CN107970255A - 治疗充血性心力衰竭的药物组合物及其片剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗充血性心力衰竭的药物组合物及其片剂和制备方法，所述药物组合物由以下两种组分组成：盐酸贝那普利和透明质酸，所述片剂由药物组合物和辅料采用粉末压片工艺配制而成。本发明将盐酸贝那普利与透明质酸联合用药，对宠物充血性心力衰竭有较好的疗效，二者联用具有协同作用，能够更快更好的抑制血管紧张素转换酶，从而快速降低血浆中血管紧张素浓度而达到治疗心力衰竭、高血压等作用，临床效果显著，不良反应少，对宠物心脏病的治疗非常有效。

Description

治疗充血性心力衰竭的药物组合物及其片剂和制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗充血性心力衰竭的药物组合物及其片剂和制备方法。

背景技术

随着我国社会经济的发展和城市化进程的加速，宠物饲养的热潮在我国都市中蓬勃兴起，我国宠物行业已逐渐步入老龄化。近年来，犬心脑血管疾病在宠物临床逐渐增多。在美国一所兽医院的流行病学调查中显示，犬的心脏病的发病率很高，能够达到10％，然而在治疗方面，尽管人类的心血管疾病的治疗方法已经比较成熟，但是宠物心血管系统疾病的治疗水平却还不能让人满意，仍然处于初级阶段，多数以治疗心力衰竭为主。针对宠物心脑血管病的日益凸显，社会需求的增多，宠物高血压、心力衰竭的治疗药物急需研发。

有研究血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)对糖尿病性肾衰、高血压、心力衰竭等疾病都有较好的效果。盐酸贝那普利是世界卫生组织(WTO)推荐的一线抗高血压药物，是当前国际上ACEI类抗高血压药物中临床疗效佳、安全性高、不良反应小，是首个能适用于肝肾功能不全的高血压患者的类药物。盐酸贝那普利为第三代类药物，自上市以来，已广泛应用于临床治疗心力衰竭、高血压以及慢性肾功能不全等疾病。

随着盐酸贝那普利研究的不断深入，其与其他药物联合使用治疗疾病逐渐被发现，使其更为有效的利用。有研究表明，贝那普利联合其他药物如氨氯地平或非洛地平等治疗高血压时，联合用药治疗效果显著优于单用药物，并且不良反应也有所减少。盐酸贝那普利和倍他乐克二者的联合用药能够明显改善扩张性心力衰竭患者的临床症状和心脏功能。

透明质酸(hyaluronic acid，HA)是构成细胞外基质和胞间质的主要成分，在维持细胞外基质结构及调节细胞内活动方面都起着重要的作用。由于其具有独特的分子结构和理化性质，已被成功应用于化妆品、医学美容、眼科手术、关节炎治疗等。HA结构中存在多种活性基团，有利于作为药物载体材料的修饰。有研究透明质酸作为新型药用载体，如通过将透明质酸的羧基、氨基和还原性末端经酰胺化、酯化后与药物偶联，形成药物偶连体，可延长前药在体内的滞留时间，增强药物的水溶性和靶向性。但将其与盐酸贝那普利联合用药的研究还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种副作用小，协同治疗宠物充血性心力衰竭疗效好的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供一种治疗充血性心力衰竭的药物组合物和辅料制成的片剂及其制备方法。

本发明实现目的的方案如下：一种治疗充血性心力衰竭的药物组合物，其特征在于，活性成分由以下两种组分组成：盐酸贝那普利和透明质酸。

优选的；所述盐酸贝那普利和透明质酸的重量比为：5-7∶1。

一种治疗充血性心力衰竭的药物组合物和辅料制成的口服制剂，其特征在于：所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂或散剂；所述药物组合物和辅料的重量比为：1∶3-4。

优选的；所述口服制剂为片剂，所述辅料包括填充剂、润滑剂和粘合剂，所述填充剂、润滑剂和粘合剂的重量比为：2-3∶1∶1-2。

优选的；所述填充剂为糊精，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠。

一种上述片剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)称取盐酸贝那普利、透明质酸、糊精、硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠，过100目筛，其中50％羧甲基纤维素钠和糊精分别内加和外加部分，内加和外加部分的重量比为1-3∶1，内加和外加部分分别称量，并做好标记；

