CN107998387A - 一种医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法及其应用，将无水Al2(SO4)3溶于双蒸水中，在高速机械搅拌下缓慢向其中滴加入NH3·H2O。待NH3·H2O全部滴加完毕后，于室温下搅拌，后静置陈化，得白色Al(OH)3溶胶。所得反应产物用双蒸水反复洗涤至无SO4 2‑可被检出，随即无水乙醇洗涤。离心分离，室温下以P2O5为干燥剂真空干燥，得白色固体Al(OH)3，随后用环氧乙烷灭菌。灭菌后的Al(OH)3用光谱纯丙酮浸泡数日，期间每天更换4次。之后过滤，真空干燥，紫外光再次灭菌，即得干粉状无菌Al(OH)3佐剂。本发明的佐剂对常用变应原OVA具有明显且稳定的吸附效果和临床应用前景。

Description

一种医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于医学材料及化学技术领域，涉及一种可用于临床医学的多孔Al(OH)3佐剂的制备方法及其应用。
背景技术
Al(OH)3佐剂是目前国内外建立变态反应动物模型的首选佐剂，也是迄今为止唯一被FDA批准使用的人用疫苗佐剂。相关研究已证实铝佐剂能够增强免疫的效果取决于佐剂对抗原的吸附，吸附抗原的量越高，免疫效果越强；反之，免疫效果越弱。因此吸附抗原的能力是Al(OH)3佐剂增强免疫效果的关键因素，也是评价其佐剂性能的重要客观标准。
Al(OH)3佐剂对抗原的吸附性能受限于自身微观结构，而微观结构的调控取决于制备条件。在不同条件下制备的Al(OH)3对同一种抗原的吸附能力往往具有明显差异。通常，市售的Al(OH)3佐剂由于不具备对特定抗原，如：OVA(卵清蛋白)确切的吸附能力，或缺乏对OVA吸附能力的测定而难以确定使用中的准确剂量，因此严重影响了变态反应疾病动物模型的质量和可重复性。此外，由于市售Al(OH)3佐剂在制备时缺少必要的灭菌环节，故此不具有临床使用的前景。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法及其应用。
其具体技术方案为：
一种医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将无水Al2(SO4)3溶于100mL双蒸水中，在高速机械搅拌下缓慢向其中滴加入25％的NH3·H2O，控制滴液时间不少于6.5h，期间维持反应体系温度不超过40℃。
步骤2、待NH3·H2O全部滴加完毕后，于室温下搅拌24h，后静置陈化8～12h，得白色Al(OH)3溶胶。
步骤3、步骤2所得反应产物经过双蒸水反复洗涤至无SO4 2-可被检出为止。然后用无水乙醇50mL洗涤3次，每次不少于10min。
步骤4、离心分离，弃去清液，室温下以P2O5为干燥剂真空干燥40～48h，即得白色固体Al(OH)3。随即将所得Al(OH)3固体放入环氧乙烷灭菌器中，灭菌4～6h。
步骤5、将步骤4所得到的白色固体Al(OH)3用50mL光谱纯丙酮浸泡5-7d，期间每天更换丙酮4次。
步骤6、之后过滤，真空干燥，即得干粉状Al(OH)3佐剂。
步骤7、将此干粉Al(OH)3佐剂至于40w，254nm紫外灭菌灯下，紫外灭菌4h。期间，每半小时翻搅一次。
进一步，步骤1中，所述高速机械搅拌速度应不低于3500rpm，控制反应温度不高于40℃。
进一步，步骤2中，所述溶胶陈化时间不能短于8h；
进一步，步骤3中，所述用无水乙醇洗涤时，乙醇用量至少为样品质量的5倍，且洗涤时间不能短于10min，洗涤至少两次；
进一步，步骤4中，所述为提高干燥效果须使用具有强吸水性的干燥剂，如P2O5；为满足临床应用的无菌要求，第一次灭菌在环氧乙烷灭菌器中进行，灭菌时间至少4h；
进一步，步骤5中，所述灭菌后的产品须使用高纯度易挥发小分子物质处理足够充分，故使用光谱纯的丙酮浸泡且时间不少于5d，且要频繁更换；
进一步，步骤6中，所述为提高丙酮挥发速度，产品采用了真空干燥；
进一步，步骤7中，所述为保证Al(OH)3佐剂的最终无菌要求，最后对产品进行了4小时的紫外灭菌，为保证灭菌效果采用了每半小时充分翻搅一次的方法。
本发明所制备的Al(OH)3佐剂在临床相关疾病免疫及动物模型建立的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明通过优化制备工艺与活化手段，成功制备了一种具有开放多孔结构的新型Al(OH)3佐剂。这种佐剂对常用变应原OVA具有明显且稳定的吸附效果。基于这一优势不难想象所制备的Al(OH)3佐剂在临床相关疾病免疫及动物模型建立中一定能发挥极大的作用。同时，本方法分别采用环氧乙烷和紫外光照射两种高效灭菌手段，使得制备的Al(OH)3佐剂处于无菌状态，这为进一步的临床应用提供了有力保障。
