CN108129306B - 2-羟基-1-茚酮类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属有机化学技术领域，具体为2‑羟基‑1‑茚酮类化合物的合成方法。本发明以茚酮类化合物为原料，以过氧化物为氧化剂，以奎尼丁或奎宁衍生物为催化剂，在溶剂存在下，茚酮类化合物与过氧化物进行不对称羟基化，得到立体选择性的2‑羟基‑1‑茚酮化合物。与以往的方法相比，本发明方法催化剂可定量回收，反应条件温和，成本低，收率高，立体选择性强等优点，适合工业化生产。

Description

2-羟基-1-茚酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及2-羟基-1-茚酮类化合物的合成方法。
背景技术
(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮是恶二嗪类杀虫剂茚虫威的重要中间体，茚虫威只有S构型才具有杀虫效应，因此选择合适的手性催化剂，提高(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮的ee值非常重要。
茚虫威是上世纪末由杜邦公司开发的新型钠通道阻断型杀虫剂，杜邦公司合成方法(WO03/040083A1)采用奎尼丁相关的催化剂，其ee值最高也仅有70％左右。
2004年,Casalnuovo等报道了使用锆配合物为催化剂的不对称羟基化反应,以TBHP为氧化剂,得到收率为85％和ee值为94％的S构型产物,但该方法存在手性桥多齿配体合成中要用到价格昂贵的手性二胺等问题,另外手性锆配合物的合成也比较困难。
2009年，Zhong等采用手性磷酸作为催化剂，催化5-氯茚酮羧酸甲酯的不对称羟基化反应，得到S构型产物，ee值达到98％，且催化效率也比较高，但该方法采用的氧化剂毒性较大，难以应用于药物的工业化生产。
近期常州大学通过VO(acac)2与(1S,2S)‐N1,N2‐二(2-羟基‐3，5‐二叔丁基苄基)‐1，2-二苯基乙二胺形成配合物实现不对称羟基化(CN102924278),但产物ee值仅有60％左右。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低，收率高，立体选择性强的2-羟基-1-茚酮类化合物的合成方法。
本发明所述的2-羟基-1-茚酮类化合物，其结构式为：
Figure BDA0001518350860000011
本发明提供的2-羟基-1-茚酮类化合物的合成方法，以茚酮类化合物为原料，以过氧化物为氧化剂，以奎尼丁或奎宁衍生物为催化剂，在溶剂存在下，茚酮类化合物与过氧化物进行不对称羟基化，得到立体选择性的2-羟基-1-茚酮化合物；其反应式为：
Figure BDA0001518350860000021
其中，茚酮类化合物为式(2)所示，2-羟基茚酮类化合物为式(1)所示。R为H,卤素,C1-C5烷氧基。
本发明中，当催化剂为奎尼丁衍生物时，生成立体选择性的(S)-2-羟基茚酮类化合物，其反应式为：
Figure BDA0001518350860000022
(S)-2-羟基茚酮类化合物为式(11)所示；所述的奎尼丁衍生物的结构为式(3)所示：
Figure BDA0001518350860000023
其中，R1为C1～C10烷基、C1～C5烯基或C1～C5炔基。
本发明中，当催化剂为奎宁衍生物时，生成立体选择性的(R)-2-羟基茚酮类化合物，其反应式为：
Figure BDA0001518350860000024
(R)-2-羟基茚酮类化合物为式(12)所示，所述的奎宁衍生物的结构为式4所示：
Figure BDA0001518350860000031
其中，R1为C1～C10烷基、C1～C5烯基或C1～C5炔基。
本发明中，所述的过氧化物选自过氧化氢、过氧乙酸、叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酰、过氧化氢异丙苯等。
本发明中，各物料的用量按摩尔比计为：茚酮类化合物：过氧化物：催化剂为1：(1～10)：(0.1～1)；优选1：(1～3)：(0.1～0.3)。
本发明中，使用的溶剂选自苯、甲苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、或它们的混合物。
本发明中，反应时间为1～48小时，优选1～5小时。
本发明中，反应温度为-20℃～室温(比如室温为20-25℃)。
本发明以金鸡纳碱奎尼丁衍生物为催化剂，茚酮类化合物经过氧化物氧化生成立体选择性的2-羟基茚酮。与以往的方法相比，本发明催化剂可定量回收，反应条件温和，成本低，收率高，立体选择性强等优点，适合工业化生产。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1：
5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮(0.10g,0.445mmol)、9-炔丙基奎尼丁(0.028g，0.077mmol)、过氧化氢异丙苯(1.128mmol)溶解于甲苯(1.5mL)中。于-20℃反应10小时，过滤，甲苯洗涤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到白色粉末81.5mg,收率76.0％,熔点160-163℃,[α]20 D＝+110.8°(C＝1.0,CHCl3),ee％：96.5％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.74(d,1H,J＝8.0Hz，Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz，Ar-H),3.98(s,1H,-OH),3.75(s,3H,OCH3),3.70(d,1H,J＝17.0Hz，-CH2a),3.24(d,1H,J＝17.0Hz，-CH2b)。
实施例2：
5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮(0.100g,0.445mmol)、9-烯丙基奎尼丁(0.030g，0.082mmol)、过氧化氢异丙苯(1.13mmol),溶解于甲苯(1.5mL)于干燥反应器中。于室温反应8小时，过滤，洗涤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到白色粉末86.3mg，收率80.5％，[α]20 D＝+110.7°(C＝1.0,CHCl3),ee％：96.3％。
实施例3：
5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮(0.100g,0.445mmol)、9-(3-丁烯基)奎尼丁(0.030g，0.082mmol)、过氧化氢异丙苯(1.13mmol),溶解于甲苯(1.5mL)于干燥反应器中。于-20℃反应8小时，过滤，洗涤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到白色粉末80.1mg，收率75.0％，[α]20 D＝+110.6°(C＝1.0,CHCl3),ee％：96.0％。
实施例4：
5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮(0.100g,0.445mmol)、9-(3-丁炔基)奎尼丁(0.035g，0.090mmol)、过氧化氢异丙苯(1.13mmol),溶解于甲苯(1.5mL)于干燥反应器中。于室温20℃反应12小时，过滤，洗涤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到白色粉末83.3mg，收率78.0％，[α]20 D＝+110.8°(C＝1.0,CHCl3),ee％：96.6％。
实施例5：
5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮(0.10g,0.445mmol)、9-炔丙基奎宁(0.028g，0.077mmol)、过氧化氢异丙苯(1.128mmol)溶解于甲苯(1.5mL)中。于-20℃反应10小时，过滤，甲苯洗涤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到白色粉末81.5mg,收率76.0％,熔点155-156℃,[α]20 D＝-85.8°(C＝1.0,CHCl3),ee％：87.0％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.74(d,1H,J＝8.0Hz，Ar-H),7.51(s,1H,Ar-H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz，Ar-H),3.75(s,1H,-OH),3.71(s,3H,OCH3),3.70(d,1H,J＝17.2Hz，-CH2a),3.24(d,1H,J＝17.2Hz，-CH2b)。
实施例6：
5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮(0.100g,0.445mmol)、9-烯丙基奎宁(0.030g，0.082mmol)、过氧化氢异丙苯(1.13mmol),溶解于甲苯(1.5mL)于干燥反应器中。于室温25℃反应8小时，过滤，洗涤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到白色粉末92.2mg，收率85.0％，[α]20 D＝-83.1°(C＝1.0,CHCl3),ee％：85.2％。
实施例7：
5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮(0.100g,0.445mmol)、9-(3-丁烯基)奎宁(0.030g，0.082mmol)、过氧化氢异丙苯(1.13mmol),溶解于甲苯(1.5mL)于干燥反应器中。于-20℃反应8小时，过滤，洗涤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到白色粉末82.1mg，收率77.0％，[α]20 D＝-80.1°(C＝1.0,CHCl3),ee％：81.0％。
实施例8：
5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮(0.100g,0.445mmol)、9-(3-丁炔基)奎宁(0.035g，0.090mmol)、过氧化氢异丙苯(1.13mmol),溶解于甲苯(1.5mL)于干燥反应器中。于室温反应12小时，过滤，洗涤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到白色粉末83.3mg，收率81.0％，[α]20 D＝-81.8°(C＝1.0,CHCl3),ee％：81.3％。

