CN108047105B - 3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用 - Google Patents

3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108047105B
CN108047105B CN201711248269.1A CN201711248269A CN108047105B CN 108047105 B CN108047105 B CN 108047105B CN 201711248269 A CN201711248269 A CN 201711248269A CN 108047105 B CN108047105 B CN 108047105B
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted benzaldehyde
ester
thiosemicarbazone derivative
benzaldehyde thiosemicarbazone
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201711248269.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108047105A (zh
Inventor
游遨
张泽敏
邱文达
黎彧
黄天送
林耿鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Industry Technical College
Original Assignee
Guangdong Industry Technical College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Industry Technical College filed Critical Guangdong Industry Technical College
Priority to CN201711248269.1A priority Critical patent/CN108047105B/zh
Publication of CN108047105A publication Critical patent/CN108047105A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108047105B publication Critical patent/CN108047105B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/34—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the groups, e.g. biuret; Thio analogues thereof; Urea-aldehyde condensation products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明属于酪氨酸酶抑制剂的技术领域，公开了3‑/4‑酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用。所述3‑/4‑酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物结构式为式I，其中RCOO‑为3‑取代或4‑取代，R为烷基、苯基、苯甲基。所述3‑/4‑酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物用作酪氨酸酶抑制剂，并用于制备治疗帕金森综合症的药物和抗黑色素瘤的药物，制备美白化妆品，生物杀虫剂以及食品保鲜剂。本发明3‑/4‑酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物合成非常简单，只需通过简单的酯化反应与希夫碱反应即可得到，同时本发明的3‑/4‑酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物活性较好，对酪氨酸酶具有强烈的抑制活性。

Description

3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用
技术领域
本发明涉及药物化学、食品添加剂、化妆品领域，具体涉及3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用，所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物作为酪氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
酪氨酸酶是一种广泛分布在自然界中的多功能的含铜氧化酶，在结构上属于类型III金属酶。酪氨酸酶在生物体内催化合成黑色素的过程中主要经历两个阶段，即催化L-络氨酸羟基转变成L-多巴以及氧化L-多巴成多巴醌，多巴醌在生物体内进一步发生自身氧化变为黑色素，这种黑色素与人类的肤色和头发的颜色有直接关系。除此之外，酪氨酸酶还与昆虫的蜕皮过程、蔬菜和水果的褐变、以及一些神经退行性疾病如帕金森综合症有关。近年来，国内外科学工作者对开发具有特异高效的酪氨酸酶抑制剂做了大量的研究工作，并取得了可喜的研究成果。但是其中大多数抑制剂由于合成或者难分离难度大，毒性大、活性低等问题，导致只有很少的酪氨酸酶抑制剂具有潜在的应用价值。特别是近来发现，在二十世纪九十年代以来广泛应用于皮肤美白的重要组分曲酸以及熊果苷，在连续使用的情况下会对皮肤细胞产生一定的毒性，很多国家已经禁止在化妆品中应用。因此，开发具有高效、低毒的酪氨酸酶抑制剂刻不容缓，仍然是酶抑制剂研究的重点之一。(参见文献：陈清西等.4-甲氧基肉桂醛缩氨基硫脲的制备与应用.发明公开号：CN101696181A；Zhu Y-J等.Antityrosinase and Antimicrobial Activities of trans-Cinnamaldehyde Thiosemicarbazone.J.Agric.Food.2009；57(12):5518-23.Yi W等，Design,Synthesis andBiological Evaluation of Hydroxy-or Methoxy-Substituted Phenylmethylenethiosemicarbazones as Tyrosinase Inhibitors.ChemPharmBull.2009；57(11):1273-7.)。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的缺点和不足，提供一种3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂的应用。3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物表示3-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物或4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物，其结构式为式I：
Figure BDA0001491133940000021
其中RCOO-为3-取代或4-取代，RR为烷基、苯基、苯甲基，所述烷基优选为C1～C11的烷基。
所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物优选为以下结构的化合物：
Figure BDA0001491133940000022
Figure BDA0001491133940000031
所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将羟基取代的苯甲醛与酰氯化合物或羧酸化合物进行反应，得到酰氧基苯甲醛；
所述羟基取代的苯甲醛为3-羟基苯甲醛或4-羟基苯甲醛，其结构式为
Figure BDA0001491133940000041
所述酰氯化合物为RCOCl，羧酸化合物为RCOOH，R为烷基、苯基、苯甲基；所述酰氧基苯甲醛的结构为
