CN108056929A - 一种抑制黑素生成的多肽组合物及应用 - Google Patents

一种抑制黑素生成的多肽组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抑制黑素生成的多肽组合物及应用。该多肽组合物由抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽中的一种或两种与MC1‑R拮抗剂组成。本发明充分发挥了MC1‑R拮抗剂、抗氧化多肽及抑制炎症因子释放的多肽在抑制黑素生成中的相互协同作用，避免了对黑素生成过程中单一通路或单一物质的抑制，具更好的美白效果与安全性。因此，该多肽组合物可用于制备化妆品和皮肤病学药物。

Description

一种抑制黑素生成的多肽组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种多肽组合物，特别涉及一种抑制黑素生成的多肽组合物及应用。
背景技术
黑素是一种高分子生物色素，由分布在表皮基底层的黑素细胞合成，是肤色的主要影响因素。黑素细胞具有特殊的细胞器-黑素小体，由内质网演化产生，含有酪氨酸酶，在该酶的作用下使酪氨酸氧化成多巴，并使多巴进一步氧化成黑素，逐步形成黑素体，并逐渐黑化。黑化后的黑素小体，将沿着黑素细胞的树突向外运输，经由角质形成细胞的吞噬或胞饮作用，使黑素小体分布在其内，从而导致皮肤表面颜色加深，或是局部出现斑点。
关于调控黑素生成的分子机制，有研究显示，在紫外线的照射下，人类角质形成细胞分泌对黑素细胞具旁泌性作用的内皮素肽类激素。内皮素可诱导黑素细胞增殖、活化酪氨酸酶和耦联G蛋白的膜受体(ETR)；同时，紫外线照射下，角质形成细胞和黑素细胞分泌可调控黑素细胞色素沉积活性的α-MSH肽(促黑素细胞激素)。α-MSH结合于MC1-R(黑素细胞受体)，诱导cAMP/PKA(环腺苷酸/蛋白激酶A)转导路径、甚至丝氨酸/苏氨酸(ser/thr)激酶PKC(蛋白激酶C)的活化，导致酪氨酸酶的从头合成和黑色素合成。PKCβ显示出通过其细胞质功能区的磷酸化作用而直接地活化酪氨酸酶。α-MSH还显示出可通过刺激黑素细胞树突而促进黑色素转移至角质形成细胞。
通过抑制黑素合成的不同时段，已研发出一些美白类产品。其中使用最广泛的对苯二酚及其衍生物(酪氨酸激酶抑制剂)显示出相当大的能够引起不可逆的脱色素作用的细胞毒性，欧洲管理机构已禁止对苯二酚在化妆品中的使用；维生素C美白剂非常不稳定，极易氧化变质，因此在美白配方中通常使用维生素C的衍生物以提升配方的稳定性。同时，在其配方中仍需要添加例如亚硫酸氢钠的稳定剂或是调配缓冲溶液以减轻配方氧化变色的程度。然而，使用硫化物作为稳定剂容易使产品具刺鼻气味；熊果苷虽具有美白效果，但因其结构为对苯二酚的醣化衍生物，仍容易在配方中因芳香酚基团氧化而变色，而造成配方制造上的困难。此外，熊果苷在水中溶解度低而导致应用在配方中浓度低，实际上产生的美白效果差；烟酰胺(阻碍黑素体从黑素细胞到角质形成细胞的转移)、大豆提取物(抑制角质形成细胞表达的受体PAR-2活性)等美白剂的功效也不尽如人意。
在研的美白剂也较多，现有技术CN101631532A提供了一种美白组合，其至少包括：MC1-R受体抑制剂、维生素C衍生的酪氨酸酶抑制剂、黑色体转移至角化细胞的抑制剂，该发明还涉及其在化妆品中和皮肤病学中的应用，用于制备使皮肤增白和/或光亮的除色素组合物。其中，维生素C衍生物依旧存在不稳定的风险，需添加硫化物作为稳定剂，容易造成产品刺鼻的问题，给实际应用造成困难。CN105362088A提供了一组用于美白祛斑的多肽组合物，包含MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)和/或抑制α-MSH表达的多肽和/或酪氨酸酶抑制剂的组合，其中各多肽的浓度为0.0001％-5％，该发明的组合物可以制备成各种美容护肤产品以及医用产品。该美白剂组分中的3种多肽抑制黑素生成的作用机制都是体现在酪氨酸酶上，作用机制较单一，可能存在不可逆的脱色素作用的细胞毒性风险。
