CN107998098A - 一种盐酸奈必洛尔泡腾片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸奈必洛尔泡腾片及其制备方法，本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种崩解快、吸收快、生物利用度高、服用方便、肠道残留少、副作用小的新制剂盐酸奈必洛尔泡腾片，以盐酸奈必洛尔为原料，加入一些特定种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备成盐酸奈必洛尔泡腾片，本发明的产品味甜且有香气，起效快，生物利用度高，特别容易提高患者服药依从性。

Description

一种盐酸奈必洛尔泡腾片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸奈必洛尔泡腾片及其制备方法。

背景技术

盐酸奈必洛尔为一种兼有血管扩张作用的选择性β-受体阻滞剂，主要用于治疗原发性高血压和慢性心力衰竭。它具有疗效显著、服药方便、不良反应少等优点，是一个新的有前途的降压药物，1997 年首次在德国获准上市用于治疗原发性高血压。由于本品盐酸奈必洛尔兼有心脏保护和血管扩张的优点，被预测为未来具有良好市场前途的“十大重磅炸弹”之一。

本品的特点：

（1）盐酸奈必洛尔缺乏内源性逆交感和膜稳定作用，但可通过从血管上皮释放一氧化氮而发挥其扩张血管作用，主要可引起人体手背或前臂血管内皮的扩张。

（2）本品无明显负性肌力作用，相反，盐酸奈必洛尔对心功能有一定的保护作用，可降低心脏前负荷，维持或降低后负荷。同时盐酸奈必洛尔可使心率减慢，减少左心室舒张末压，增加心搏量，使心脏病患者的心输出量基本保持不变，盐酸奈必洛尔尤其是心功能衰竭病人更为明显。对高血压伴左心室肥厚病人，本品能改善左心室肥大。

（3）盐酸奈必洛尔能有效的控制血压。临床研究显示本品可产生良好的降压作用，一日1 次5mg能显著减少立位或卧位舒张压。持续治疗期间，未见有血压升高或耐药的迹象。谷-峰比几乎是90%的抗高血压的优点，这表明盐酸奈必洛尔可以在几乎整个24 小时周期内有效地控制血压，每日服药一次即可。

（4）剂量低、副作用少。本品一日1 次5mg 有良好的耐受性，不良反应发生率要小于一日2 次的硝苯地平或美托洛尔，后者在接受阿替洛尔或依那普利治疗期间有引起阳痿或性功能减退的报道，而本品则没有。此外，接受阿替洛尔治疗的病人疲乏感觉逐渐加重，而本品则未见异常。另外，盐酸奈必洛尔的不良反应如嗜睡和四肢发冷等较常规β-受体阻滞剂轻。尤其值得重视的是使用本品后未见体位性低血压发生的报道。

（5）盐酸奈必洛尔与氢氯噻嗪联用时具有协同效应。泡腾片是发展起来的一种速效制剂,由于其特有的优势,已越来越受到人们的关注。

泡腾片（chewable tablets）定义：在口中通过片内有机酸及无机碱发生反应产生气泡，促使片剂迅速崩解后再咽下去的片剂。常加入的有机酸有酒石酸或柠檬酸；加入的无机碱有碳酸氢钠或碳酸钠；加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适合于小儿服用，对于崩解困难的药物制成泡腾片可有利于吸收。技术要求：①口感、外观均匀良好；②发泡时间应在5分钟内 ③其它应符合片剂通则要求。泡腾片的特点：①崩解快、吸收快、生物利用度高；②服用方便 ③肠道残留少，副作用小。

本发明处方中主要是乳糖、蔗糖、木糖醇等甜味填充剂，其他矫味剂增加片的口感，掩盖药物不愉快气味，着色剂使片剂有悦目的外观，这些都更有利于增加病人用药依从性。本发明还提供了关于盐酸奈必洛尔泡腾片的制备方法。

本发明所用辅料供应厂家为 卡乐康制药、德固赛制药、乐嘉文制药、国际特品制药有限公司及淮南山河制药有限公司。

发明内容

本发明的目的是提供一种吸收迅速，能有效提高盐酸奈必洛尔的生物利用度和血药浓度，服用方便、副作用少的盐酸奈必洛尔泡腾片及其制备方法。

本发明盐酸奈必洛尔泡腾片除了主药外，还含有辅料，以重量百分比计，为0.1%～5%盐酸奈必洛尔，80%～90%的辅料。辅料为适合制成泡腾片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂或掩味剂、着色剂、润滑剂等。每个口服制剂单位中，含有盐酸奈必洛尔1mg～10mg，优选剂量为2mg～10 mg，更优选的剂量为2～8mg.由于泡腾片要求在口腔中吮服使片剂溶化后吞服、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备泡腾片的关键。本发明经过选择，确定了适合盐酸奈必洛尔泡腾片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加泡腾片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等中的至少一种。矫味剂的种类和用量的选择对于本制剂是否有香甜悦人的口感至关重要。本发明的填充剂乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇等兼有矫味的重要作用；本发明的有机酸中包括酒石酸、柠檬酸等兼有矫味的重要作用；本发明的无机碱碳酸氢钠、碳酸钠等兼有矫味的重要作用；另外还增加了适量掩味作用更强的矫味剂，矫味剂优选甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钠、香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草葛、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中至少一种，进一步掩盖了盐酸奈必洛尔的不良怪味，改善了泡腾片的口感。在泡腾片中可以加入一定量的着色剂，使片剂有悦目的视觉外观，有助于消除厌烦吃药的患者抵抗情绪。本发明的着色剂优选叶绿素、焦糖、日落黄、可可豆色素、叶绿素铁钠盐、柠檬黄、苋菜红、胭脂红、靛蓝、赤鲜红、橘黄、亮蓝、坚牢蓝中至少一种。

