CN107987145B - 蝎活性多肽adp-7及其应用 - Google Patents

蝎活性多肽adp-7及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了蝎活性多肽ADP‑7及其应用，属于生物技术领域。本发明设计的蝎活性多肽具有如SEQ ID NO:1所示氨基酸序列。该多肽作为钾离子通道Kv1.3阻断剂具有高选择性和低毒性。本发明提供了所述蝎活性多肽在治疗或预防钾通道Kv1.3相关疾病药物中的应用。

Description

蝎活性多肽ADP-7及其应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其涉及蝎活性多肽ADP-7及其应用。
背景技术
自身免疫性疾病(autoimmune disease)是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，即人体免疫系统攻击自身的组织。全球约有5～8％的人口受到约40多种自身免疫性疾病的威胁，包括T细胞介导的类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、白塞病、自身免疫性甲状腺病和I型糖尿病等。在类风湿性关节炎中免疫系统攻击病患的关节部位，多发性硬化症是神经细胞的神精髓鞘(myelin sheaths)受到攻击。这些疾病涉及全身一种或多种组织和器官，严重影响人体健康及生命。针对自身免疫性疾病，目前无有效疗法，且病情反复发作。目前常用对抗自体免疫性疾病的方法，一是利用类固醇来减缓因免疫系统攻击组织所造成的炎症反应，二是使用免疫抑制药物，抑制免疫系统的作用，但这两种方法都会造成严重的副作用，而且都只能减缓病情的发展速度，不能根治疾病。为了改变自身免疫性疾病药物治疗的落后现状，急需探索新的疾病预防和治疗方法。
自身免疫性疾病通常由T细胞和B细胞介导。T细胞和B细胞的细胞膜上钾离子通道Kv1.3已成为预防和治疗疾病的新药靶标。从我们团队最新发表的钾离子通道Kv1.3相关多肽新药研究综述可见(Bingzheng Shen,Zhijian Cao,Wenxin Li,Jean-Marc Sabatier&Yingliang Wu.Treating autoimmune disorders with venomderived peptides,ExpertOpinion on Biological Therapy,17(9)：1065-1075)，候选有机小分子药物几乎均作用钾通道Kv1.3和其它相似钾通道，因而极可能造成作用较强的毒副反应，导致目前它们无法进入临床试验。从有毒动物多肽资源中发现候选多肽已为新药研发的主要趋势。
中国传统医药常用“以毒攻毒”的策略治疗人类的疑难杂症。蝎为常见的有毒动物，在中药材中也通常被称为“全蝎”，是治疗类风湿性关节炎的最常见的动物药材之一。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种靶向钾离子通道Kv1.3的蝎活性肽ADP-7及其应用，本发明所述蝎活性多肽ADP-7特异性作用于钾离子通道Kv1.3。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供一种蝎活性肽ADP-7，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
本发明通过筛选我国蝎活性多肽基因库，得到了许多具有重要药用前景的多肽基因，通过我们研究团队已建立的计算机辅助筛选与设计技术[Biophysical Journal,2004,87:105；Proteins,2008,70:744；Journal of Proteome Research,2010,9:3118]，虚拟筛选到1个高活性作用钾离子通道Kv1.3的蝎活性肽新基因，并委托强耀生物科技有限公司(中国苏州)进行蝎活性多肽ADP-7的多肽合成。
本发明还提供了具有通过在SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列中取代、缺失或添加一个或多个氨基酸残基所得到的氨基酸序列的多肽。
本发明提供蝎活性肽ADP-7作为钾离子通道Kv1.3阻断剂的应用。
