CN108003074A - 联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途，属于医药领域。本发明提供了式Ⅰ所示的化合物，这类化合物表现出良好的FFA1激动活性，具有显著的降低血糖水平的作用，为临床治疗糖尿病及代谢综合征相关疾病提供了一种新的用药选择。
Description
技术领域
本发明涉及联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途，属于医药领域。
背景技术
糖尿病已经成为继心血管疾病、肿瘤之后的第三大杀手。据国际糖尿病联合会2013年数据显示，我国已经超过印度(6300万)、美国(2410万)，成为糖尿病患者最多的国家，患病人数近9240万，每年约120万死于糖尿病及其相关并发症，其中2型糖尿病(type2diabetes mellitus,T2DM)所占比例约为95％。T2DM又称非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病，主要表现为患病体内胰岛素分泌量太少或者机体不能有效地利用胰岛素(胰岛素抵抗)，而胰腺β-细胞分泌的胰岛素对糖负荷反应能力的下降是主要原因。
目前，T2DM的治疗方法主要包括：降糖药如二甲双胍类，减少肝脏中葡萄糖的形成；过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂如噻唑烷二酮类，提高胰岛素敏感性，增强胰岛素的生物效用；胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，促使胰腺β-细胞生成更多的胰岛素；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，干扰肠道内葡萄糖的产生。但是，目前现行的治疗方法都有一定的缺陷，例如磺酰脲类和胰岛素注射剂，可能伴有低血糖发生和体重增加。此外，长期用药的患者机体往往对磺酰脲类药物失去应答，产生耐受。二甲双胍和α-葡萄糖苷酶抑制剂常常会导致为肠道问题而PPAR-γ激动剂易引起体重增加、水肿和潜在的肝脏心脏毒性。
针对多个领域的研究正在进行中，以期为医药市场带来更有效更具安全性的新型降糖药物。例如，目前发明者正在研究探索减少肝脏葡萄糖的过量产生，增强胰岛素引起葡萄糖吸收这一信号通路的传导，提高胰腺β-细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucosestimulated insulin secretion，GSIS)，针对血糖、血脂紊乱、肥胖和脂肪代谢、累计异常等方面的研究。
游离脂肪酸受体1(free fatty acid receptor 1，FFA1)又称为G protein-coupling receptor40，GPR40)属于孤儿受体，丰富表达于胰岛β-细胞，紧密地参与葡萄糖刺激的胰岛素分泌过程(GSIS)。FFA1调节GSIS呈双时相效应，即短期的游离脂肪酸(FFAs)作用后能迅速地调节基础胰岛素的分泌，降低血糖水平，但FFAs水平持久升高可致胰岛素分泌障碍，诱发胰岛素抵抗和β-细胞凋亡。在低血糖情况下，FFA1的激活并不能诱发β-细胞过量分泌胰岛素。FFA1作为T2DM药物靶标优越之处在于FFA1激动剂调节血糖时，低血糖发生率相对其他药物要小的多。
胰岛β-细胞中FFA1通过耦合G蛋白中的Gαq/11家族启动信号传导，激活磷脂酶C并分解磷酸肌醇-4,5-二磷酸，生成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DAG)。在胞浆内，IP3识别并结合内质网上的受体，诱导Ca2+通道开放，胞外的Ca2+内流，胞内胰岛素外排。而胞内钙离子浓度([Ca2+]i)增加诱发蛋白激酶C向膜内表面迁移并被DAG激活发挥作用。同时，FFA1也能通过耦合Gαs进而激活腺苷酸环化酶，上调环磷酸腺苷(cAMP)水平，激活cAMP依赖型的蛋白激酶(PKA)。糖分子通过葡萄糖转运蛋白2的协同进入胞内后，在糖激酶作用下发生磷酸化，经过糖酵解产生能量分子ATP。胞内ATP/ADP水平升高，导致KATP通道关闭和细胞膜去极化，诱发动作电压上升，激活L型Cav通道打开。动作电压激活L型Cav通道的打开，促使胞外Ca2+内流，触发胰岛素释放。随着β-细胞膜去极化作用加强，Ca2+不断涌入，这也激活了Kv通道的打开，其促使K+的外排而调节极化作用的恢复。而PKA活化延迟Kv通道开放，延长去极化作用时间，加速胰岛素分泌释放。只有当大量葡萄糖摄入导致使β-细胞中ATP/ADP比例失调，FFA1才开始发挥其调节作用，放大GSIS效应。
FFA1是所识别的第一个脂肪酸细胞表面受体，能结合6-22个碳原子的脂肪酸，而高度不饱和的ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是FFA1已知的最佳内源性配体。FFA1也可以认为是一个“营养传感”受体，发挥多个组织依赖作用，其间可能影响总葡萄糖利用和/或脂肪代谢。FFA1调节剂同样发挥着肠促胰岛素作用促进GSIS，此外也可与多种治疗糖尿病药物联合使用。
基于以上，FFA1激动剂可治疗糖尿病以及相关并发症，尤其是T2DM、肥胖、葡萄糖麦收不良、胰岛素抵抗、代谢综合征X、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化、神经退行性疾病(如阿尔茨海默症)、中风等。以FFA1为潜在的治疗靶点，发现和改造FFA1激动剂具有非常重的研究价值和应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物：
其中，
R1选自-COOH、
n为0～3的整数；
X为-CH2-、-NH-、O、S或不存在；
R2～R9独立选自-H、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、-NO2或-CN；
-Y1-Y2-或-Y2-Y1-选自-CR11R12O-、-CR13R14NR15-、-C(O)NR16-或-C(O)CR17R18-，R11～R18独立选自-H或烷基；
L为芳基或杂芳基；
p为0～3的整数；
Z为-NH-、O或S；
m为1～6的整数；
R10选自-(OCH2)kOR26或-NR27R28，其中，R25为烷基，k为0～6的整数，R26为烷基，R27、R28独立选自烷基，或者，R27与R28相连形成杂环。
进一步地，L为5元或6元芳基、杂芳基。
进一步地，L为苯基或吡啶基；优选为苯基。
进一步地，所述化合物如式Ⅱ或式Ⅲ所示：
其中，R21～R24独立选自-H、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、-NO2或-CN。