附图说明
图1是多孔Al(OH)3佐剂的扫描电镜(SEM)图；
图2是Al(OH)3佐剂对特定抗原OVA吸附量的测定。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方案对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1多孔Al(OH)3佐剂的制备
将无水Al2(SO4)3溶于100mL双蒸水中，在高速机械搅拌(3500rpm)下缓慢向其中滴加入25％的NH3·H2O，控制滴液时间不少于6.5h，期间维持反应体系温度不超过40℃。待NH3·H2O全部滴加完毕后，于室温下搅拌24h，后静置陈化12h，得白色Al(OH)3溶胶。所得反应产物经过双蒸水反复洗涤至无SO4 2-可被检出为止。然后用无水乙醇50mL洗涤3次，每次洗涤时间10min。离心分离，弃去清液，室温下以P2O5为干燥剂真空干燥48h，即得白色固体Al(OH)3。随即将所得Al(OH)3固体放入环氧乙烷灭菌器中，灭菌4h。灭菌后的白色固体Al(OH)3用50mL光谱纯丙酮浸泡5d，期间每天更换丙酮4次。之后过滤，真空干燥，即得干粉状Al(OH)3佐剂。将此干粉Al(OH)3佐剂至于40w，254nm紫外灭菌灯下，紫外灭菌4h，期间每半小时翻搅一次。
实施例2多孔Al(OH)3佐剂的扫描电镜(SEM)图
如图1所示：依上法所制备的Al(OH)3佐剂的在场发射扫描电镜下，可见密集的口径各异的孔洞存在。这些孔洞表明本发明制备的一种具有多孔结构的Al(OH)3佐剂。同时，多孔结构为容纳特定的抗原提供了充足的空间。
实施例3Al(OH)3佐剂对特定抗原OVA吸附量的测定
依据文献报道的方法测定了Al(OH)3佐剂在体温条件下对特定抗原OVA吸附量。结果如图2所示：最大吸附量为130mg/g。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、将无水Al2(SO4)3溶于100mL双蒸水中，在高速机械搅拌下缓慢向其中滴加入25％的NH3·H2O，控制滴液时间不少于6.5h，期间维持反应体系温度不超过40℃；
步骤2、待NH3·H2O全部滴加完毕后，于室温下搅拌24h，后静置陈化8～12h，得白色Al(OH)3溶胶；
步骤3、步骤2所得反应产物经过双蒸水反复洗涤至无SO4 2-被检出为止，然后用无水乙醇50mL洗涤2-3次，每次不少于10min；
步骤4、离心分离，弃去清液，室温下以P2O5为干燥剂真空干燥40～48h，即得白色固体Al(OH)3，随即将所得Al(OH)3固体放入环氧乙烷灭菌器中，灭菌4～6h；
步骤5、将步骤4所得到的白色固体Al(OH)3用50mL光谱纯丙酮浸泡5-7d，期间每天更换丙酮4次；
步骤6、之后过滤，真空干燥，即得干粉状Al(OH)3佐剂；
步骤7、将此干粉Al(OH)3佐剂至于40w，254nm紫外灭菌灯下，紫外灭菌4h，期间，每半小时翻搅一次。
2.根据权利要求1所述的医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述高速机械搅拌速度为3500rpm。
3.根据权利要求1所述的医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述控制反应温度为40℃。
4.根据权利要求1所述的医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述溶胶陈化时间为8h。
5.根据权利要求1所述的医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法，其特征在于，步骤3中，无水乙醇洗涤次数最少为两次。
6.根据权利要求1所述的医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法，其特征在于，步骤4中，灭菌时间4h。
7.根据权利要求1所述的医用多孔Al(OH)3佐剂的制备方法，其特征在于，步骤5中，使用光谱纯的丙酮浸泡5d。
8.权利要求1所制备的医用多孔Al(OH)3佐剂在临床相关免疫疾病及动物模型建立中的应用。
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