通过膜片钳技术鉴定了所述蝎活性多肽ADP-7对钾通道Kv1.3的药理学活性。结果显示，所述蝎活性多肽ADP-7可特异性抑制钾通道Kv1.3电流，抑制电流半数的多肽浓度(IC50值)为23.4±5.0nM，表明蝎活性多肽ADP-7可特异性作用自身免疫疾病的靶标钾通道Kv1.3。
本发明还提供了上述蝎活性肽ADP-7在制备治疗或预防钾通道Kv1.3相关疾病药物中的应用。
本发明提供的蝎活性肽ADP-7治疗或预防钾通道Kv1.3相关疾病包括自身免疫性疾病。
本发明提供的蝎活性肽ADP-7治疗或预防自身免疫性疾病包括多发性硬化症或类风湿性关节炎。
作为优选，用于治疗或预防钾通道Kv1.3相关疾病的药物包括本发明提供的蝎活性肽ADP-7及药学上可接受的辅料。
优选的，本发明提供的药物为口服制剂或注射制剂。
更优选的，口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂、糖浆剂、酊剂、散剂或冲剂。
本发明通过在大鼠动物水平上模拟治疗多发性硬化症和类风湿性关节炎检测蝎活性多肽ADP-7药物治疗效果。结果显示，蝎活性多肽ADP-7治疗后，大鼠多发性硬化症和类风湿性关节炎的症状得到显著改善，表明蝎活性多肽ADP-7能有效地治疗多发性硬化症和类风湿性关节炎。
通过对蝎活性多肽ADP-7的毒性作用研究，发现蝎活性多肽ADP-7在超过自身免疫疾病动物模型治疗剂量50倍的剂量下对小鼠无明显毒性，表明蝎活性多肽ADP-7毒副作用小。
本发明所述蝎活性多肽ADP-7分子内具有3对二硫键，在体外稳定性好，易于长期保存。膜片钳技术鉴定显示可特异性作用钾通道Kv1.3，特异性强，是目前国际上已发现的活性强的多肽。动物实验表明，重组多肽ADP-7可以有效治疗大鼠的多发性硬化症和类风湿性关节炎，药物效果显著，并且对实验动物毒副作用小。本发明所述蝎活性多肽的制备方法简单易行，操作方便，易于生产和制备高纯度的ADP-7蝎活性多肽。
附图说明
图1示蝎活性多肽ADP-7的多肽合成及质谱分子量鉴定图。
图2示1μM蝎活性多肽ADP-7对钾离子通道Kv1.3电流及药物毒副反应靶标钾离子通道hERG电流的抑制示意图；
图3示蝎活性多肽ADP-7钾离子通道Kv1.3电流抑制的浓度依赖试验图。
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
【实施例1】蝎活性多肽ADP-7的纯化和鉴定
将蝎活性多肽ADP-7提交到强耀生物科技有限公司(中国苏州)进行线性多肽合成。在此基础上对多肽分子内3对二硫键进行环化，形成具有三级结构的多肽，具体的方法为：将多肽以终浓度为0.1mM溶解在0.1M Tris-HCl(pH＝8.0)(华美生物工程公司)中，23℃孵育48h后经RP-HPLC进行分离，将包含有环化好的目的多肽洗脱峰进行收集(图1)。
如图1所示还原型的蝎活性多肽ADP-7的洗脱时间分别为19.5min，而氧化型的蝎活性多肽ADP-7洗脱时间要晚大约3min。对二硫键进行环化多肽ADP-7通过质谱进行分子量鉴定。如图1所示氧化型的蝎活性多肽ADP-7的分子量分别为4288.2Da，它与蝎活性多肽ADP-7分子量的理论值4288.2Da完全吻合，这表明还原型的蝎活性多肽ADP-7分子内的3对二硫键在体外通过此种方法成功地发生了配对。然后将收集到的多肽按常规的方法进行冻干和定量。
【实施例2】蝎活性多肽ADP-7对钾通道Kv1.3的药理学活性分析
将HEK-293T细胞在含10％的胎牛血清的DMEM培养基37℃、5％CO2条件下培养，将钾通道Kv1.3和hERG重组质粒分别用SofastTM的转染试剂盒转染，转染细胞在0.8mg/mLGeneticin培养基上选择性培养。利用全细胞膜片钳用仪器(EPC-10双通道膜片钳放大器HEKA，Elektronik,Lambrecht，Germany)，对重组蝎活性多肽ADP-7的药理学活性进行测定和分析。实验参数的设置、数据的采集和刺激的施加均通过Pulse软件(Elektronik，Lambrecht，Germany)来控制。仪器的滤波器设置为10kHz(Bessel)，电极阻抗为2-5MΩ，在电极与细胞膜之间形成高阻(1-5GΩ)封接后,进行快电容自动补偿(c-fast)，稍加负压破膜后，进行慢电容自动补偿(c-slow)，在-70mV的钳制电位下，从-60mV起给予10mV步幅递增、80ms步宽的去极化脉冲刺激至+50mV，观察电流情况，将多肽ADP-7通过MPS-2(INBIOInc，Wuhan，China)灌注系统实现精确灌注。将蝎活性多肽ADP-7溶解后，经DAD给药系统(ALA)喷射给药，给药管尖端距记录细胞100μm左右，结果见图2。
