CN108097265A - 一种抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体的制备方法 - Google Patents

一种抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108097265A
CN108097265A CN201810118180.1A CN201810118180A CN108097265A CN 108097265 A CN108097265 A CN 108097265A CN 201810118180 A CN201810118180 A CN 201810118180A CN 108097265 A CN108097265 A CN 108097265A
Authority
CN
China
Prior art keywords
catalyst
houghite
bimetallic
preparation
trifluoromethyls
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810118180.1A
Other languages
English (en)
Inventor
高军
高建成
刘凯
高芮
胥云桐
张泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201810118180.1A priority Critical patent/CN108097265A/zh
Publication of CN108097265A publication Critical patent/CN108097265A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/002—Mixed oxides other than spinels, e.g. perovskite
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
    • B01J23/89—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper combined with noble metals
    • B01J23/8933—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper combined with noble metals also combined with metals, or metal oxides or hydroxides provided for in groups B01J23/02 - B01J23/36
    • B01J23/8986—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper combined with noble metals also combined with metals, or metal oxides or hydroxides provided for in groups B01J23/02 - B01J23/36 with manganese, technetium or rhenium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/90—Regeneration or reactivation
    • B01J23/96—Regeneration or reactivation of catalysts comprising metals, oxides or hydroxides of the noble metals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2523/00—Constitutive chemical elements of heterogeneous catalysts
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明属于新药研发技术领域，具体涉及一种抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体的制备方法。本发明以Ni(NO3)2·6H2O、Mg(NO3)2·6H2O和Mn(NO3)2·4H2O为原料制备出含Pd的类水滑石，然后与氧化铁纳米颗粒通过聚乙二醇进行包覆得包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂；本发明制备的新型催化剂可用于催化抗肿瘤靶向药物尼罗替尼中间体5‑三氟甲基‑3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)苯胺的制备，且转化率和选择性高于传统Pd/C催化剂体系；而且可用于中枢性骨骼肌松弛药盐酸替扎尼定中间体4‑氯‑2‑硝基苯胺的制备，硝基还原过程中无脱氯副产物生成。

Description

一种抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体的制备方法
技术领域
本发明属于新药研发技术领域，具体涉及一种抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体的制备方法。
背景技术
慢性粒细胞性白血病(简称慢粒，CML)是一种起源于造血干细胞恶性增殖性疾病。占全部白血病的15-20％，发病率为十万分之二左右，是较为常见的一种白血病类型。传统上CML的治疗主要是采用化疗药物，能够较快的减少白细胞数量，但是这些药物对于恶性细胞和正常细胞均有杀伤作用，并且不能获得治愈。近年来，在恶性肿瘤的治疗上取得了一些可喜的突破，出现了一批“靶向治疗”药物，它们的特点是针对恶性肿瘤的异常分子机制或异常血管生成等发挥作用，而对正常细胞的损害较轻微。诺华公司根据伊马替尼结构进行改造研发出尼罗替尼，尼罗替尼是一种高亲和力的以氨基密啶为基础的ATP竞争性抑制剂。体外研究显示，AMN107能够选择性抑制Ber-Abl自磷酸化，降低野生型Ber-Abl和伊马替尼耐药突变细胞的增值和发育能力。
