CN107998455A - 羟基磷灰石基骨组织工程支架及其粉末3d打印方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种羟基磷灰石基骨组织工程支架及其粉末3D打印方法。所述的羟基磷灰石基骨组织工程支架以羟基磷灰石基复合粉体作为3D打印的粉末材料，以水溶性高分子溶液作为粘合剂；其中，所述的羟基磷灰石基复合粉体为通过原位化学沉淀法结合喷雾干燥工艺获得的羟基磷灰石/明胶复合粉体、羟基磷灰石/壳聚糖复合粉体或羟基磷灰石/明胶/壳聚糖复合粉体中的一种。本发明所述支架材料孔隙结构、连通程度可控，力学性能适宜，生物相容性好，具有良好的外形尺寸，符合个性化治疗原则；本发明所述的粉末3D打印方法，打印速度快、精度高。

Description

羟基磷灰石基骨组织工程支架及其粉末3D打印方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种羟基磷灰石基骨组织工程支架及其粉末3D打印方法。
背景技术
人口老龄化、疾病及工业、交通和运动事故等意外所导致的骨折或骨缺损等患者每年达数百万人，且有日益增多的趋势。在应用数量上，骨移植已经成为仅次于输血的人体组织移植。传统治疗骨缺损的方法包括自体骨、异体骨和人工骨移植。但这些方法分别存在着供体不足、免疫排斥、疾病传播、与宿主骨的机械性能和形成率不匹配，以及无法降解等不可忽视的问题。
组织工程学为骨缺损修复提供了一种崭新的研究思路。作为组织工程基本要素之一，骨组织工程支架材料是连接种子细胞和再生组织的桥梁，寻找一种结构和功能上与天然骨相近且具有骨诱导活性的修复材料一直是骨组织工程和材料学的热点。由于天然骨在微观上是由羟基磷灰石纳米颗粒和胶原纤维在分子水平上均匀有序排列而成的非均质多孔结构，将纳米级羟基磷灰石与具有骨诱导活性的有机大分子复合已成为组织工程支架的研究热点。其中胶原、壳聚糖、明胶、丝素蛋白等天然高分子材料，由于其无毒、结构与胶原相似、易降解等特点受到特别关注，如何将其与羟基磷灰石复合并构建出多孔结构的支架材料，是近年来生物材料领域的研究重点。目前常用的方法是：先通过原位合成或者搅拌、超声、球磨等方式获得复合粉体，然后经过纤维粘接技术，微粒沥滤技术，气体发泡技术，相分离技术方法获得多孔支架材料。受到加工方式的限制，上述工艺无法控制孔隙结构、孔隙间的位置和连通关系，同时无法保证支架的精确外形结构，难以实现个性化制造。
3D打印是20世纪90年代发明出的一种增材制造方法，由于在准确性、孔隙调节和个性化等方面独特的优势，3D打印在骨组织再生、药物缓释、软组织修复和概念模型等领域发展迅速。目前用于3D打印的材料主要包括：金属材料、生物材料、人工合成高分子和天然可降解高分子水凝胶。对于陶瓷材料的打印通常先将其通过添加分散剂的方法配成悬浮液，然后添加高分子形成水凝胶作为墨水，再打印成型(中国专利CN 106606802A、CN107115561A、CN105617456A)。在上述工艺中，为保证打印墨水的流动性及各相的均匀性，陶瓷粉体的含量一般较低，导致支架的强度较低；另外材料的成型固化较慢，影响最终的打印效率和打印精度。
因此，如何将3D打印与组织工程结合从而获得微观结构可控、力学性能适宜的羟基磷灰石基支架是本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种羟基磷灰石基骨组织工程支架，所述支架材料孔隙结构、连通程度可控，力学性能适宜，生物相容性好，具有良好的外形尺寸，符合个性化治疗原则；本发明还提供其粉末3D打印方法。
本发明通过以下技术方案实现：
所述的羟基磷灰石基骨组织工程支架，以羟基磷灰石基复合粉体作为3D打印的粉末材料，以水溶性高分子溶液作为粘合剂；其中，所述的羟基磷灰石基复合粉体为羟基磷灰石/明胶复合粉体、羟基磷灰石/壳聚糖复合粉体或羟基磷灰石/明胶/壳聚糖复合粉体中的一种。
所述的羟基磷灰石基复合粉体通过原位化学共沉淀法合成，然后经喷雾干燥获得。
复合粉体需要满足各相分布均匀和良好的流动性两个要求。采用原位化学共沉淀法制备复合粉体，将有机相分别加入到磷盐溶液和钙盐溶液中，以有机相为模版沉积生成羟基磷灰石。采用这种方法获得的复合粉体为纳米级颗粒且各相分布均匀。