Figure BDA0001491133940000042
(2)将酰氧基苯甲醛与氨基硫脲在催化剂的作用下进行反应，得到3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物。
步骤(1)中所述反应采用常规的反应条件；步骤(1)中所述反应完成后，需萃取，分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤两次，将有机相用干燥剂干燥，过滤蒸干。
步骤(2)中所述催化剂为常规的催化剂，优选为酸性催化剂；反应条件为常规的反应条件；所述反应在有机溶剂中进行。步骤(2)中所述反应完成后，需过滤，重结晶。
本发明的3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物的反应方程式如下：
Figure BDA0001491133940000043
所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物作为酪氨酸酶抑制剂的应用。
一种药物，包含至少一种式I化合物3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物，所述药物为治疗帕金森综合症的药物、抗黑色素瘤的药物。
所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物用于制备美白化妆品。
所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物用于制备生物杀虫剂。
所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物用于制备食品保鲜剂。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物合成非常简单，只需通过简单的酯化反应与希夫碱反应即可得到，同时本发明的3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物活性较好，远高于目前广泛应用的曲酸以及熊果苷类化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细地描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：3-乙酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物1)的合成：
(1)：3-羟基苯甲醛与乙酰氯发生酯化反应得到3-乙酰氧基苯甲醛：取3-羟基苯甲醛(10mmol)、三乙胺(12mmol)和10mL二氯甲烷于50mL圆底烧瓶中，充分搅拌使之完全溶解，用恒压滴液漏斗逐渐滴加溶于少量二氯甲烷的乙酰氯(10mmol)，滴加完后，室温下搅拌30min，TLC监测，待完全反应之后，将反应液倒入30ml水中，萃取，分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤两次，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得3-乙酰氧基苯甲醛；
(2)：取3-乙酰氧基苯甲醛(5mmol)和氨基硫脲(5mmol)溶于20ml乙醇，加入0.1mL乙酸作为催化剂，回流反应，TLC监测，待反应完全后将反应液冷却至室温，过滤产生的固体，用甲醇重结晶得3-乙酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲。产物为白色固体，产率81％；m.p.205.0～206.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.71(s,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝6Hz 1H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.57,169.61,151.36,141.57,136.33,130.19,125.83,123.71,120.21,21.30；ESI-MS m/z＝237.5[M+H]+.
实施例2：3-丙酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物2)的合成：
采用丙酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率78％；m.p.193.3～193.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.70(t,J＝1.9Hz,1H),7.64–7.56(m,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝8.0,1H),2.69–2.56(m,2H),1.15(t,J＝7.5Hz,4H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ178.57,172.95,151.39,141.63,136.29,130.17,125.75,123.70,120.21,27.39,9.29；ESI-MS m/z＝251.5[M+H]+.
实施例3：3-丁酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物3)的合成：
采用正丁酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物白色固体，产率73％；m.p.165.0～165.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.68(t,J＝1.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),2.57(t,J＝7.3Hz,2H),1.75–1.61(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.55,172.07,151.33,141.59,136.33,130.18,125.80,123.71,120.21,35.76,18.31,13.89；ESI-MS m/z＝265.5[M+H]+.
实施例4：3-异丁酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物4)的合成：
采用异丁酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物白色固体，产率79％；m.p.181.0～181.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.67(t,J＝1.9Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.17–7.19(m,1H),2.89–2.76(m,1H),1.25(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.57,175.41,151.44,141.64,136.32,130.19,125.81,123.65,120.13,33.80,19.13；ESI-MS m/z＝265.5[M+H]+.
实施例5：3-戊酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物5)的合成：
采用戊酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物白色固体，产率69％；m.p.138.8～139.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.16–7.10(m,1H),2.58(t,J＝7.4Hz,2H),1.69–1.59(m,2H),1.47–1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.57,172.21,151.35,141.60,136.33,130.19,125.78,123.70,120.21,33.66,26.88,22.08,14.12；ESI-MS m/z＝279.5[M+H]+.
