CN107922487A - 结合jag1的抗体治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了涉及或源自抗JAG1抗体的组合物和方法。更具体地，本文公开了结合JAG1的全人抗体，这样的抗体的JAG1结合片段和衍生物，以及包含这样的片段的JAG1结合多肽。此外，本文公开了编码这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的核酸，包含这样的多核苷酸的细胞，制备这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的方法，以及使用这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的方法，包括治疗或诊断具有JAG1相关障碍或病症的受试者的方法。本文还公开了用于治疗JAG1表达肿瘤(包括肝细胞癌和鳞状细胞癌)，以及选自类风湿性关节炎、实验性肺损伤、动脉粥样硬化、丙型肝炎病毒引起的慢性肝病、缺血性心肌损伤和心力衰竭的非肿瘤学疾病的方法。

Description

结合JAG1的抗体治疗剂
相关应用
本申请要求2015年3月6日提交的美国临时申请号62/129,180的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明提供涉及或源自抗JAG1抗体的组合物和方法。更具体地，本发明提供结合JAG1的全人抗体，这样的抗体的JAG1抗体结合片段和衍生物，以及包含这样的片段的JAG1结合多肽。此外，本发明提供编码这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的核酸，包含这样的多核苷酸的细胞，制备这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的方法，以及使用这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的方法，包括治疗或诊断具有JAG1相关障碍或病症的受试者的方法。本发明还提供用于治疗Notch信号传导肿瘤(包括乳腺、前列腺、结直肠、肺和其他实体肿瘤)的方法。
背景技术
Notch信号传导通路是胚胎模式形成、胚胎后组织维持和干细胞生物学的多个关键调节因子之一。更具体地，Notch信号传导参与相邻细胞命运之间的侧向抑制过程，并且在不对称细胞分裂期间的细胞命运决定中起到重要作用。未经调节的Notch信号传导与许多人类癌症相关，其中其可以改变肿瘤细胞的发育命运以使它们保持在未分化和增殖状态(Brennan和Brown，2003，Breast Cancer Res.5:69)。因此，通过侵害控制干细胞群体的正常发育和组织修复的稳态机制，癌发生可以推进(Beachy等，2004，Nature 432:324)。
Notch受体首先在具有在翅膀边缘处产生缺口的单倍不足的果蝇突变体中识别出，然而功能丧失产生胚胎致死性“神经源性”表型，其中表皮的细胞命运转换为神经组织(Moohr，1919，Genet.4:252；Poulson，1937，PNAS 23:133；Poulson，1940，J.Exp.Zool.83:271)。Notch受体是在大型胞外结构域内含有大量串联表皮生长因子(EGF)样重复和三个富半胱氨酸Notch/LIN-12重复的单通道跨膜受体(Wharton等，1985，Cell 43:567；Kidd等，1986，Mol.Cell.Biol.6:3094；在Artavanis等，1999，Science 284:770中回顾)。已经识别四种哺乳动物Notch蛋白(Notch1，Notch2，Notch3和Notch4)，并且这些受体中的突变总是导致发育异常和包括多种癌症的人类病理，如下文详述的(Gridley，1997，Mol.Cell.Neurosci.9:103；Joutel&Tournier-Lasserve，1998，Semin.Cell Dev.Biol.9:619-25)。
Notch受体由Delta，Serrated，Lag-2(DSL)家族的单通道跨膜配体激活。哺乳动物中有五种已知Notch配体：Delta样1(DLL1)，Delta样3(DLL3)，Delta样4(DLL4)，Jagged 1(JAG1)和Jagged2(JAG2)，特征在于细胞外结构域内的DSL结构域和串联EGF样重复。Notch受体的细胞外结构域与其配体的细胞外结构域相互作用，通常在相邻细胞上相互作用，导致Notch的两种蛋白水解切割，由ADAM(去整合素和金属肽酶，A Disintegrin AndMetallopeptidase)蛋白酶介导的一种细胞外切割和γ分泌酶介导的在跨膜结构域内的一种切割。这后一种切割产生Notch细胞内结构域(ICD)，其然后进入细胞核，在那里它激活作为主要下游效应子的CBF1(转录因子的Hairless[Su(H)]，Lag-2(CSL)家族的抑制因子)以增加Hariy and Enhancer of Split[E(Spl)]家族的核碱性螺旋-环-螺旋转录因子的转录(Artavanis等，1999，Science 284:770；Brennan和Brown，2003，Breast Cancer Res.5:69；Iso等，2003，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23:543)。涉及在果蝇中识别的细胞质蛋白Deltex的替代细胞内通路也可以存在于哺乳动物中(Martinez等，2002，Curr.Opin.Genet.Dev.12:524-33)，并且该Deltex依赖性通路可以起到抑制Wnt靶基因表达的作用(Brennan等，1999，Curr.Biol.9:707-710；Lawrence等，2001，Curr.Biol.11:375-85)。
哺乳动物Notch受体经历切割以形成成熟受体，并且还在配体结合之后激活下游信号传导。弗林蛋白酶样蛋白酶在成熟过程中切割Notch受体以产生包含以自我抑制状态保持在一起的非共价相连的细胞外亚单位和跨膜亚单位的近膜异二聚体。配体结合减轻这种抑制，并诱导通过ADAM型金属蛋白酶和γ-分泌酶切割Notch受体，后者将细胞内结构域(ICD)释放到细胞质中，允许其转移到核中以激活基因转录。通过ADAM进行的切割在膜近端负调节区内的非配体结合切割结构域内发生。
造血干细胞(HSC)是体内被理解最充分的干细胞，Notch信号传导涉及其正常维持以及白血病转化(Kopper&Hajdu，2004，Pathol.Oncol.Res.10:69-73)。HSC是位于成年骨髓内的基质生态位中的罕见细胞群。这些细胞特征在于独特的基因表达谱，以及连续产生更加分化的祖细胞以重建整个造血系统的能力。Notch1信号传导在HSC和祖细胞中的组成性激活建立在体外和在长期重建试验中产生淋巴样细胞和髓性细胞二者的永生化细胞系(Varnum-Finney等，2000，Nat.Med.6:1278-81)，并且Jagged1的存在增加富集HSC的人骨髓细胞群体的移植(Karanu等，2000，J.Exp.Med.192:1365-72)。最近，Notch信号传导已经在体内在HSC中被证实，并且显示参与抑制HSC分化。此外，Notch信号传导似乎是Wnt介导的HSC自我更新所需要的(Duncan等，2005，Nat.Immunol.6:314)。
Notch信号传导通路还在神经干细胞的维持中发挥核心作用，并涉及其正常维持以及脑癌(Kopper&Hajdu，2004，Pathol.Oncol.Res.10:69-73；Purow等，2005，CancerRes.65:2353-63；Hallahan等，2004，Cancer Res.64:7794-800)。神经干细胞在发育期间产生哺乳动物神经系统中的所有神经元和神经胶质细胞，并且最近已在成年大脑中识别出(Gage，2000，Science 287:1433-8)。Notch1缺陷小鼠；Notch靶基因Hes1，3和5；和Notch信号传导早老素1(PS1)的调节因子显示胚胎神经干细胞的减少的数量。此外，成年神经干细胞在PS1杂合体小鼠的大脑中减少(Nakamura等，2000，J.Neurosci.28:283-93；Hitoshi等，2002，Genes Dev.16:846-58)。神经干细胞的减少似乎是由于它们过早分化为神经元(Hatakeyama等，2004，Dev.131:5539-50)，表明Notch信号传导调节神经干细胞分化和自我更新。
异常Notch信号传导涉及许多人类癌症。人中的Notch1基因首先在T细胞急性淋巴细胞白血病的亚组中被识别为导致Notch通路激活的易位基因座(Ellisen等，1991，Cell66:649-61)。Notch1信号传导在小鼠模型中的T细胞中的组成性激活类似地产生T细胞淋巴瘤，表明导致发生的作用(Robey等，1996，Cell 87:483-92；Pear等，1996，J.Exp.Med.183:2283-91；Yan等，2001，Blood 98:3793-9；Bellavia等，2000，EMBO J.19:3337-48)。产生异常Notch1信号传导的Notch1点突变、插入和缺失也已被发现经常存在于儿童和成人T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤二者中(Pear&Aster，2004，Curr.Opin.Hematol.11:416-33)。
小鼠乳腺肿瘤病毒经常插入乳腺肿瘤中的Notch1和Notch4基因座二者和所得活化Notch蛋白片段首先在乳腺癌中牵涉到Notch信号传导(Gallahan&Callahan，1987，J.Virol.61:66-74；Brennan&Brown，2003，Breast Cancer Res.5:69；Politi等，2004，Semin.Cancer Biol.14:341-7)。转基因小鼠中的进一步研究已经证实Notch在正常乳腺发育过程中的导管分支中的作用，并且乳腺上皮细胞中Notch4的组成性活性形式抑制上皮分化并导致肿瘤发生(Jhappan等，1992，Genes&Dev.6:345-5；Gallahan等，1996，CancerRes.56:1775-85；Smith等，1995，Cell Growth Differ.6:563-77；Soriano等，2000，Int.J.Cancer 86:652-9；Uyttendaele等，1998，Dev.Biol.196:204-17；Politi等，2004，Semin.Cancer Biol.14:341-7)。Notch在人乳腺癌中的作用的证据通过显示乳腺癌中Notch受体的表达及其与临床结局的相关性的数据提供(Weijzen等，2002，Nat.Med.8:979-86；Parr等，2004，Int.J.Mol.Med.14:779-86)。此外，在宫颈癌(Zagouras等，1995，PNAS92:6414-8)，肾细胞癌(Rae等，2000，Int.J.Cancer 88:726-32)，头颈部鳞状细胞癌(Leethanakul等，2000，Oncogene 19:3220-4)，子宫内膜癌(Suzuki等，2000，Int.J.Oncol.17:1131-9)和神经母细胞瘤(van Limpt等，2000，Med.Pediatr.Oncol.35:554-8)中已经观察到Notch通路的过表达，表明Notch在大量肿瘤的发生中的潜在作用。Notch信号可能在结肠的Apc-突变瘤细胞的未分化状态的维持中起作用(van Es&Clevers，2005，Trends in Mol.Med.11:496-502)。
Notch通路也参与血管发育的多个方面，包括增殖、迁移、平滑肌分化、血管生成和动脉-静脉分化(Iso等，2003，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23:543)。此外，DLL1缺陷型和Notch2-亚等位基因小鼠胚胎显示可能是血管结构发育不良导致的出血(Gale等，2004，PNAS，101:15949-54；Krebs等，2000，Genes Dev.14:1343-52；Xue等，1999，Hum.MeI.Genet.8:723-30；Hrabe de Angelis等，1997，Nature386:717-21；McCright等，2001，Dev.128:491-502)。
因此，本领域需要结合Jagged-1(JAG1)表位，并且可以用作用于治疗Notch信号传导肿瘤(包括乳腺，前列腺，结直肠，肺和其他实体瘤)的治疗剂的治疗性抗体。
发明内容
本发明一般地提供结合JAG1(例如，人JAG1)的新型抗体和抗体片段，包括抗JAG1人抗体。
在某些实施方式中，本发明提供结合亲和力为至少1×10-6M的结合JAG1表位的IgG种类的全人抗体，其包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的重链可变结构域序列：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109及其组合，并且包含与以下氨基酸序列至少95％相同的轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ IDNO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ IDNO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ IDNO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ IDNO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ IDNO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ IDNO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ IDNO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ IDNO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110及其组合。在一个实施方式中，所述全人抗体具有重链和轻链二者，其中所述抗体具有选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ IDNO.1/SEQ ID NO.2(在本文中称为JG1A1)，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(在本文中称为JG1A10)，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(在本文中称为JG1A12)，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(在本文中称为JG1A3)，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(在本文中称为JG1A4)，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(在本文中称为JG11A5)，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(在本文中称为JG1A6)，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(在本文中称为JG1A7)，SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(在本文中称为JG1B1)，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(在本文中称为JG1B10)，SEQ IDNO.21/SEQ ID NO.22(在本文中称为JG1B11)，SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(在本文中称为JG1B12)，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(在本文中称为JG1B4)，SEQ ID NO.27/SEQ IDNO.28(在本文中称为JG1B5)，SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(在本文中称为JG1B6)，SEQ IDNO.31/SEQ ID NO.32(在本文中称为JG1B8)，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(在本文中称为JG1C3)，SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(在本文中称为JG1C4)，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(在本文中称为JG1C5)，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(在本文中称为JG1C8)，SEQ IDNO.41/SEQ ID NO.42(在本文中称为JG1D1)，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(在本文中称为JG1D10)，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(在本文中称为JG1D11)，SEQ ID NO.47/SEQ IDNO.48(在本文中称为JG1D7)，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(在本文中称为JG1D8)，SEQ IDNO.51/SEQ ID NO.52(在本文中称为JG1E1)，SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(在本文中称为JG1E11)，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(在本文中称为JG1E7)，SEQ ID NO.57/SEQ IDNO.58(在本文中称为JG1E8)，SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(在本文中称为JG1F1)，SEQ IDNO.61/SEQ ID NO.62(在本文中称为JG1F10)，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(在本文中称为JG1F7)，SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(在本文中称为JG1F8)，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(在本文中称为JG1G11)，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(在本文中称为JG1G5)，SEQ IDNO.71/SEQ ID NO.72(在本文中称为JG1H1)，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74(在本文中称为JG1H11)，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(在本文中称为JG1H5)，SEQ ID NO.77/SEQ IDNO.78(在本文中称为JG1H7)，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(在本文中称为JH1A1)，SEQ IDNO.81/SEQ ID NO.82(在本文中称为JH1A11)，SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84(在本文中称为JH1A2)，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(在本文中称为JH1A4)，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(在本文中称为JH1B1)，SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(在本文中称为JH1B3)，SEQ IDNO.91/SEQ ID NO.92(在本文中称为JH1B7)，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94(在本文中称为JH1C10)，SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96(在本文中称为JH1C2)，SEQ ID NO.97/SEQ IDNO.98(在本文中称为JH1D7)，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100(在本文中称为JH1E11)，SEQID NO.101/SEQ ID NO.102(在本文中称为JH1F3)，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104(在本文中称为JH1F4)，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(在本文中称为JH1F6)，SEQ ID NO.107/SEQID NO.108(在本文中称为JH1H2)，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110(在本文中称为JH1H7)及其组合。
在一个实施方式中，本发明提供Fab全人抗体片段，其具有来自重链的可变结构域区和来自轻链的可变结构域区，其中重链可变结构域序列与选自以下的氨基酸序列至少95％相同：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7，SEQ IDNO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ IDNO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ IDNO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ IDNO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ IDNO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ IDNO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ IDNO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ IDNO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109及其组合，并且轻链可变结构域序列与以下氨基酸序列序列至少95％相同：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110及其组合。在一个实施方式中，所述全人抗体Fab片段包含重链可变结构域区和轻链可变结构域区二者，其中所述抗体具有选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQID NO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10，SEQ IDNO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16，SEQ IDNO.17/SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22，SEQ IDNO.23/SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，SEQ IDNO.29/SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34，SEQ IDNO.35/SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40，SEQ IDNO.41/SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46，SEQ IDNO.47/SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52，SEQ IDNO.53/SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58，SEQ IDNO.59/SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64，SEQ IDNO.65/SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，SEQ IDNO.71/SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76，SEQ IDNO.77/SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82，SEQ IDNO.83/SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88，SEQ IDNO.89/SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94，SEQ IDNO.95/SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100，SEQID NO.101/SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ IDNO.106，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110及其组合。