尼罗替尼的化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，目前报道有多条合成路线(化学试剂，2011,33(3)：266-268，尼罗替尼的合成研究)；但多条合成路线中有个共用中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺，结构式如下：
目前5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的主流合成工艺有以下方法：
1)5-溴-3-三氟甲基苯胺和4-甲基-1H-咪唑通过亲核取代反应制备5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺，反应式如Scheme 1所示：
US20100016590A1报道该反应由碳酸铯和8-羟基奎宁进行催化，在DMSO中高温120℃下反应69h，经过繁琐的后处理仅获得47.5％的收率；
2009年恒瑞医药研发人员(中国医药工业杂志，2009，40(6)：401-403，尼罗替尼的合成)对该步骤进行了优化，以碳酸铯和碘化亚铜为催化剂，在DMSO高温120℃反应40h，经过柱层析得77.4％的收率。
2)用3,5-二硝基三氟甲苯与4-甲基-1H-咪唑在碳酸钾作用下生成硝基物，再经雷尼镍催化还原得到目标产物，反应式如Scheme2所示：
最初改路线由诺华公司(US2006135619A1)报道，该团队以用3,5-二硝基三氟甲苯与4-甲基-1H-咪唑，在碳酸钾作用下于DMA中95℃反应15～20h得硝基物，再经雷尼镍催化还原得到目标产物，总收率约30％；
2013年郝月等人(中国医药工业杂志，2013,44(1)：17-18，5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成)对该工艺进行了改进，主要以Pd/C代替了雷尼镍，该步收率为70％。
路线1中反应时间长，且后处理繁琐、收率低，所以采用第二条路线较为容易实现工业化生产，Pd/C催化体系对硝基还原取得了70％的收率，但步骤收率还有待提升空间，且需要在高压反应釜中进行，所以寻找优异的催化体系来替代传统Pd/C催化体系提高反应收率，以降低生产成本来提供更优质的尼罗替尼中间体具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是克服抗肿瘤靶向药物尼罗替尼中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺制备收率低，提供一种含Fe/Pd双金属的类水滑石新型催化剂来替代现有技术中Pd/C催化剂。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂的制备方法，包括以下步骤：
1)含Pd的类水滑石的制备：丙酮与水的混合溶液中加入醋酸钯、Ni(NO3)2·6H2O、Mg(NO3)2·6H2O和Mn(NO3)2·4H2O，搅拌溶解得混合液；升温至40-45℃，然后滴加氢氧化钾的水溶液维持混合液的pH＝10.2-10.8之间，保温搅拌18-24h；过滤、水洗，在空气中于70-80℃下干燥至恒重；升温至100-120℃下干燥6-8h，然后以20℃/h的升温速率升温至400-600℃下加热处理2-3h得含Pd的类水滑石；按摩尔比计算，醋酸钯：Ni(NO3)2·6H2O：Mg(NO3)2·6H2O：Mn(NO3)2·4H2O＝1:8:8:6；本发明以醋酸钯、Ni(NO3)2·6H2O、Mg(NO3)2·6H2O和Mn(NO3)2·4H2O为原料通过共沉淀的方法制备出含Pd的类水滑石；
2)氧化铁纳米颗粒的制备：将三乙酰丙酮铁20mmol、十八烯酸100mmol加入到200ml二苯醚中，然后滴加一水合肼30ml，滴加结束后升温至200℃氮气氛围下反应6-8h，然后降温至室温、过滤，丙酮洗涤，干燥得氧化铁纳米颗粒；本发明以三乙酰丙酮铁为铁源、以一水合肼为还原剂、以十八烯酸为氧化铁纳米颗粒的聚集抑制剂制备出氧化铁纳米颗粒；
3)双金属催化剂的制备：将含Pd的类水滑石30-50g加入到甲苯中，然后加入2-3ml十八烯酸搅拌均匀，加入氧化铁纳米颗粒2.0g，5.0g聚乙二醇800，回流1-2h；降温至室温、抽滤、60℃下干燥得包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂。
优选的，步骤3)中含Pd的类水滑石加入量为40g；
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂的用途，在溶剂的存在下、以硼烷氨络合物为还原剂用于催化5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯生成5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺；反应式如下：
根据本发明所述的用途，具体步骤为：
1)将底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯、还原剂硼烷氨络合物、催化剂包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石置于溶剂中于10-70℃下反应；
2)每隔1h取反应液，HPLC检测底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯的剩余量，当反应液中其浓度不再下降时停止反应；
3)采用孔径为0.25微米的微孔滤膜过滤去除催化剂包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石得一次滤液，向每升一次滤液中加入活性炭3-5g在40-60℃下搅拌吸附30-60min；
4)过滤，去除活性炭得二次滤液，然后采用50-100mmol/L的磷酸二氢钾水溶液调节二次滤液pH为6.5-7.0得三次滤液；
5)向三次滤液中加入反溶剂析晶、过滤、干燥得5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺。
优选的，步骤1)中按照摩尔比计算，底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯：还原剂硼烷氨络合物＝1:2-4；按照重量比计算，底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯：催化剂＝100:0.5-20；