在皮肤健康的基础上，寻找新型的健康美白原料及相关产品，为国内外化妆品领域的研究热点与发展趋势。多肽是由两个或两个以上氨基酸通过肽键共价连接形成的天然活性物质，其与机体物质同源、分子量小、生化生理机制明确，是目前公认比较安全的美容护肤原料。抗氧化多肽如肌肽是由β-丙氨酸和L-组氨酸缩合而成的二肽，其作为强抗氧化剂，可刺激胶原蛋白的合成，在化妆品领域中多被用作抗衰老的原料，但本发明的研究人员发现其联用MC1-R拮抗剂可显著抑制黑素的生成，而单独使用几乎无抑制黑素生成的效果，推测其可能是作为抗氧化剂抑制了黑素合成过程中，酪氨酸到多巴再到黑素这一反应过程；抑制炎症因子释放的多肽如棕榈酰四肽-7在化妆品领域中多被用作抗炎，抗过敏的原料，但本发明的研究人员发现其联用MC1-R拮抗剂，或者与肌肽，MC1-R拮抗剂三者联用均可显著抑制黑素的生成，而单独使用无抑制黑素生成的效果，推测其可能通过抑制炎症因子白介素的释放，而抑制ACTH(促肾上腺皮质激素)和α-MSH的释放，从而负反馈调节角质形成细胞表面PAR2蛋白受体与细胞外ASP受体，下调黑素细胞表面的MC1-R，进而抑制黑素合成途径关键酶及蛋白，降低黑素的生成；并且本发明的研究人员发现MC1-R拮抗剂、抗氧化多肽及抑制炎症因子释放的多肽无论是两者或三者联用均不会增强MC1-R拮抗剂抑制酪氨酸酶活性的效应。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种抑制黑素生成的多肽组合物。
本发明的另一目的在于提供所述抑制黑素生成的多肽组合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种抑制黑素生成的多肽组合物，由抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽中的一种或两种与MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)组成。
所述的MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)包括但不限于九肽-1、六肽-2中的一种或多种多肽；优选为九肽-1和六肽-2中的一种或两种。
所述的抗氧化多肽包括但不限于肌肽、谷胱甘肽中的一种或多种多肽；优选为肌肽和谷胱甘肽中的一种或两种。
所述的抑制炎症因子释放的多肽包括但不限于棕榈酰四肽-7中的一种或多种多肽；优选为棕榈酰四肽-7。
所述的抑制黑素生成的多肽组合物中，MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)具有抑制黑素生成的作用，任意含量都有抑制黑素生成的作用；抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽均具有协同增强MC1-R拮抗剂抑制黑素生成的作用。
所述的抑制黑素生成的多肽组合物中各肽成分(即MC1-R拮抗剂多肽、抗氧化多肽、抑制炎症因子释放的多肽)的质量浓度优选为0.0001％～10％。
所述的抑制黑素生成的多肽组合物在制备化妆品或皮肤病学药物中的应用。所述的抑制黑素生成的多肽组合物的作用包括抑制或治疗局部过多色素沉积、和/或使皮肤增白、和/或使肤色光亮、和/或使肤色均匀。
一种化妆品，由活性成分和化妆品上可接受的载体组成；活性成分为上述抑制黑素生成的多肽组合物，或是上述抑制黑素生成的多肽组合物与其他对皮肤具有功效的物质的组合。