进一步地，R21～R24独立选自-H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、-NO2或-CN。
进一步地，R21～R24独立选自-H、-F、甲基、-NO2或-CN。
进一步地，R1选自时，n为0或1，X为O或不存在。
进一步地，R1为-COOH时，n为1或2，X为-CH2-、-NH-、O或S。
进一步地，n为1时，所述化合物如式Ⅳ所示：
其中，R19、R20独立选自-H、卤素、烷基或卤素取代的烷基。
进一步地，R19、R20独立选自-H、卤素、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基。
进一步地，R19、R20独立选自-H、-F、或C1～C3烷基。
进一步地，R2～R9独立选自-H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、-NO2或-CN。
进一步地，R2～R9独立选自-H或甲基。
进一步地，R11～R18独立选自-H或C1～C6烷基。
进一步地，R11～R18独立选自-H或甲基。
进一步地，p为0或1。
进一步地，m为1～3的整数。
进一步地，R25为C1～C6烷基。
进一步地，R25为甲基。
进一步地，所述化合物选自：
进一步地，k为1～3的整数，R26为C1～C6烷基。进一步地，k为1，R26为甲基。
进一步地，所述化合物为：
进一步地，R27、R28独立选自C1～C6烷基。
进一步地，R27、R28独立选自甲基或乙基。
进一步地，所述化合物选自：
进一步地，R27与R28相连形成五元或六元杂环。
进一步地，R10选自
进一步地，所述化合物选自：
本发明提供了所述化合物的旋光异构体、旋光异构体的混合物、同位素体、药学上可接受的盐、可药用的酯、晶型或溶剂合物。
本发明提供了所述化合物、其旋光异构体、其旋光异构体的混合物、其同位素体、其药学上可接受的盐、其可药用的酯、其晶型或其溶剂合物的制备方法，包括如下步骤：
碱性条件下，化合物IA和化合物IB在金属钯催化剂的作用下反应，即得式I化合物；
其中，Ga为硼酸、硼酸酯、格式试剂、镍试剂或金属锂试剂，优选为硼酸或硼酸酯；Gb为卤素，优选为溴或碘。
本发明提供了所述化合物、其旋光异构体、其旋光异构体的混合物、其同位素体、其药学上可接受的盐、其可药用的酯、其晶型或其溶剂合物在制备FFA1激动剂中的用途。
本发明提供了所述化合物、其旋光异构体、其旋光异构体的混合物、其同位素体、其药学上可接受的盐、其可药用的酯、其晶型或其溶剂合物在制备降低血糖水平的药物中的用途。
本发明提供了所述化合物、其旋光异构体、其旋光异构体的混合物、其同位素体、其药学上可接受的盐、其可药用的酯、其晶型或其溶剂合物在制备降低血糖水平的联合用药物中的用途。
进一步地，所述药物是防治糖尿病和/或代谢综合征的药物。
进一步地，所述糖尿病为II型糖尿病。
本发明提供了防治糖尿病的药物组合物，是以所述化合物、其旋光异构体、其旋光异构体的混合物、其同位素体、其药学上可接受的盐、其可药用的酯、其晶型或其溶剂合物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。
进一步地，所述制剂为口服制剂。
进一步地，所述糖尿病为II型糖尿病。
以下为本发明的典型化合物，包括但不限于：
表1本发明典型化合物的结构与名称
术语定义：
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。除非另外指明，否则烷基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。在一些实施方案中，所述C1～C6烷基是被卤素(氟、氯、溴、碘)取代的C1～C6烷基。在C1～C6烷基被取代基取代的情况中，不将取代基的碳原子数计算在内。
术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是被取代或未被取代的烷基。C1～C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。在一些实施方案中，R是被卤基(氟、氯、溴、碘)取代的烷基。所述C1～C6烷氧基在R被取代基取代的情况中，不将取代基的碳原子数计算在内。
术语“芳基”是指在芳族环系中不包含杂原子的4n+2芳族环系的基团。除非另外指明，否则芳基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。
术语“杂芳基”是指在芳族环系中包含杂原子的4n+2芳族环系的基团，其中杂原子独立地选自氮、氧和硫。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
术语“可药用的酯”是指本发明化合物中R1基团的羧基发生酯化反应得到的化合物。
术语“旋光异构体”包括含有手性中心(例如带有4个不同取代基的碳)、手性轴或手性面。
术语“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂或水缔合的化合物形式。这种物理缔合包括氢键键合。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明化合物可例如以结晶形式制备并且可为溶剂化或水合的。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，并且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
本发明的某些实施方式中，本发明包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入本发明化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的本发明化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明提供了一类联苯羧酸类化合物，表现出良好的FFA1激动活性，具有显著的降低血糖水平的作用，为临床治疗糖尿病及代谢综合征相关疾病提供了一种新的用药选择。
附图说明
图1为试验例2中实验组和对照组血糖水平对比图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明化合物2-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸的制备
第一步3-(甲硫基)丙基-4-甲基苯磺酸酯