优选的，步骤1)所述溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、水中的一种或两种的混合物，优选为乙腈与水的混合物；试验中少量水的加入可以加快反应进行，并减少催化剂的使用量；
优选的，步骤5)所述反溶剂为水或C5-C7的烷烃；所述C5-C7的烷烃为正戊烷、正己烷、正庚烷。
催化剂在使用过程中往往会出现失活现象，本发明制备的催化剂在回收后套用时底物转化率由初次使用的99.8％降为了76.9％，失活现象明显；催化剂失活一般是由于其物理形貌和/或化学组成改变造成的；本发明在催化剂制备过程中发现，Ni元素的添加会增加催化剂的催化性能，本发明可能是由于在催化过程中部分Ni元素流失造成的，本发明尝试将回收后的催化剂进行负载一定量的Ni元素达到了催化剂活化的效果。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂的活化方法，包括以下步骤：将回收后的包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂在DMSO中超声洗涤1-2h，然后过滤、丙酮洗涤、室温下干燥得预处理催化剂，然后将10g预处理催化剂置于50ml浓度为0.5mol/L的Ni(NO3)2·6H2O水溶液中，升温至40-45℃，然后滴加氢氧化钾的水溶液维持混合液的pH＝10.2-10.8之间，保温搅拌18-24h后过滤、40℃下减压干燥得活化后催化剂。使用的催化剂经活化后，其催化性能得到了提高，由76.9％提高到了99.2％，虽然较新鲜催化剂活性稍有降低，但基本可满足催化剂回收再利用，可在一定程度上降低了生产成本。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明提供了一种新型含Fe/Pd双金属的类水滑石新型催化剂解决了传统Pd/C催化剂制备抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体收率低的问题；
2)本发明采用的催化体系以硼烷氨络合物为还原剂，传统的Pd/C催化体系需要高压釜进行反应，本发明无需高压釜即可进行生产；
3)本发明在催化制备尼罗替尼芳胺中间体后处理时，采用活性炭吸附预处理，然后在弱酸条件下进行结晶，可有效去除其中的异构体；
4)本发明制备的催化剂通用性好，并且具有一定的官能团选择性，不会产生脱卤现象。
附图说明
图1为本发明制备的催化剂扫描电镜图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
本发明所采用底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯为参考现有技术中的教导(中国医药工业杂志，2013,44(1)：17-18，5-,三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成)自制，并经柱层析纯化后所得，纯度为99.5％，含0.3％的异构体杂质(5-三氟甲基-3-(2-甲基咪唑-1-基)硝基苯)；其余原料均为市售常规原料。
HPLC检测方法：色谱柱Agilent Eclipse Plus C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相0.1％三氟乙酸溶液-甲醇(90∶10)；检测波长254nm；柱温40℃；流速1.0ml/min]。
实施例1
按如下方法制备包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂：
1)含Pd的类水滑石的制备：1L丙酮/水的混合溶液(体积比为1：1)中加入50mmol醋酸钯、400mmol Ni(NO3)2·6H2O、400mmol Mg(NO3)2·6H2O和300mmol Mn(NO3)2·4H2O，搅拌溶解得混合液；升温至40-45℃，然后滴加2mol/L的氢氧化钾的水溶液维持混合液的pH＝10.2-10.8之间，保温搅拌18-24h；过滤、水洗，在空气中于70-80℃下干燥至恒重；升温至100-120℃下干燥6-8h，然后以20℃/h的升温速率升温至400-600℃下加热处理2-3h得含Pd的类水滑石；
2)氧化铁纳米颗粒的制备：将三乙酰丙酮铁20mmol、十八烯酸100mmol加入到200ml二苯醚中，然后滴加试剂级一水合肼30ml(98％wt)，滴加结束后升温至200℃氮气氛围下反应6-8h，然后降温至室温、过滤，丙酮洗涤，干燥得氧化铁纳米颗粒；
3)双金属催化剂的制备：将含Pd的类水滑石30-50g加入到甲苯中，然后加入2-3ml十八烯酸搅拌均匀，加入氧化铁纳米颗粒2.0g，5.0g聚乙二醇800，回流1-2h；降温至室温、抽滤、60℃下干燥得包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂。
改变上述制备方法中组分及其步骤3)中含Pd的类水滑石的加入量制备不同催化剂，以5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯硝基还原为评价体系研究催化剂组分对催化剂催化性能的影响：
催化工艺：
1)将底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(2.71g，10mmol)、还原剂硼烷氨络合物(30mmol，3eq)、催化剂(0.27g，10％wt)置于30ml丙酮中于30-40℃下反应；
2)每隔1h取反应液，HPLC检测底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯的剩余量，当反应液中其浓度不再下降且产物浓度不再增加时停止反应，并计算其转化率，表1为不同催化剂的催化效果；
表1催化剂组分对催化剂催化性能的影响
注：1)选择性是指生成目标产物5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的生成量与底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯的消耗量之比；
2)Pd的类水滑石的加入量是指催化剂制备步骤3)中Pd的类水滑石的加入量；