在一个实施方式中，本发明提供单链人抗体，其包含来自重链的可变结构域区和来自轻链的可变结构域区和连接重链与轻链可变结构域区的肽接头，其中所述重链可变结构域序列包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的序列：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ IDNO.109，并且其中所述轻链可变结构域序列包含与以下氨基酸序列至少95％相同的序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ IDNO.108，SEQ ID NO.110及其组合。在一个实施方式中，所述单链全人抗体包含重链可变结构域区和轻链可变结构域区二者，其中所述单链全人抗体包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.5/SEQ IDNO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.11/SEQ IDNO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.17/SEQ IDNO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.23/SEQ IDNO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.29/SEQ IDNO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.35/SEQ IDNO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.41/SEQ IDNO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.47/SEQ IDNO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.53/SEQ IDNO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.59/SEQ IDNO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.65/SEQ IDNO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.71/SEQ IDNO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.77/SEQ IDNO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.83/SEQ IDNO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.89/SEQ IDNO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.95/SEQ IDNO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.101/SEQID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106，SEQ IDNO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110及其组合。
在一个实施方式中，本发明提供用于治疗Notch信号传导肿瘤的方法，其包括施用抗JAG1多肽，其中全人抗体包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的重链可变结构域序列：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ IDNO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ IDNO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ IDNO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ IDNO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ IDNO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ IDNO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ IDNO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109及其组合，并且包含与以下氨基酸至少95％相同的轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ IDNO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ IDNO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ IDNO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ IDNO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ IDNO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ IDNO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ IDNO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ IDNO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110及其组合。在一个实施方式中，所述全人抗体包含重链和轻链二者，其中所述抗体具有选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ IDNO.1/SEQ ID NO.2(在本文中称为JG1A1)，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(在本文中称为JG1A10)，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(在本文中称为JG1A12)，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(在本文中称为JG1A3)，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(在本文中称为JG1A4)，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(在本文中称为JG11A5)，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(在本文中称为JG1A6)，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(在本文中称为JG1A7)，SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(在本文中称为JG1B1)，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(在本文中称为JG1B10)，SEQ IDNO.21/SEQ ID NO.22(在本文中称为JG1B11)，SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(在本文中称为JG1B12)，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(在本文中称为JG1B4)，SEQ ID NO.27/SEQ IDNO.28(在本文中称为JG1B5)，SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(在本文中称为JG1B6)，SEQ IDNO.31/SEQ ID NO.32(在本文中称为JG1B8)，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(在本文中称为JG1C3)，SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(在本文中称为JG1C4)，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(在本文中称为JG1C5)，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(在本文中称为JG1C8)，SEQ IDNO.41/SEQ ID NO.42(在本文中称为JG1D1)，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(在本文中称为JG1D10)，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(在本文中称为JG1D11)，SEQ ID NO.47/SEQ IDNO.48(在本文中称为JG1D7)，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(在本文中称为JG1D8)，SEQ IDNO.51/SEQ ID NO.52(在本文中称为JG1E1)，SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(在本文中称为JG1E11)，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(在本文中称为JG1E7)，SEQ ID NO.57/SEQ IDNO.58(在本文中称为JG1E8)，SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(在本文中称为JG1F1)，SEQ IDNO.61/SEQ ID NO.62(在本文中称为JG1F10)，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(在本文中称为JG1F7)，SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(在本文中称为JG1F8)，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(在本文中称为JG1G11)，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(在本文中称为JG1G5)，SEQ IDNO.71/SEQ ID NO.72(在本文中称为JG1H1)，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74(在本文中称为JG1H11)，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(在本文中称为JG1H5)，SEQ ID NO.77/SEQ IDNO.78(在本文中称为JG1H7)，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(在本文中称为JH1A1)，SEQ IDNO.81/SEQ ID NO.82(在本文中称为JH1A11)，SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84(在本文中称为JH1A2)，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(在本文中称为JH1A4)，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(在本文中称为JH1B1)，SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(在本文中称为JH1B3)，SEQ IDNO.91/SEQ ID NO.92(在本文中称为JH1B7)，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94(在本文中称为JH1C10)，SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96(在本文中称为JH1C2)，SEQ ID NO.97/SEQ IDNO.98(在本文中称为JH1D7)，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100(在本文中称为JH1E11)，SEQID NO.101/SEQ ID NO.102(在本文中称为JH1F3)，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104(在本文中称为JH1F4)，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(在本文中称为JH1F6)，SEQ ID NO.107/SEQID NO.108(在本文中称为JH1H2)，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110(在本文中称为JH1H7)及其组合。
在一个实施方式中，本发明提供用于治疗Notch信号传导肿瘤的方法，其包括施用Fab全人抗体片段，所述Fab全人抗体片段包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的重链可变结构域序列：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ IDNO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ IDNO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ IDNO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ IDNO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ IDNO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ IDNO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ IDNO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109及其组合，并且包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ IDNO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ IDNO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ IDNO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ IDNO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ IDNO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ IDNO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ IDNO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ IDNO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110及其组合。在一个实施方式中，所述全人抗体Fab片段包含重链可变结构域区和轻链可变结构域区二者，其中所述抗体包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(在本文中称为JG1A1)，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(在本文中称为JG1A10)，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(在本文中称为JG1A12)，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(在本文中称为JG1A3)，SEQ ID NO.9/SEQID NO.10(在本文中称为JG1A4)，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(在本文中称为JG11A5)，SEQID NO.13/SEQ ID NO.14(在本文中称为JG1A6)，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(在本文中称为JG1A7)，SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(在本文中称为JG1B1)，SEQ ID NO.19/SEQ IDNO.20(在本文中称为JG1B10)，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(在本文中称为JG1B11)，SEQID NO.23/SEQ ID NO.24(在本文中称为JG1B12)，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(在本文中称为JG1B4)，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(在本文中称为JG1B5)，SEQ ID NO.29/SEQ IDNO.30(在本文中称为JG1B6)，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(在本文中称为JG1B8)，SEQ IDNO.33/SEQ ID NO.34(在本文中称为JG1C3)，SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(在本文中称为JG1C4)，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(在本文中称为JG1C5)，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(在本文中称为JG1C8)，SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(在本文中称为JG1D1)，SEQ IDNO.43/SEQ ID NO.44(在本文中称为JG1D10)，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(在本文中称为JG1D11)，SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(在本文中称为JG1D7)，SEQ ID NO.49/SEQ IDNO.50(在本文中称为JG1D8)，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(在本文中称为JG1E1)，SEQ IDNO.53/SEQ ID NO.54(在本文中称为JG1E11)，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(在本文中称为JG1E7)，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(在本文中称为JG1E8)，SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(在本文中称为JG1F1)，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62(在本文中称为JG1F10)，SEQ IDNO.63/SEQ ID NO.64(在本文中称为JG1F7)，SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(在本文中称为JG1F8)，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(在本文中称为JG1G11)，SEQ ID NO.69/SEQ IDNO.70(在本文中称为JG1G5)，SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72(在本文中称为JG1H1)，SEQ IDNO.73/SEQ ID NO.74(在本文中称为JG1H11)，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(在本文中称为JG1H5)，SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78(在本文中称为JG1H7)，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(在本文中称为JH1A1)，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82(在本文中称为JH1A11)，SEQ IDNO.83/SEQ ID NO.84(在本文中称为JH1A2)，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(在本文中称为JH1A4)，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(在本文中称为JH1B1)，SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(在本文中称为JH1B3)，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92(在本文中称为JH1B7)，SEQ IDNO.93/SEQ ID NO.94(在本文中称为JH1C10)，SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96(在本文中称为JH1C2)，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98(在本文中称为JH1D7)，SEQ ID NO.99/SEQ IDNO.100(在本文中称为JH1E11)，SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102(在本文中称为JH1F3)，SEQID NO.103/SEQ ID NO.104(在本文中称为JH1F4)，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(在本文中称为JH1F6)，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108(在本文中称为JH1H2)，SEQ ID NO.109/SEQID NO.110(在本文中称为JH1H7)及其组合。