所述的对皮肤具有功效的物质包括但不限于以下物质保湿物质、抗衰老物质、美白物质、抗过敏物质。
所述的保湿物质优选为甘油和透明质酸中的一种或两种。
所述的抗衰老物质优选为α-醇酸、7-羟基-DHEA和视黄醇中的一种或至少两种。
所述的化妆品上可接受的载体包括基质原料和辅助原料。
所述的基质原料是构成化妆品基体的物质原料，包括油质原料、粉质原料和溶剂类原料；基质原料在化妆品中的比重最大。
所述的油质原料包括油、脂、蜡。
所述的油优选为矿物油、植物油、动物油、硅酮油类或合成油中的至少一种；矿物油进一步优选为液体凡士林、石蜡油；植物油进一步优选为鳄梨油、豆油、澳洲坚果油；动物油进一步优选为羊毛脂；硅酮油类进一步优选为环聚甲基硅氧。
所述的脂优选为植物甾醇硬脂肪酸酯。
所述的蜡优选为巴西棕榈蜡和蜂蜡中的一种或两种。
所述的辅助原料是使得化妆品成型、稳定或具有色泽、香型、防腐作用的物质，包括表面活性剂、香精或香料、颜料、色素、防腐剂。
所述的载体使得所述的化妆品具有不同形式。
所述的化妆品的形式包括但不限于以下形式：膏类化妆品、蜜类化妆品、粉类化妆品、液体类化妆品、霜类化妆品、凝胶类化妆品、泡沫状化妆品。
一种美白淡斑亮肤精华液，含有上述抑制黑素生成的多肽组合物；其中，MC1-R拮抗剂的浓度为质量百分比0.025％、抗氧化多肽的浓度为质量百分比0～0.8％、抑制炎症因子释放的多肽的浓度为质量百分比0～0.0125％，抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽不能同时为0。
所述的美白淡斑亮肤精华液由如下按质量百分比计的成分组成：上述抑制黑素生成的多肽组合物0.0375～0.8375％％、EDTA-2Na0.1％、甘油8％、芦荟胶3％、透明质酸钠0.5％、丁二醇2％、卡波姆0.8％、池花籽油2％、植物甾醇酯0.5％、澳洲坚果油2％、三乙醇胺0.3％、香精0.03％、防腐剂PE9010 0.5％、去离子水余量。
一种皮肤病学药物，由活性成分和药物上可接受的载体组成；活性成分为上述抑制黑素生成的多肽组合物，或是上述抑制黑素生成的多肽组合物与其他对皮肤具有功效的物质的组合。
所述的药物上可接受的载体赋予了所述的皮肤病学药物不同的剂型，包括内服剂型、注射剂型和外用剂型。
所述的内服剂型包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂。
所述的注射剂型包括粉剂和注射液剂。
所述的外用剂型包括膏剂和喷雾剂。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明充分发挥了MC1-R拮抗剂、抗氧化多肽及抑制炎症因子释放的多肽在抑制黑素生成中的相互协同作用，避免了对黑素生成过程中单一通路或单一物质的抑制，具更好的美白效果与安全性；
(2)本发明组合物中的多肽结构稳定，无活泼基团，不容易失活，能很好发挥作用；
(3)本发明组合物无不良气味，不存在氧化变色问题；
(4)本发明组合物不易导致过敏，并具抗炎功效。
附图说明
图1是不同浓度的九肽-1影响黑素生成的统计结果图；**P<0.01,***P<0.001。
图2是不同浓度的肌肽与九肽-1的组合物影响黑素生成的统计结果图，其中Dx表示九肽-1的浓度，D1为0.01μg/ml，D2为0.05μg/ml，D3为0.1μg/ml；B组表示肌肽的浓度，B1为6000μg/ml，B2为8000μg/ml，B3为10000μg/ml；*P<0.05,**P<0.01。
图3是不同浓度的棕榈酰四肽-7与九肽-1的组合物影响黑素生成的统计结果图，其中Dx表示九肽-1的浓度，D1为0.01μg/ml，D2为0.05μg/ml，D3为0.1μg/ml；C组表示棕榈酰四肽-7的浓度，C1为0.5μg/ml，C2为0.7μg/ml，C3为0.9μg/ml；*P<0.05。