实施例6：3-己酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物6)的合成：
采用己酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物白色固体，产率72％；m.p.133.2～134.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),2.64–2.53(m,2H),1.71–1.57(m,2H),1.42–1.22(m,4H),0.97–0.78(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.57,172.22,151.36,141.60,136.34,130.19,125.79,123.70,120.22,33.89,31.09,24.45,22.28,14.29；ESI-MS m/z＝293.3[M+H]+.
实施例7：3-庚酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物7)的合成：
采用庚酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率75％；m.p.121.1～122.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.1,1H),2.58(t,J＝7.5Hz,2H),1.71–1.50(p,J＝7.4Hz,2H),1.42–1.20(m,6H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.55,172.20,151.34,141.57,136.33,130.18,125.77,123.68,120.21,33.92,31.39,28.56,24.73,22.42,14.37；ESI-MS m/z＝307.9[M+H]+.
实施例8：3-辛酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物8)的合成：
采用正辛酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率68％；m.p.141.8～142.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),2.56(t,J＝7.4Hz,2H),1.71–1.55(m,2H),1.40–1.19(m,8H),0.86(t,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.56,172.17,151.34,141.56,136.33,130.16,125.72,123.65,120.22,33.93,31.59,28.87,24.78,22.53,14.40；ESI-MS m/z＝322.1[M+H]+.
实施例9：3-壬酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物9)的合成：
采用正壬酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率66％；m.p.144.2～145.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),2.57(t,J＝7.4Hz,2H),1.70–1.57(m,2H),1.44–0.98(m,10H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.56,172.21,151.34,141.60,136.32,130.19,125.75,123.68,120.21,33.92,31.70,29.13,29.01,28.89,24.76,22.55,14.42；ESI-MS m/z＝336.0[M+H]+.
实施例10：3-癸酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物10)的合成：
采用正癸酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率68％；m.p.132.9～134.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.05(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),1.70–1.57(m,2H),1.44–1.16(m,12H),0.92–0.79(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.56,172.18,151.34,141.58,136.32,130.16,125.72,123.65,120.22,33.93,31.75,29.32,29.19,29.13,28.89,24.77,22.58,14.41；ESI-MS m/z＝350.1[M+H]+.
实施例11：3-十一酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物11)的合成：
采用直链十一烷酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率59％；m.p.125.3～125.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),8.05(s,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),2.56(t,J＝7.4Hz,2H),1.70–1.56(m,2H),1.42–1.13(m,15H),0.84(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.57,172.11,151.34,141.53,136.34,130.12,125.67,123.60,120.23,33.94,31.81,29.47,29.40,29.22,28.93,24.78,22.60,14.40；ESI-MS m/z＝364.1[M+H]+.
实施例12：3-十二酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物12)的合成：
采用直链十二烷酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率58％；m.p.126.4～127.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.05(s,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.17–7.09(m,1H),2.57(t,J＝7.4Hz,2H),1.72–1.58(m,2H),1.46–1.15(m,16H),0.86(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.57,172.18,151.35,141.57,136.35,130.17,125.73,123.65,120.23,33.94,31.79,29.49,29.36,29.20,28.90,24.77,22.58,14.42；ESI-MS m/z＝377.3[M+H]+.
实施例13：3-苯甲酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物13)的合成：
采用苯甲酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率88％；m.p.207.9～209.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.16–8.11(m,2H),8.10(s,1H),7.92(t,J＝1.9Hz,1H),7.80–7.73(m,1H),7.67–7.59(m,3H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.35–7.29(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.60,165.06,151.54,141.49,136.49,134.58,130.32,130.27,129.46,129.30,126.27,123.80,120.16；ESI-MS m/z＝299.4[M+H]+.
实施例14：3-苯乙酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物14)的合成：
采用苯乙酰氯代替实施例1中的乙酰氯，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率86％；m.p.131.1～132.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.69(t,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.27(m,6H),7.18–7.12(m,1H),3.99(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.57,170.53,151.35,141.61,136.38,134.22,130.27,130.02,128.94,127.53,125.86,123.58,120.21,40.55；ESI-MS m/z＝313.1[M+H]+.
实施例15：4-丙酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物15)的合成：
采用正丙酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率90％；m.p.187.9～189.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),2.65–2.54(m,2H),1.16–1.07(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.47,172.84,152.07,141.82,132.24,128.86,122.57,27.41,9.26；ESI-MS m/z＝251.5[M+1]+.