将3-(甲硫基)丙醇(10.6g，0.1mol)、三乙胺(21mL)、N1,N1,N6,N6-胺甲基己烷-1,6-二胺(1.92g，0.01mol)在冰浴的条件下，依次加入100mL的甲苯溶液中搅拌。将对甲苯磺酰氯(23.3g，0.10mol)分批加入反应液中，恢复到室温，搅拌过夜。然后将反应液倒入250mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状液体(12.5g)，产率96％。
第二步3-(甲磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酰酯
将3-(甲硫基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(12.5g，48mmol)在冰浴的条件下加入250mL甲醇溶液中搅拌，在将对Oxone(59g，96mmol)滴加入反应液中，恢复到室温，搅拌过夜。然后将反应液减压浓缩，有大量白色固体析出，过滤水洗，得到白色固体(12.6g)，产率90％。
第三步3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯酚
将间苯二酚(440mg，4mmol)、3-(甲磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酰酯(585mg，2mmol)和无水碳酸钾(359mg，2.6mmol)分别加入10mL的DMF溶液中，室温搅拌过夜。然后将反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到白色固体(410mg)，产率89％，MS(ESI)253.32[M+H]+。
第四步4'-羟基-2',6'-二甲基-3-甲酰基-[1,1'-联苯]
将4-溴-3,5-二甲基苯酚(1.01g)、3-甲酰基苯硼酸(900mg)、磷酸钾(15mL，1.0M)分别加入含有5mL乙醇和15mL甲苯的溶液中，氮气排空后，加入催化剂四三苯基膦钯(200mg)，升温至115摄氏度，搅拌5小时。然后过滤除去炭黑，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到白色固体(980mg)，产率87％，MS(ESI)225.02[M-H]-。
第五步2-((3'-甲酰基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
将4'-羟基-2',6'-二甲基-3-甲酰基-[1,1'-联苯](114mg)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(132mg)、无水碳酸钾(150mg)分别加入含有5mL的DMF溶液中，氮气排空后，升温至70摄氏度，搅拌过夜。然后倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到油状液体(110mg)，产率65％，MS(ESI)339.21[M-H]-。
第六步2-((3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
在冰浴下，乙基2-((3'-甲酰基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸酯(110mg)加入无水甲醇中搅拌10分钟后，将硼氢化钠(20mg)一次加入反应液中搅拌5小时。然后倒入10mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到白色液体(91mg)，产率88％，MS(ESI)341.10[M-H]-。
第七步2-((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯在冰浴下，乙基2-((3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸酯(342.43mg)加入无水二氯亚砜(238mg)中，回流4小时。然后减压浓缩后得到无色油状液体(350mg)，产率97％，直接进行下一步反应。
第八步2-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸
将3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯酚(230mg)、乙基2-((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸酯(360mg)和无水碳酸钾(275mg)加入5mL的DMF溶液中，升温至70摄氏度，搅拌过夜。然后倒入冰水中，有固体析出，过滤，干燥后得到白色固体。将固体加入含10mL的NaOH(1.0M)中，加热至50摄氏度，搅拌4小时后，稀盐酸(1.0M)调节pH为4-5，有固体析出，过滤，水洗后干燥得到固体450mg，产率85％，MS(ESI)525.20[M-H]-。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.90(s,1H),7.57(dd,J＝7.9,2.1Hz,2H),7.48(dd,J＝9.6,8.8,1H),7.44–7.33(m,1H),6.94(s,2H),6.62(s,2H),6.39(s,1H),5.16(s,2H),4.05(t,J＝10.8Hz,2H),3.10(t,J＝11.0Hz,2H),2.80(s,3H),2.54(s,6H),2.30(q,J＝10.9Hz,2H)。
实施例2本发明化合物2-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸的制备
第一步3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯胺
将间羟基苯胺(1.09g，10mmol)、3-(甲磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酰酯(2.92g，10mmol)和无水碳酸钾(2.76g，20mmol)分别加入50mL的DMF溶液中，室温搅拌过夜。然后将反应液倒入100mL冰水中，有固体析出，干燥后白色固体(1.51g)，产率66％，MS(ESI)228.22[M-H]-。
第二步2-((2,6-二甲基-3'-(((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸
在冰浴条件下，3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯胺(229mg，1mmol)、乙基2-((3'-甲酰基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸酯(340mg，1mmol)加入10mL无水甲醇中，加入1mL无水乙酸，搅拌并恢复到室温，TLC检测反应。反应结束后，分批加入硼氢化钠(152mg)，继续搅拌直至反应结束。然后倒入10mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，无需处理直接进行下一步反应。
