CN104523663A - 龙血素B在制备Kv1.3通道阻断剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了龙血素B在制备Kv1.3通道阻断剂中的应用，为治疗自身免疫疾病提供了一种新的药物途径。龙血素B成分明确、质量可控，能够有效抑制Kv1.3型钾通道，从而有效治疗多种自身免疫性疾病。经过膜片钳实验、钙成像技术、ELISA实验检测以及制作自身免疫性脑炎、类风湿性关节炎等动物模型等多种手段验证，发现龙血素B从整体水平对自身免疫性疾病具有良好的治疗作用，有效克服肾上腺皮质激素等传统治疗药物的副作用，保持病人正常的免疫防御反应。

Description

龙血素B在制备Kv1.3通道阻断剂中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及1、龙血素B在制备Kv1.3通道阻断剂中的应用。
背景技术
全球有5-8％的人口受到类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等约40种自身免疫疾病的严重威胁，传统治疗过程中使用的免疫抑制剂(肾上腺皮质激素等)同时削弱了病人正常的免疫防御反应。如何找到新的药物治疗靶点，使靶点药物在治疗自身免疫疾病的同时，维持机体的正常免疫反应，成为国际上医药产业新的研发热点。传统治疗自身免疫疾病过程中，使用的免疫抑制剂(肾上腺皮质激素等)同时削弱了病人正常的免疫防御反应。
龙血竭为龙血树属植物剑叶龙血树的含脂木材经提取得到的树脂，是我国传统药用血竭品种之一，已被研究证明其具有抗炎、镇痛、抗肺纤维化、降低NO合酶活性、抗血栓、止血、抗氧化等多种药理作用。在龙血竭的化学成分中，产生镇痛效应的主要为三种黄酮类化合物，即剑叶龙血素A(Cochinchinenin)、剑叶龙血素B(Cochinchinenin B)和龙血素B(Loureirin)，龙血素B的化学结构如下：
目前国内外对龙血素B的药效学研究还较少，尚未见龙血B治疗自身免疫性疾病的报道。
发明内容
为了弥补现有技术中的上述不足，本发明提供了龙血素B在制备Kv1.3通道阻断剂中的应用。
Kv1.3通道是表达于淋巴细胞、中枢神经系统、脂肪和其他多种组织的Shaker相关的电压门控的钾离子通道。经过研究发现，龙血素B可以特异性抑制Kv1.3型通道功能，用于制备Kv1.3通道阻断剂。
优选地，所述阻断剂用于制备T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病。
Kv1.3通道是效应性T淋巴细胞持续活化的关键，激活状态下，Kv1.3通道在效应记忆T淋巴细胞的数量能从原来200-300/细胞显著上调至约1500/细胞，并在维持T淋巴细胞激活、基因表达和细胞增殖中发挥重要作用。龙血素B通过阻断Kv1.3通道功能可以有效抑制T淋巴细胞活化。T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，相关的自身反应性T细胞主要是效应记忆性T淋巴细胞，并伴随Kv1.3通道表达增加。通过基因敲除或使用特异性阻断剂减弱Kv1.3通道功能，能够阻断TEM细胞的激活与增殖过程，有效改善自身免疫疾病模型动物的病理症状，而不影响模型动物对病毒、细菌等保护性免疫反应。
优选地，所述自身免疫性疾病为自身免疫性脑脊髓炎和/或自身免疫性类风湿性关节炎。
优选地，所述阻断剂用于制备降低细胞钙离子浓度的药物。
优选地，所述阻断剂用于制备抑制细胞炎性因子IL-2释放的药物。
一种治疗自身免疫性疾病的药物，包括龙血素B。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明为治疗自身免疫疾病提供了一种新的药物途径，龙血素B成分明确、质量可控，能够有效抑制T淋巴细胞膜上的Kv1.3型钾通道，从而有效治疗多种自身免疫性疾病。
采用膜片钳实验检测龙血素B对哺乳动物Kv1.3通道功能的抑制作用；采用钙成像技术检测龙血素B对Jurktat T细胞内游离钙浓度的影响；采用ELISA实验检测龙血素B对Jurktat T细胞炎性因子IL-2释放的抑制；制作自身免疫性脑炎、类风湿性关节炎等动物模型，从整体水平表明龙血素B对自身免疫性疾病动物模型的治疗作用。
龙血素B通过抑制Kv1.3通道功能而产生的自身免疫性疾病的治疗作用，将极大克服肾上腺皮质激素等传统治疗药物的副作用，能够保持病人正常的免疫防御反应等。
附图说明