在一个实施方式中，本发明提供用于治疗Notch信号传导肿瘤的方法，其包括施用单链人抗体，所述单链人抗体包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的重链可变结构域序列：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ IDNO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ IDNO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ IDNO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ IDNO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ IDNO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ IDNO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ IDNO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ IDNO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQID NO.107，SEQ ID NO.109及其组合，并且包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ IDNO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ IDNO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ IDNO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ IDNO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ IDNO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ IDNO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ IDNO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ IDNO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110及其组合。在一个实施方式中，所述单链全人抗体包含重链可变结构域区和轻链可变结构域区二者，其中所述单链全人抗体包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQID NO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10，SEQ IDNO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16，SEQ IDNO.17/SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22，SEQ IDNO.23/SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，SEQ IDNO.29/SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34，SEQ IDNO.35/SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40，SEQ IDNO.41/SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46，SEQ IDNO.47/SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52，SEQ IDNO.53/SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58，SEQ IDNO.59/SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64，SEQ IDNO.65/SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，SEQ IDNO.71/SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76，SEQ IDNO.77/SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82，SEQ IDNO.83/SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88，SEQ IDNO.89/SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94，SEQ IDNO.95/SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100，SEQID NO.101/SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ IDNO.106，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110及其组合。
在一个实施方式中，本发明提供IgG种类的分离的抗JAG1全人抗体，所述抗体包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的重链可变结构域序列：SEQ ID NO.1，SEQ IDNO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ IDNO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ IDNO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ IDNO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ IDNO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ IDNO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ IDNO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ IDNO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ IDNO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ IDNO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142；和与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的轻链可变结构域序列：SEQID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ IDNO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ IDNO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ IDNO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ IDNO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ IDNO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ IDNO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ IDNO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ IDNO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ IDNO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ IDNO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141。
在一个实施方式中，所述全人抗体包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(JG1A1)，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(JG1A10)，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(JG1A12)，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(JG1A3)，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(JG1A4)，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(JG11A5)，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(JG1A6)，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(JG1A7)，SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(JG1B1)，SEQ IDNO.19/SEQ ID NO.20(JG1B10)，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(JG1B11)，SEQ ID NO.23/SEQID NO.24(JG1B12)，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(JG1B4)，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(JG1B5)，SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(JG1B6)，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(JG1B8)，SEQID NO.33/SEQ ID NO.34(JG1C3)，SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(JG1C4)，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(JG1C5)，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(JG1C8)，SEQ ID NO.41/SEQ IDNO.42(JG1D1)，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(JG1D10)，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(JG1D11)，SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(JG1D7)，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(JG1D8)，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(JG1E1)，SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(JG1E11)，SEQ IDNO.55/SEQ ID NO.56(JG1E7)，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(JG1E8)，SEQ ID NO.59/SEQID NO.60(JG1F1)，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62(JG1F10)，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(JG1F7)，SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(JG1F8)，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(JG1G11)，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(JG1G5)，SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72(JG1H1)，SEQ IDNO.73/SEQ ID NO.74(JG1H11)，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(JG1H5)，SEQ ID NO.77/SEQID NO.78(JG1H7)，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(JH1A1)，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82(JH1A11)，SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84(JH1A2)，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(JH1A4)，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(JH1B1n)，SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(JH1B3)，SEQ IDNO.91/SEQ ID NO.92(JH1B7)，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94(JH1C10)，SEQ ID NO.95/SEQID NO.96(JH1C2)，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98(JH1D7)，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100(JH1E11)，SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102(JH1F3)，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104(JH1F4)，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(JH1F6)，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108(JH1H2)，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110(JH1H7)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112(G1H73-2)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113(JG1H7-2B2S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114(JG1H7-2AS)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115(JG1H73-2A7S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116(JG1H7-2A10S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117(JG1H7-2A2S)，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.118(JG1H73-2A9S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119(JG1H7-2A1S)，SEQ ID NO.111/SEQID NO.120(JG1H7-E11S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121(JG1H73-C11S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122(JG1H7-D10S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123(JG1H7-2B7S)，SEQ IDNO.124/SEQ ID NO.112(JG1H7-1A8S)，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112(JG1H73-1A6S)，SEQID NO.126/SEQ ID NO.112(JG1H7-1A2S)，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112(JG1H7-1B1S)，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112(JG1H73-1A8S)，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112(JG1H7-5B5S)，SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112(JG1H7-3E5S)，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131(JG1H7-G6C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133(JG1H73-A6C)，SEQ ID NO.132/SEQ IDNO.123(JG1H7-E11C)，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123(JG1H7-C6C)，SEQ ID NO.127/SEQID NO.123(JG1H73-C9C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134(JG1H7-F4C)，SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133(JG1H7-F2C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136(JG1H7-F1C)，SEQ IDNO.132/SEQ ID NO.137(JG1H7-D4C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138(JG1H73-D5C)，SEQID NO.139/SEQ ID NO.123(JG1H7-A5C)，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140(JG1H7-B2C)和SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141(JG1H73-B6C)。