采用喷雾干燥，一方面提高了干燥效率，另一方面降低了常规干燥中所导致的粉体团聚，省去蒸发、粉碎等工序。
所述的羟基磷灰石基复合粉体中，无机相与有机相的质量比为60～90：10～40。组织工程支架制备的黄金原则是自然骨。在自然骨中，无机相与有机相的比值会随部位的不同而发生变化，其质量比大致在本范围中。
所述的羟基磷灰石基复合粉体中，颗粒粒径为40～200nm。在粉末3D打印过程中，粉体的流动性对最终产品性能具有决定作用。好的流动性可以使辊子获得更薄、更均匀的层，从而使分辨率提高；同时好的流动性利于最终制品中剩余粉体的去除。粉体的流动性与颗粒尺寸和形状有关，一般颗粒越接近球形、越小，其流动性越好。但干燥良好的颗粒易于团聚，因此，需要权衡流动性和颗粒形状之间的关系，在40～200nm范围内二者相对最佳。
所述的水溶性高分子为甘油、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)或Tween中的一种。
所述的水溶性高分子溶液的浓度为10～30wt.％。在粉末3D打印过程中，水溶性高分子的作用是将粉末材料粘结成型，其粘结反应的时间和反应性对最终打印产品的精度和连续层的固结至关重要。本发明所采用的几种水溶性高分子，化学性能稳定，无毒副作用，可用于生物材料的打印。支架材料的强度在未经后处理之前，主要取决于粘合剂的强度。10～30wt.％是保证水溶性高分子具有良好流动性，同时所得支架具有足够机械性能的一个范围。
本发明所述的羟基磷灰石基骨组织工程支架的粉末3D打印方法，步骤如下：
(1)利用CT三维成像技术重建缺损部位的健康状态图，结合等待植入的缺损骨骼状态图，分离出需植入的骨骼形态图，形成DICOM格式图；通过软件转换为三维打印所用的STL文件，根据所需孔隙率及连通度要求对STL格式文件进一步修改；将修改后的STL文件导入3D打印机；
(2)采用辊涂装置自动将羟基磷灰石基复合粉体铺成粉末层，打印头将粘合剂局部喷洒在粉末层上使粉末颗粒局部固化；逐层重复，直至打印出最后一层；打印结束后，先停留0.5～3h再移出，然后去除多余粉体，获得骨组织工程支架初胚；
(3)将骨组织工程支架初胚室温下置于京尼平溶液中浸泡1～3h进行交联，然后于20～80℃下干燥5～20h，得到骨组织工程支架。
步骤(1)中，根据所需孔隙率及连通度要求对STL格式文件进一步修改属于3D打印领域常规操作。
步骤(2)中，采用辊涂装置自动将羟基磷灰石基复合粉体铺成厚度为20～200μm的粉末层。粉末3D打印过程中，层厚过厚会降低最终制品的精度，根据粘合剂性质和粉体的润湿性综合考虑得到所述的厚度。
步骤(2)中，采用压缩空气或干式超声的方式去除多余粉体。
步骤(3)中，京尼平溶液浓度为0.2～2wt.％。
步骤(3)实际是支架的后续处理，目的在于进一步提高支架的强度。此处主要是利用了复合粉体中的有机相在京尼平作用下可以发生交联，形成高分子网络。京尼平溶液的浓度过低会使交联反应不完全，过高则会造成浪费。
本发明首先将流动性良好的粉末铺在基台上，然后控制阀门使粘合剂喷涂到粉末表面，使选定区域的颗粒粘结。每打印一层后基台根据层厚设置下降一定高度，然后重复上述过程，最终获得所需的零件。
综上所述，本发明的有益效果如下：
1、本发明中经原位化学共沉淀、喷雾干燥所获得的羟基磷灰石基复合粉体为纳米级球形颗粒，各相分散均匀同时具有良好的流动性，满足粉末3D打印的需求；粉末3D打印解决了传统支架制备方法中微观结构无法控制以及常规3D打印中固含量较低导致支架力学性能不足的问题；经京尼平溶液浸泡后，复合支架中的高分子相完成交联，进一步提高了材料的力学性能。
2、采用本发明所述方法获得的羟基磷灰石基骨组织工程支架材料孔隙率、孔形态及连通性可控，力学性能适宜，生物相容性好，符合个性化治疗原则。
3、本发明所述的粉末3D打印方法，打印速度快、精度高。
附图说明
图1是本发明粉末3D打印的流程示意图；
图2是本发明实施例1制备的骨组织工程支架的外形图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例中采用的所有原料，除特殊说明外均为市购。