将粗产物加入含10mL的NaOH(1.0M)中，加热至50摄氏度，搅拌4小时后，稀盐酸(1.0M)调节pH为4-5，有固体析出，过滤，水洗后干燥得到固体380mg，产率72％，MS(ESI)524.10[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),7.86(t,J＝2.9Hz,1H),7.59–7.33(m,3H),7.17–7.07(m,2H),6.91(s,2H),6.47–6.40(m,2H),6.28(t,J＝3.0Hz,1H),4.03(t,J＝9.7Hz,2H),3.19(t,J＝10.6Hz,2H),2.79(s,3H),2.53(s,6H),2.33–2.20(m,2H),1.49(s,6H)。
实施例3本发明化合物2-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸的制备
第一步2-((3'-甲酰基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)乙酸乙酯
将4'-羟基-2',6'-二甲基-3-甲酰基-[1,1'-联苯](113mg)、2-溴乙酸乙酯(113mg)、无水碳酸钾(150mg)分别加入含有5mL的DMF溶液中，氮气排空后，升温至70摄氏度，搅拌过夜。然后倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到油状液体(110mg)，产率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(s,2H),4.64(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.99(s,6H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
其余步骤参考实施例1，最终产物分析数据见列表。
实施例4本发明化合物2-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2,2-二氟乙酸的制备
第一步2,2-二氟-2-((3'-甲酰基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)乙酸乙酯
将4'-羟基-2',6'-二甲基-3-甲酰基-[1,1'-联苯](113mg)、2-2,2-二氟溴乙酸乙酯(137mg)、无水碳酸钾(150mg)分别加入含有5mL的DMF溶液中，氮气排空后，升温至70摄氏度，搅拌过夜。然后倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到油状液体(131mg)，产率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.89(s,1H),8.01–7.96(m,1H),7.83–7.66(m,3H),6.94(s,2H),4.16(q,J＝11.8Hz,2H),2.54(s,6H),1.22(t,J＝10.8Hz,3H)。
其余步骤参考实施例1，最终产物分析数据见列表。
实施例5本发明化合物(E)-3-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-)丙烯酸的制备
第一步(E)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯)乙烯酸乙酯
膦酰基乙酸三乙酯(2.46g)在冰浴下搅拌，分批加入NaH粉末(480mg，50％矿物油)，继续搅拌半小时后，将4-溴-3,5-二甲基苯甲醛(2.12g)加入反应液中，恢复室温，搅拌过夜。反应结束后，倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到油状液体(2.1g)，产率74％，MS(ESI)281.10[M-H]-。
第二步(E)-3-(3'-甲酰基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)乙烯酸乙酯
将(E)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯)乙烯酸乙酯(1.41g)、3-甲酰基苯硼酸(800mg)、磷酸钾(15mL，1.0M)分别加入含有15mL乙醇和45mL甲苯的溶液中，氮气排空后，加入催化剂四三苯基膦钯(550mg)，升温至115摄氏度，搅拌5小时。然后过滤除去炭黑，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到白色固体(890mg)，产率57％，MS(ESI)207.10[M-H]-。
其余操作步骤参考实施例1，最终产物分析数据见列表。
实施例6本发明化合物(E)-3-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-)丙酸的制备
(E)-3-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-)丙烯酸(实施例20，100mg)溶于5mL无水甲醇中，将Pd/C(250mg，10％)加入反应液中，然后通氢气2小时后关闭，室温搅拌过夜。反应结束后，过滤后，直接旋干，然后用乙醇重结晶，得到白色固体(91mg)，产率91％，MS(ESI)495.20[M-H]-。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),7.90(s,1H),7.57(s,3H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),7.19(s,2H),6.62(s,2H),6.39(s,1H),5.16(s,2H),4.05(s,2H),3.20(s,2H),2.92(s,6H),2.80(s,3H),2.73(s,2H),2.51(s,2H),2.29(s,2H)。
实施例7本发明化合物2-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)胺酰基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸的制备
第一步4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸
将4-溴-3,5-二甲基苯酚(1.99g)、3-羧基苯硼酸(1.66g)、磷酸钾(50mL，1.0M)分别加入含有25mL乙醇和75mL甲苯的溶液中，氮气排空后，加入催化剂四三苯基膦钯(200mg)，升温至115摄氏度，搅拌5小时。然后过滤除去炭黑，加稀盐酸(1.0M)调节pH到3-4，有白色固体析出，过滤收集固体，干燥后得到白色固体，产率77％，MS(ESI)241.13[M-H]-。
第二步4'-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧丙基-2-)氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸
将4'-羟基-2',6'-二甲基-3-羧基-[1,1'-联苯](242mg)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(234mg)、无水碳酸钾(207mg)分别加入含有10mL的DMF溶液中，氮气排空后，升温至90摄氏度，搅拌过夜。然后倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到白色固体(269mg)，产率75％，MS(ESI)355.45[M-H]-。
第三步2-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)胺酰基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸
将4'-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧丙基-2-)氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(356mg)、3-(3-(甲磺酰基)丙基)苯胺(229mg)、EDCI(230mg)和DMAP(催化量)依次加入5mL的DMF溶液中，室温搅拌过夜。反应结束后，倒入冰水中，有固体析出，过滤收集固体，干燥后直接进行下一步。
将得到的固体加入15mL的氢氧化钠水溶液中(1.0M)，50摄氏度反应3小时。反应结束后，用稀盐酸调节pH到3-4，有白色固体析出，过滤收集固体，干燥后得到白色固体，产率54.9％，MS(ESI)538.20[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(brs,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.74(m,2H),7.47(s,1H),7.33(s,1H),7.22(s,1H),6.93(d,J＝4.0Hz,3H),4.05(s,2H),3.09(s,2H),2.80(s,3H),2.54(s,6H),2.31(s,2H),1.50(s,6H)。
实施例8本发明化合物2-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)丙酸的制备
第一步3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯甲酸
将间羟基苯甲酸(138mg，1mmol)、3-(甲磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酰酯(229mg，1mmol)和无水碳酸钾(276mg，2mmol)分别加入10mL的DMF溶液中，室温搅拌过夜。然后将反应液倒入50mL水中，稀盐酸(1.0M)调节pH到3-4，有固体析出，过滤，水洗后干燥，得到固体(210mg)，产率81％，MS(ESI)259.03[M+H]+。
第二步3'-氨基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-酚
将4-溴-3-甲基苯酚(1.86g)、3-氨基苯硼酸(1.40g)、磷酸钾(50mL，1.0M)分别加入含有25mL乙醇和75mL甲苯的溶液中，氮气排空后，加入催化剂四三苯基膦钯(750mg)，升温至115摄氏度，搅拌5小时。然后过滤除去炭黑，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到固体(1.51g)，产率70％，MS(ESI)212.19[M-H]-。
第三步2-((3'-氨基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)丙酸乙酯
将3'-氨基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-酚(213mg)、2-溴丙酸乙酯(200mg)、无水碳酸钾(276mg)分别加入含有10mL的DMF溶液中，氮气排空后，升温至90摄氏度，搅拌过夜。然后倒入20mL冰水中，有固体析出，过滤，过滤后水洗，干燥后得到白色固体(278mg)，产率89％，MS(ESI)312.27[M-H]-。
第四步2-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)丙酸
将2-((3'-氨基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)丙酸乙酯(356mg)、3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯甲酸(260mg)、EDCI(230mg)和DMAP(催化量)依次加入5mL的DMF溶液中，室温搅拌过夜。反应结束后，倒入冰水中，有固体析出，过滤收集固体，干燥后直接进行下一步。
将得到的固体加入15mL的氢氧化钠水溶液中(1.0M)，50摄氏度反应3小时。反应结束后，用稀盐酸调节pH到3-4，有白色固体析出，过滤收集固体，干燥后得到白色固体，产率64.9％，MS(ESI)524.30[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(brs,1H),7.83–7.55(m,5H),7.35(s,1H),7.19(s,1H),6.94(s,2H),6.77(s,1H),5.13(s,1H),4.05(s,2H),3.12(s,2H),2.80(s,3H),2.54(s,6H),2.30(s,2H),1.58(s,3H)。
实施例9本发明化合物2-((2,6-二甲基-3'-((3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)氧基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸的制备