图4是肌肽、棕榈酰四肽-7与九肽-1的组合物影响黑素生成的统计结果图，其中D2为0.05μg/ml的九肽-1，B1+C1+D2为6000μg/ml的肌肽、0.5μg/ml的棕榈酰四肽-7和0.05μg/ml的九肽-1的组合物；*P<0.05。
图5是肌肽、棕榈酰四肽-7、九肽-1及其组合物影响酪氨酸酶活力的统计结果图，其中B2为8000μg/ml的肌肽、C2为0.7μg/ml的棕榈酰四肽-7，D2为0.05μg/ml的九肽-1，B2+D2为8000μg/ml的肌肽与0.05μg/ml的九肽-1的组合物，C2+D2为0.7μg/ml的棕榈酰四肽-7与0.05μg/ml的九肽-1的组合物，B2+C2+D2为8000μg/ml的肌肽，0.7μg/ml的棕榈酰四肽-7与0.05μg/ml的九肽-1的组合物；**P<0.01。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用的实验材料及实验仪器说明：
1.实验材料
细胞株为小鼠黑素瘤细胞B16，由广州莱德璞检测技术有限公司提供；
实验试剂包括胎牛血清(Gibco公司)、DMEM-高糖培养基(Gibco公司)、二甲基亚砜(DMSO，AMRESCO公司)、胰蛋白酶(Gibco公司)、RIPA裂解液(碧云天)、四甲基偶氮唑盐(MTT，AMRESCO公司)、L-DOPA(sigma)；
检测样品为肌肽、棕榈酰四肽-7、九肽-1，由珠海联邦制药股份有限公司提供。
2.实验仪器
JJ124BC型电子分析天平(常熟双杰测试仪器厂)、Centrifuge 5810R离心机(Eppendorf公司)、超净工作台(Thermo公司)、Ladotect C200二氧化碳培养箱(incubator)、CKX41倒置显微镜(Olympus)、YDS-216液氮生物容器(成都金凤)、Synorgy HT酶标仪(BioTek)
实施例1九肽-1对黑素生成的影响实验
九肽-1试验分四组：PBS空白对照组、九肽-1 0.01μg/ml组、九肽-1 0.05μg/ml组、九肽-1 0.1μg/ml组。
MTT检测细胞增值率：将小鼠黑素瘤细胞B16以4×104个/孔接种于96孔板，待细胞贴壁后，用含不同浓度九肽-1(分别为0、0.01、0.05及0.1μg/ml)的新鲜培养液换液(即DMEM-高糖培养基)1次，每组设立3个复孔。37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，小心吸弃培养液，向各孔加入MTT溶液(5mg/ml)100μl，继续培养4h后，小心吸弃上清，每孔加DMSO 150μl，振摇15min，使沉淀充分溶解，酶标仪570nm测定吸光度。
黑素含量检测：将细胞浓度为1×105/mL的B16细胞悬液按每孔2mL接种于6孔培养板，置37℃、5％CO2培养箱中培养24小时。待细胞贴壁后，吸弃培养液，用含不同浓度九肽-1(分别为0、0.01、0.05及0.1μg/ml)的新鲜培养液换液1次，每组设立3个复孔。72h后，弃上清液，以0.01M、pH＝7.4的PBS缓冲液洗1次。用浓度为0.05％(w/v)的胰酶溶液消化孔板中细胞，终止消化后收集于EP管中离心3min，弃上清，每孔加入100μlRIPA裂解液，充分反应后离心弃上清。加入150μl 1mol/L NaOH，置95℃恒温器1h以溶解黑素；置酶标仪于450nm波长处检测吸光度。计算各给药孔黑素含量。
黑素含量＝黑素含量OD450/细胞增殖率OD570×100％。
结果如图1所示，数据显示，九肽-1各剂量组均能抑制黑素的生成，九肽-1的剂量越大，黑素生成的抑制效果越显著。