实施例1
所述的羟基磷灰石基骨组织工程支架的粉末3D打印方法，步骤如下：
(1)利用CT三维成像技术重建缺损部位的健康状态图，结合等待植入的缺损骨骼状态图，分离出需植入的骨骼形态图，形成DICOM格式图；通过软件转换为三维打印所用的STL文件，根据所需孔隙率及连通度要求对STL格式文件进一步处理；将修改后的STL文件导入3D打印机。
(2)按照Ca/P原子比＝1.67，无机/有机相比例90/10称取一定质量的Ca(NO3)2、(NH4)2HPO4和明胶，分别配制成水溶液；将明胶溶液加入到Ca(NO3)2溶液中形成混合液；用氨水调节pH值至10；室温下将(NH4)2HPO4溶液滴入混合液中进行原位化学共沉淀反应，得到羟基磷灰石/明胶复合浆料；反应结束后，通过喷雾干燥法获得羟基磷灰石/明胶复合粉体，经扫描电镜观察其粒径在40～100nm。将上述粉体通过辊涂装置自动将粉末展开铺成粉末层；配制浓度为30wt.％的甘油水溶液作为粘合剂，通过打印头将其局部喷洒在粉末层上，使粉末颗粒局部固化。控制铺粉厚度200μm下降物料台，逐层重复，直至打印出最后一层。打印结束后，先停留0.5h再移出，然后用压缩空气轻轻去除多余粉体，获得骨组织工程支架初胚。
(3)将初胚室温下置于浓度为2wt.％的京尼平溶液中浸泡1h进行交联，然后80℃干燥5h，得到骨组织工程支架，如图2所示。
实施例2
(1)利用CT三维成像技术重建缺损部位的健康状态图，结合等待植入的缺损骨骼状态图，分离出需植入的骨骼形态图，形成DICOM格式图；通过软件转换为三维打印所用的STL文件，根据所需孔隙率及连通度要求对STL格式文件进一步处理；将修改后的STL文件导入3D打印机。
(2)按照Ca/P原子比＝1.67，无机/有机相比例70/30称取一定质量的Ca(NO3)2、(NH4)2HPO4和壳聚糖，分别配制成水溶液；将壳聚糖溶液加入到Ca(NO3)2溶液中形成混合液；用氨水调节pH值至10；室温下将(NH4)2HPO4溶液滴入混合液中进行原位化学共沉淀反应，得到羟基磷灰石/壳聚糖复合浆料；反应结束后，通过喷雾干燥法获得羟基磷灰石/壳聚糖复合粉体，经扫描电镜观察其粒径在60～150nm。将上述粉体通过辊涂装置自动将粉末展开铺成粉末层；配制浓度为20wt.％的氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)水溶液作为粘合剂，通过打印头将其局部喷洒在粉末层上，使粉末颗粒局部固化。控制铺粉厚度80μm下降物料台，逐层重复，直至打印出最后一层。打印结束后，先停留3h再移出，然后用干式超声法去除多余粉体，获得骨组织工程支架初胚。
(3)将初胚室温下置于浓度为1wt.％的京尼平溶液中浸泡1.5h进行交联，然后20℃干燥20h，得到骨组织工程支架。
实施例3
(1)利用CT三维成像技术重建缺损部位的健康状态图，结合等待植入的缺损骨骼状态图，分离出需植入的骨骼形态图，形成DICOM格式图；通过软件转换为三维打印所用的STL文件，根据所需孔隙率及连通度要求对STL格式文件进一步处理；将修改后的STL文件导入3D打印机。
(2)按照Ca/P原子比＝1.67，无机/有机相比例60/40，明胶/壳聚糖比例1/1称取一定质量的Ca(NO3)2、(NH4)2HPO4、明胶和壳聚糖，分别配制成水溶液；分别将壳聚糖溶液加入到Ca(NO3)2溶液形成混合液A，明胶溶液加入到(NH4)2HPO4溶液中形成混合液B；用氨水调节pH值至10；室温下将混合液B滴加到混合液A中进行原位化学共沉淀反应，得到羟基磷灰石/明胶/壳聚糖复合浆料；反应结束后，通过喷雾干燥法获得羟基磷灰石/明胶/壳聚糖复合粉体，经扫描电镜观察其粒径在80～200nm。将上述粉体通过辊涂装置自动将粉末展开铺成粉末层；配制浓度为10wt.％的Tween水溶液作为粘合剂，通过打印头将其局部喷洒在粉末层上，使粉末颗粒局部固化。控制铺粉厚度20μm下降物料台，逐层重复，直至打印出最后一层。打印结束后，先停留1h再移出，然后用压缩空气轻轻去除多余粉体，获得骨组织工程支架初胚。