第一步(3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯甲醇
在冰浴下，(3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯甲酸(258mg)加入无水THF中搅拌10分钟后，将硼氢化钠(76mg)和ZnCl2(266mg)一次加入反应液中搅拌5小时。然后倒入10mLNaHCO3水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到固体131mg，产率38％，MS(ESI)343.03[M-H]-。
第二步(3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苄基氯
在冰浴下，(3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯甲醇(250mg)加入无水二氯亚砜(238mg)中，回流4小时。然后减压浓缩后得到无色油状液体，无需纯化直接进行下一步反应。
第三步3'-甲氧基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-酚
将4-溴-3-甲基苯酚(1.86g)、3-甲氧基苯硼酸(1.52g)、磷酸钾(50mL，1.0M)分别加入含有25mL乙醇和75mL甲苯的溶液中，氮气排空后，加入催化剂四三苯基膦钯(750mg)，升温至115摄氏度，搅拌5小时。然后过滤除去炭黑，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到固体(1.1g)，产率48％，MS(ESI)227.06[M-H]-。
第四步2-((3'-甲氧基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
将3'-甲氧基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-酚(228mg)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(210mg)、无水碳酸钾(276mg)分别加入含有10mL的DMF溶液中，氮气排空后，升温至90摄氏度，搅拌过夜。然后倒入20mL冰水中，有固体析出，过滤，过滤后水洗，干燥后得到白色固体(247mg)，产率72％，MS(ESI)341.11[M-H]-。
第五步2-((3'-羟基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
将氢溴酸(68％，5mL)加入含2-((3'-甲氧基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(342mg)的反应瓶中，升温至回流状态，反应5-6小时，TLC检测反应结束。用饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到固体(190mg)，产率59％，MS(ESI)327.06[M-H]-。
其余操作步骤参考实施例1，最终产物分析数据见列表。
实施例10本发明化合物2-((2,4'-二甲基-3'-((3-(3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸的制备
第一步4'-羟基-2',4-二甲基-3-甲酰基-[1,1'-联苯]
将4-溴-3-甲基苯酚(1.86g)、3-甲酰基-4-甲基苯硼酸(1.64g)、磷酸钾(50mL，1.0M)分别加入含有25mL乙醇和75mL甲苯的溶液中，氮气排空后，加入催化剂四三苯基膦钯(750mg)，升温至115摄氏度，搅拌5小时。然后过滤除去炭黑，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到固体(1.74g)，产率77％，MS(ESI)225.12[M-H]-。
第二步2-((3'-甲酰基-2,4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
将4'-羟基-2',4-二甲基-3-甲酰基-[1,1'-联苯](226mg)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(210mg)、无水碳酸钾(276mg)分别加入含有10mL的DMF溶液中，氮气排空后，升温至90摄氏度，搅拌过夜。然后倒入20mL冰水中，有固体析出，过滤，过滤后水洗，干燥后得到白色固体(265mg)，产率78％，MS(ESI)339.17[M-H]-。
其余操作步骤参考实施例1，最终产物分析数据见列表。
实施例11本发明化合物2-((2,6-二甲基-3'-(1-(3-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯氧基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸的制备
第一步1-(4'-羟基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-)乙酮
将4-溴-3,5-二甲基苯酚(1.99g)、3-乙酰基苯硼酸(1.64g)、磷酸钾(50mL，1.0M)分别加入含有25mL乙醇和75mL甲苯的溶液中，氮气排空后，加入催化剂四三苯基膦钯(750mg)，升温至115摄氏度，搅拌5小时。然后过滤除去炭黑，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到固体(1.8g)，产率75％，MS(ESI)239.02[M-H]-。
第二步2-((3'-乙酰基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
将1-(4'-羟基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-)乙酮(240mg)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(210mg)、无水碳酸钾(276mg)分别加入含有10mL的DMF溶液中，氮气排空后，升温至90摄氏度，搅拌过夜。然后倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，采用硅胶柱层析法得到白色固体(291mg)，产率86％，MS(ESI)339.20[M-H]-。
第三步2-((3'-(1-羟乙基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