实施例2多肽组合对黑素生成的影响实验
实验分4个大组共计23小组进行，包括如下组别：
(1)对照组
空白PBS组、九肽-1 0.01μg/ml组、九肽-1 0.05μg/ml组、九肽-1 0.1μg/ml组、肌肽8000μg/ml组、棕榈酰四肽-7 0.7μg/ml组。
(2)肌肽与九肽-1组合物实验组
肌肽6000μg/ml+九肽-1 0.01μg/ml组、肌肽8000μg/ml+九肽-1 0.01μg/ml组、肌肽10000μg/ml+九肽-1 0.01μg/ml组；
肌肽6000μg/ml+九肽-1 0.05μg/ml组、肌肽8000μg/ml+九肽-1 0.05μg/ml组、肌肽10000μg/ml+九肽-1 0.05μg/ml组；
肌肽6000μg/ml+九肽-1 0.1μg/ml组、肌肽8000μg/ml+九肽-1 0.1μg/ml组、肌肽10000μg/ml+九肽-1 0.1μg/ml组。
(3)棕榈酰四肽-7与九肽-1组合物实验组
棕榈酰四肽-7 0.5μg/ml+九肽-1 0.01μg/ml组、棕榈酰四肽-7 0.7μg/ml+九肽-10.01μg/ml组、棕榈酰四肽-7 0.9μg/ml+九肽-1 0.01μg/ml组；
棕榈酰四肽-7 0.5μg/ml+九肽-1 0.05μg/ml组、棕榈酰四肽-7 0.7μg/ml+九肽-10.05μg/ml组、棕榈酰四肽-7 0.9μg/ml+九肽-1 0.05μg/ml组；
棕榈酰四肽-7 0.5μg/ml+九肽-1 0.1μg/ml组、棕榈酰四肽-7 0.7μg/ml+九肽-10.1μg/ml组、棕榈酰四肽-7 0.9μg/ml+九肽-1 0.1μg/ml组。
(4)肌肽、棕榈酰四肽-7与九肽-1组合物实验组
肌肽6000μg/ml+棕榈酰四肽-7 0.5μg/ml+九肽-1 0.05μg/ml组。
MTT检测细胞增值率：方法同实施例1。
黑素含量检测：方法同实施例1。
结果如图2、图3及图4所示，数据显示，九肽-1与肌肽两者联用(图2)，九肽-1与棕榈酰四肽-7两者联用(图3)，或九肽-1与肌肽及棕榈酰四肽-7三者联用(图4)均能显著抑制黑素的生成，且肌肽和棕榈酰四肽-7在较低浓度时与九肽-1联用，抑制黑素生成的作用即显著大于单用九肽-1的效果，而肌肽和棕榈酰四肽-7在单独使用时几乎无抑制黑素生成的作用。
实施例3多肽对酪氨酸酶活性的影响实验
实验分2大组共计7小组进行，包括如下组别：
(1)对照组
空白PBS组、肌肽8000μg/ml组、棕榈酰四肽-7 0.7μg/ml组、九肽-1 0.05μg/ml组
(2)多肽组合物实验组
肌肽8000μg/ml+九肽-1 0.05μg/ml组、棕榈酰四肽-7 0.7μg/ml+九肽-1 0.05μg/ml组、肌肽8000μg/ml+棕榈酰四肽-7 0.7μg/ml+九肽-1 0.05μg/ml组。
MTT检测细胞增值率：方法同实施例1。
酪氨酸酶活性测定：将小鼠黑素瘤细胞B16以4×104个/孔接种于96孔板，待细胞贴壁后，用含不同多肽或多肽组合物的新鲜培养液换液1次，每组设立3个复孔。37℃、5％CO2培养箱中培养72h后，小心吸弃培养液，用0.01M、pH7.4的PBS缓冲液洗涤2次。每孔加入体积分数1％TritonX-100 90μL，然后加入10μL 1.0mg/mL L-DOPA，超声30秒，随后于30℃，放置30min，测定475nm吸光度值。
相对酪氨酸酶活力＝酪氨酸酶活力(OD475)/细胞增殖率(OD570)×100％。
结果如图5所示，数据显示，九肽-1单用具抑制酪氨酸酶活性的作用，肌肽与棕榈酰四肽-7单用均无此作用；肌肽联用九肽-1，棕榈酰四肽-7联用九肽-1，肌肽、棕榈酰四肽-7、九肽-1三者联用虽都具抑制酪氨酸酶活性的作用，但与单用九肽-1相比，均无显著差异。该结果提示肌肽与棕榈酰四肽-7降低黑素生成的作用位点不在酪氨酸酶上，而是通过其它通路起作用，避免了对单一位点的多重抑制，降低了不可逆的脱色素作用的细胞毒性风险。