润滑剂优选微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的至少一种。

本发明的泡腾片可以粉末直接压片法制备。

粉末直接压片法制备步骤是：将200目盐酸奈必洛尔粉与100目乳糖粉，等量递增，混合均匀；将剩余的辅料填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和润滑剂等量递增混合均匀后过200目筛；加入到盐酸奈必洛尔和乳糖混合粉末中，按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。

本发明的泡腾片，其基本处方组成包括以下原辅料，可以根据实际需要进行调节和删减。

组成 重量百分比

盐酸奈必洛尔 0.1%～5%

填充剂 80%～90%

有机酸 0.1%～15%

无机碱 0.1%～15%

矫味剂 0.01%～15%

着色剂 0.01%～0.5%

润滑剂 0.6%～5%。

具体实施方式

实施例l

盐酸奈必洛尔 10g

蔗糖 550g

酒石酸 60g

碳酸氢钠 60g

甘草酸二钠 60g

桔子香精 33g

赤鲜红 32g

滑石粉 55g

共制成 1000 片

制备方法：将200目盐酸奈必洛尔粉与200目乳糖粉，等量递增混合均匀；将剩余的辅料填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和润滑剂等量递增混合均匀后过200目筛；加入到盐酸奈必洛尔和乳糖混合粉末中，按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。

实施例2

盐酸奈必洛尔 8g

乳糖 510g

柠檬酸 75 g

碳酸钠 75g

阿斯巴甜 7.5g

甘草甜素 10 g

水蜜桃香精 72.5g

橘黄 75g

微粉硅胶 75g

共制成 1000 片

制备方法：同实施例1。

实施例3

盐酸奈必洛尔 5g

蔗糖 515g

酒石酸 85g

碳酸氢钠 85g

甘草酸二钠 60 g

桔子香精 75g

赤鲜红 75g

滑石粉 65g

共制成 1000 片

制备方法：同实施例1。

实施例4

盐酸奈必洛尔 4g

乳糖 535g

柠檬酸 75 g

碳酸钠 75g

阿斯巴甜 25g

甘草甜素 15g

水蜜桃香精 80g

橘黄 70g

微粉硅胶 75g

共制成 1000 片

制备方法：同实施例1。

Claims (7)

1.一种盐酸奈必洛尔泡腾片,其特征在于：包括如下重量百分配比的原辅料，

盐酸奈必洛尔 0.1%～5%

填充剂 80%～90.0%

有机酸 0.1%～5%

无机碱 0.1%～5%

矫味剂 0.01%～5%

着色剂 0.01%～0.5%

润滑剂 0.6%～5%

其中所述的盐酸奈必洛尔，是用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗的三类新药，目前正在进行临床前研究。

2.其中所述的填充剂优选蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等中的至少一种；有机酸优选枸橼酸、酒石酸、柠檬酸中的至少一种；无机碱优选碳酸氢钠或碳酸钠中的至少一种；所述的矫味剂优选甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钠、香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草葛、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙中的至少一种；所述的着色剂优选叶绿素、焦糖、日落黄、可可豆色素、叶绿素铁钠盐、柠檬黄、苋菜红、胭脂红、靛蓝、赤鲜红、橘黄、亮蓝、坚牢蓝中至少一种；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中至少一种。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸奈必洛尔泡腾片，其特征在于：按重量百分比计，含有盐酸奈必洛尔0.1%～5%，辅料的重量百分比为80%～90％。

4.所述盐酸奈必洛尔泡腾片每片含有盐酸奈必洛尔丁为约1mg～ 10mg。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸奈必洛尔泡腾片，其特征在于：盐酸奈必洛尔含量优选为0.1%～5%，所述盐酸奈必洛尔泡腾片，每单位重量为1g的一片中含有盐酸奈必洛尔为1mg～10mg。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸奈必洛尔泡腾片，其特征在于：盐酸奈必洛尔含量优选为1%～5%，所述盐酸奈必洛尔泡腾片，每单位重量为1g的一片中含有盐酸奈必洛尔为2mg～10mg。

7.一种盐酸奈必洛尔泡腾片的制备方法，其特征在于：该将200目盐酸奈必洛尔粉与200目乳糖粉，等量递增混合均匀；将剩余的辅料填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和润滑剂等量递增混合均匀后过200目筛；加入到盐酸奈必洛尔和乳糖混合粉末中，按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。