在一个实施方式中，本发明的特征是抗JAG1全人抗体Fab片段，其包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：SEQID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ IDNO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ IDNO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ IDNO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ IDNO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ IDNO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ IDNO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ IDNO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ IDNO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ IDNO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142；并且包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ IDNO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ IDNO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ IDNO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ IDNO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ IDNO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ IDNO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ IDNO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ IDNO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ IDNO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ IDNO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141。在一个实施方式中，所述全人抗体Fab片段包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQID NO.10，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQID NO.16，SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQID NO.22，SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQID NO.28，SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQID NO.34，SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQID NO.40，SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQID NO.46，SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQID NO.52，SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQID NO.58，SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQID NO.64，SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQID NO.70，SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQID NO.76，SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQID NO.82，SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQID NO.88，SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQID NO.94，SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQID NO.100，SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ IDNO.105/SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.114，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.125/SEQ IDNO.112，SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112，SEQ IDNO.127/SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.132/SEQ IDNO.134，SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123，SEQ IDNO.139/SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141。
在一个实施方式中，本发明提供抗JAG1单链人抗体，其包含通过肽接头连接的重链可变结构域和轻链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ IDNO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142；并且所述轻链可变结构域包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ IDNO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ IDNO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ IDNO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ IDNO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ IDNO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ IDNO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ IDNO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ IDNO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ IDNO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141。
在一个实施方式中，所述单链全人抗体包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.17/SEQ IDNO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.23/SEQ IDNO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.29/SEQ IDNO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.35/SEQ IDNO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.41/SEQ IDNO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.47/SEQ IDNO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.53/SEQ IDNO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.59/SEQ IDNO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.65/SEQ IDNO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.71/SEQ IDNO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.77/SEQ IDNO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.83/SEQ IDNO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.89/SEQ IDNO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.95/SEQ IDNO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.101/SEQID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106，SEQ IDNO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.115，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.126/SEQ IDNO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131，SEQ IDNO.132/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.135/SEQ IDNO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140和SEQ IDNO.127/SEQ ID NO.141。
在一个实施方式中，本发明提供分离的抗JAG1抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含选自以下的重链可变结构域氨基酸序列中的互补决定区(CDR)：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ IDNO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142；并且包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含选自以下的轻链可变区氨基酸序列中的CDR：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ IDNO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ IDNO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141。
在一个实施方式中，本文所述的抗JAG1抗体或抗JAG1抗体片段可用于治疗有需要的受试者中的Notch信号传导肿瘤的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的抗JAG1抗体或抗JAG1抗体片段。在一个实施方式中，所述肿瘤选自乳腺肿瘤，前列腺癌，结直肠癌，肺癌，头颈部鳞状细胞癌，T细胞急性淋巴细胞白血病和黑素瘤和其他实体瘤。
在一个实施方式中，本发明提供治疗有需要的人类受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文公开的抗JAG1抗体或其抗原结合片段，使得癌症被治疗。在一个实施方式中，所述癌症与Notch信号传导相关。在一个实施方式中，所述癌症选自乳腺癌，前列腺癌，结直肠癌，肺癌，头颈部鳞状细胞癌，T细胞急性淋巴细胞白血病，黑素瘤和实体瘤。
在一个实施方式中，本发明的方法用于治疗Notch信号传导肿瘤，其中所述疾病选自乳腺癌，前列腺癌，结直肠癌，肺癌和其他实体瘤。
在某些实施方式中，本发明的抗JAG1抗体或其抗原结合片段具有至少1×10-6M的结合亲和力(KD)。在其它实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段具有至少1×10-7M的KD。在其它实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段具有至少1×10-8M的KD。
在某些实施方式中，所述抗体是IgG1同种型。在其它实施方式中，所述抗体是IgG4同种型。
在某些实施方式中，本文所述的抗体或抗原结合片段是重组的。在某些实施方式中，本文所述的抗体或抗原结合片段是人抗体，或抗体的抗原结合片段。
在某些实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含有效量的本文公开的抗JAG1抗体或抗体片段，和药学上可接受的载体。
附图说明
图1A是显示在JAG-1-过表达癌细胞上与蛋白G-DM1分子(PG-DM1)复合的抗JAG-1抗体的细胞毒性潜力的图。使用相应的裸抗体作为对照。
图1B说明在正常人成纤维细胞(HFF细胞)上用与蛋白G-DM1分子复合的抗JAG-1抗体观察到的非特异性细胞杀伤作用。使用相应的裸抗体作为对照。
图2是显示两种抗体JG1H7和JG1B10对人JAG-1的结合ELISA的结果的图。
图3是显示JG1H7和变体(F2C，D4C，D5C，B6C，C6C，C9C)对人JAG-1的结合ELISA的结果的图。
图4是显示两种抗体JG1H7和B10对人JAG-2的结合ELISA的结果的图。在图4中，抗体名“B10”是指“JG1B10”。这些术语可互换使用。抗体名“H7”是指“JG1H7”。这些术语可互换使用。
图5是显示JG1H7和变体对人JAG-2的结合ELISA的结果的图。
图6是显示JG1H7和变体对小鼠JAG-2的结合ELISA的结果的图。
图7A是显示抗体JG1H7对人JAG-1、人DLL1和人DLL2的结合ELISA的结果的图。
图7B是显示抗体JG1B10对人JAG-1、人DLL1和人DLL2的结合ELISA的结果的图。在图7B中，B10JAG1是指抗体“JG1B10”。
具体实施方式
定义
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”各自是指包含通过肽键彼此连接的两个或更多个氨基酸残基的分子。这些术语包括例如天然和人造蛋白质、蛋白质序列的蛋白质片段和多肽类似物(例如突变蛋白、变体和融合蛋白)以及翻译后或在其他方面共价或非共价修饰的蛋白质。肽、多肽或蛋白质可以是单体的或聚合的。
多肽的“变体”(例如，抗体的变体)包含氨基酸序列，其中相对于另一个多肽序列，一个或多个氨基酸残基被插入到该氨基酸序列中、被从该氨基酸序列删除，和/或被置换到该氨基酸序列中。公开的变体包括例如融合蛋白。
多肽的“衍生物”是已经化学修饰的多肽(例如，抗体)，例如通过缀合到另一化学部分(例如聚乙二醇或白蛋白，例如人血清白蛋白)，磷酸化和糖基化。除非另有说明，术语“抗体”除了包含两条全长重链和两条全长轻链的抗体以外，还包括其衍生物，变体，片段和突变蛋白，其实例如下所述。
“抗原结合蛋白”是包含结合抗原的部分和，任选地，允许抗原结合部分采取促进抗原结合蛋白与抗原结合的构型的支架或框架部分的蛋白质。抗原结合蛋白的实例包括抗体，抗体片段(例如，抗体的抗原结合部分)，抗体衍生物和抗体类似物。抗原结合蛋白可以包含例如具有移植中的CDR或CDR衍生物的替代性蛋白支架或人造支架。这样的支架包括但不限于包含被引入以例如稳定抗原结合蛋白的三维结构的突变的抗体衍生支架以及包含例如生物相容性聚合物的全合成支架。参见，例如，Korndorfer等，2003，Proteins:Structure,Function,and Bioinformatics，第53卷，第1期:121-129；Roque等，2004，Biotechnol.Prog.20:639-654。此外，可以使用肽抗体模拟物(“PAM”)，以及利用纤维连接蛋白成分作为支架的基于抗体模拟物的支架。
抗原结合蛋白可以具有例如免疫球蛋白的结构。“免疫球蛋白”是由相同的两对多肽链组成的四聚体分子，每对具有一个“轻”链(约25kDa)和一个“重”链(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包含主要负责抗原识别的具有约100至110个或更多个氨基酸的可变区。每个链的羧基末端部分定义主要负责效应子功能的恒定区。人类轻链被分类为κ或λ轻链。重链被分类为μ，δ，γ，α或ε，并分别将抗体的同种型定义为IgM，IgD，IgG，IgA和IgE。优选地，本文公开的抗JAG1抗体的特征在于其重VH和轻VL氨基酸序列中的可变结构域区序列。在轻链和重链中，可变区和恒定区通过具有约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，重链还包含具有约10或更多个氨基酸的“D”区。通常参见，Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.编辑，第2版，Raven Press，N.Y.(1989))。每个轻链/重链对的可变区形成抗体结合位点，使得完整的免疫球蛋白具有两个结合位点。
免疫球蛋白链的可变区显示出由也称为互补决定区或CDR的三个高变区连接的相对保守的框架区(FR)的相同通用结构。从N端到C端，轻链和重链二者都包含结构域FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3和FR4。氨基酸分配到每个结构域是根据Kabat等，Sequences ofProteins of Immunological Interest，第5版，US Dept.of Health and HumanServices，PHS，NIH，NIH Publication no.91-3242，1991中的定义。用于免疫球蛋白链中的氨基酸的其他编号系统包括IMGT.RTM.(国际ImMunoGeneTics信息系统；Lefranc等，Dev.Comp.Immunol.29:185-203；2005)和AHo(Honegger和Pluckthun，J.Mol.Biol.39(3):657-670；2001)。
除非另有规定，否则“抗体”是指完整免疫球蛋白或指其与完整抗体竞争特异性结合的抗原结合部分。在一个实施方式中，抗体是IgG并且包含四条多肽链，包括两条相同重链，每条重链包含重链可变结构域和重链恒定区CH1，CH2和CH3，以及两条相同轻链，每条轻链包含轻链可变结构域和轻链恒定区(CL)。在某些实施方式中，抗体是IgG4。重链和轻链可变结构域序列可以选自SEQ ID NO:1至142中所述的那些。
抗体的抗原结合部分可以通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶促或化学切割产生。抗原结合部分包括，尤其是，Fab，Fab'，F(ab')2，Fv，结构域抗体(dAb)和互补决定区(CDR)片段，嵌合抗体，双抗体，三抗体，四抗体和含有免疫球蛋白的至少一部分的多肽，所述至少一部分足以赋予该多肽以特异性抗原结合。
单链抗体(scFv)是其中VL和VH区通过接头(例如，氨基酸残基的合成序列)连接以形成连续蛋白链的抗体。接头足够长以允许蛋白质链自身折叠并形成单价抗原结合位点(参见，例如，Bird等，1988，Science 242:423-26和Huston等，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85:5879-83)。
在某些实施方式中，抗体可以从含有具有不同抗原特异性的免疫球蛋白的来源例如血清或血浆获得。如果这样的抗体进行亲和纯化，则可以根据特定的抗原特异性富集它们。这种抗体富集制备物通常由小于约10％的具有针对特定抗原的特异性结合活性的抗体构成。使这些制备物进行多轮亲和纯化可以增加对该抗原具有特异性结合活性的抗体的比例。以这种方式制备的抗体通常被称为是“单特异性的”。
如本文所用，术语“单特异性的”是指显示对一种特定表位的亲和力的抗体。单特异性抗体制备物可以由约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，99％，或99.9％的具有针对特定抗原的特异性结合活性的抗体构成。
“抗体片段”或“抗体的抗原结合片段”包含完整抗体的一部分，并且优选包含抗体抗原结合或可变结构域。抗体片段的实例包括Fab，Fab'，F(ab')2，Fv片段和线性抗体。
Fab片段是具有VL，VH，CL和CH1结构域的单价片段；F(ab')2片段是具有在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段具有VH和CH1结构域；Fv片段具有抗体的单臂的VL和VH结构域；并且dAb片段具有VH结构域，VL结构域，或者VH或VL结构域的抗原结合片段(美国专利6,846,634；6,696,245，美国申请公布20/0202512；2004/0202995；2004/0038291；2004/0009507；2003/0039958和Ward等，Nature 341:544-546，1989)。
双抗体是包含两条多肽链的二价抗体，其中每条多肽链包含通过接头连接的VH和VL结构域，所述接头太短而不允许同一链上的两个结构域之间配对，从而允许每个结构域与另一条多肽链上的互补结构域配对(参见，例如，Holliger等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-48，和Poljak等，1994，Structure 2:1121-23)。如果双抗体的两条多肽链相同，则由其配对产生的双抗体将具有两个相同的抗原结合位点。具有不同序列的多肽链可用于制备具有两个不同抗原结合位点的双抗体。类似地，三抗体和四抗体分别是包含三条和四条多肽链的抗体，并分别形成可以相同或不同的三个和四个抗原结合位点。
抗原结合蛋白，例如抗体，可以具有一个或多个结合位点。如果存在多于一个结合位点，则结合位点可以彼此相同或可以不同。例如，天然存在的人免疫球蛋白通常具有两个相同结合位点，而“双特异性”或“双功能”抗体具有两个不同结合位点。
术语“人抗体”包括具有衍生自人免疫球蛋白序列的一个或多个可变区和恒定区的抗体。在一个实施方式中，抗体的所有可变和恒定结构域都衍生自人免疫球蛋白序列(称为“全人抗体”)。这些抗体可以以各种方式制备，其实例如下所述，包括通过用感兴趣的抗原对经遗传修饰以表达衍生自人重链和/或轻链编码基因的抗体的小鼠进行免疫。在优选实施方式中，使用重组方法制备全人抗体，使得抗体的糖基化模式与具有相同序列的抗体(如果其存在于自然界中)不同。
“人源化抗体”具有与衍生自非人物种的抗体的序列相差一个或多个氨基酸置换、缺失和/或添加的序列，使得在其被施用于人受试者时，人源化抗体与非人物种抗体相比，更不可能诱导免疫应答，和/或诱导更不严重的免疫应答。在一个实施方式中，非人物种抗体的重链和/或轻链的框架和恒定结构域中的某些氨基酸被突变以产生人源化抗体。在另一个实施方式中，来自人抗体的恒定结构域与非人物种的可变结构域融合。在另一个实施方式中，非人抗体的一个或多个CDR序列中的一个或多个氨基酸残基被改变以减少非人抗体在其被施用于人受试者时的可能免疫原性，其中被改变的氨基酸残基对于抗体对其抗原的免疫特异性结合不是关键的，或者对氨基酸序列造成的变化是保守变化，使得人源化抗体与抗原的结合不显著差于非人抗体与抗原的结合。如何制备人源化抗体的实例可见于美国专利6,054,297，5,886,152和5,877,293。
术语“嵌合抗体”是指含有来自一种抗体的一个或多个区域和来自一种或多种其它抗体的一个或多个区域的抗体。在一个实施方式中，CDR中的一个或多个衍生自人抗JAG1抗体。在另一个实施方式中，所有CDR都衍生自人抗JAG1抗体。在另一个实施方式中，来自多于一种人抗JAG1抗体中的CDR在嵌合抗体中混合并匹配。例如，嵌合抗体可以包含来自第一人抗PAR-2抗体的轻链中的CDR1，来自第二人抗JAG1抗体的轻链中的CDR2和CDR3，以及来自第三抗JAG1抗体的重链中的CDR。其他组合是可能的。
此外，框架区可以衍生自相同抗JAG1抗体之一，衍生自一种或多种不同抗体，例如人抗体，或者衍生自人源化抗体。在嵌合抗体的一个实例中，重链和/或轻链的一部分与来自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体相同、同源、或衍生自其，而链的其余部分与来自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体相同、同源、或衍生自其。还包括的是表现出期望生物活性(即特异性结合JAG1的能力)的这样的抗体的片段。
“CDR移植抗体”是包含衍生自特定物种或同种型的抗体的一个或多个CDR和相同或不同物种或同种型的另一抗体的框架的抗体。
“多特异性抗体”是识别一个或多个抗原上的多于一个表位的抗体。这种类型的抗体的亚类是识别相同或不同抗原上的两个不同表位的“双特异性抗体”。
如果抗原结合蛋白以1纳摩尔或更低的解离常数结合抗原(例如人JAG1)，则其“特异性结合”该抗原。
“抗原结合结构域”、“抗原结合区”或“抗原结合位点”是含有与抗原相互作用并有助于抗原结合蛋白对该抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基(或其他部分)的抗原结合蛋白的一部分。对于特异性结合其抗原的抗体，这将包含其CDR结构域中的至少一个的至少部分。
术语“Fc多肽”包括衍生自抗体的Fc区的多肽的天然和突变蛋白形式。还包括含有促进二聚化的铰链区的这样的多肽的截短形式。包含Fc部分(和由其形成的寡聚体)的融合蛋白提供容易通过在蛋白A或蛋白G柱上进行亲和色谱法纯化的优点。
“表位”是由抗原结合蛋白(例如抗体)结合的分子的部分。表位可以包含分子的不连续部分(例如，在多肽中，在多肽的一级序列中不连续，但在多肽的三级和四级结构的情况下彼此足够接近以被抗原结合蛋白结合的氨基酸残基)。