(2)将盐酸贝那普利、透明质酸和糊精供置混合机中混合均匀，加入50％羟甲基纤维素钠，继续混合，制成软材，30目筛制粒；

(3)将颗粒于50℃烘干后，30目筛整粒，将过筛的素粒、粉碎的原料药、外加部分辅料同硬脂酸镁一同混合均匀，压片。

本发明的有益效果：本发明将血管紧张素转化酶抑制剂——盐酸贝那普利，与透明质酸联合用药，将其制备成便于宠物口服的制剂，对宠物充血性心力衰竭有较好的疗效，二者联用具有协同作用，能够更快更好的抑制血管紧张素转换酶，从而快速降低血浆中血管紧张素浓度而达到治疗心力衰竭、高血压等作用，临床效果显著，不良反应少，对宠物心脏病的治疗非常有效。

具体实施方式

实施例

分别称取盐酸贝那普利23.85mg、透明质酸3.70mg、糊精46.20mg、硬脂酸镁18.75mg和50％羧甲基纤维素钠27.50mg，过100目筛，其中50％羧甲基纤维素钠和糊精分别内加和外加部分，内加和外加部分的重量比为2∶1，内加和外加部分分别称量，并做好标记；

将盐酸贝那普利、透明质酸和糊精供置混合机中混合均匀，加入50％羟甲基纤维素钠，继续混合，制成软材，30目筛制粒；

将颗粒于50℃烘干后，30目筛整粒，将过筛的素粒、粉碎的原料药、外加部分辅料同硬脂酸镁一同混合均匀，压片，片重120mg。

治疗试验

1.材料

1.1动物：宠物医院确诊为充血性心力衰竭宠物犬18只。患病犬表现为：精神不振，不喜运动，呼吸困难，食欲减退，心脏听诊心律失常，伴有明显的心内杂音等。

1.2供试样品：本发明实施例制备的含盐酸贝那普利和透明质酸的片剂，单味盐酸贝那普利作为阳性对照组使用，阴性对照组即患病不给药组。

方法

18只充血性心力衰竭患犬，随机分成3组，每组6只，分别为阴性对照组即不给药组、阳性对照组即盐酸贝那普利组和试验组即含盐酸贝那普利-透明质酸的片剂组。阳性对照组和片剂组患犬分别按临床推荐剂量和给药方法给药，持续试验4周。具体分组及试验情况如表1所示。

表1具体分组

	阳性对照组	片剂组	阴性对照组
				给药剂量(mg/kg)
持续给药时间(周)	4	4	0
				每天给药次数(次)	2	2	0
给药方法	口服	口服	口服

3.疗效评价项目

3.1临床疗效评价

分别在试验前和试验结束，仔细观察并记录动物的临床表现，主要有咳嗽、呼吸困难、食欲、心杂音、运动耐受能力、活动性等项，并进行评分，具体评分如表。同时在整个试验期间，每天监测其他临床检查指标包括体重、体温、呼吸、心率、脉搏等情况。

3.2试验室检查

试验前天和给药4周即试验0天和试验28天，采集实验犬血液进行血液生化、血常规及电解质检查。

3.2.1血液生化检测指标：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)，总蛋白(TP)，肌酐(CRE)，乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)等，血清白蛋白(ALB)，碱性磷酸酶(ALP)，总胆红素，尿素氮(BUN)，总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)等。

3.2.2血常规检查指标：白细胞数量(WBC)，淋巴细胞数量(LYM)，淋巴细胞百分比(LYM％)，嗜中性粒细胞数量(GRAN)，嗜中性粒细胞百分比(GRAN％)，单核细胞数量(MONO)，单核细胞百分比(MONO％)。红细胞数量(RBC)，血红蛋白含量(HGB)，红细胞压积(HCT)，血小板数量(PLT)等。

3.2.3血涂片检查：采集血液立即进行血液涂片，自然干燥后用快速姬瑞染液染色，自然干燥后观察红细胞、白细胞、血小板的形态。

3.2.4血清电解质检查：

试验前1天，给药2、4、6、9周以及停止给药后2周，颈静脉采血(全血)，置于37℃水浴锅内水浴半小时，离心机4000r.min^-1离心10min，对血清采用电解质分析仪进行电解质检查。检查项目有：K⁺、Na⁺、Cl^-等。

3.2.5血压监测

试验前1天、给药第1、2、3和4周，应用示波法监测所有实验犬的血压。连续测量5次结果取平均值，5min内测完。

3.3总体疗效评定标准

显效：临床症状消失；血液生化、电解质、血压检测结果恢复正常。

有效：在试验期间，手术犬用药后的治愈犬的数量和显效犬的数量均被判定为有效。

无效：临床症状无改善或加重。

治愈：临床症状恢复正常，血液生化、电解质、血压检测结果恢复正常由此判定为治愈。

4结果

4.1临床疗效评价

表2疗效评价

4.2实验室检查结果

4.2.1血液生化检查结果

统计分析表明，试验前后比较所有实验犬的ALT、TP、BUN以及CRE等指标未见明显变化。给药4周，三组实验犬的AST、LDH、CK均有明显变化。给药4周，盐酸贝那普利组和片剂组AST、LDH、CK指标与试验前1天比较，均有所下降，对照组则较试验前1天有明显的升高。给药4周，两给药组与对照组相比差异显著(P＜0.05)，且给药组之间这三个指标差异也较显著(P＜0.05)。

4.2.2血常规检查结果

统计分析表明，试验前后各组实验犬血常规指标未见明显变化，试验后各组之间比较差异不显著(P＞0.05)。

4.2.3电解质检查结果

统计分析表明，试验前后各组实验犬血清K⁺、Na⁺、Cl^-浓度未见明显变化，验后各组之间比较差异不显著(P＞0.05)。不给药组血清K⁺浓度试验后较试验前低，与贝那普利组和片剂组相比较差异不显著(P＞0.05)，其数值在正常范围内。贝那普利组与片剂组比较差异较显著(P＜0.05)。

4.2.3血压监测结果

整个试验期间对各组实验犬的血压监测发现，各给药组犬的收缩压与对照组相比均有明显下降，并且均呈现缓慢下降趋势，对照组犬的收缩压却呈上升趋势。各给药组犬的舒张压与对照组相比总体上均有下降，在一两周内变化不明显，在给药后两周时片剂组与对照组相比变化已经十分明显。

5.总体疗效评价

试验后对照组的实验犬均出现咳嗽、呼吸困难等症状加重，血清AST、LDH、CK等心肌酶浓度持续升高同时血清K+降低，血压检测收缩压和舒张压均升高，其中收缩压以超出正常范围，因此按照总体治疗效果评价标准其总体治疗为无效。盐酸贝那普利组和片剂组的治疗后咳嗽、呼吸困难有所改善，心杂音等级降低，血液生化、电解质检查其各项指标也有明显变化，收缩压和舒张压均降低至正常范围内，且片剂组总体治疗效果高于贝那普利组。

表3各组实验犬治疗后总体疗效评价

结果表明，试验结束后对各项检测指标对比分析发现，本发明的片剂治疗宠物充血性心力衰竭的治愈率与显效率均明显高于对照组及盐酸贝那普利组，可有效治疗犬的充血性心力衰竭，效果显著优于对照组及盐酸贝那普利组，故其值得在宠物临床上进一步推广应用。

以上所述的实施例只是本发明较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (6)

1.一种治疗充血性心力衰竭的药物组合物，其特征在于，活性成分由以下两种组分组成：盐酸贝那普利和透明质酸。

2.根据权利要求1所述的治疗充血性心力衰竭的药物组合物，其特征在于：所述盐酸贝那普利和透明质酸的重量比为：5-7∶1。

3.一种权利要求1或2所述的治疗充血性心力衰竭的药物组合物和辅料制成的口服制剂，其特征在于：所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂或散剂；所述药物组合物和辅料的重量比为：1∶3-4。

4.根据权利要求3所述的口服制剂，其特征在于：所述口服制剂为片剂，所述辅料包括填充剂、润滑剂和粘合剂，所述填充剂、润滑剂和粘合剂的重量比为：2-3∶1∶1-2。

5.根据权利要求4所述的口服制剂，其特征在于：所述填充剂为糊精，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠。

6.一种权利要求5所述的口服制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)称取盐酸贝那普利、透明质酸、糊精、硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠，过100目筛，其中50％羧甲基纤维素钠和糊精分别内加和外加部分，内加和外加部分的重量比为1-3∶1，内加和外加部分分别称量，并做好标记；

(2)将盐酸贝那普利、透明质酸和糊精供置混合机中混合均匀，加入50％羟甲基纤维素钠，继续混合，制成软材，30目筛制粒；

(3)将颗粒于50℃烘干后，30目筛整粒，将过筛的素粒、粉碎的原料药、外加部分辅料同硬脂酸镁一同混合均匀，压片。