实施例4～6美白淡斑亮肤精华液配方(1公斤)，如表1所示：
表1
制备过程：
1.水相的制备：
1)在水相槽中加入大部分去离子水、甘油、EDTA-2Na和卡波姆，预留小部分水。
2)用一烧杯将芦荟胶、透明质酸钠和丁二醇混合搅拌均匀后加入水相槽中。
2.油相的制备：
在油相槽中依次加入池花籽油、植物甾醇酯、澳洲坚果油，加热至80℃，完全溶解后搅拌均匀。
3.两相混合、调pH值、均质化：
把油相加入到水相中混合，加入三乙醇胺，用分散机均质乳化15分钟，使油相完全分散，搅拌速度1600rpm。取一小样检测pH，控制pH在6.0。
4.加入多肽原料：
根据处方量加入多肽，再加入预留的小部分水，0.45μm滤膜过滤后，加入防腐剂及香精，搅拌30min即可得到美白淡斑亮肤精华液。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种抑制黑素生成的多肽组合物，其特征在于：由抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽中的一种或两种与MC1-R拮抗剂组成；
所述的MC1-R拮抗剂包括但不限于九肽-1、六肽-2中的一种或多种多肽；
所述的抗氧化多肽包括但不限于肌肽、谷胱甘肽中的一种或多种多肽；
所述的抑制炎症因子释放的多肽包括但不限于棕榈酰四肽-7中的一种或多种多肽。
2.根据权利要求1所述的抑制黑素生成的多肽组合物，其特征在于：
所述的MC1-R拮抗剂为九肽-1和六肽-2中的一种或两种；
所述的抗氧化多肽为肌肽和谷胱甘肽中的一种或两种；
所述的抑制炎症因子释放的多肽为棕榈酰四肽-7。
3.根据权利要求1所述的抑制黑素生成的多肽组合物，其特征在于：所述的抑制黑素生成的多肽组合物中各肽成分的质量浓度为0.0001％～10％。
4.权利要求1～3任一项所述的抑制黑素生成的多肽组合物在制备化妆品或皮肤病学药物中的应用。
5.一种化妆品，其特征在于：由活性成分和化妆品上可接受的载体组成；活性成分为权利要求1～3任一项所述的抑制黑素生成的多肽组合物，或是权利要求1～3任一项所述的抑制黑素生成的多肽组合物与其他对皮肤具有功效的物质的组合。
6.根据权利要求5所述的化妆品，其特征在于：所述的对皮肤具有功效的物质包括但不限于以下物质：保湿物质、抗衰老物质、美白物质、抗过敏物质。
7.根据权利要求6所述的化妆品，其特征在于：
所述的保湿物质为甘油和透明质酸中的一种或两种；
所述的抗衰老物质为α-醇酸、7-羟基-DHEA和视黄醇中的一种或至少两种。
8.根据权利要求5所述的化妆品，其特征在于：所述的化妆品的形式包括但不限于以下形式：膏类化妆品、蜜类化妆品、粉类化妆品、液体类化妆品、霜类化妆品、凝胶类化妆品、泡沫状化妆品。
9.一种美白淡斑亮肤精华液，其特征在于：含有权利要求1～3任一项所述的抑制黑素生成的多肽组合物；其中，MC1-R拮抗剂的浓度为质量百分比0.025％、抗氧化多肽的浓度为质量百分比0～0.8％、抑制炎症因子释放的多肽的浓度为质量百分比0～0.0125％，抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽不能同时为0。
10.一种皮肤病学药物，其特征在于：由活性成分和药物上可接受的载体组成；活性成分为权利要求1～3任一项所述的抑制黑素生成的多肽组合物，或是权利要求1～3任一项所述的抑制黑素生成的多肽组合物与其他对皮肤具有功效的物质的组合。
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