图1龙血素B对外源性表达在HEK-293T细胞上Kv1.3通道的影响，其中A图为龙血素B对一例HEK-293T细胞上外源表达的Kv1.3通道电流的浓度依赖性抑制作用检测结果图；B图为龙血素B对8例HEK-293T细胞Kv1.3通道电流的浓度依赖性抑制量效曲线图。
图2龙血素B对Jurkat T细胞内源性表达的Kv1.3通道的影响，其中A图为龙血素B对一例Jurkat T细胞内源性表达的Kv1.3通道电流浓度依赖性抑制作用检测结果图；B图为龙血素B对8例Jurkat T细胞内源性表达的Kv1.3通道电流浓度依赖性抑制量效曲线图。
图3龙血素B对Jurkat T细胞内自由钙浓度的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1采用膜片钳实验技术检测龙血素B对哺乳动物Kv1.3通道功能的抑制作用。
Jurkat E6-1T细胞(ATCC TIB152)和HEK293T细胞(ATCC ACS4500)分别培养在添加有10％胎牛血清、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI 1640(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)及DMEM培养基中(LifeTechnologies,GrandIsland,NY,USA)，细胞放置在37℃和5％CO2培养箱中培养。将载体pSP64(由Stephan Grissmer教授馈赠，University ofUlm,Ulm,Germany)中编码mKv1.3通道蛋白的cDNA经XhoI/BamH I多克隆位点亚克隆到pIRES2-EGFP(Clontech,Inc.,Mountain View,CA,USA)载体中。构建的克隆由DNA测序分析以确定其核苷酸序列的正确性。用Lipofectamine 2000(Invitrogen)将构建的载体转染给HEK293T细胞，24小时后用于电生理学实验。实验中用于记录Kv1.3通道电流的细胞外液成分(mmol/L)为：5KCl,140NaCl,10Hepes,2CaCl2,1MgCl2,10D-glucose，用NaOH调节外液pH值为7.4。电极内液成分(mmol/L)为：140KCl,1MgCl2,1EGTA,3Na2ATP,10Hepes，用KOH调节pH值到7.2。实验用药龙血素B由上海纯优生物科技有限公司提供。其它实验用药均购自Sigma公司(St.Louis,MO,USA)。采用EPC10放大器系统进行全细胞膜片钳记录，环境温度维持在22-24℃，实验参数的设置、数据的采集和刺激的施加均通过Patch master软件来控制，滤波器1设置为10kHz(Bessel)，滤波器2设置为2.9kHz(Bessel)。石英玻璃毛胚管(BF 150-86-10；Sutter公司，美国)经P-97拉制仪(Sutter公司,美国)水平拉制，充灌内液后电极电阻为2-4MΩ。在电极与细胞膜之间形成高阻封接后，进行快电容自动补偿(c-fast)，稍加负压破膜后，再行慢电容自动补偿(c-slow)和串联电阻补偿(R-series)。在全细胞电压钳记录模式下将细胞膜电位钳制在-60mV，每30秒钟给予400ms步长、+50mV的去极化方波刺激激活细胞膜上Kv1.3通道电流。采用全细胞电流钳技术，在钳制电流为0时，记录细胞膜电位的变化。HEK293-T细胞株本身不表达Kv1.3通道，是研究外源性Kv1.3通道结构与功能的良好宿主细胞。本实施例将构建的hKv1.3-IRES2-EGFP重组表达载体转染HEK293-T细胞，通过全细胞电压钳技术，将HEK293-T细胞膜电位钳制在-60mV，给予400ms步长、+50mV去极化脉冲刺激激活HEK293-T细胞膜上外源表达的Kv1.3通道电流，观察细胞外液中不同浓度龙血素B对重组表达的Kv1.3通道电流影响。结果如图1所示，其中A图为龙血素B对一例外源表达在HEK293-T细胞膜上的Kv1.3通道电流的抑制作用，其表现出较强的浓度依赖性抑制作用，细胞外液中1μM的龙血素B就可以显著抑制Kv1.3通道电流，当细胞外液中龙血素B的浓度增加到10μM，其对Kv1.3通道电流可以达到71.24％的抑制效果，龙血素B的抑制效应可以部分洗脱。B图为龙血素B对8例HEK-293T细胞Kv1.3通道电流的浓度依赖性抑制量效曲线图，Hill方程拟合得出龙血素B对HEK-293T细胞上外源表达的Kv1.3通道电流的半数抑制浓度为7.19±0.59μM。综上，电生理结果表明龙血素B对外源重组表达的Kv1.3通道具有浓度依赖性抑制作用，通过Hill方程对龙血素B的量效曲线进行拟合，得到其对外源重组表达的Kv1.3通道半数抑制浓度为7.19±0.59μM。