通过使用默认参数，使用GAP计算机程序(GCG Wisconsin Package的一部分，10.3版(Accelrys，San Diego，Calif.))比较序列，测定两个多核苷酸或两个多肽序列的“百分比同一性”或“百分比同源性”。
术语“多核苷酸”、“寡核苷酸”和“核酸”可全文互换使用，并且包括DNA分子(例如cDNA或基因组DNA)，RNA分子(例如mRNA)，使用核苷酸类似物产生的DNA或RNA的类似物(例如肽核酸和非天然存在的核苷酸类似物)，及其杂交物。核酸分子可以是单链或双链的。在一个实施方式中，本发明的核酸分子包含编码抗体或其片段，衍生物，突变蛋白或变体的连续开放阅读框。
如果两个单链多核苷酸的序列可以在反向平行方向上对准，使得一个多核苷酸中的每个核苷酸都与其在其他多核苷酸中的互补核苷酸相反，而不引入间隙，并且在每一序列的5'或3'端没有未成对核苷酸，则它们是彼此的“补体”。如果两个多核苷酸可以在适度严格的条件下彼此杂交，则多核苷酸与另一多核苷酸“互补”。因此，多核苷酸可以与另一多核苷酸互补而不是其补体。
“载体”是可用于将与其连接的另外的核酸引入细胞的核酸。一种类型的载体是“质粒”，其是指其中可以连接另外的核酸片段的线性或圆形双链DNA分子。另一种类型的载体是病毒载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，其中可将另外的DNA片段引入病毒基因组。某些载体能够在引入它们的宿主细胞中自主复制(例如，包含细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其它载体(例如，非附加型哺乳动物载体)在引入宿主细胞后整合到宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。“表达载体”是可以指导选定多核苷酸的表达的一种载体。
如果调控序列影响核苷酸序列的表达(例如，表达的水平、时机或位置)，则核苷酸序列被“可操作地连接”到调控序列。“调控序列”是影响其可操作地连接的核酸的表达(例如，表达的水平、时机或位置)的核酸。调控序列可以例如直接对所调控的核酸发挥其作用，或者通过一种或多种其它分子(例如结合调控序列和/或核酸的多肽)的作用发挥其作用。调控序列的实例包括启动子、增强子和其他表达控制元件(例如聚腺苷酸化信号)。调控序列的另一些实例描述于例如Goeddel，1990，Gene Expression Technology:Methods inEnzymology185，Academic Press，San Diego，Calif.和Baron等，1995，Nucleic AcidsRes.23:3605-06。
“宿主细胞”是可用于表达核酸(例如本发明的核酸)的细胞。宿主细胞可以是原核生物，例如大肠杆菌，或者它可以是真核生物，例如单细胞真核生物(例如，酵母或其他真菌)，植物细胞(例如烟草或番茄植物细胞)，动物细胞(例如人细胞，猴细胞，仓鼠细胞，大鼠细胞，小鼠细胞或昆虫细胞)或杂交瘤。宿主细胞的实例包括猴肾细胞的COS-7系(ATCC CRL1651)(参见Gluzman等，1981，Cell23:175)，L细胞，C127细胞，3T3细胞(ATCC CCL 163)，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或其衍生物如素食CHO(Veggie CHO)和在无血清培养基中生长的相关细胞系(参见Rasmussen等，1998，Cytotechnology 28:31)或CHO品系DX-B11，其具有DHFR缺陷(参见Urlaub等，1980，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216-20)，HeLa细胞，BHK(ATCCCRL 10)细胞系，衍生自非洲绿猴肾细胞系CV1的CV1/EBNA细胞系(ATCC CCL 70)(参见McMahan等，1991，EMBO J.10:2821)，人胚肾细胞如293,293EBNA或MSR 293，人表皮A431细胞，人Colo205细胞，其他转化灵长动物细胞系，正常二倍体细胞，衍生自原代组织的体外培养物的细胞品系，原代外植体，HL-60，U937，HaK或Jurkat细胞。在一个实施方式中，宿主细胞是哺乳动物宿主细胞，但不是人宿主细胞。通常，宿主细胞是可以用编码多肽的核酸转化或转染的培养细胞，其可以在宿主细胞中表达。短语“重组宿主细胞”可用于表示已经用待表达的核酸转化或转染的宿主细胞。宿主细胞还可以是包含核酸，但除非调控序列被引入宿主细胞，使得调控序列变得与核酸可操作地连接，否则不以期望水平表达核酸的细胞。应当理解，术语宿主细胞不仅指特定的受试细胞，而且还指这样的细胞的后代或潜在后代。因为由于例如突变或环境影响，在后续世代中可能发生某些修饰，所以这样的后代实际上可能不与母细胞相同，但仍被包括在本文所用术语的范围内。
术语“重组抗体”是指从用包含抗体的编码序列或其部分(例如编码重链或轻链的DNA序列)的表达载体(或可能多于一种表达载体)转染的细胞或细胞系表达的抗体。在一个实施方式中，所述编码序列不是天然地与细胞结合。在一个实施方式中，重组抗体具有与具有相同序列的抗体(如果其存在于自然界中)的糖基化模式不同的糖基化模式。在一个实施方式中，重组抗体在不是人宿主细胞的哺乳动物宿主细胞中表达。特别地，个体哺乳动物宿主细胞具有独特的糖基化模式
本文所用的术语“有效量”是指结合JAG1的抗体或其抗原结合部分的量，其足以在被施用于受试者时，实现对JAG1信号传导相关疾病的治疗。当单独使用或组合使用时，本文提供的抗体的治疗有效量将根据抗体和组合的相对活性(例如，抑制细胞生长)，并且根据所治疗的受试者和疾病状况，受试者的体重和年龄，疾病状况的严重度，施用方式等而发生变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。
术语“分离的”是指基本上不含其它细胞物质的蛋白质(例如抗体)。在一个实施方式中，分离的抗体基本上不含来自相同物种的其它蛋白质。在一个实施方式中，分离的抗体由来自不同物种的细胞表达，并且基本上不含来自所述不同物种的其它蛋白质。通过使用本领域熟知的蛋白质纯化技术进行分离，可以使蛋白质基本上不含天然相关组分(或与用于产生抗体的细胞表达系统相关的组分)。在一个实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段是分离的。
“中和性抗体”或“抑制性抗体”是使用试验如本文实施例中所述的那些，当过量的抗JAG1抗体使活化量减少至少约20％时，抑制JAG1的蛋白水解活化的抗体。在各种实施方式中，抗原结合蛋白使JAG1的蛋白水解活化量减少至少30％，40％，50％，60％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，99％和99.9％。
JAG-1抗原结合蛋白
本发明涉及结合JAG1的JAG1结合蛋白，特别是抗JAG1抗体或其抗原结合部分，及其用途。本发明的各个方面涉及抗体和抗体片段，药物组合物，核酸，重组表达载体和用于制备这样的抗体和片段的宿主细胞。本发明还包括使用本发明的抗体检测人JAG1，体外或体内抑制JAG1活性，以及预防或治疗疾病如癌症的方法。本发明还包括使用本发明的抗体检测人类JAG2，体外或体内抑制JAG2活性，以及预防或治疗疾病如癌症的方法。
如下表5所述，本发明包括的是包含对JAG1具有特异性的重链和轻链可变区的新型抗体。在一个实施方式中，本发明提供抗JAG1抗体，或其抗原结合片段，其包含重链，所述重链具有包含以下中的任一个所述的氨基酸序列的可变结构域：SEQ ID NO.1，SEQ IDNO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ IDNO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ IDNO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ IDNO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ IDNO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ IDNO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ IDNO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ IDNO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ IDNO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ IDNO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142。在一个实施方式中，本发明提供抗JAG1抗体，或其抗原结合片段，其包含轻链，所述轻链具有包含以下中的任一个所述的氨基酸序列的可变结构域：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ IDNO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ IDNO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ IDNO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ IDNO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ IDNO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ IDNO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ IDNO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ IDNO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ IDNO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141。在一个实施方式中，本发明提供抗JAG1抗体，或其抗原结合片段，其包含轻链，所述轻链具有包含以下中的任一个所述的氨基酸序列的可变结构域：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ IDNO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ IDNO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141；并且包含重链，所述重链具有包含以下中的任一个所述的氨基酸序列的可变结构域：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ IDNO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142。
已知互补决定区(CDR)是轻链和重链可变结构域二者中的高变区。可变结构域的更加高度保守的部分被称为框架(FR)。给定抗体的互补决定区(CDR)和框架区(FR)可以使用Kabat等，同上；Lefranc等，同上；和/或Honegger和Pluckthun，同上所描述的系统识别。本领域技术人员也熟悉Kabat等(1991，NIH Publication 91-3242，National TechnicalInformation Service，Springfield，Va.)描述的编号系统。在这个方面，Kabat等定义了适用于任何抗体的可变结构域序列的编号系统。本领域普通技术人员可以毫无疑问地将该“Kabat编号”系统分配给任何可变结构域氨基酸序列，而不依赖于序列本身以外的任何实验数据。
在某些实施方式中，本发明提供抗JAG1抗体，其包含表5所述的重链和轻链可变结构域(SEQ ID No:1至142)中的CDR。例如，本发明提供抗JAG1抗体，或其抗原结合片段，其包含重链可变区，所述重链可变区具有以下中的任一个所述的氨基酸序列中的CDR：SEQ IDNO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ IDNO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ IDNO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ IDNO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ IDNO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ IDNO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ IDNO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ IDNO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ IDNO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ IDNO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142。在一个实施方式中，本发明提供抗JAG1抗体，或其抗原结合片段，其包含轻链可变区，所述轻链可变区具有以下中的任一个所述的氨基酸序列中的CDR：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ IDNO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ IDNO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ IDNO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ IDNO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ IDNO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ IDNO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ IDNO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ IDNO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ IDNO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ IDNO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ IDNO.141。在一个实施方式中，本发明提供抗JAG1抗体，或其抗原结合片段，其包含轻链可变区，所述轻链可变区具有以下中的任一个所述的氨基酸序列中的CDR：SEQ ID NO.2，SEQ IDNO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ IDNO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ IDNO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ IDNO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ IDNO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ IDNO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ IDNO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ IDNO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ IDNO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ IDNO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ IDNO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141；并且包含重链可变区，所述重链可变区具有以下中的任一个所述的氨基酸序列中的CDR：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ IDNO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ IDNO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ IDNO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ IDNO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ IDNO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ IDNO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ IDNO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ IDNO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ IDNO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ IDNO.142。
应当注意，在全文中，在名称之前具有或不具有“JG1”的抗体(和相应序列)可互换地提及。例如，抗体名称“JG1H7”在本文中也称为“H7”。
一个或多个CDR可以共价或非共价地引入分子以使其成为抗原结合蛋白。
抗原结合蛋白可以引入CDR作为较大多肽链的部分，可以将CDR共价连接到另一个多肽链，或者可以非共价地引入CDR。CDR允许抗原结合蛋白特异性结合感兴趣的特定抗原。
在一个实施方式中，本发明提供IgG种类的全人抗体，其以10-6M或更小的结合亲和力结合JAG1表位，其具有与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的重链可变结构域序列：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ IDNO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ IDNO.135，SEQ ID NO.139，SEQ ID NO.142及其组合，并且其具有与以下氨基酸序列至少95％相同的轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ IDNO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ IDNO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140，SEQ ID NO.141及其组合。
在一个实施方式中，所述全人抗体具有重链和轻链二者，其中所述抗体具有选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(在本文中称为JG1A1)，SEQID NO.3/SEQ ID NO.4(在本文中称为JG1A10)，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(在本文中称为JG1A12)，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(在本文中称为JG1A3)，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(在本文中称为JG1A4)，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(在本文中称为JG11A5)，SEQ IDNO.13/SEQ ID NO.14(在本文中称为JG1A6)，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(在本文中称为JG1A7)，SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(在本文中称为JG1B1)，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(在本文中称为JG1B10)，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(在本文中称为JG1B11)，SEQ IDNO.23/SEQ ID NO.24(在本文中称为JG1B12)，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(在本文中称为JG1B4)，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(在本文中称为JG1B5)，SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(在本文中称为JG1B6)，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(在本文中称为JG1B8)，SEQ IDNO.33/SEQ ID NO.34(在本文中称为JG1C3)，SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(在本文中称为JG1C4)，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(在本文中称为JG1C5)，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(在本文中称为JG1C8)，SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(在本文中称为JG1D1)，SEQ IDNO.43/SEQ ID NO.44(在本文中称为JG1D10)，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(在本文中称为JG1D11)，SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(在本文中称为JG1D7)，SEQ ID NO.49/SEQ IDNO.50(在本文中称为JG1D8)，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(在本文中称为JG1E1)，SEQ IDNO.53/SEQ ID NO.54(在本文中称为JG1E11)，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(在本文中称为JG1E7)，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(在本文中称为JG1E8)，SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(在本文中称为JG1F1)，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62(在本文中称为JG1F10)，SEQ IDNO.63/SEQ ID NO.64(在本文中称为JG1F7)，SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(在本文中称为JG1F8)，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(在本文中称为JG1G11)，SEQ ID