Claims (6)

1.一种2-羟基-1-茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，以茚酮类化合物为原料，以过氧化物为氧化剂，以奎尼丁或奎宁衍生物为催化剂，在溶剂存在下，茚酮类化合物与过氧化物进行不对称羟基化，得到立体选择性的2-羟基-1-茚酮化合物；其中：茚酮类化合物为式（2）所示；其中：
当催化剂为奎尼丁衍生物时，生成立体选择性的(S)-2-羟基茚酮类化合物，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式（2） 式（11）
茚酮类化合物为式（2）所示，(S)-2-羟基茚酮类化合物为式（11）所示；所述的奎尼丁衍生物的结构为式（3）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式（3）
其中，R1为C2～C5烯基或C2～C5炔基；
当催化剂为奎宁衍生物时，生成立体选择性的(R)-2-羟基茚酮类化合物，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式（2） 式（12）
茚酮类化合物为式（2）所示，(R)-2-羟基茚酮类化合物为式（12）所示，所述的奎宁衍生物的结构为式4所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
式（4）
其中，C2～C5烯基或C2～C5炔基。
2.根据权利要求1所述的2-羟基-1-茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述的过氧化物选自过氧化氢、过氧乙酸、叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酰、过氧化氢异丙苯。
3.根据权利要求1所述的2-羟基-1-茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，各物料的用量按摩尔比计为：茚酮类化合物：过氧化物：催化剂为1：（1～10）：（0.1～1）。
4.根据权利要求1、2或3所述的2-羟基-1-茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，使用的溶剂选自苯、甲苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、或它们的混合物。
5.根据权利要求1、2或3所述的2-羟基-1-茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，反应时间为1～48小时，反应温度为-20℃~室温。
6.一种奎尼丁或奎宁衍生物作为合成2-羟基-1-茚酮类化合物用的催化剂的用途，所述奎尼丁衍生物的结构为式（3）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
式（3）
其中，R1为C2～C5烯基或C2～C5炔基；
所述的奎宁衍生物的结构为式（4）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
式（4）
其中，R1为C2～C5烯基或C2～C5炔基。
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