龙血素B可以抑制外源表达的Kv1.3通道功能，提示其对内源性表达的Kv1.3通道可能具有类似的抑制作用。人源性Jurkat T细胞株上主要表达两类钾通道：电压门控性Kv1.3通道及2型小电导钙激活钾通道(Small conductanceCa2+-dependent K+channel，SKCa2)。当维持电极内液自由钙浓度为0时，细胞膜电位钳制为-60mV，通过施加400ms步长、50mV的去极化电压刺激，可以选择性激活Jurkat T细胞膜上内源表达的Kv1.3通道电流。在此实验条件下，龙血素B对Jurkat T细胞膜上内源表达的Kv1.3通道电流表现为浓度依赖性抑制作用，细胞外液中10μM的龙血素B可以抑制27.25±2.5％的内源性Kv1.3通道电流，当龙血素B浓度提高到30μM时，其对Kv1.3通道电流的抑制效应显著增加，抑制率达到64.68±7.9％，龙血素B的抑制作用可以部分洗脱，如图2所示。电生理结果表明龙血素B对T细胞膜上内源性表达的Kv1.3通道具有浓度依赖性抑制作用，通过Hill方程对龙血素B的量效曲线进行拟合，得到其对内源性表达的Kv1.3通道半数抑制浓度为19.91±1.79μM。
实施例2采用钙成像技术检测龙血素B对Jurkat T细胞内自由Ca2+浓度的抑制作用
Kv1.3通道开放引起的细胞内钾离子外流可以导致T细胞膜电位的复极化，而T细胞膜电位的复极化是促使Jurkat T细胞外Ca2+内流的主要电势能，从而增加Jurkat T细胞内自由Ca2+浓度。
先用一种肌质网Ca2+-ATP酶抑制剂环匹阿尼酸(Cyclopiazonic acid，CPA)将细胞钙库中的钙离子排空，然后使用Ca2+指示剂染料Fura-2确定龙血素B对Jurkat T细胞内Ca2+浓度变化的影响。
当细胞外液中无Ca2+时，10μM CPA诱导Jurkat T细胞内Ca2+浓度增加幅度较小。当向细胞外液中添加2mM Ca2+时，10μM CPA可以激发Jurkat T细胞大量Ca2+内流(图3A和3D)。用龙血素B预处理Jurkat T细胞3分钟后，龙血素B对10μM的CPA诱发的Ca2+内流产生了浓度依赖性抑制作用(图3B,3C,3D)。10μM的龙血素B使F340/F380比率从0.24±0.03减少至0.19±0.01(图3E)，使时间常数从37.92±11.35s增加至49.44±2.62s(图3F)。实验结果表明龙血素B是T细胞内Ca2+信号的一个新型抑制剂，并且它是通过阻断Kv1.3通道来发挥这种抑制作用的。
图3为龙血素B对Jurkat T细胞内自由钙浓度的影响，其中A图为用10μMCPA排空Jurkat T细胞内钙库后，用含0Ca2+的细胞外液灌流时，Jurkat T细胞内自由钙浓度的变化(左图)，及6分钟后用含2mM Ca2+的细胞外液灌流后Jurkat T细胞内自由钙浓度的变化(右图)；B图和C图分别显示10μM和30μM龙血素B显著降低了用含2mM Ca2+的细胞外液灌流后Jurkat T细胞内自由钙浓度的升高；D图显示不同浓度的龙血素B对钙库释放诱导的外钙内流的影响，细胞内钙浓度变化用F340/F380比值的变化表示，每一条曲线是由400个JurkatT细胞F340/F380比值的平均值绘制而成，第一个峰值表示用含0浓度钙的外液灌流时，10μM CPA诱发的Jurkat T细胞钙库释放，第二个峰值表示Jurkat T细胞钙库释放完全后，改用2mM浓度钙的外液灌流时，引起的外钙内流，第二个峰值用单指数方程进行拟合计算外钙内流的时间常数。E图统计显示的是在不同浓度龙血素B作用下，用含2mM钙的细胞外液灌流后Jurkat T细胞F340/F380比值的绝对变化数值，***P<0.001；F图统计显示的是不同浓度的龙血素B对外钙内流的时间常数影响，*P<0.05,**P<0.01。
实施例3采用ELISA实验检测龙血素B对Jurktat细胞炎性因子IL-2释放的抑制。
Jurkat T细胞膜上Kv1.3通道的开放引起细胞膜电位复极化，该复极化电位是维持细胞外钙离子持续内流的主要电势能。阻断Jurkat T细胞膜上Kv1.3通道电流，相应的会阻止细胞外钙离子内流，从而降低细胞内游离钙离子浓度。由Jurkat T细胞分泌的细胞因子IL-2受细胞内游离钙浓度的影响，细胞内游离钙浓度的降低会减弱炎性细胞因子IL-2的释放。