实施例16：4-丁酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物16)的合成：
采用正丁酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率88％；m.p.166.2～167.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.21(s,1H),8.04(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),1.75–1.60(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.44,171.96,151.98,141.75,132.29,128.88,122.58,35.76,18.29,13.84；ESI-MS m/z＝265.5[M+1]+.
实施例17：4-异丁酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物17)的合成：
采用异丁酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率91％；m.p.203.2～203.6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.21(s,1H),8.06(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),2.90–2.73(m,1H),1.24(d,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.47,175.30,152.10,141.78,132.31,128.90,122.52,33.82,19.10；ESI-MS m/z＝265.5[M+1]+.
实施例18：4-戊酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物18)的合成：
采用正戊酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率83％；m.p.136.3～136.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.21(s,1H),8.05(s,1H),8.03(s,1H),7.92–7.81(m,2H),7.22–7.12(m,2H),2.59(t,J＝7.4Hz,2H),1.69–1.58(m,2H),1.44–1.34(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.46,172.13,152.00,141.75,132.31,128.90,122.58,33.67,26.86,22.05,14.10；ESI-MS m/z＝279.5[M+1]+.
实施例19：4-己酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物19)的合成：
采用正己酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率78％；m.p.147.1～148.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.90–7.81(m,2H),7.19–7.09(m,2H),2.54(t,J＝7.4Hz,2H),1.68–1.56(m,2H),1.37–1.24(m,4H),0.93–0.82(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.50,172.01,152.01,141.77,132.27,128.83,122.52,33.94,31.09,24.45,22.29,14.24；ESI-MS m/z＝305.2[M+1]+.
实施例20：4-庚酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物20)的合成：
采用正庚酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率75％；m.p.127.2～128.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.23(s,1H),8.05(s,1H),8.03(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),2.57(t,J＝7.4Hz,2H),1.69–1.56(m,2H),1.41–1.21(m,6H),0.87(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.44,172.09,151.99,141.72,132.30,128.88,122.55,33.95,31.38,28.53,24.71,22.42,14.36；ESI-MS m/z＝307.9[M+1]+.
实施例21：4-辛酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物21)的合成：
采用正辛酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率73％；m.p.138.8～139.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),8.03(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),2.56(t,J＝7.4Hz,2H),1.69–1.56(m,2H),1.39–1.20(m,8H),0.85(t,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.45,172.05,151.98,141.70,132.29,128.86,122.53,33.95,31.59,28.84,24.76,22.53,14.38；ESI-MS m/z＝322.1[M+1]+.
实施例22：4-壬酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物22)的合成：
采用正壬酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率71％；m.p.133.3～134.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.23(s,1H),8.05(s,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),2.56(t,J＝7.4Hz,2H),1.69–1.56(m,2H),1.41–1.19(m,10H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.45,172.06,151.98,141.69,132.30,128.87,122.53,33.95,31.71,29.14,29.03,28.88,24.76,22.56,14.41；ESI-MS m/z＝336.0[M+1]+.
实施例23：4-癸酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物23)的合成：
采用正癸酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率68％；m.p.138.1～139.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),8.03(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),2.56(t,J＝7.4Hz,2H),1.70–1.57(m,2H),1.40–1.16(m,12H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.45,172.03,151.98,141.69,132.30,128.86,122.52,33.95,31.77,29.34,29.20,29.15,28.88,24.76,22.59,14.41；ESI-MS m/z＝350.1[M+1]+.
实施例24：4-十一酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物24)的合成：
采用直链十一烷酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率65％；m.p.134.7～135.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.22(s,1H),8.05(s,1H),8.03(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),2.57(t,J＝7.4Hz,2H),1.70–1.56(m,2H),1.41–1.18(m,14H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.44,172.06,151.98,141.69,132.30,128.87,122.53,33.95,31.78,29.44,29.37,29.18,28.87,24.75,22.58,14.42；ESI-MS m/z＝363.5[M+1]+.
实施例25：4-十二酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物25)的合成：
采用直链十二烷酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率66％；m.p.139.6～141.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.21(s,1H),8.05(s,1H),8.02(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),2.58(t,J＝7.4Hz,2H),1.71–1.59(m,2H),1.43–1.17(m,16H),0.86(t,J＝6.7Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ178.47,172.08,152.00,141.73,132.31,128.88,122.55,33.95,31.77,29.47,29.35,29.19,29.16,28.86,24.76,22.57,14.42；ESI-MS m/z＝377.3[M+1]+.