在冰浴下，2-((3'-乙酰基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(340mg)加入无水甲醇中搅拌10分钟后，将硼氢化钠(76mg)一次加入反应液中搅拌5小时。然后倒入10mLNaHCO3水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到固体310mg，产率91％，MS(ESI)342.13[M-H]-。
第四步2-((3'-(1-氯乙基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
在冰浴下，2-((3'-(1-羟乙基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(342mg)加入无水二氯亚砜(238mg)中，回流4小时。然后减压浓缩后得到无色油状液体350mg，产率97％，直接进行下一步反应。
其余操作步骤参考实施例1，最终产物分析数据见列表。
实施例12本发明化合物2-((2,6-二甲基-3'-((3-(2-吗啉乙氧基)苯基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-)氧基)-2-甲基丙酸的制备
第一步1-(3-(2-吗啉乙氧基)苯乙酮
将间羟基苯乙酮(136mg)、4-(2-溴乙基)吗啉(198mg)和无水碳酸钾(276mg)加入5mL的DMF溶液中搅拌，升温至80摄氏度后，过夜。反应结束后，倒入15mL的水中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到固体，无需纯化进行下一步反应，产率87％，MS(ESI)248.21[M-H]-。
第二步1-(3-(2-吗啉乙氧基)苯乙醇
在冰浴下，1-(3-(2-吗啉乙氧基)苯乙酮(249mg)加入无水甲醇中搅拌10分钟后，将硼氢化钠(76mg)一次加入反应液中搅拌5小时。然后倒入10mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到白色固体，产率91％，MS(ESI)350.03[M-H]-。
第三步4-(2-(3-(1-氯乙基)苯氧基)乙基)吗啉
在冰浴下，1-(3-(2-吗啉乙氧基)苯乙醇(351mg)加入无水二氯亚砜(238mg)中，回流4小时。然后减压浓缩后得到无色油状液体210mg，产率78％，直接进行下一步反应。
其余操作步骤参考实施例1，最终产物分析数据见列表。
利用适当的反应物参照上述实施例的操作步骤合成下述化合物。
表2本发明部分化合物的结构和表征数据列表
以下通过试验例证明本发明的有益效果。
试验例1测定本发明化合物对FFA1的激动活性
通过建立共转FFAR1和Gα16的细胞系，使得FFAR1受体被激活后能引起Gα16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C(PLC)产生三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)，IP3可与细胞内内质网和线粒体上IP3受体结合，从而引起胞内钙离子的释放。因此，测定胞内钙浓度的变化可以作为检测FFAR1活化状态的方法。
将稳定表达FFAR1/Gα16的HEK293细胞加于96孔细胞培养板，培养过夜。吸去培养基，加入新配制的染料40μL/孔，于培养箱内37℃恒温孵育45min。将染料吸尽弃去，用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍，换上50μL钙缓冲液。用钙缓冲液将待测化合物稀释至10mmol/L并混匀。用Flextation仪检测，第15s开始由仪器自动加入25μL预先配制梯度浓度的待测药物，读取525nm处荧光值，并通过处理求得化合物对FFAR1的激动活性EC50值，重复三次实验取平均值。阳性对照为FFAR1内源性配体二十二碳六烯酸(DHA)。本发明部分化合物的EC50值如下表所示：
表3本发明部分化合物的EC50值
| 化合物编号 | EC50值/μM |
| 化合物1 | 110 |
| 化合物3 | 90 |
| 化合物13 | 78 |
| 化合物19 | 53 |
| 化合物27 | 208 |
| 化合物35 | 23 |
| 化合物43 | 5 |
| 化合物52 | 0.870 |
| 化合物53 | 96 |
| 化合物77 | 80 |
| 化合物83 | 39 |
| 化合物93 | 120 |
| 化合物96 | 0.691 |
从上表可以看出，本发明化合物对FFA1具有明显的激动活性，是糖尿病以及相关并发症，如T2DM、肥胖、糖耐量受损、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化、神经退行性疾病(如阿尔茨海默症)、中风等的潜在治疗药物。其中，化合物96对FFA1的激动活性最强。
试验例2口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
实验组和对照组的雌性Wistar肥胖老鼠数量为6只，于实验前一天将鼠换入干净的笼子禁食，禁食16小时。禁食期间，小鼠保持正常的饮水。称取每只鼠的体重，并用标记笔在鼠尾巴的根部标记序号，以便在实验过程中能快速的辨认所测鼠。空腹基础血糖的测定：将鼠从笼子中取出，轻放于铁网格之上，用剪刀剪去鼠尾巴末端约1-2mm，轻轻挤压鼠尾巴，让血液富集成一滴，用血糖仪测定空腹血糖，测定值认定为0min的血糖值。操作尽量轻柔，使鼠不至于过度惊吓。让鼠适应30min之后，开始准备灌胃葡萄糖(OGTT)。将鼠轻轻抓起，按照标准灌胃操作用1ml注射器连接灌胃针给予鼠葡萄糖溶液(1g/kg)，半小时后灌胃化合物96(1mg/kg)或者羧甲基纤维素钠(对照)。灌胃的体积根据鼠的体重决定，每g体重灌胃0.01ml。从灌胃完毕一刻起，开始计时。在0min、30min、60min和120min测定每只鼠各个时间点的血糖值。实验完毕后，将每笼小鼠补充上饲料。用软件分析实验数据，计算血糖，结果见图1。
从图1可以看出，本发明化合物具有显著的降低血糖水平的作用，是一种防治糖尿病、代谢综合征的潜在药物。
Claims (39)
1.式Ⅰ所示的化合物：
其中，
R1选自-COOH、
n为0～3的整数；
X为-CH2-、-NH-、O、S或不存在；
R2～R9独立选自-H、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、-NO2或-CN；
-Y1-Y2-或-Y2-Y1-选自-CR11R12O-、-CR13R14NR15-、-C(O)NR16-或-C(O)CR17R18-，R11～R18独立选自-H或烷基；
L为芳基或杂芳基；
p为0～3的整数；
Z为-NH-、O或S；
m为1～6的整数；