3)8-N-Ni是指催化剂制备过程步骤1)中不添加Ni(NO3)2·6H2O，其余与序列3中操作一致；
4)9-N-Fe3O4是指催化剂制备过程步骤3)中不添加氧化铁纳米颗粒，其余与序列3中操作一致。
由序列1-7结果表明，随着Pd的类水滑石的加入量不断增加，产品的选择性不断增加，也即是催化剂活性不断增加，所以本发明中Pd的类水滑石的加入量以30-50g为宜；,本发明中的副产主要是一些未完全还原的中间态副产(如羟胺、二聚物)，反应过程如Scheme2所示，可以通过LC-MS检测到不同状态的分子离子峰：
另外，由序列3、8-N-Ni和9-N-Fe3O4表明，Ni和Fe3O4对催化剂活性增加均起到了一定的作用，尤其是Ni组分的引入。
附图1为序列3制备出催化剂的扫描电镜图，可以看出其粒径为nm级别，平均粒径在100nm左右，而且没有聚集现象产生。
实施例2
硝基还原反应工艺优化：以实施例1中序列3制备的催化剂作为5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯还原的催化剂，对反应溶剂、催化剂用量、还原剂用量、反应温度进行了优化，反应条件如下：
1)将底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(2.71g，10mmol)、还原剂硼烷氨络合物(底物的1-4eq)、催化剂(底物重量的0.5-20％wt)置于50ml溶剂中于10-70℃下反应；
2)每隔1h取反应液，HPLC检测底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯的剩余量，当反应液中其浓度不再下降时停止反应，结果见表2；
表2不同反应条件优化结果
实施例3
在实施例2优化的基础上，选取MeCN/H2O(V:V＝10:1)为溶剂，催化剂用量为10％wt、还原剂硼烷氨络合物用量为3eq，原料转化率达到99.8％，选择性达到99.3％左右，但是产物约有0.4％左右的异构体，由最初原料4-甲基-1H-咪唑的异构体2-甲基-1H-咪唑传递，反应路线如下：
虽然反应转化率和选择性都达到了99％以上，但是由于原料中存在约0.45％的异构体，还原后反应液滤除催化剂，对产品进行浓缩得粗品，然后采用乙醇对粗品进行重结晶，结晶后产品中约含0.42％的异构体，与还原前基本一致，对异构体基本无去除效果。
考虑到随着反应，该异构体会一直传递至最终原料药，越往下反应分子结构差别越小，越难纯化；所以本发明在此步考察对其进行纯化，步骤如下：
1)将底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(27.1g，100mmol)、还原剂硼烷氨络合物(300mmol，3eq)、催化剂(2.7g，10％wt)置于500ml MeCN/H2O(V:V＝10:1)混合液中于30-40℃下反应；
2)反应2h后，HPLC检测反应液(转化率99.8％，选择性99.4％)；
3)采用孔径为0.25微米的微孔滤膜过滤去除催化剂包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石得一次滤液，向一次滤液中加入活性炭2g在40-60℃下搅拌吸附30-60min；
4)过滤，去除活性炭得二次滤液，然后采用50-100mmol/L的磷酸二氢钾水溶液调节二次滤液pH为6.5-7.0得三次滤液；
5)向三次滤液中加入反溶剂水260ml析晶、过滤、干燥得白色5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(纯度99.78％，异构体含量0.08％，收率90.2％)，MS-ESI(m/z):242[M+1]+。
在研发初期，步骤4)所得二次滤液不进行调节pH，其余操作同上述一致，其最终结晶制备出产品的异构体含量为0.36％；若不采用活性炭吸附，其制备出产品中异构体含量为0.18％，所以本发明将活性炭过滤和在酸性下结晶进行结合，制备出产品中异构体含量小于0.1％，保证了产品质量。
实施例4
催化剂套用试验：采用回收后的催化剂，乙醇洗涤后进行二次使用，检测其反应液发现其催化5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯的转化率仅为76.9％，且产品中约含有20％左右的二聚物。本发明采用如下活化方法对回收后的催化剂进行活化：
将回收后的包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂在DMSO中超声洗涤1-2h，然后过滤、丙酮洗涤、室温下干燥得预处理催化剂，然后将10g预处理催化剂置于50ml浓度为0.5mol/L的Ni(NO3)2〃6H2O水溶液中，升温至40-45℃，然后滴加氢氧化钾的水溶液维持混合液的pH＝10.2-10.8之间，保温搅拌18-24h后过滤、40℃下减压干燥得活化后催化剂。
对回收后的催化剂进行试用，检测其反应液结果表明其催化5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯的转化率达到了99.2％，产品中二聚物小于0.5％，99.2％以上均为目标产物。
实施例5
以本发明实施例1序列3中制备的产品作为催化剂，对催化剂的通用性做了研究，以中枢性骨骼肌松弛药盐酸替扎尼定中间体4-氯-2-硝基苯胺为原料进行还原制备4-氯-2-氨基苯胺，反应式如Scheme3所示，而且通常会产生脱氯副产物：
本发明制备方法如下：100ml的三口烧瓶中加入纯度为99.8％的4-氯-2-硝基苯胺(1.7g，10mmol)，催化剂(0.20g，～12％wt)，还原剂硼烷氨络合物(35mmol，3.5eq)于100ml乙腈中，40℃下反应4h后底物4-氯-2-硝基苯胺反应完全，HPLC检测反应液中转化率为99.9％，LC-MS检测反应液中无脱氯副产物分子离子峰，仅为产物分子离子峰，即选择性为100％。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (10)

1.一种包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂的制备方法，包括以下步骤：