在细胞培养基中加入10μg/mL的植物血球凝集素(phytohemagglutinin，PHA)激活Jurkat T细胞24小时，通过ELISA实验检测培养基中Jurkat T细胞释放的炎性细胞因子IL-2浓度。ELISA实验检测结果发现，10μg/mL的PHA可以激活Jurkat T细胞，显著增加细胞培养基中IL-2的浓度，没有PHA诱导的Jurkat T细胞培养基中IL-2浓度极低且无明显变化。在PHA诱导Jurkat T细胞的同时加入不同浓度的龙血素B((10μM和30μM))培养细胞24小时，发现龙血素B可以浓度依赖性的抑制Jurkat T细胞IL-2的释放，这一实验现象与另外一种Kv1.3通道强效抑制剂CP339818类似。
实施例4制作动物模型，检测龙血素B对自身免疫性疾病模型动物的治疗作用。
1、自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型的制作
实验动物选用6-8周龄昆明雄性小鼠。将100μg髓鞘少突胶质细胞糖蛋白MOG35-55(Sigma公司)用100μL的弗氏完全佐剂(Complete Freund’sAdjuvant,CFA)乳化后，在小鼠的两侧腋下采用皮下注射进行免疫接种，同时将125ng的百日咳毒素(pertussis toxin,Sigma公司)进行腹腔注射，接种48小时后重复将125ng的百日咳毒素进行再次腹腔注射。小鼠每天监测临床自身免疫性脑脊髓炎的症状和给出基于以下标准的临床得分：0，没病；1，尾部柔弱下垂；2，后肢无力；3，后肢麻痹；4，垂死；5，死亡。
将实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠随机分为三组：正常对照组(阴性对照组)、模型对照组(模型鼠+生理盐水)、给药组(模型组+龙血素B)，每组10只。给药组将龙血素B按20mg/kg剂量腹腔注射，每天固定时间1次(上午)，正常对照组和模型对照组腹腔注射等量生理盐水，连续给药。给药14天后，观察小鼠患实验性自身免疫性脑脊髓膜炎状况，根据实验动物状况评分，记录每只动物最高临床评分，取它们的均值为平均临床评分，结果见表1.
表1EAE模型中各实验组小鼠的评分(均数±标准差)
动物实验结果表明：在造模的第14天，各组实验中，模型对照组的平均临床评分最高，达到3.49±0.58，此数值远远高于龙血素B给药治疗组的1.03±0.31，动物实验表明龙血素B能够有效地治疗自身免疫性脑脊髓炎，显著改善实验动物的临床症状。
2、自身免疫性类风湿性关节炎模型的制作
实验动物选用6-8周龄昆明雄性小鼠。将鸡Ⅱ型胶原(typeⅡcollagen，CII，Sigma公司)0.1μg用100μL的弗氏完全佐剂乳化后，于每只小鼠的右后足皮下注射致炎。小鼠造模后20天全部发病，观察关节肿胀情况，每5天评分一次，评分标准为：0分，无红肿；1分，小趾关节红肿；2分，趾关节和足趾肿胀；3分，踝关节以下的足爪肿；4分，包括踝关节在内的全部足爪肿胀。
将实验小鼠随机分为：正常对照组(阴性对照组)、模型对照组(模型鼠+生理盐水)、给药组(模型组+龙血素B)，每组10只。给药组将龙血素B按20mg.kg-1剂量腹腔注射，每天固定时间1次(上午)，正常对照组和模型对照组皮下注射等量生理盐水，连续给药。给药14天后，观察小鼠患实验性自身免疫性类风湿性关节炎状况，根据实验动物状况评分，记录每只动物最高临床评分，取它们的均值为平均临床评分，结果见表2。
表2各实验组小鼠的关节炎评分(均数±标准差)
动物实验结果表明：在造模的第21天，各组实验中，模型对照组的平均临床评分最高，达到3.55±0.69，此数值远远高于龙血素B给药治疗组的1.38±0.57，动物实验表明龙血素B能够有效治疗自身免疫性类风湿性关节炎，显著改善实验动物的临床症状。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (6)

1.龙血素B在制备Kv1.3通道阻断剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阻断剂用于制备T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病为自身免疫性脑脊髓炎和/或自身免疫性类风湿性关节炎。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的阻断剂用于制备降低细胞钙离子浓度的药物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的阻断剂用于制备抑制细胞炎性因子IL-2释放的药物。
6.一种治疗自身免疫性疾病的药物，其特征在于，包括龙血素B。
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