NO.69/SEQ IDNO.70(在本文中称为JG1G5)，SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72(在本文中称为JG1H1)，SEQ IDNO.73/SEQ ID NO.74(在本文中称为JG1H11)，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(在本文中称为JG1H5)，SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78(在本文中称为JG1H7)，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(在本文中称为JH1A1)，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82(在本文中称为JH1A11)，SEQ IDNO.83/SEQ ID NO.84(在本文中称为JH1A2)，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(在本文中称为JH1A4)，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(在本文中称为JH1B1)，SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(在本文中称为JH1B3)，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92(在本文中称为JH1B7)，SEQ IDNO.93/SEQ ID NO.94(在本文中称为JH1C10)，SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96(在本文中称为JH1C2)，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98(在本文中称为JH1D7)，SEQ ID NO.99/SEQ IDNO.100(在本文中称为JH1E11)，SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102(在本文中称为JH1F3)，SEQID NO.103/SEQ ID NO.104(在本文中称为JH1F4)，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(在本文中称为JH1F6)，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108(在本文中称为JH1H2)，SEQ ID NO.109/SEQID NO.110(在本文中称为JH1H7)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112(在本文中称为JG1H73-2)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113(在本文中称为JG1H7-2B2S)，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.114(在本文中称为JG1H7-2AS)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115(在本文中称为JG1H73-2A7S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116(在本文中称为JG1H7-2A10S)，SEQ ID NO.111/SEQID NO.117(在本文中称为JG1H7-2A2S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118(在本文中称为JG1H73-2A9S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119(在本文中称为JG1H7-2A1S)，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.120(在本文中称为JG1H7-E11S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121(在本文中称为JG1H73-C11S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122(在本文中称为JG1H7-D10S)，SEQID NO.111/SEQ ID NO.123(在本文中称为JG1H7-2B7S)，SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112(在本文中称为JG1H7-1A8S)，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112(在本文中称为JG1H73-1A6S)，SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112(在本文中称为JG1H7-1A2S)，SEQ ID NO.127/SEQID NO.112(在本文中称为JG1H7-1B1S)，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112(在本文中称为JG1H73-5A8S)，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112(在本文中称为JG1H7-5B5S)，SEQ IDNO.130/SEQ ID NO.112(在本文中称为JG1H7-3E5S)，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131(在本文中称为JG1H7-G6C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133(在本文中称为JG1H73-A6C)，SEQ IDNO.132/SEQ ID NO.123(在本文中称为JG1H7-E11C)，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123(在本文中称为JG1H7-C6C)，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123(在本文中称为JG1H73-C9C)，SEQ IDNO.132/SEQ ID NO.134(在本文中称为JG1H7-F4C)，SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133(在本文中称为JG1H7-F2C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136(在本文中称为JG1H7-F1C)，SEQ IDNO.132/SEQ ID NO.137(在本文中称为JG1H7-D4C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138(在本文中称为JG1H73-D5C)，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123(在本文中称为JG1H7-A5C)，SEQ IDNO.139/SEQ ID NO.140(在本文中称为JG1H7-B2C)，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141(在本文中称为JG1H73-B6C)及其组合。
在一个实施方式中，本发明提供抗JAG1抗体，或其抗原结合片段，其包含重链，所述重链包含以下中的任一个中的CDR3结构域：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ IDNO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ IDNO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ IDNO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ IDNO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ IDNO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ IDNO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ IDNO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ IDNO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ IDNO.142，并且包含可变结构域，所述可变结构域包含与以下中的任一个所述的序列至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO.1，SEQ IDNO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ IDNO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ IDNO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ IDNO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ IDNO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ IDNO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ IDNO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ IDNO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ IDNO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ IDNO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142。在一个实施方式中，本发明提供抗JAG1抗体，或其抗原结合片段，其包含轻链，所述轻链包含以下中的任一个中的CDR3结构域：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ IDNO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ IDNO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ IDNO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ IDNO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ IDNO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ IDNO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ IDNO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ IDNO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ IDNO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ IDNO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141，并且具有轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与以下中的任一个所述的序列至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ IDNO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ IDNO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ IDNO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ IDNO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ IDNO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ IDNO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ IDNO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ IDNO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ IDNO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ IDNO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141。因此，在某些实施方式中，CDR3结构域保持不变，同时可变性可被引入重链和/或轻链的其余CDR和/或框架区，同时抗体或其抗原结合片段保留结合JAG1的能力并保留母体的功能特性，例如结合亲和力。
在一个实施方式中，在至少95％相同(或至少96％相同，或至少97％相同，或至少98％相同或至少99％相同)的重链或轻链中进行的置换是保守氨基酸置换。“保守氨基酸置换”是其中氨基酸残基被具有化学性质(例如电荷或疏水性)相似的侧链(R基团)的另一个氨基酸残基置换的置换。通常，保守氨基酸置换将基本上不改变蛋白质的功能性。在两个或更多个氨基酸序列彼此相差保守置换的情况下，可以向上调整百分比序列同一性或相似程度，以就置换的保守性质作出修正。用于进行该调整的方法是本领域技术人员熟知的。参见，例如，Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24:307-331，其通过引用并入本文。具有化学性质相似的侧链的氨基酸的组的实例包括(1)脂族侧链：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸；(2)脂族-羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；(3)含酰胺侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；(4)芳族侧链：苯丙氨酸，酪氨酸和色氨酸；(5)碱性侧链：赖氨酸，精氨酸和组氨酸；(6)酸性侧链：天冬氨酸和谷氨酸，和(7)含硫侧链是半胱氨酸和甲硫氨酸。
在一个实施方式中，本发明涉及具有表5所述抗体中的任一个的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。本发明的抗体，包括表5所述的那些，结合人类JAG1。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:77所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:78所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:77中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:78中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:77所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:78所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7.3-2的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:112所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:112中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:112所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-2B2S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:113所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:113中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:113所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-2A3S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:114所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:114中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:114所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-2A7S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:115所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:115中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:115所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-2A10S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:116所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:116中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:116所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-2A2S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:117所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:117中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:117所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-2A9S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:118所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:118中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:118所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-2A1S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:119所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:119中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:119所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-E11S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:120所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:120中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:120所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-C11S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:121所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:121中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:121所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-D10S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:122所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:122中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:122所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-2B7S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:111所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:123所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:111中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:123中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:111所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:123所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-1A8S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:124所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:112所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:124中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:112中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:124所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:112所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-1A6S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:125所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:112所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:125中