1）含Pd的类水滑石的制备：丙酮与水的混合溶液中加入醋酸钯、Ni(NO3)2·6H2O、Mg(NO3)2·6H2O和Mn(NO3)2·4H2O，搅拌溶解得混合液；升温至40-45℃，然后滴加氢氧化钾的水溶液维持混合液的pH=10.2-10.8之间，保温搅拌18-24h；过滤、水洗，在空气中于70-80℃下干燥至恒重；升温至100-120℃下干燥6-8h，然后以20℃/h的升温速率升温至400-600℃下加热处理2-3h得含Pd的类水滑石；按摩尔比计算，醋酸钯：Ni(NO3)2·6H2O：Mg(NO3)2·6H2O：Mn(NO3)2·4H2O=1:8:8:6；
2）氧化铁纳米颗粒的制备：将三乙酰丙酮铁20mmol、十八烯酸100mmol加入到200ml二苯醚中，然后滴加一水合肼30ml，滴加结束后升温至200℃氮气氛围下反应6-8h，然后降温至室温、过滤，丙酮洗涤，干燥得氧化铁纳米颗粒；
3）双金属催化剂的制备：将含Pd的类水滑石30-50g加入到甲苯中，然后加入2-3ml十八烯酸搅拌均匀，加入氧化铁纳米颗粒2.0g，5.0g聚乙二醇800，回流1-2h；降温至室温、抽滤、60℃下干燥得包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：优选的，步骤3）中含Pd的类水滑石加入量为40g。
3.一种权利要求1或2所述包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂的用途，其特征在于：在溶剂的存在下、以硼烷氨络合物为还原剂用于催化5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯生成5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺；反应式如下：
。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述在溶剂的存在下、以硼烷氨络合物为还原剂用于催化5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基) 硝基苯生成5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺具体步骤为：
1）将底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基) 硝基苯、还原剂硼烷氨络合物、催化剂包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石置于溶剂中于10-70℃下反应；
2）每隔1h取反应液，HPLC检测底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基) 硝基苯的剩余量，当反应液中其浓度不再下降时停止反应；
3）采用孔径为0.25微米的微孔滤膜过滤去除催化剂包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石得一次滤液，向每升一次滤液中加入活性炭3-5g在40-60℃下搅拌吸附30-60min；
4）过滤，去除活性炭得二次滤液，然后采用50-100mmol/L的磷酸二氢钾水溶液调节二次滤液pH为6.5-7.0得三次滤液；
5)向三次滤液中加入反溶剂析晶、过滤、干燥得5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：步骤1）所述溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、水中的一种或两种的混合物。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：步骤1）所述溶剂为乙腈与水的混合物。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：步骤5）所述反溶剂为水或C5-C7的烷烃；所述C5-C7的烷烃为正戊烷、正己烷、正庚烷。
8.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：步骤1）中反应温度为30-50℃。
9.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：步骤1）中按照摩尔比计算，底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基) 硝基苯：还原剂硼烷氨络合物=1:2-4；按照重量比计算，底物5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基) 硝基苯：催化剂=100:0.5-20。
10.一种权利要求1所述包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂的活化方法，其特征在于：将回收后的包覆性Fe/Pd双金属的类水滑石催化剂在DMSO中超声洗涤1-2h，然后过滤、丙酮洗涤、室温下干燥得预处理催化剂，然后将10g预处理催化剂置于50ml 浓度为0.5mol/L的Ni(NO3)2·6H2O水溶液中，升温至40-45℃，然后滴加氢氧化钾的水溶液维持混合液的pH=10.2-10.8之间，保温搅拌18-24h后过滤、40℃下减压干燥得活化后催化剂。
CN201810118180.1A 2018-02-06 2018-02-06 一种抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体的制备方法 Withdrawn CN108097265A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810118180.1A CN108097265A (zh) 2018-02-06 2018-02-06 一种抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810118180.1A CN108097265A (zh) 2018-02-06 2018-02-06 一种抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108097265A true CN108097265A (zh) 2018-06-01

Family