R10选自-(OCH2)kOR26或-NR27R28，其中，R25为烷基，k为0～6的整数，R26为烷基，R27、R28独立选自烷基，或者，R27与R28相连形成杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是：L为5元或6元芳基、杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征是：L为苯基或吡啶基；优选为苯基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征是：所述化合物如式Ⅱ或式Ⅲ所示：
其中，R21～R24独立选自-H、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、-NO2或-CN。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征是：R21～R24独立选自-H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、-NO2或-CN。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征是：R21～R24独立选自-H、-F、甲基、-NO2或-CN。
7.如权利要求1～6任意一项所述的化合物，其特征是：R1选自 时，n为0或1，X为O或不存在。
8.如权利要求1～6任意一项所述的化合物，其特征是：R1为-COOH时，n为1或2，X为-CH2-、-NH-、O或S。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征是：n为1时，所述化合物如式Ⅳ所示：
其中，R19、R20独立选自-H、卤素、烷基或卤素取代的烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征是：R19、R20独立选自-H、卤素、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征是：R19、R20独立选自-H、-F、或C1～C3烷基。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征是：R2～R9独立选自-H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、-NO2或-CN。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征是：R2～R9独立选自-H或甲基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征是：R11～R18独立选自-H或C1～C6烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征是：R11～R18独立选自-H或甲基。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征是：p为0或1。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征是：m为1～3的整数。
18.如权利要求1～17任意一项所述的化合物，其特征是：R25为C1～C6烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征是：R25为甲基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征是：所述化合物选自：
21.如权利要求1～17任意一项所述的化合物，其特征是：k为1～3的整数，R26为C1～C6烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征是：k为1，R26为甲基。
23.如权利要求22所述的化合物，其特征是：所述化合物为：
24.如权利要求1～17任意一项所述的化合物，其特征是：R27、R28独立选自C1～C6烷基。
25.如权利要求24所述的化合物，其特征是：R27、R28独立选自甲基或乙基。
26.如权利要求25所述的化合物，其特征是：所述化合物选自：
27.如权利要求1～17任意一项所述的化合物，其特征是：R27与R28相连形成五元或六元杂环。
28.如权利要求27所述的化合物，其特征是：R10选自
29.如权利要求28所述的化合物，其特征是：所述化合物选自：
30.权利要求1～29任意一项所述化合物的旋光异构体、旋光异构体的混合物、同位素体、药学上可接受的盐、可药用的酯、晶型或溶剂合物。
31.权利要求1～29任意一项所述化合物、其旋光异构体、其旋光异构体的混合物、其同位素体、其药学上可接受的盐、其可药用的酯、其晶型或其溶剂合物的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
碱性条件下，化合物IA和化合物IB在金属钯催化剂的作用下反应，即得式I化合物；
其中，Ga为硼酸、硼酸酯、格式试剂、镍试剂或金属锂试剂，优选为硼酸或硼酸酯；Gb为卤素，优选为溴或碘。
32.权利要求1～29任意一项所述化合物、其旋光异构体、其旋光异构体的混合物、其同位素体、其药学上可接受的盐、其可药用的酯、其晶型或其溶剂合物在制备FFA1激动剂中的用途。
33.权利要求1～29任意一项所述化合物、其旋光异构体、其旋光异构体的混合物、其同位素体、其药学上可接受的盐、其可药用的酯、其晶型或其溶剂合物在制备降低血糖水平的药物中的用途。
34.权利要求1～29任意一项所述化合物、其旋光异构体、其旋光异构体的混合物、其同位素体、其药学上可接受的盐、其可药用的酯、其晶型或其溶剂合物在制备降低血糖水平的联合用药物中的用途。
35.如权利要求33或34所述的用途，其特征是：所述药物是防治糖尿病和/或代谢综合征的药物。
36.如权利要求35所述的用途，其特征是：所述糖尿病为II型糖尿病。
37.防治糖尿病的药物组合物，其特征是：是以权利要求1～29任意一项所述化合物、其旋光异构体、其旋光异构体的混合物、其同位素体、其药学上可接受的盐、其可药用的酯、其晶型或其溶剂合物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。
38.如权利要求37所述的药物组合物，其特征是：所述制剂为口服制剂。
39.如权利要求37所述的药物组合物，其特征是：所述糖尿病为II型糖尿病。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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