实施例26：4-苯乙酰氧基苯甲醛缩胺基硫脲(化合物26)的合成：
采用苯乙酰氯代替实施例1中的乙酰氯，4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，其他步骤与实施例1相同。
产物为白色固体，产率87％；m.p.176.4～177.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝6.5Hz,2H),7.44–7.26(m,5H),7.17(d,J＝6.5Hz,2H),3.98(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.49,170.41,151.99,141.75,134.24,132.44,130.00,128.94,127.53,122.49；ESI-MS m/z＝313.1[M+1]+.
将实施例1～26制备的化合物进行体外酪氨酸酶抑制剂活性测试：
测试方法：
在1.5mL的离心管中分别加入890μL磷酸缓冲溶液(pH＝6.8)，以及不同浓度的20μL化合物溶液(DMSO配制)(化合物1～化合物26)，最终溶液中DMSO的浓度为2％，然后加入10μL酪氨酸酶溶液(用pH＝6.8的磷酸缓冲溶液配制，0.5mg/mL)，摇匀，25℃恒温水浴30min。随后加入80μL的L-DOPA溶液(1.5mg/mL)，迅速摇匀，然后在25℃恒温条件下测试溶液在475nm下的光密度值(OD值)变化，测试时间1min，扣除缓冲溶液对本实验的影响。然后根据OD值增长直线求出其斜率，即酶活力值。
IC50的计算方法：
以不加入化合物的斜率值为100％，以加入化合物之后的酶相对活力值对化合物的浓度作图，即得到化合物浓度-酶活力曲线，当酶的剩余活力为50％时，所对应的化合物浓度即为该化合物的IC50值。
Figure BDA0001491133940000131
由上述方法测试得目标产物的IC50值(μM)见表1：
表1：3-/4-脂基取代苯甲醛缩胺基硫脲衍生物对酪氨酸酶的抑制活性
化合物编号 IC<sub>50</sub>值(μM) 化合物编号 IC<sub>50</sub>值(μM)
1 1.1 14 4.3
2 1.7 15 1.5
3 2.6 16 1.8
4 6.2 17 2.3
5 3.5 18 4.6
6 5.5 19 8.8
7 25.4 20 32.8
8 36.7 21 37.9
9 56.7 22 65.8
10 88.5 23 ＞100
11 ＞100 24 ＞100
12 ＞100 25 ＞100
13 1.6 26 1.2
曲酸 31.9
表中化合物1～26分别对应实施例1～26制备的化合物。
从表1中可以看出，化合物1-7以及化合物13-19和26的活性都比较高，远高于参照物曲酸(IC50为31.9μM)，具有良好的应用开发价值。

Claims (7)

1.3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物，其特征在于：为以下结构的化合物：
Figure FDA0002142817810000011
2.权利要求1所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将羟基取代的苯甲醛与酰氯化合物或羧酸化合物进行反应，得到酰氧基苯甲醛；
所述羟基取代的苯甲醛为3-羟基苯甲醛或4-羟基苯甲醛，其结构式为
Figure FDA0002142817810000021
所述酰氯化合物为RCOCl，羧酸化合物为RCOOH，R为烷基、苯基、苯甲基；所述酰氧基苯甲醛的结构为
Figure FDA0002142817810000022
(2)将酰氧基苯甲醛与氨基硫脲在催化剂的作用进行反应，得到3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物。
3.权利要求1所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物的应用，其特征在于：所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物用作酪氨酸酶抑制剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物用于制备药物，所述药物为治疗帕金森综合症的药物、抗黑色素瘤的药物。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物用于制备美白化妆品。
6.权利要求1所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物的应用，其特征在于：所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物用于制备生物杀虫剂。
7.权利要求1所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物的应用，其特征在于：所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物用于制备食品保鲜剂。
CN201711248269.1A 2017-12-01 2017-12-01 3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用 Active CN108047105B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711248269.1A CN108047105B (zh) 2017-12-01 2017-12-01 3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711248269.1A CN108047105B (zh) 2017-12-01 2017-12-01 3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108047105A CN108047105A (zh) 2018-05-18
CN108047105B true CN108047105B (zh) 2020-06-26

Family

ID=62121779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711248269.1A Active CN108047105B (zh) 2017-12-01 2017-12-01 3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108047105B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115850139A (zh) * 2022-04-28 2023-03-28 广东轻工职业技术学院 4-酯基取代苯乙酮缩胺基硫脲衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827049A (zh) * 2012-09-06 2012-12-19 中山大学 （氨基硫脲缩甲醛基）苯氧乙酸衍生物及其应用