由图2可知蝎活性多肽ADP-7对钾通道Kv1.3的药理学活性为23.4±5.0nM，具有很强的药理学活性。钾离子通道hERG主要表达心肌细胞膜，是目前新药筛选必检的毒副作用的靶标蛋白。如图2所示，蝎活性多肽ADP-7对钾离子通道hERG的活性弱，这表明了蝎活性多肽ADP-7是一个具有开发前景的新型免疫调节多肽。
【实施例3】蝎活性多肽ADP-7治疗多发性硬化症的药效实验
实验动物：选取近交系雌性Wistar大鼠(6-8周龄,体重150±10g)，豚鼠(300-400g购自武汉大学实验动物中心)。
主要试剂：福氏完全佐剂(Gibcol/BRL)，卡介苗、百日咳疫苗(上海生物制品所)，豚鼠MBP(Sigma)。
全脊髓匀浆-福氏完全佐剂混合乳剂(GPSCH-CFA)的配制：将豚鼠处死后，迅速取出脊髓，用超声破碎仪(Sonics&Materials Inc,America)制成50％的PBS匀浆，与等量的福氏完全佐剂(卡介苗10mg/ml)混合，用注射器抽打至油包水乳剂。
EAE的诱导Wistar大鼠EAE模型：Wistar大鼠双后腿足垫皮内注射0.4ml GPSCH-CFA乳剂，或同时皮内注射约1×1010百日咳疫苗。每日称重，观察神经症状。饲养2周即出现实验性自身免疫性脑脊髓炎。
将实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)大鼠随机分为分为三组：正常对照组(阴性对照组)、模型对照组(模型鼠+生理盐水)、给药组(模型鼠+ADP-7多肽)，每组10只。给药组将多肽ADP-7按100μg·kg-1剂量皮下注射，每天上午1次，正常对照组和模型对照组皮下注射等量生理盐水，连续给药。给药14天后，观察大鼠患实验性自身免疫性脑脊髓炎状况，根据大鼠状况评分，记录每只动物最高临床评分，取它们的均值为平均临床评分，结果见表1。
评分标准为:无任何临床症状，0分；尾部张力消失，可见轻度步态笨拙，1分；双后肢无力，被动翻身后可以恢复，2分；双后肢瘫痪，被动翻身后不能恢复，3分；四肢瘫痪伴尿、便失禁，4分；濒死状态或死亡，5分。
表1 EAE模型中各实验组大鼠的评分(
Figure BDA0001513252310000051
)
Figure BDA0001513252310000052
实验结果表明：在没有药物治疗情况下，模型对照组得分最高(2.93±0.37)；蝎活性多肽ADP-7治疗后，大鼠的症状得到显著改善，平均临床评分为1.13±0.45。由此可见，蝎活性多肽ADP-7能有效地治疗多发性硬化症。
【实施例4】蝎活性多肽ADP-7治疗类风湿性关节炎的药效实验
选取无特定病原体(SPF)级近交系Wistar大鼠(武汉大学实验动物中心)40只，♀，体重150±10g，在清洁级环境条件下适应性饲养1周后，以0.2ml/只剂量的降植烷(pristane)在实验组大鼠尾根部皮内注射。饲养2周即出现类风湿性关节炎症状。
将关节炎大鼠随机分为：正常对照组(阴性对照组)、模型阴性对照组(模型鼠+生理盐水)、模型阳性对照组(模型鼠+氨甲喋呤)、给药组(模型鼠+ADP-7多肽)，每组10只。给药组按300μg·kg-1剂量皮下注射，每天上午1次，连续给药；正常对照组和模型阴性对照组皮下注射等量生理盐水；模型阳性对照组按1.75mg·kg-1剂量皮下注射氨甲喋呤(MTX)，每天1次，连续给药。
给药21天后，观察大鼠患关节炎状况。观察大鼠患类风湿性关节炎状况，根据大鼠状况评分，记录每只动物最高临床评分，取它们的均值为平均临床评分，结果见表2。评分标准为:大鼠一个关节红肿，1分；大鼠二个关节红肿，2分；大鼠各个关节红肿，3分；大鼠整个肢体严重关节炎，4分。
表2 各实验组大鼠的关节炎评分(
Figure BDA0001513252310000053
)
Figure BDA0001513252310000054
Figure BDA0001513252310000061
从实验第8天起，隔日测1次大鼠后足跖容积并记录，并根据足跖在造模前后容积之差计算肿胀度(mL)，连续观察21天，结果见表3。
表3 各实验组大鼠的足跖肿胀度(
Figure BDA0001513252310000062