ID=62221778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810118180.1A Withdrawn CN108097265A (zh) 2018-02-06 2018-02-06 一种抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108097265A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108993555A (zh) * 2018-08-23 2018-12-14 泰山医学院 一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法
CN109046352A (zh) * 2018-07-13 2018-12-21 陶春梅 一种催化制备肿瘤血管阻断剂药物中间体的方法
CN113731495A (zh) * 2021-08-23 2021-12-03 扬州帮杰新材料有限公司 一种催化剂、其制备方法和应用
CN115487826A (zh) * 2022-09-26 2022-12-20 江苏中江材料技术研究院有限公司 银掺杂锰钴水滑石催化剂及其制备方法与降解甲醛的方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109046352A (zh) * 2018-07-13 2018-12-21 陶春梅 一种催化制备肿瘤血管阻断剂药物中间体的方法
CN108993555A (zh) * 2018-08-23 2018-12-14 泰山医学院 一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法
CN113731495A (zh) * 2021-08-23 2021-12-03 扬州帮杰新材料有限公司 一种催化剂、其制备方法和应用
CN113731495B (zh) * 2021-08-23 2024-01-26 扬州帮杰新材料有限公司 一种催化剂、其制备方法和应用
CN115487826A (zh) * 2022-09-26 2022-12-20 江苏中江材料技术研究院有限公司 银掺杂锰钴水滑石催化剂及其制备方法与降解甲醛的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108097265A (zh) 一种抗肿瘤靶向药物尼罗替尼芳胺中间体的制备方法
Sharma et al. Highly efficient magnetic Pd (0) nanoparticles stabilized by amine functionalized starch for organic transformations under mild conditions
CN106366072B (zh) 一种azd9291的制备方法
JP6794356B2 (ja) ピロール化合物の製造法
CN102101847B (zh) N-甲基-n′-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法
Aragón-Muriel et al. Dual investigation of lanthanide complexes with cinnamate and phenylacetate ligands: Study of the cytotoxic properties and the catalytic oxidation of styrene
CN103113293B (zh) 多取代喹啉衍生物及其制备方法
CN105198718A (zh) 一种布帕伐醌的制备方法
Keivanloo et al. Efficient synthesis of novel 1, 2, 3-triazole-linked quinoxaline scaffold via copper-catalyzed click reactions
CN106582709A (zh) 一种用于芳香腈氢化合成芳香伯胺的催化剂及其制备方法
CN101142208B (zh) 作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
CN102718731A (zh) 4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物及制备方法
CN108144634B (zh) 合成喹唑啉酮结构化合物的铁基催化剂及其制备和应用
CN108358817A (zh) 一种匹莫范色林中间体及匹莫范色林的制备方法
CN109223741A (zh) 一种金刚乙胺席夫碱的用途
CN107445869A (zh) 一种盐酸二甲双胍的合成方法
TW202043191A (zh) 腈化合物之製造方法
CN107987028B (zh) 一种治疗ⅱ型糖尿病药物中间体的制备方法
CN105481624B (zh) 脂肪腈的催化氧化合成方法
CN108314646B (zh) 一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法
Kalsoom et al. Selective C–C bond cleavage of cycloketoximes via iminyl radicals and distal carbon radicals through photocatalysis
JP5152895B2 (ja) 環状アルキレンイミンの製造方法
CN104311469B (zh) 一种取代吲哚-3-乙酸的合成方法
CN104725326B (zh) 一种喹唑啉酮类化合物的合成方法
Kaloyanov et al. Self-assembly of novel molecular complexes of 1, 10-phenanthroline and 5-amino-1, 10-phenanthroline and evaluation of their in vitro antitumour activity

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20180601

WW01 Invention patent application withdrawn after publication