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:112中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:125所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:112所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-1A2S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:126所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:112所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:126中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:112中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:126所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:112所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-1B1S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:127所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:112所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:127中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:112中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:127所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:112所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-5A8S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:128所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:112所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:128中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:112中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:128所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:112所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-5B5S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:129所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:112所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:129中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:112中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:129所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:112所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-3E5S的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:130所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:112所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:130中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:112中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:130所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:112所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-G6C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:127所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:131所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:127中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:131中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:127所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:131所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-A6C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:132所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:133所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:132中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:133中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:132所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:133所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-E11C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:132所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:123所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:132中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:123中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:132所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:123所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-C6C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:142所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:123所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:142中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:123中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:142所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:123所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-C9C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:127所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:123所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:127中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:123中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:127所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:123所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-F4C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:132所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:134所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:132中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:134中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:132所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:134所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-F2C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:135所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:133所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:135中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:133中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:135所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:133所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-F1C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:132所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:136所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:132中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:136中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:132所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:136所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-D4C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:132所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:137所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:132中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:137中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:132所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:137所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-D5C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:132所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:138所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:132中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:138中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:132所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:138所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-A5C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:139所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:123所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:139中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:123中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:139所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:123所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-B2C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:139所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:140所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:139中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:140中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:139所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:140所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
在一个实施方式中，本发明涉及具有抗体JG1H7-B6C的抗原结合区的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明提供包含如SEQ ID NO:127所示的重链可变结构域序列和如SEQ ID NO:141所示的轻链可变结构域序列的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，本发明涉及具有包含SEQ ID NO:127中的CDR的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:141中的CDR的轻链可变结构域的抗体。在一个实施方式中，本发明的特征在于分离的人抗体或其抗原结合片段，其包含具有与SEQ ID NO:127所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的重链可变区，并且包含具有与SEQ ID NO:141所示的序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可以是IgG1或IgG4同种型。
如表5所述，许多重链可变结构域具有与SEQ ID NO:111至少95％相同的氨基酸序列，包括SEQ ID NO:135(如针对抗体JG1H7-F2C所述)，SEQ ID NO:142(如针对抗体JG1H7-C6C所述)，SEQ ID NO:132(如针对抗体JG1H7-A6C，JG1H7-E11C，JG1H7-F1C，JG1H7-D4C和JG1H7-D5C所述)，SEQ ID NO:130(如针对抗体JG1H7-3E5S所述)，SEQ ID NO:129(如针对抗体JG1H7-5B5S所述)，SEQ ID NO:128(如抗体JG1H7-5A8S所述)，SEQ ID NO:127(如针对抗体JG1H7-1B1S，JG1H7-G6C，JG1H7-C9C和JG1H7-B6C所述)，SEQ ID NO:132(如针对抗体JG1H7-F4C所述)，SEQ ID NO:126(如针对抗体JG1H7-1A2S所述)，SEQ ID NO:125(如针对抗体JG1H7-1A6S所述)，SEQ ID NO:124(如针对抗体JG1H7-1A8S所述)和SEQ ID NO:139(如针对抗体JG1H7-A5C和JG1H7-B2C所述)。
还如表5所述，许多轻链可变结构域具有与SEQ ID NO:112至少95％相同的氨基酸序列，包括SEQ ID NO:140(如针对抗体JG1H7-B2C所述)，SEQ ID NO:138(如针对抗体JG1H7-D5C所述)，SEQ ID NO:137(如针对抗体JG1H7-D4C所述)，SEQ ID NO:136(如针对抗体JG1H7-F1C所述)，SEQ ID NO:134(如对抗体JG1H7-F4C所述)，SEQ ID NO:133(如针对抗体JG1H7-A6C和JG1H7-F2C所述)，SEQ ID NO:131(如针对抗体JG1H7-G6C所述)，SEQ ID NO:123(如针对抗体JG1H7-2B7S，JG1H7-E11C，JG1H7-C6C，JG1H7-A5C和JG1H7-C9C所述)，SEQID NO:122(如针对抗体JG1H7-D10S所述)，SEQ ID NO:121(如针对抗体JG1H7-C11S所述)，SEQ ID NO:120(如抗体JG1H7-E11S所述)，SEQ ID NO:119(如针对抗体JG1H7-2A1S所述)，SEQ ID NO:118(如抗体JG1H7-2A9S所述)，SEQ ID NO:117(如针对抗体JG1H7-2A2S所述)，SEQ ID NO:116(如针对抗体JG1H7-2A10S所述)，SEQ ID NO:115(如针对抗体JG1H7-2A7S所述)，SEQ ID NO:114(如针对抗体JG1H7-2A3S所述)，SEQ ID NO:141(如针对抗体JG1H7-B6C所述)和SEQ ID NO:113(如针对抗体JG1H7-2B2S所述)。
本发明的抗原结合蛋白的抗原结合片段可以通过常规技术产生。这样的片段的实例包括但不限于Fab和F(ab')2片段。
在某些实施方式中，本发明提供Fab全人抗体片段，其具有来自重链的可变结构域区和来自轻链的可变结构域区，其中重链可变结构域序列与选自以下的氨基酸序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ IDNO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ IDNO.139和SEQ ID NO.142及其组合，并且轻链可变结构域序列与以下氨基酸序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同：SEQ ID NO.2，SEQ IDNO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ IDNO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ IDNO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ IDNO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ IDNO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ IDNO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ IDNO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ IDNO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ IDNO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ IDNO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ IDNO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141及其组合。优选地，所述全人抗体Fab片段具有重链可变结构域区和轻链可变结构域区二者，其中所述抗体具有选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQID NO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10，SEQ IDNO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16，SEQ IDNO.17/SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22，SEQ IDNO.23/SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，SEQ IDNO.29/SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34，SEQ IDNO.35/SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40，SEQ IDNO.41/SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46，SEQ IDNO.47/SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52，SEQ IDNO.53/SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58，SEQ IDNO.59/SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64，SEQ IDNO.65/SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，SEQ IDNO.71/SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76，SEQ IDNO.77/SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82，SEQ IDNO.83/SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88，SEQ IDNO.89/SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94，SEQ IDNO.95/SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100，SEQID NO.101/SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ IDNO.106，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.120，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112，SEQ IDNO.126/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ IDNO.131，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134，SEQ IDNO.135/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.139/SEQ IDNO.140，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141及其组合。