)
Figure BDA0001513252310000063
由表2可知，在没有药物治疗情况下，模型阴性对照组关节评分最高(3.76±0.76)；蝎活性多肽ADP-7治疗后，大鼠的症状得到显著改善，评分为1.72±0.71，与氨甲喋呤治疗组结果相近(1.82±0.73)。表3测量各实验组大鼠的足跖肿胀度的结果显示，蝎活性多肽ADP-7给药组的大鼠足跖肿胀度与模型阴性对照组相比显著降低。结果表明，蝎活性多肽ADP-7能有效地治疗类风湿性关节炎。
【实施例5】蝎活性多肽ADP-7的毒性作用研究
选取18-20g昆明小鼠，分2组，每组雌雄各8只。将蝎活性多肽ADP-7冻干粉用生理盐水溶解，以5mg/kg的剂量(动物模型给药剂量的50倍)对第1组小鼠进行一次腹腔注射多肽溶液，第2组注射等量生理盐水做对照。给药后连续观察7天，评价给药后药物对动物呼吸中枢，心肺功能，中枢神经系统的影响。
各组动物在给药后，呼吸，运动，心跳正常，无明显的异常反应。给药7天后将所有动物进行大体解剖，观察主要脏器(心，肝，脾，肺，肾)的体积，颜色，质地，未见明显改变，无肉眼可见的病变，给药组3组动物与生理盐水组无明显差别。实验结果表明，蝎活性多肽ADP-7在超过自身免疫疾病动物模型治疗剂量50倍的剂量下对小鼠无明显毒性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
序列表
<110> 武汉大学
<120> 蝎活性多肽ADP-7及其应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Gly Phe Gly Cys Pro Phe Asn Gln Gly Lys Cys His Arg His Cys Arg
1 5 10 15
Ser Ile Arg Arg Arg Gly Gly Tyr Cys Asp Gly Phe Leu Lys Gln Arg
20 25 30
Cys Val Cys Tyr Arg Lys
35

Claims (7)

1.一种蝎活性肽ADP-7在制备阻断钾离子通道Kv1.3的药物中的应用，其特征在于，所述蝎活性肽ADP-7的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，在此基础上对多肽分子内3对二硫键进行环化，形成具有三级结构的多肽，具体的方法为：将多肽以终浓度为0.1 mM溶解在pH=8.0的0.1 M Tris-HCl中，23℃孵育48 h后经RP-HPLC进行分离，将包含有环化好的目的多肽洗脱峰进行收集，获得氧化型的蝎活性多肽ADP-7。
2.一种蝎活性肽ADP-7在制备治疗或预防钾通道Kv1.3相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述蝎活性肽ADP-7的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，在此基础上对多肽分子内3对二硫键进行环化，形成具有三级结构的多肽，具体的方法为：将多肽以终浓度为0.1 mM溶解在pH=8.0的0.1 M Tris-HCl中，23℃孵育48 h后经RP-HPLC进行分离，将包含有环化好的目的多肽洗脱峰进行收集，获得氧化型的蝎活性多肽ADP-7。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述钾通道Kv1.3相关疾病包括自身免疫性疾病。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述的自身免疫性疾病包括多发性硬化症或类风湿性关节炎。
5.根据权利要求1 -4任一项所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述药物为口服制剂或注射制剂。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂、糖浆剂、酊剂、散剂或冲剂。
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Siddiqui et al. Pharma Research

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