(3)将初胚室温下置于浓度为0.2wt.％的京尼平溶液中浸泡3h进行交联，然后60℃干燥10h，得到骨组织工程支架。
分别对实施例1-3制备的支架进行力学性能检测和细胞增殖检测，具体检测方法如下：
1)力学性能检测
采用深圳三思微机控制电子万能试验机UTM4104对实施例1-3中的支架进行压缩强度和抗弯强度测试，测试结果见表1。
表1压缩强度和抗弯强度测试结果
由表1可得，本发明制备的支架力学性能较高，能够满足组织工程的要求。
2)细胞增殖检测
选择培养48～72h生长旺盛的L-929小鼠成纤维细胞，用含10％小牛血清的RPMI1640细胞培养液配制成6×103个/mL的细胞悬液，分注于96孔培养板中，每孔加注lmLRPMI1640细胞培养液，置于37℃恒温培养箱中培养，使细胞单层贴壁生长。24h后，将其接种到实施例1-3所得复合支架上。继续在37℃恒温培养箱中分别培养24、48和72h。然后经无菌磷酸盐缓冲溶液(Phosphate bufer solution，PBS)漂洗，向每孔加入100μL溴化钾基噻唑基四唑(MTT)溶液并在37℃下培养4h；再用PBS漂洗一次，加入100μL DMSO，在酶标仪(DNM-9602，北京普朗新技术有限公司)中570nm波长下测定光密度(OD)，测试结果见表2。
表2细胞在支架上的增殖率测试结果
实施例1 实施例2 实施例3
24h 0.16 0.18 0.17
48h 0.23 0.27 0.25
72h 0.31 0.25 0.37
由表2可得，本发明制备的支架对细胞无明显毒性作用，表现出较高的细胞增殖率，且随着培养时间的增加，细胞增殖率增加，说明支架对细胞增殖有非常明显的促进作用。

Claims (10)

1.一种羟基磷灰石基骨组织工程支架，其特征在于：以羟基磷灰石基复合粉体作为3D打印的粉末材料，以水溶性高分子溶液作为粘合剂；其中，所述的羟基磷灰石基复合粉体为羟基磷灰石/明胶复合粉体、羟基磷灰石/壳聚糖复合粉体或羟基磷灰石/明胶/壳聚糖复合粉体中的一种。
2.根据权利要求1所述的羟基磷灰石基骨组织工程支架，其特征在于：所述的羟基磷灰石基复合粉体通过原位化学共沉淀法合成，然后经喷雾干燥获得。
3.根据权利要求1所述的羟基磷灰石基骨组织工程支架，其特征在于：所述的羟基磷灰石基复合粉体中，无机相与有机相的质量比为60～90：10～40。
4.根据权利要求1所述的羟基磷灰石基骨组织工程支架，其特征在于：所述的羟基磷灰石基复合粉体中，颗粒粒径为40～200nm。
5.根据权利要求1所述的羟基磷灰石基骨组织工程支架，其特征在于：所述的水溶性高分子为甘油、聚乙烯吡咯烷酮、氰基丙烯酸正丁酯或Tween中的一种。
6.根据权利要求1所述的羟基磷灰石基骨组织工程支架，其特征在于：所述的水溶性高分子溶液的浓度为10～30wt.％。
7.一种权利要求1-6任一所述的羟基磷灰石基骨组织工程支架的粉末3D打印方法，其特征在于：步骤如下：
(1)利用CT三维成像技术重建缺损部位的健康状态图，结合等待植入的缺损骨骼状态图，分离出需植入的骨骼形态图，形成DICOM格式图；通过软件转换为三维打印所用的STL文件，根据所需孔隙率及连通度要求对STL格式文件进一步修改；将修改后的STL文件导入3D打印机；
(2)采用辊涂装置自动将羟基磷灰石基复合粉体铺成粉末层，打印头将粘合剂局部喷洒在粉末层上使粉末颗粒局部固化；逐层重复，直至打印出最后一层；打印结束后，先停留0.5～3h再移出，然后去除多余粉体，获得骨组织工程支架初胚；
(3)将骨组织工程支架初胚室温下置于京尼平溶液中浸泡1～3h进行交联，然后于20～80℃下干燥5～20h，得到骨组织工程支架。
8.根据权利要求7所述的粉末3D打印方法，其特征在于：步骤(2)中，采用辊涂装置自动将羟基磷灰石基复合粉体铺成厚度为20～200μm的粉末层。
9.根据权利要求7所述的粉末3D打印方法，其特征在于：步骤(2)中，采用压缩空气或干式超声的方式去除多余粉体。
10.根据权利要求7所述的粉末3D打印方法，其特征在于：步骤(3)中，京尼平溶液浓度为0.2～2wt.％。
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