CN102827050A (zh) * 2012-09-17 2012-12-19 中山大学 亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物，其制备方法及其应用
CN104326957A (zh) * 2014-10-11 2015-02-04 中国广州分析测试中心 氨基苯乙酮缩氨基硫脲衍生物及其应用
CN105439926A (zh) * 2015-11-27 2016-03-30 中国广州分析测试中心 烷基取代苯甲醛或苯乙酮缩氨基硫脲衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827049A (zh) * 2012-09-06 2012-12-19 中山大学 （氨基硫脲缩甲醛基）苯氧乙酸衍生物及其应用
CN102827050A (zh) * 2012-09-17 2012-12-19 中山大学 亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物，其制备方法及其应用
CN104326957A (zh) * 2014-10-11 2015-02-04 中国广州分析测试中心 氨基苯乙酮缩氨基硫脲衍生物及其应用
CN105439926A (zh) * 2015-11-27 2016-03-30 中国广州分析测试中心 烷基取代苯甲醛或苯乙酮缩氨基硫脲衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, Synthesis and Biological Evaluation of Hydroxy- or Methoxy-Substituted Phenylmethylenethiosemicarbazones as Tyrosinase Inhibitors;Wei YI,等;《Chem. Pharm. Bull.》;20091130;第57卷(第11期);1273-1277 *
Electron-topological investigation of the structure-antitubercular activity relationship of thiosemicarbazone derivatives;Saripinar, Emin，等;《Arzneimittel-Forschung》;19961231;第46卷(第8期);824-828 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108047105A (zh) 2018-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4001929B2 (ja) スフィンゴシン類縁化合物
CN108047105B (zh) 3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用
Bader et al. Synthesis of maculalactone A and derivatives for environmental fate tracking studies
CN102827149B (zh) 富勒烯单大环多胺衍生物中间体及其制备方法
JP4986110B2 (ja) レゾルシノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤
EP1805133A1 (fr) Preparation de composes phenol-amides a proprietes antioxydantes
US6013666A (en) Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
JP2006052152A (ja) 抗酸化性化合物
Gucma et al. Application of chiral ligands: carbohydrates, nucleoside-lanthanides and other Lewis acid complexes to control regio-and stereoselectivity of the dipolar cycloaddition reactions of nitrile oxides and esters
CN103435622B (zh) 一种螺环吲哚二酮哌嗪类生物碱及其合成方法和应用
CN106083646B (zh) 异海松酰腙类化合物及其制备方法与应用
FR3045039A1 (fr) Derives de resorcinol pour leur utilisation cosmetique
CN107162991A (zh) 一种溶剂参与反应合成4‑乙酰基‑1,2,3‑三唑化合物的方法
WO2018220020A2 (en) Resorcinol derivatives for their cosmetic use
DE69839056T2 (de) Stereoisomere indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CN114716487A (zh) 一种呋喃双酯类化合物及其制备方法和应用
CN110143927B (zh) 一种苯并咪唑查尔酮类衍生物及其制备方法和应用
Dikusar et al. Synthesis of Schiff bases from 1-naphthylamine and vanillin, vanillal, and their O-acyl derivatives.
CN115850139A (zh) 4-酯基取代苯乙酮缩胺基硫脲衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂的应用
CN108997164A (zh) 2-甲基-3-苯基苯甲酰肼及其合成方法
CN105294527B (zh) 芳基取代苯甲醛或苯乙酮缩氨基硫脲衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂的应用
CN110563702B (zh) 近红外荧光化合物与制备方法及其检测亚铁离子的应用
CN114702414B (zh) 一类含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物及其制备方法和应用
KR101491728B1 (ko) 비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
Lavrenov et al. L-ascorbic acid: Properties and ways of modification (a review)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant