CN107923910A - 检测系统、检测装置及检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于使用磁珠对生物分子标记进行高精度的检测。本发明的检测系统(300)包括：检测器件(200)，该检测器件(200)包括：空间，该空间由壁面形成，包含生物分子标记的液体和包含磁珠的液体被导入该空间；以及磁传感器，该磁传感器表面构成壁面的一部分，磁珠的至少一部分与固定于磁传感器表面的生物分子标记或固定于磁传感器表面的生物分子标记附近的分子结合；以及第一磁场施加机构(150)，该第一磁场施加机构(150)在使磁珠远离磁传感器表面的方向上施加磁场。

Description

检测系统、检测装置及检测方法
技术领域
本发明涉及一种使用磁珠检测生物分子标记的技术，并涉及一种检测系统、检测装置及检测方法。
背景技术
近年，随着医疗工学的进步，使用电信号等可以量化的数字数据进行疾病的鉴别、预防或诊断的方法已成为可能。实际上，已通过组合免疫学方法和工学方法进行各种活体源的蛋白质、细菌、病毒、DNA(Deoxyribonucleic Acid，脱氧核糖核酸)或RNA(RibonucleicAcid，核糖核酸)的数字检测，并有助于癌症等疾病的鉴别、预防或诊断。
因为在活体内仅存在微量的癌症标志物或激素等蛋白质，所以必然对其检测要求高灵敏度化。并且，为减轻患者的负担而使所采取的样品越来越微量化，并已在血液电解质测定等中对几微升的样品进行检测。
以高灵敏度化为目的的方法有磁生物传感器。磁生物传感器是指近年被提出的高灵敏度传感方式之一，通过感测位于检测部的表面附近的磁珠的有无、数量，检测检体液中的蛋白质、细菌、病毒、DNA或RNA等生物分子标记的有无、浓度。
专利文献1公开了如下一种生物分子标记检测器，该生物分子标记检测器通过使用包含生物分子标记及磁珠的检体液流动的流路以及作为检测部的磁传感器，能够进行生物分子标记的高灵敏度感测。磁传感器表面构成流路壁面的一部分，并且通过使用磁传感器检测对与固定于磁传感器表面的生物分子标记结合的磁珠施加外加磁场时的泄漏磁场，进行生物分子标记的量化测定。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2013-029440号公报
发明内容
发明要解决的问题
被流到流路中的磁珠中存在有未与生物分子标记结合的磁珠，其中存在有以不具有特别的化学结合性而吸附于流路壁面的磁珠。将这样的吸附称作非特异性吸附。若在构成流路壁面的一部分的磁传感器表面上残留有非特异性吸附的磁珠，生物分子标记的量化检测的精度会恶化。本发明的目的在于使用磁珠对生物分子标记进行高精度的检测。
用于解决问题的方案
达到上述目的的本发明的检测系统的特征在于，包括检测器件和第一磁场施加机构，所述检测器件包括：空间，该空间由壁面形成，包含磁珠的液体被导入该空间；以及磁传感器，该磁传感器表面构成所述壁面的一部分且生物分子标记固定于该磁传感器表面上，并且所述磁珠的至少一部分与所述生物分子标记或所述生物分子标记附近的分子结合，所述第一磁场施加机构在使所述磁珠远离所述磁传感器表面的方向上施加磁场。
在本发明中，“磁传感器”是指通过在该磁传感器表面上固定生物分子标记来磁性检测生物分子标记的传感器。即，在本发明中，“磁传感器表面”是指形成在磁检测元件上的层的最表面，且为生物分子标记被固定的面。
根据上述特征的检测系统，通过由第一磁场施加机构施加的磁场，使不与生物分子标记及生物分子标记附近的分子结合且非特异性地吸附于磁传感器表面的磁珠远离磁传感器表面，由此，在通过磁传感器进行的磁珠检测中，能够抑制非特异性吸附的磁珠的影响，对与生物分子标记或生物分子标记附近的分子结合的磁珠进行高精度地检测。
本发明的检测系统的特征还在于，包括检测器件和第一磁场施加机构，所述检测器件包括：空间，该空间由壁面形成，包含生物分子标记的液体和包含磁珠的液体被导入该空间；以及磁传感器，该磁传感器表面构成所述壁面的一部分，并且所述磁珠的至少一部分与固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记或固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记附近的分子结合，所述第一磁场施加机构在使所述磁珠远离所述磁传感器表面的方向上施加磁场。
根据上述特征的检测系统，通过由第一磁场施加机构施加的磁场，使不与生物分子标记及生物分子标记附近的分子结合且非特异性地吸附于磁传感器表面的磁珠远离磁传感器表面，由此，在通过磁传感器进行的磁珠检测中，能够抑制非特异性吸附的磁珠的影响，对与生物分子标记或生物分子标记附近的分子结合的磁珠进行高精度地检测。
本发明的检测系统的特征还在于，还包括第二磁场施加机构，该第二磁场施加机构在使用所述磁传感器进行磁性检测时，对与所述生物分子标记或所述生物分子标记附近的分子结合的所述磁珠施加磁场。
根据上述特征，通过使用第二磁场施加机构，为了通过磁传感器进行磁珠检测，能够进行适当的磁场施加，由此，能够高灵敏度地检测与生物分子标记或生物分子标记附近的分子结合的磁珠。
本发明的检测系统的特征还在于，所述空间是包含所述磁珠的所述液体流动的流路空间，所述磁传感器表面构成形成所述流路空间的流路壁面的一部分。
本发明的检测系统的特征还在于，所述空间是包含所述生物分子标记的所述液体和包含所述磁珠的所述液体流动的流路空间，所述磁传感器表面构成形成所述流路空间的流路壁面的一部分。
达到上述目的的本发明的检测装置的特征在于，包括用于插入检测器件的插入部和第一磁场施加机构，所述检测器件包括：空间，该空间由壁面形成，包含磁珠的液体被导入该空间；以及磁传感器，该磁传感器表面构成所述壁面的一部分且生物分子标记固定于该表面上，并且所述磁珠的至少一部分与所述生物分子标记或所述生物分子标记附近的分子结合，所述第一磁场施加机构在使所述磁珠远离所述磁传感器表面的方向上施加磁场。
根据上述特征，通过由第一磁场施加机构施加的磁场，使不与生物分子标记及生物分子标记附近的分子结合且非特异性地吸附于磁传感器表面的磁珠远离磁传感器表面，由此，在通过磁传感器进行的磁珠检测中，能够抑制非特异性吸附的磁珠的影响，对与生物分子标记或生物分子标记附近的分子结合的磁珠进行高精度地检测。
本发明的检测装置的特征还在于，包括用于插入检测器件的插入部和第一磁场施加机构，所述检测器件包括：空间，该空间由壁面形成，包含生物分子标记的液体和包含磁珠的液体被导入该空间；以及磁传感器，该磁传感器表面构成所述壁面的一部分，并且所述磁珠的至少一部分与固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记或固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记附近的分子结合，所述第一磁场施加机构在使所述磁珠远离所述磁传感器表面的方向上施加磁场。
根据上述特征，通过由第一磁场施加机构施加的磁场，使不与生物分子标记及生物分子标记附近的分子结合且非特异性地吸附于磁传感器表面的磁珠远离磁传感器表面，由此，在通过磁传感器进行的磁珠检测中，能够抑制非特异性吸附的磁珠的影响，对与生物分子标记或生物分子标记附近的分子结合的磁珠进行高精度地检测。
本发明的检测装置的特征还在于，还包括第二磁场施加机构，该第二磁场施加机构在使用所述磁传感器进行磁性检测时，对与所述生物分子标记或所述生物分子标记附近的分子结合的所述磁珠施加磁场。
根据上述特征，通过使用第二磁场施加机构，为了通过磁传感器进行磁珠检测，能够进行适当的磁场施加，由此，能够高灵敏度地检测与生物分子标记或生物分子标记附近的分子结合的磁珠。
本发明的检测装置的特征还在于，所述空间是包含所述磁珠的所述液体流动的流路空间，所述磁传感器表面构成形成所述流路空间的流路壁面的一部分。
本发明的检测装置的特征还在于，所述空间是包含所述生物分子标记的所述液体和包含所述磁珠的所述液体流动的流路空间，所述磁传感器表面构成形成所述流路空间的流路壁面的一部分。
达到上述目的的本发明的检测方法的特征在于，包括以下步骤：使包含生物分子标记的液体与磁传感器表面接触以使所述生物分子标记固定于所述磁传感器表面，使包含磁珠的液体与所述磁传感器表面接触以使所述磁珠的至少一部分与固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记或固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记附近的分子结合，在使所述磁珠远离所述磁传感器表面的方向上施加磁场，然后使用所述磁传感器进行磁性检测。
根据上述特征，通过在使磁珠远离磁传感器表面方向上施加的磁场，使不与生物分子标记及生物分子标记附近的分子结合且非特异性地吸附于磁传感器表面的磁珠远离磁传感器表面，由此，在通过磁传感器进行的磁珠检测中，能够抑制非特异性吸附的磁珠的影响，对与生物分子标记或生物分子标记附近的分子结合的磁珠进行高精度地检测。
并且，本发明的检测方法的特征还在于，使包含所述生物分子标记的液体流入所述磁传感器表面构成其流路壁面的一部分的流路空间以使所述生物分子标记固定于所述磁传感器表面，并且使包含所述磁珠的液体流入所述流路空间以使所述磁珠的至少一部结合于固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记或固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记附近的分子。
本发明的检测方法的特征还在于，在施加所述磁场的状态下，或在停止所述磁场的施加之后，使不包含所述磁珠的液体流入所述流路空间，然后使用所述磁传感器进行磁性检测。
根据上述特征，通过在使磁珠远离磁传感器表面的方向上施加了磁场的状态下，或在停止施加该磁场之后，使不包含磁珠的液体流入流路空间，能够将被远离磁传感器表面的非特异性吸附的磁珠从磁传感器附近去除，因此能够进行更高精度的检测。
本发明的检测方法的特征还在于，将包含所述生物分子标记的液体导入到所述磁传感器表面构成其壁面的一部分的阱空间以使所述生物分子标记固定于所述磁传感器表面，将包含所述磁珠的液体导入到所述阱空间以使所述磁珠的至少一部分与固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记或固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记附近的分子结合，施加所述磁场以使所述磁珠附着于施加所述磁场的磁场施加机构，然后使用所述磁传感器进行磁性检测。
根据上述特征，通过使磁珠附着于第一磁场施加机构，能够将被远离磁传感器表面的非特异性吸附的磁珠从磁传感器附近去除，因此能够进行更高精度的检测。
发明效果
本发明的检测系统、检测装置及检测方法能够使用磁珠高精度地检测生物分子标记。
附图说明
图1是第一实施方式的检测装置的示意图；
图2是第一实施方式的检测系统的示意图；
图3是与液体在流路空间内流动的方向垂直的面的第一实施方式的检测器件的截面图；
图4是沿图3的A-A线的截面图；
图5是示出第一实施方式中的输送包含生物分子标记的液体的步骤的初始状态的示意图；
图6是示出第一实施方式中的使生物分子标记沉降的步骤的示意图；
图7是示出第一实施方式中的去除未固定的生物分子标记的步骤的示意图；
图8是示出第一实施方式中的输送包含磁珠的液体的步骤的初始状态的示意图；
图9是示出第一实施方式中的使磁珠沉降的步骤的示意图；
图10是示出第一实施方式中的第一磁场施加机构施加磁场的步骤的示意图；
图11是示出第一实施方式中的利用不包含磁珠的液体去除非特异性吸附磁珠的步骤的示意图；
图12是示出第一实施方式中的非特异性吸附磁珠被去除了的状态的示意图；
图13是示出磁珠与存在于生物分子标记附近的磁传感器表面的分子结合的状态的示意图；
图14是示出磁珠与选择性地生长在生物分子标记附近的磁珠支持分子结合的状态的示意图；
图15是第二实施方式的检测装置的示意图；
图16是第二实施方式的检测系统的示意图；
图17是第二实施方式的检测器件的截面图；
图18是示出第二实施方式中的导入包含生物分子标记的液体的步骤的初始状态的示意图；
图19是示出第二实施方式中的使生物分子标记沉降的步骤的示意图；
图20是示出第二实施方式中的去除未固定的生物分子标记的步骤的示意图；
图21是示出第二实施方式中的导入包含磁珠的液体的步骤的初始状态的示意图；
图22是示出第二实施方式中的使磁珠沉降的步骤的示意图；
图23是示出第二实施方式中的第一磁场施加机构施加磁场的步骤的示意图；
图24是示出第二实施方式中的磁珠附着于第一磁场施加机构的状态的示意图；
图25是示出第二实施方式中的非特异性吸附磁珠被去除了的状态的示意图；
图26是示出第二实施方式的变形例中的利用滴管去除磁珠的状态的示意图；
图27是第二实施方式的其他变形例的检测器件的截面图；
图28是第二实施方式的另一其他变形例的检测器件的截面图；并且
图29是第二实施方式的再一其他变形例的检测器件的截面图。
具体实施方式
下面使用附图对用于实施本发明的方式的例子进行说明。应注意的是，以下的说明例示本发明的实施方式的一部分，本发明并不限于这些实施方式，只要是具有本发明的技术思想的实施方式，均包含在本发明的范围内。各实施方式中的各结构及其组合等只是本发明的一例，在不脱离本发明的主旨的范围内，可以对构成要素进行追加、省略、置换及作其他改变。
第一实施方式
(检测装置)
如图1所示，第一实施方式的检测装置100构成为，包括活体源液体投入口110、磁珠含有液体投入口120、体液化学处理部130、液体排出部140、第一磁场施加机构150、第二磁场施加机构160、电信号转换部170、显示部180及检测器件插入口190(用于插入后述的检测器件200的插入部)。
(检测系统)
如图2所示，第一实施方式的检测系统300构成为，包括检测装置100和后述的检测器件200。检测系统300在检测器件200被插入检测装置100的检测器件插入口190的状态下工作。
活体源液体投入口110是用于插入来自活体的液体的投入口，作为其材料根据需要可选择金属、塑料、树脂、玻璃等。作为被投入的来自活体的液体，可以举出体液或生物分子标记含有液体。作为体液，可以举出血液、血清、口腔洗液、尿、脑浆、痰、活检标本或骨髓试样等，由后述的体液化学处理部130进行处理。也可以在将体液投入检测装置100之前预先对其进行处理，从而将包含生物分子标记化的分子的液体(生物分子标记含有液体)从活体源液体投入口110投入。在此情况下，不需要使生物分子标记含有液体经过体液化学处理部130。
磁珠含有液体投入口120是用于投入后述的包含磁珠410的液体的入口，作为其材料根据需要可选择金属、塑料、树脂、玻璃等。含有磁珠410的液体要求具有磁珠410优良地分散而不溶解的性质，根据磁珠410与生物分子标记400的结合反应的种类选择具有适当的pH的缓冲溶液。例如，在作为生物分子标记400的生物素与作为磁珠410的表面物质的链霉亲和素结合的情况下，使用调节为pH7～8的由三羟甲基氨基甲烷和乙二胺四乙酸组成的缓冲溶液。
在从活体源液体投入口110投入的液体是体液的情况下，体液化学处理部130是对包含在体液中的细胞、蛋白质或检体分子等进行化学处理并进行生物分子标记化之处。具体而言，化学处理是如下的处理：使包含于体液中的细胞溶解后，萃取核酸、蛋白质或检体分子等，利用抗体或核酸等捕捉核酸、蛋白质或检体分子等，用特定的限制酶切断该抗体或核酸或使其与标记分子结合等。用于捕捉、切断、标记化的物质可根据进行鉴别、预防或诊断的疾病适当地选择。
使投入活体源液体投入口110及磁珠含有液体投入口120的液体流入后述的检测器件200的流路空间230。
液体排出部140是排出被从检测器件200的流路空间230排出的液体的部分，作为其材料根据需要可选择金属、塑料、树脂、玻璃等。另外，为了高效地进行液体的投入和排出的液体的输送，优选在检测装置100内的适当之处使用泵。
第一磁场施加机构150是在使后述的检测器件200内的磁珠410远离后述的磁传感器220表面的方向上施加磁场的机构。作为第一磁场施加机构150，只要具有能够施加磁场的机构或功能，可为任何种类，可以举出永磁铁或线圈(电磁铁)，但优选使用线圈(电磁铁)，因其能够电性控制施加磁场，且装置结构简便。
第二磁场施加机构160是为了通过磁传感器220进行磁珠检测，用于施加必要的磁场的机构，在通过磁传感器220进行磁性检测时，对与生物分子标记400或生物分子标记400附近的分子结合的磁珠410施加磁场。通过以与第一磁场施加机构150独立的方式使用第二磁场施加机构160，为了通过磁传感器220进行磁珠检测，能够进行适当的磁场施加。另外，优选第二磁场施加机构160所施加的磁场在磁传感器220的整个表面实质上均匀。作为第二磁场施加机构160，只要具有能够施加磁场的机构或功能，可为任何种类，可以举出永磁铁或线圈(电磁铁)，但优选使用线圈(电磁铁)，因其能够电性控制施加磁场，且装置结构简便。优选在磁传感器220表面第一磁场施加机构150施加比第二磁场施加机构160所施加的磁场强的磁场。
电信号转换部170是将从检测器件200得到的磁珠检测结果转变为电信号的部分。
显示部180是将从电信号转换部170得到的电信号显示为生物分子标记的有无、浓度的部分。
(检测器件)
如图3及图4所示，第一实施方式的检测器件200构成为，包括流路空间230、磁传感器220及流路部件214。流路空间230是由流路部件214的壁面和后述的磁传感器220表面(壁面)形成的空间。投入到活体源液体投入口110的包含生物分子标记400的液体、在体液化学处理部13被处理的包含生物分子标记400的液体、或投入到磁珠含有液体投入口120的含有磁珠410的液体在流路空间230中流动。图3是与液体在流路空间230内流动的方向垂直的面的检测器件200的截面图，图4是沿图3的A-A线的截面图。
如图3及图4所示，磁传感器220构成为，包括支持体210、磁检测元件211、保护层212及有机层213。
支持体210是用于赋予针对检测器件200的操作性的机械强度的支持体，并且是制造磁检测元件211时的基板。从机械强度或制造磁检测元件211、保护层212及有机层213的工序的观点来看，支持体210优选为Si、SiO2、ITO、玻璃或Al2O3等，最优选为廉价的Si。
磁检测元件211是用于磁珠检测的元件，作为一例可以举出巨磁电阻效应元件(GMR元件)。使用气相生长法等在支持体210上形成磁检测元件211。
保护层212是用来保护磁元件211不受气氛影响的层，可以使用Au、Pt、非晶碳、DLC(类金刚石碳)、SiO2、Al2O3、TiO2、ITO、SiC或Si3N4等化学性稳定的贵金属、碳、金属氧化物、金属碳化物或金属氮化物。另外，可从形成有机层213的工序的观点来选择适当的材料。使用气相生长法等在支持体210及磁检测元件211上形成保护层212。如图4所示，磁检测元件211上的保护层212被形成为比其他部分薄。优选保护层212的上表面水平上没有差异，或即使存在差异，差异也很小。这样的保护层212可以通过使用采用了形成在磁检测元件211上的抗蚀剂的剥离法形成。
有机层213是用来将生物分子标记400固定于磁传感器220表面的层，该有机层表面具有与生物分子标记400的结合基团。与生物分子标记400的结合基团例如是羧基(-COOH)或氨基(-NH2)。作为用于形成有机层213的有机物，根据与生物分子标记400的结合基团选择适当的有机物，例如可以使用膦酸、3-氨基丙基三乙氧基硅烷等。另外，为了与生物分子标记400结合，作为有机层213也可以使用核酸或抗体。有机层213使用蒸镀法、气相生长法、溶液浸渍法或朗缪尔-布洛杰特法(Langmuir-Blodgett)等形成在保护层212上。
磁传感器220通过将生物分子标记400固定于其表面磁性检测生物分子标记440。在本发明中，“磁传感器表面”是指形成在磁检测元件上的层的最表面，且为生物分子标记被固定的面，在第一实施方式中，有机层213的表面相当于磁传感器220表面。磁传感器220表面即有机层213的表面构成形成流路空间230的流路壁面的一部分。
流路部件214是用于通过与磁传感器220组合来形成流路空间230的部件，其包括一对侧壁和将该一对侧壁之间连接的上面。由这些一对侧壁和上面形成凹状的槽部。作为流路部件214的材料，例如可以使用化学性稳定的玻璃、树脂、橡胶材料，可考虑到包含生物分子标记400的液体或包含磁珠410的液体的酸碱度、流速、粘度及与磁传感器220之间的密封性等而选择适当的材料。
检测器件200以在检测器件插入口190内磁传感器220位于与第一磁场施加机构150所在的一侧相反的一侧的方式被插入检测器件插入口190。
(生物分子标记)
图5至图14所示的第一实施方式的生物分子标记400是可进行蛋白质-蛋白质相互作用的蛋白质，例如诸如具有可结合的配体的受体蛋白质、粘着蛋白质、抗原或抗体等，且与疾病相关。这样的物质中包含可用于诊断疾病的蛋白质，诸如其存在量的增减提示疾病的存在的蛋白质，可以举出表皮生长因子(EGF)、血小板源生长因子(PDGF)、脑源性生长因子(BDGF)、或血管内皮生长因子(VEGF)等生长因子、纤维连接蛋白、层粘连蛋白或玻连蛋白等细胞粘附因子、胰岛素、体抑素、促生长素或促性腺激素释放因子等激素、LDL等脂蛋白、各种肿瘤标志物或抗体等检体分子。另外，也可以将HIV及HBV等病毒、细菌或癌症基因等核酸等检体分子用作生物分子标记。另外，作为生物分子标记，除了以上所例示的检体分子以外，还可以使用与以上所例示的检体分子结合的分子、以及将以上所例示的检体分子标记化的分子。包含生物分子标记400的液体要求具有生物分子标记400优良地分散而不溶解的性质，根据磁珠410与生物分子标记400的结合反应的种类选择具有适当的pH的缓冲溶液。例如，在作为生物分子标记400的生物素与作为磁珠410的表面物质的链霉亲和素结合的情况下，使用调节为pH7～8的由三羟甲基氨基甲烷和乙二胺四乙酸组成的缓冲溶液。
(磁珠)
图8至图14所示的磁珠410是磁传感器220的被感测物，并与生物分子标记400结合。磁珠410具有其内部包含磁体的结构，作为磁体例如可以举出包括铁或氧化铁的铁磁性材料或超顺磁性材料。磁珠410内部的磁体被可与生物分子标记400结合的有机物覆盖。作为该有机物，具体而言，可以举出包含氨基或羧基等反应基团的有机物，例如可以使用链霉亲和素或羟基磷灰石等。这些有机物与生物分子标记结合。可根据进行鉴别、预防或诊断的疾病适当地选择有机物的材料。作为磁珠410的结构，可以举出微细磁体分散在有机物中的结构、由有机物覆盖中心的磁体的结构等，可根据目的适当地选择。磁珠410的尺寸为10nm～100μm，根据目的适当地选择。
(检测系统的工作方法)
参照图5至图12对检测系统300的工作方法(本发明中的检测方法的例子)进行说明。首先，向活体源液体投入口110投入来自活体的液体。投入到活体源液体投入口110的来自活体的液体根据需要由体液化学处理部130进行处理，作为包含生物分子标记400的液体流入流路空间230。图5示出在流路空间230中从图中右侧向左侧输送包含生物分子标记400的液体的步骤的初始状态。
接着，如图6所示，停止输送液体，使充满流路空间230的包含生物分子标记400的液体静置，使生物分子标记400沉降。沉降的生物分子标记400中位于磁传感器220上的生物分子标记400通过有机层213固定于磁传感器220表面，除此之外的生物分子标记400不固定地堆积在保护层212上。
接着，如图7所示，通过使不包含生物分子标记的液体从流路空间230的图中右侧流向左侧，去除不固定地堆积在保护层212上的生物分子标记400。不包含生物分子标记的液体被从磁珠投入口120或未图示的专用投入口投入。作为这样的液体，优选为与分散有生物分子标记400的缓冲液相同的液体。
接着，向磁珠含有液体投入口120投入包含磁珠410的液体，使包含磁珠410的液体流入流路空间230。图8示出在流路空间230中从图中右侧向左侧输送包含磁珠410的液体的步骤的初始状态。
接着，如图9所示，停止输送液体，使充满流路空间230的包含磁珠410的液体静置，使磁珠410沉降。沉降的磁珠410中结合磁珠411与生物分子标记400结合，除此之外的非特异性吸附磁珠412主要通过疏水相互作用或静电相互作用等非特异性地吸附于流路空间230的底面(保护层212的表面及有机层213的表面)。
接着，由第一磁场施加机构150在使磁珠410(非特异性吸附磁珠412)远离磁传感器220表面的方向上施加磁场。如图10所示，通过由第一磁场施加机构150施加磁场，结合力比较弱的非特异性吸附磁珠412被向远离磁传感器220表面的方向吸引，另一方面，结合力比较强的结合磁珠411即使由第一磁场施加机构150施加磁场，也保持与生物分子标记400结合的状态而不被吸引。第一磁场施加机构150施加具有如下强度的磁场，即，非特异性吸附磁珠412被向远离磁传感器220表面的方向吸引，结合磁珠411保持与生物分子标记400结合的状态。在第一磁场施加机构150是线圈的情况下，通过对线圈施加电流，由第一磁场施加机构150施加磁场。在第一磁场施加机构150是永磁铁的情况下，通过使永磁铁靠近磁传感器220表面，由第一磁场施加机构150施加磁场。
接着，如图11所示，在由第一磁场施加机构150施加磁场的状态下，使不包含磁珠的液体从流路空间230的图中右侧流向左侧，去除被远离磁传感器220表面的非特异性吸附磁珠412。也可以在停止由第一磁场施加机构150施加磁场之后，并且在被远离磁传感器220表面的非特异性吸附磁珠412再次沉降在磁传感器220表面上之前，使不包含磁珠的液体流入流路空间230，由此，将被远离磁传感器220表面的非特异性吸附磁珠412去除。不包含磁珠的液体被从磁珠投入口120或未图示的专用投入口投入。作为这样的液体，优选为与分散有磁珠的缓冲液相同的液体。在第一磁场施加机构150是线圈的情况下，通过停止向线圈施加电流，停止由第一磁场施加机构150施加磁场。在第一磁场施加机构150是永磁铁的情况下，通过使永磁铁远离磁传感器220表面，停止由第一磁场施加机构150施加磁场。
如上所述，在由第一磁场施加机构150施加了磁场的状态下，或停止由第一磁场施加机构150施加磁场之后，使不包含磁珠的液体流入流路空间230，因此，与不施加磁场而使不包含磁珠的液体流入流路空间230的情况相比，能够从磁传感器220表面更迅速地去除非特异性吸附磁珠412。
图12表示非特异性吸附磁珠412被去除了的状态。即，磁珠410(结合磁珠411)只在生物分子标记400上存在，而在其他部分不存在。因此，通过使用磁传感器220测定从结合磁珠411产生的磁场(通过磁传感器220进行磁性检测)，能够高精度地测定生物分子标记400的数量或浓度。
对通过磁传感器220进行磁性检测来检测生物分子标记的方法进行说明。从图12的状态开始，由第二磁场施加机构160对结合磁珠411施加磁场，由磁传感器220感测通过所述磁场从结合磁珠411产生的磁场，并作为电信号输出。将该电信号经由电信号转换部170输出至显示部180，使磁场的值作为结合磁珠411的数量、生物分子标记400的数量或浓度显示。在第二磁场施加机构160是线圈的情况下，通过对线圈施加电流，由第二磁场施加机构160施加磁场。在第二磁场施加机构160是永磁铁的情况下，通过使永磁铁靠近磁传感器220表面，由第二磁场施加机构160施加磁场。
如上所述，根据第一实施方式的检测系统300、检测装置100及检测系统300的工作方法，通过由第一磁场施加机构150施加的磁场，使不与生物分子标记400结合且非特异性地吸附于磁传感器220表面的非特异性吸附磁珠412远离磁传感器220表面，由此，在通过磁传感器220进行的磁珠检测中，能够抑制非特异性吸附磁珠412的影响，并对与生物分子标记400结合的结合磁珠411进行高精度地检测。
另外，第一实施方式的检测系统300及检测装置100包括第二磁场施加机构160，该第二磁场施加机构160在通过磁传感器220进行磁珠检测时，对与生物分子标记400结合的结合磁珠411施加磁场，因此，通过使用第二磁场施加机构160，为了通过磁传感器220进行磁珠检测，能够进行适当的磁场施加，由此，能够高灵敏度地检测与生物分子标记400结合的结合磁珠411。
另外，在第一实施方式的检测系统300的工作方法中，在由第一磁场施加机构150施加了磁场的状态下，或在由第一磁场施加机构150施加了磁场之后，使不包含磁珠的液体流入流路空间230，然后通过磁传感器220进行磁性检测，因此，能够将被远离磁传感器220表面的非特异性吸附磁珠412从磁传感器220附近去除，从而能够进行更高精度的检测。
以上所说明的第一实施方式的检测系统300及检测装置100包括第二磁场施加机构160，但是也可以在通过磁传感器220进行磁性检测时，由第一磁场施加机构150对与生物分子标记400结合的结合磁珠411施加磁场。在此情况下，也可以不包括第二磁场施加机构160。
另外，在以上所说明的第一实施方式的检测系统300的工作方法中，在由第一磁场施加机构150施加磁场的状态下，或在由第一磁场施加机构150施加磁场之后，使不包含磁珠的液体流入流路空间230，然后通过磁传感器220进行磁性检测，但是也可以省略使不包含磁珠的液体流入流路空间230的步骤。即使在此情况下，通过在使磁珠410远离磁传感器220表面的方向上施加磁场，然后通过磁传感器220进行磁性检测，也能够抑制非特异性吸附磁珠412的影响，对与生物分子标记400结合的结合磁珠411进行高精度地检测。
另外，在以上所说明的实施方式中，使用磁珠410与生物分子标记400直接结合的例子进行了说明，但是例如也可以使生物分子标记400承载催化剂(未图示)等，并如图13所示，通过使磁珠410与生物分子标记400附近的分子(存在于生物分子标记400附近的磁传感器220表面的分子)选择性地结合，使磁珠410以不与生物分子标记400直接结合的方式存在于生物分子标记400附近。
或者，也可以使生物分子标记400承载催化剂(未图示)等，并如图14所示，通过使磁珠支持分子420选择性地生长在生物分子标记400附近并使磁珠410与磁珠支持分子420结合，使磁珠410以不与生物分子标记400直接结合的方式存在于生物分子标记400附近。
第二实施方式
对于第二实施方式主要说明与第一实施方式不同的部分，适当地省略相同部分的说明。
(检测装置)
如图15所示，第二实施方式的检测装置101是从第一实施方式的检测装置100去掉液体排出部140而成的装置，并且投入到检测装置101的活体源液体投入口110及磁珠含有液体投入口120的液体被导入到后述的检测器件201的阱空间500。检测装置101的其他结构与第一实施方式的检测装置100相同。
(检测系统)
如图16所示，第二实施方式的检测系统301采用检测装置101而代替第一实施方式的检测装置100，并采用检测器件201而代替第一实施方式的检测器件200。检测系统301在检测器件201被插入检测装置101的检测器件插入口190的状态下工作。
(检测器件)
如图17所示，第二实施方式的检测器件201构成为，包括上部开放的井型的阱空间500、磁传感器220、以及阱部件510。阱空间500是由阱部件510的壁面和磁传感器220表面(壁面)形成的空间。向阱空间500导入投入到活体源液体投入口110的包含生物分子标记400的液体、由体液化学处理部130处理的包含生物分子标记400的液体、或投入到磁珠含有液体投入口120的包含磁珠410的液体。图17是检测器件201的截面图。
相对于第一实施方式的检测器件200，第二实施方式的检测器件201采用阱空间500而代替流路空间230，并采用阱部件510而代替流路部件214，其他结构与检测器件200相同。
在第一实施方式中，使包含生物分子标记400的液体流入流路空间230后，将生物分子标记400固定于磁传感器220表面，使包含磁珠410的液体流入流路空间230后，使磁珠410与生物分子标记400或生物分子标记400附近的分子结合，与此相对，在第二实施方式中，通过将这些液体导入到阱空间500之后停留，进行生物分子标记400的固定或磁珠的结合。
阱部件510是用来形成阱空间500的部件，并构成阱空间500的侧壁面。作为阱部件510的材料，例如可以使用化学性稳定的玻璃、树脂、橡胶材料，可考虑到包含生物分子标记400的液体或包含磁珠410的液体的酸碱度、粘度及与磁传感器220之间的密封性等来选择适当的材料。
(检测系统的工作方法)
参照图18至图26对检测系统301的工作方法(本发明中的检测方法的例子)进行说明。首先，向活体源液体投入口110投入来自活体的液体。投入到活体源液体投入口110的来自活体的液体根据需要在体液化学处理部130被处理，作为包含生物分子标记400的液体被导入到阱空间500。图18示出在阱空间500中从图中上侧向下侧导入包含生物分子标记400的液体的步骤的初始状态。
接着，如图19所示，停止包含生物分子标记400的液体的导入，使包含生物分子标记400的液体在阱空间500内停留预定时间以使生物分子标记400沉降。沉降的生物分子标记400中位于磁传感器220上的生物分子标记400通过有机层213固定于磁传感器220表面，除此之外的生物分子标记400不固定地堆积在保护层212上。
接着，如图20所示，使用滴管600等从阱空间500的上部去除堆积在保护层212上的生物分子标记400。
接着，向磁珠含有液体投入口120投入包含磁珠410的液体，如图21所示，包含磁珠410的液体被导入到阱空间500。图21示出在阱空间500中从图中上侧向下侧导入包含磁珠410的液体的步骤的初始状态。
接着，如图22所示，停止包含磁珠410的液体的导入，使包含磁珠410的液体在阱空间500内停留预定时间以使磁珠410沉降。沉降的磁珠410中结合磁珠411与生物分子标记400结合，除此之外的非特异性吸附磁珠412主要通过疏水相互作用或静电相互作用等非特异性地吸附在阱空间500的底面(保护层212的表面及有机层213的表面)。
接着，如图23所示，由第一磁场施加机构150在使磁珠410(非特异性吸附磁珠412)远离磁传感器220表面的方向上施加磁场。如图23所示，通过由第一磁场施加机构150施加磁场，结合力比较弱的非特异性吸附磁珠412被向远离磁传感器220表面的方向吸引。另一方面，结合力比较强的结合磁珠411即使由第一磁场施加机构150施加磁场，也保持与生物分子标记400结合的状态而不被吸引。第一磁场施加机构150施加具有如下强度的磁场，即，非特异性吸附磁珠412被向远离磁传感器220表面的方向吸引，结合磁珠411保持与生物分子标记400结合的状态。在第一磁场施加机构150是线圈的情况下，通过对线圈施加电流，由第一磁场施加机构150施加磁场。在第一磁场施加机构150是永磁铁的情况下，通过使永磁铁靠近磁传感器220表面，由第一磁场施加机构150施加磁场。
接着，如图24所示，使非特异性吸附磁珠412附着于第一磁场施加机构150。优选将附着有非特异性吸附磁珠412的第一磁场施加机构150移动到远离阱空间500的位置。通过使非特异性吸附磁珠412附着于第一磁场施加机构150，能够将远离磁传感器220表面的非特异性吸附磁珠412从磁传感器220附近去除，因此能够进行更高精度的检测。
图25示出非特异性吸附磁珠412被去除了的状态。即，磁珠410(结合磁珠411)只存在于生物分子标记400上，而不存在于其他部分。因此，通过使用磁传感器220测定从结合磁珠411产生的磁场(通过磁传感器220进行磁性检测)，能够高精度地测定生物分子标记400的数量或浓度。
对通过磁传感器220进行磁性检测来检测生物分子标记的方法进行说明。从图25的状态开始，与第一实施方式同样，由第二磁场施加机构160对结合磁珠411施加磁场，由磁传感器220感测通过所述磁场从结合磁珠411产生的磁场，并作为电信号输出。将该电信号经由电信号转换部170输出至显示部180，使磁场的值作为结合磁珠411的数量、生物分子标记400的数量或浓度显示。在第二磁场施加机构160是线圈的情况下，通过对线圈施加电流，由第二磁场施加机构160施加磁场。在第二磁场施加机构160是永磁铁的情况下，通过使永磁铁靠近磁传感器220表面，由第二磁场施加机构160施加磁场。
如上所述，根据第二实施方式的检测系统301、检测装置101及检测系统301的工作方法，通过由第一磁场施加机构150施加的磁场，使不与生物分子标记400结合且非特异性地吸附于磁传感器220表面的非特异性吸附磁珠412远离磁传感器220表面，由此，在通过磁传感器220进行的磁珠检测中，能够抑制非特异性吸附磁珠412的影响，对与生物分子标记400结合的结合磁珠411进行高精度地检测。
另外，第二实施方式的检测系统301及检测装置101包括第二磁场施加机构160，该第二磁场施加机构160在通过磁传感器220进行磁珠检测时，对与生物分子标记400结合的结合磁珠411施加磁场，因此，通过使用第二磁场施加机构160，为了通过磁传感器220进行磁珠检测，能够进行适当的磁场施加，由此，能够高灵敏度地检测与生物分子标记400结合的结合磁珠411。
另外，在第二实施方式的检测系统301的工作方法中，将包含生物分子标记400的液体导入到磁传感器220表面构成其壁面的一部分的阱空间500以使生物分子标记400固定于磁传感器220表面，将包含磁珠410的液体导入到阱空间500以使磁珠410的至少一部分与固定于磁传感器220表面的生物分子标记400或固定于磁传感器220表面的生物分子标记400附近的分子结合，施加磁场以使磁珠410(非特异性吸附磁珠412)附着于施加磁场的第一磁场施加机构150，然后通过磁传感器220进行磁性检测。根据该方法，通过使非特异性吸附磁珠412附着于第一磁场施加机构150，能够将远离磁传感器220表面的非特异性吸附的磁珠410从磁传感器220附近去除，因此能够进行更高精度的检测。
以上所说明的第二实施方式的检测系统301及检测装置101包括第二磁场施加机构160，但是也可以在通过磁传感器220进行磁性检测时，由第一磁场施加机构150对与生物分子标记400结合的结合磁珠411施加磁场。在此情况下，也可以不包括第二磁场施加机构160。
另外，在以上所说明的第二实施方式的检测系统301的工作方法中，以使非特异性吸附磁珠412附着于第一磁场施加机构150来去除为例进行了说明，但是如图26所示，也可以在由第一磁场施加机构150施加了磁场的状态下，使用滴管600等从阱空间500的上部去除非特异性吸附磁珠412。另外，也可以在停止由第一磁场施加机构150施加磁场之后，并且在被远离磁传感器220表面的非特异性吸附磁珠412再次沉降在磁传感器220表面上之前，使用滴管600等从阱空间500的上部去除非特异性吸附磁珠412。
作为第二实施方式的检测器件201的变形例，可以举出图27至图29所示的结构例。图27是示出阱部件510构成阱空间500的侧壁面及底面的一部分壁面，且在阱部件510的底部上设置有磁传感器220的例子的图。图28是示出阱部件510的一部分设置为与保护层212的侧面相对的例子的图。图29是示出阱部件510的一部分构成阱空间500的底面的壁面的一部分的例子的图。
此外，也可以采用如下方法，即，如第二实施方式所作说明，在阱空间500中将生物分子标记400固定于磁传感器220表面，然后组合从阱部件510分离的磁传感器220和第一实施方式所说明的流路部件214而形成流路空间230，如第一实施方式所作说明，在流路空间230中使磁珠410与生物分子标记400或生物分子标记400附近的分子结合。即，在此情况下，流路空间230成为包含磁珠410的液体被导入的空间，并且生物分子标记400固定于构成形成流路空间230的壁面的一部分的磁传感器220表面。
另外，也可以采用如下方法，即，如第一实施方式所作说明，在流路空间230中将生物分子标记400固定于磁传感器220表面，然后组合从流路部件214分离的磁传感器220和第二实施方式所说明的阱部件510而形成阱空间500，如第二实施方式所作说明，在阱空间500中使磁珠410与生物分子标记400或生物分子标记400附近的分子结合。即，在此情况下，阱空间500成为包含磁珠410的液体被导入的空间，并且生物分子标记400固定于构成形成阱空间500的壁面的一部分的磁传感器220表面。
附图标记说明
100、101 检测装置
110 活体源液体投入口
120 磁珠含有液体投入口
130 体液化学处理部
140 液体排出部
150 第一磁场施加机构
160 第二磁场施加机构
170 电信号转换部
180 显示部
190 检测器件插入口
200、201 检测器件
210 支持体
211 磁检测元件
212 保护层
213 有机层
214 流路部件
220 磁传感器
230 流路空间
300、301 检测系统
400 生物分子标记
410 磁珠
411 结合磁珠
412 非特异性吸附磁珠
420 磁珠支持分子
500 阱空间
510 阱部件
600 滴管

Claims (14)

1.一种检测系统，其特征在于，包括：
检测器件，该检测器件包括：空间，该空间由壁面形成，包含磁珠的液体被导入该空间；以及磁传感器，该磁传感器表面构成所述壁面的一部分且生物分子标记被固定于该表面，并且所述磁珠的至少一部分与所述生物分子标记或所述生物分子标记附近的分子结合；以及
第一磁场施加机构，该第一磁场施加机构在使所述磁珠远离所述磁传感器表面的方向上施加磁场。
2.一种检测系统，其特征在于，包括：
检测器件，该检测器件包括：空间，该空间由壁面形成，包含生物分子标记的液体和包含磁珠的液体被导入该空间；以及磁传感器，该磁传感器表面构成所述壁面的一部分，并且所述磁珠的至少一部分与固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记或固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记附近的分子结合；以及
第一磁场施加机构，该第一磁场施加机构在使所述磁珠远离所述磁传感器表面的方向上施加磁场。
3.根据权利要求1或2所述的检测系统，其特征在于，还包括第二磁场施加机构，该第二磁场施加机构在使用所述磁传感器进行磁性检测时，对与所述生物分子标记或所述生物分子标记附近的分子结合的所述磁珠施加磁场。
4.根据权利要求1所述的检测系统，其特征在于，所述空间是包含所述磁珠的所述液体流动的流路空间，并且所述磁传感器表面构成形成所述流路空间的流路壁面的一部分。
5.根据权利要求2所述的检测系统，其特征在于，所述空间是包含所述生物分子标记的所述液体和包含所述磁珠的所述液体流动的流路空间，并且所述磁传感器表面构成形成所述流路空间的流路壁面的一部分。
6.一种检测装置，其特征在于，包括：
用于插入检测器件的插入部，所述检测器件包括：空间，该空间由壁面形成，包含磁珠的液体被导入该空间；以及磁传感器，该磁传感器表面构成所述壁面的一部分且生物分子标记被固定于该表面，并且所述磁珠的至少一部分与所述生物分子标记或所述生物分子标记附近的分子结合；以及
第一磁场施加机构，该第一磁场施加机构在使所述磁珠远离所述磁传感器表面的方向上施加磁场。
7.一种检测装置，其特征在于，包括：
用于插入检测器件的插入部，所述检测器件包括：空间，该空间由壁面形成，包含生物分子标记的液体和包含磁珠的液体被导入该空间；以及磁传感器，该磁传感器表面构成所述壁面的一部分，并且所述磁珠的至少一部分与固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记或固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记附近的分子结合；以及
第一磁场施加机构，该第一磁场施加机构在使所述磁珠远离所述磁传感器表面的方向上施加磁场。
8.根据权利要求6或7所述的检测装置，其特征在于，还包括第二磁场施加机构，该第二磁场施加机构在使用所述磁传感器进行磁性检测时，对与所述生物分子标记或所述生物分子标记附近的分子结合的所述磁珠施加磁场。
9.根据权利要求6所述的检测装置，其特征在于，所述空间是包含所述磁珠的所述液体流动的流路空间，并且所述磁传感器表面构成形成所述流路空间的流路壁面的一部分。
10.根据权利要求7所述的检测装置，其特征在于，所述空间是包含所述生物分子标记的所述液体和包含所述磁珠的所述液体流动的流路空间，并且所述磁传感器表面构成形成所述流路空间的流路壁面的一部分。
11.一种检测方法，其特征在于，包括以下步骤：使包含生物分子标记的液体与磁传感器表面接触以使所述生物分子标记固定于所述磁传感器表面，使包含磁珠的液体与所述磁传感器表面接触以使所述磁珠的至少一部分与固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记或固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记附近的分子结合，在使所述磁珠远离所述磁传感器表面的方向上施加磁场，然后使用所述磁传感器进行磁性检测。
12.根据权利要求11所述的检测方法，其特征在于，使包含所述生物分子标记的液体流入所述磁传感器表面构成其流路壁面的一部分的流路空间以使所述生物分子标记固定于所述磁传感器表面，并且使包含所述磁珠的液体流入所述流路空间以使所述磁珠的至少一部分与固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记或固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记附近的分子结合。
13.根据权利要求12所述的检测方法，其特征在于，在施加了所述磁场的状态下，或在停止了所述磁场的施加之后，使不包含所述磁珠的液体流入所述流路空间，然后使用所述磁传感器进行磁性检测。
14.根据权利要求11所述的检测方法，其特征在于，将包含所述生物分子标记的液体导入到所述磁传感器表面构成其壁面的一部分的阱空间以使所述生物分子标记固定于所述磁传感器表面，将包含所述磁珠的液体导入到所述阱空间以使所述磁珠的至少一部分与固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记或固定于所述磁传感器表面的所述生物分子标记附近的分子结合，施加所述磁场以使所述磁珠附着于施加所述磁场的磁场施加机构，然后使用所述磁传感器进行磁性检测。
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