单链抗体可以通过经由氨基酸桥(短肽接头)连接重链和轻链可变结构域(Fv区)片段形成，产生单个多肽链。这样的单链Fv(scFv)已经通过在编码两个可变结构域多肽(VL和VH)的DNA之间融合编码肽接头的DNA而制备。取决于两个可变结构域之间的柔性接头的长度，所得多肽可以自身折叠以形成抗原结合单体，或者它们可以形成多聚体(例如二聚体，三聚体或四聚体)(Kortt等，1997，Prot.Eng.10:423；Kortt等，2001，Biomol.Eng.18:95-108)。通过组合不同的包含VL和VH的多肽，可以形成结合不同表位的多聚体scFv(Kriangkum等，2001，Biomol.Eng.18:31-40)。开发用于生产单链抗体的技术包括美国专利4,946,778；Bird，1988，Science 242:423；Huston等，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879；Ward等，1989，Nature 334:544，de Graaf等，2002，Methods Mol.Biol.178:379-87中所述的那些。
在一个实施方式中，本发明提供单链人抗体，其具有来自重链的可变结构域区和来自轻链的可变结构域区和连接所述重链可变结构域区与轻链可变结构域区的肽接头，其中重链可变结构域序列与选自以下的氨基酸序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ IDNO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ IDNO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ IDNO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ IDNO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ IDNO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ IDNO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ IDNO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ IDNO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ IDNO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142及其组合，并且轻链可变结构域序列与以下氨基酸序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ IDNO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ IDNO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ IDNO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ IDNO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ IDNO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ IDNO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ IDNO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ IDNO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ IDNO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ IDNO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141及其组合。在一个实施方式中，所述单链全人抗体具有重链可变结构域区和轻链可变结构域区二者，其中所述单链全人抗体具有选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQ IDNO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10，SEQ IDNO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16，SEQ IDNO.17/SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22，SEQ IDNO.23/SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，SEQ IDNO.29/SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34，SEQ IDNO.35/SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40，SEQ IDNO.41/SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46，SEQ IDNO.47/SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52，SEQ IDNO.53/SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58，SEQ IDNO.59/SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64，SEQ IDNO.65/SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，SEQ IDNO.71/SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76，SEQ IDNO.77/SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82，SEQ IDNO.83/SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88，SEQ IDNO.89/SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94，SEQ IDNO.95/SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100，SEQID NO.101/SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ IDNO.106，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.120，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112，SEQ IDNO.126/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ IDNO.131，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134，SEQ IDNO.135/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.139/SEQ IDNO.140，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141及其组合。
已知用于从感兴趣的抗体衍生不同亚类或同种型的抗体的技术，即亚类切换。因此，例如，IgG抗体可以衍生自IgM抗体，反之亦然。这样的技术允许制备具有给定抗体(母体抗体)的抗原结合性质，但也表现出和与母体抗体的抗体同种型或与亚类不同的抗体同种型或与亚类相关的生物学性质的新抗体。可以使用重组DNA技术。编码特定抗体多肽的克隆DNA可用于这样的程序，例如编码期望同种型的抗体的恒定结构域的DNA(Lantto等，2002，Methods Mol.Biol.178:303-16)。此外，如果IgG4是期望的，在铰链区中引入点突变(CPSCP->CPPCP)(分别为SEQ ID NO 143和144)(Bloom等，1997，Protein Science 6:407)以减轻形成可能导致IgG4抗体中的异质性的内部H链二硫键的趋势也可以是期望的。因此，在一个实施方式中，本发明的抗体是人IgG1抗体。因此，在一个实施方式中，本发明的抗体是人IgG4抗体。
本发明提供结构特征在于其可变结构域区的氨基酸序列的许多抗体。然而，氨基酸序列可以经历一些改变，同时保持其与其特异性靶标的高度结合。更具体地，可变结构域区中的许多氨基酸可以用保守置换改变，并且可以预测所得抗体的结合特性与野生型抗体序列的结合特性将没有不同。抗体可变结构域中有许多氨基酸不与抗原直接相互作用或影响抗原结合，并且对于决定抗体结构不是关键性的。例如，所公开的抗体中的任一个的预测的非必需氨基酸残基优选被来自同一类别的另一个氨基酸残基替代。识别不消除抗原结合的氨基酸保守置换的方法是本领域公知的(参见，例如，Brummell等，Biochem.32:1180-1187(1993)；Kobayashi等，Protein Eng.12(10):879-884(1999)；和Burks等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:412-417(1997))。Near等，Mol.Immunol.30:369-377，1993解释了如何通过定点诱变影响或不影响结合。Near等只突变了他们认为具有改变抗原结合的高概率的残基。大多数对结合亲和力(Near等，表3)和结合不同形式的地高辛(Near等，表2)具有适度或负面影响。
因此，在某些实施方式中，本发明还包括与本文公开的那些序列具有至少95％同一性的可变序列。
在某些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段具有1×10-6M或更低；5×10-7M或更低，1×10-7M或更低；5×10-8M或更低；1×10-8M或更低；5×10-9M或更低；或1×10- 9M或更低的解离常数(KD)。在一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段的KD为1×10-7M至1×10-10M。在一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段的KD为1×10-8M至1×10-10M。
本领域普通技术人员将意识到已知用于测定抗体或其片段的KD的标准方法。例如，在一个实施方式中，通过放射性标记抗原结合试验(RIA)测量KD。在一个实施方式中，用感兴趣的抗体的Fab版本及其抗原进行RIA。例如，通过在未标记的抗原的一系列滴定的存在下，用最小浓度的(125I)-标记的抗原使Fab平衡，然后用抗Fab抗体涂布的平板俘获结合的抗原，测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(参见，例如，Chen等，J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。
根据另一个实施方式，使用BIACORE表面等离子体共振试验测量KD。本文所用的术语“表面等离子体共振”是指允许通过检测生物传感器基质内的蛋白质浓度的变化分析实时相互作用的光学现象，例如使用BIACORE系统(Biacore Life Sciences Division，GEHealthcare，Piscataway，NJ)。
在特别的实施方式中，本发明的抗原结合蛋白对JAG1具有至少106M-1的结合亲和力(Ka)。在其它实施方式中，抗原结合蛋白表现出至少107M-1，至少108M-1，至少109M-1，或至少1010M-1的Ka。在另一个实施方式中，抗原结合蛋白表现出与实施例中所述的抗体基本上相同的Ka。
在另一个实施方式中，本发明提供具有低JAG1解离速率的抗原结合蛋白。在一个实施方式中，抗原结合蛋白具有1×10-4至-1秒-1或更低的Koff。在另一个实施方式中，Koff为5×10-5至-1秒-1或更低。在另一个实施方式中，Koff与本文所述的抗体基本上相同。在另一个实施方式中，抗原结合蛋白以与本文所述的抗体基本上相同的Koff结合JAG1。
在另一方面，本发明提供抑制JAG1的活性的抗原结合蛋白。在一个实施方式中，抗原结合蛋白具有1000nM或更低的IC50。在另一个实施方式中，IC50为100nM或更低；在另一个实施方式中，IC50为10nM或更低。在另一个实施方式中，IC50与实施例中所述的抗体基本上相同。在另一个实施方式中，抗原结合蛋白以与本文所述抗体基本上相同的IC50抑制JAG1的活性。
在另一方面，本发明提供结合在细胞表面上表达的人JAG1，并且当这样结合时，抑制细胞中的JAG1信号传导活性而不使细胞表面上JAG1的量显著降低的抗原结合蛋白。可以使用用于测定或估计细胞表面上和/或内部中的JAG1的量的任何方法。在其他实施方式中，抗原结合蛋白与JAG1表达细胞的结合导致少于约75％，50％，40％，30％，20％，15％，10％，5％，1％或0.1％的细胞表面JAG1被内化。
在另一方面，本发明提供体外或体内(例如当被施用于受试者时)具有至少一天的半衰期的抗原结合蛋白。在一个实施方式中，抗原结合蛋白的半衰期为至少三天。在另一个实施方式中，抗原结合蛋白的半衰期为4天或更长。在另一个实施方式中，抗原结合蛋白的半衰期为8天或更长。在另一个实施方式中，抗原结合蛋白被衍生化或修饰，使得其与未衍生化的或未修饰的抗原结合蛋白相比具有更长的半衰期。在另一个实施方式中，抗原结合蛋白含有一个或多个点突变以增加血清半衰期，例如WO2000/09560中所述，其通过引用并入本文。
本发明还提供多特异性抗原结合蛋白，例如双特异性抗原结合蛋白，例如通过两个不同抗原结合位点或区域结合JAG1的两个不同表位或JAG1的表位和另一个分子的表位的抗原结合蛋白。此外，本文公开的双特异性抗原结合蛋白可以包含来自本文所述抗体中的一种的JAG1结合位点和来自本文所述抗体中的另一种的第二JAG1结合区，所述本文所述抗体包括本文参考其它出版物描述的那些。或者，双特异性抗原结合蛋白可以包含来自本文所述抗体中的一种的抗原结合位点和来自本领域已知的另一种JAG1抗体或者来自通过已知方法或本文所述方法制备的抗体的第二抗原结合位点。
制备双特异性抗体的许多方法是本领域已知的。这样的方法包括使用如Milstein等，1983，Nature 305:537所述的杂交-杂交瘤，和抗体片段的化学偶联(Brennan等，1985，Science 229:81；Glennie等，1987，J.Immunol.139:2367；美国专利6,010,902)。此外，双特异性抗体可以通过重组方法生产，例如通过使用亮氨酸拉链部分(即，来自Fos和Jun蛋白，其优先形成异二聚体；Kostelny等，1992，J.Immunol.148:1547)或其它锁和键交互式结构域结构，如美国专利5,582,996所述。另外的有用技术包括美国专利5,959,083和5,807,706中描述的那些。
在另一方面，抗原结合蛋白包含抗体的衍生物。衍生抗体可以包含赋予抗体以期望性质(例如在特定用途中增加的半衰期)的任何分子或物质。衍生抗体可以包含例如可检测(或标记)部分(例如，放射性的，比色的，抗原或酶分子，可检测的珠粒(例如磁性的或电子致密的(例如，金)珠粒)，或结合另一分子的分子(例如生物素或链霉抗生物素蛋白)，治疗或诊断部分(例如，放射性的，细胞毒性的或药学活性的部分)，或增加抗体对特定用途(例如，施用于受试者，如人受试者，或其他体内或体外用途)的适合性的分子。可用于使抗体衍生化的分子的实例包括白蛋白(例如，人血清白蛋白)和聚乙二醇(PEG)。抗体的白蛋白连接衍生物和聚乙二醇化衍生物可以使用本领域熟知的技术制备，在一个实施方式中，抗体与转甲状腺素蛋白(TTR)或TTR变体缀合或以其他方式连接，TTR或TTR变体可以被例如选自葡聚糖，聚(正乙烯基吡咯烷酮)，聚乙二醇，聚丙二醇(propropylene glycol)均聚物，聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物，聚氧乙基化(polyoxyethylated)多元醇和聚乙烯醇的化学物质化学修饰。
抗体靶向治疗的另一种方法是利用本发明的抗JAG1抗体将细胞毒性药物特异性递送到JAG1抗原表达癌细胞。在一个实施方式中，本发明的抗JAG1抗体或片段通过接头与细胞毒性剂缀合以形成抗JAG1抗体药物缀合物(ADC)。各种细胞毒性药物是本领域已知的，其可以与本文公开的任何抗体缀合以形成ADC，包括细胞毒性药物美登木素生物碱。美登木素生物碱(抗有丝分裂药物美登素的衍生物)以类似于长春花生物碱药物的方式结合微管(Issell B F等(1978)Cancer Treat.Rev.5:199-207；Cabanillas F等(1979)CancerTreat Rep.63:507-9)。如下文实施例2所述，由与抗JAG1抗体连接的美登木素生物素DM1组成的抗体-药物缀合物(ADC)在JAG1过表达肿瘤细胞系中显示有效抗肿瘤活性。因此，在一个实施方式中，本发明的抗JAG1抗体或其片段与抗有丝分裂微管蛋白抑制剂例如美登木素生物碱N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素(也称为“DM1”)缀合。
含有一种或多种抗原结合蛋白的寡聚体可以用作JAG1拮抗剂。寡聚体可以是共价连接或非共价连接的二聚体、三聚体或更高级寡聚体的形式。设想使用包含两种或更多种抗原结合蛋白的寡聚体，一个实例是同二聚体。其它寡聚体包括异二聚体，同三聚体，异三聚体，同四聚体，异四聚体等。
一个实施方式涉及包含通过与抗原结合蛋白融合的肽部分之间的共价或非共价相互作用连接的多个抗原结合蛋白的寡聚体。这样的肽可以是肽接头(间隔子)或具有促进寡聚化的性质的肽。衍生自抗体的亮氨酸拉链和某些多肽是在可以促进连接到其的抗原结合蛋白的寡聚化的肽中，如下文更详细描述的。
在特别的实施方式中，寡聚体包含2至4个抗原结合蛋白。寡聚体的抗原结合蛋白可以是任何形式，例如任何上述形式，例如变体或片段。优选地，寡聚体包含具有JAG1结合活性的抗原结合蛋白。
制备寡聚抗原结合蛋白的另一种方法涉及使用亮氨酸拉链。亮氨酸拉链结构域是促进其中发现它们的蛋白质的寡聚化的肽。亮氨酸拉链最初在多种DNA结合蛋白中识别出(Landschulz等，1988，Science240:1759)，并且自那以后已经在多种不同蛋白质中发现。在已知亮氨酸拉链中的是二聚或三聚的天然存在的肽及其衍生物。WO94/10308中描述了适用于生产可溶性寡聚蛋白质的亮氨酸拉链结构域的实例，并且Hoppe等，1994，FEBS Letters344:191描述了衍生自肺表面活性蛋白D(SPD)的亮氨酸拉链。Fanslow等，1994，Semin.Immunol.6:267-78描述了使用允许与与其融合的异源蛋白质稳定三聚化的修饰的亮氨酸拉链。在一种方法中，在适合的宿主细胞中表达包含与亮氨酸拉链肽融合的抗JAG1抗体片段或衍生物的重组融合蛋白，并从培养物上清液中回收形成的可溶性寡聚抗JAG1抗体片段或衍生物。
针对JAG1的抗原结合蛋白可以例如体外或体内用于检测JAG1多肽的存在的试验。抗原结合蛋白也可用于通过免疫亲和色谱法纯化JAG1蛋白。阻断性抗原结合蛋白可用于本文公开的方法。用作JAG1拮抗剂的这种抗原结合蛋白可用于治疗任何JAG1诱导的病症，包括但不限于各种癌症。
抗原结合蛋白可以在体外程序中使用，或体内施用以抑制JAG1诱导的生物活性。因此可以治疗(直接或间接)受益于JAG1的激活的疾病，其实例在本文中提供。在一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括以有效降低JAG1诱导的生物活性的量向有需要的哺乳动物体内施用JAG1阻断性抗原结合蛋白。
在本发明的某些实施方式中，抗原结合蛋白包括抑制JAG1的生物活性的全人单克隆抗体。
抗原结合蛋白，包括本文所述的抗体和抗体片段，可以通过许多常规技术中的任一种制备。例如，使用本领域已知的任何技术，它们可以从天然表达它们的细胞中纯化(例如，抗体可以从产生它的杂交瘤中纯化)，或者在重组表达系统中产生。参见，例如，Monoclonal Antibodies,Hybridomas:A New Dimension in Biological Analyzes，Kennet等(编辑)，Plenum Press，New York(1980)；和Antibodies:A Laboratory Manual，Harlow和Land(编辑)，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.(1988)。
本领域已知的任何表达系统都可用于制备本发明的重组多肽，包括本文所述的抗体和抗体片段。通常，用包含编码期望多肽的DNA的重组表达载体转化宿主细胞。在可以使用的宿主细胞中的是原核生物、酵母或高等真核生物细胞。原核生物包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如大肠杆菌或芽孢杆菌。高等真核生物细胞包括昆虫细胞和哺乳动物来源的已建立的细胞系。适合的哺乳动物宿主细胞系的实例包括猴肾细胞的COS-7系(ATCCCRL 1651)(Gluzman等，1981，Cell 23:175)，L细胞，293细胞，C127细胞，3T3细胞(ATCC CCL163)，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，HeLa细胞，BHK(ATCC CRL 10)细胞系，和衍生自非洲绿猴肾细胞系CV1的CV1/EBNA细胞系(ATCC CCL 70)，如McMahan等，1991，EMBO J.10:2821所述。Pouwels等描述了与细菌、真菌、酵母和哺乳动物细胞宿主一起使用的适合的克隆和表达载体(Cloning Vectors:A Laboratory Manual，Elsevier，N.Y.，1985)。
可以在促进多肽表达的条件下培养转化细胞，并且通过常规蛋白质纯化程序回收多肽。一种这样的纯化程序包括使用亲和色谱法，例如在基质上，所述基质具有与其结合的JAG1的全部或部分(例如细胞外结构域)。设想用于本文的多肽包括基本上同质的重组哺乳动物抗JAG1抗体多肽，其基本上不含污染性内源性物质。
可以通过许多已知技术中的任一种制备抗原结合蛋白并根据期望性质进行筛选。技术中的某一些涉及分离编码感兴趣的抗原结合蛋白(例如抗JAG1抗体)的多肽链(或其部分)的核酸，并通过重组DNA技术操纵核酸。例如，核酸可以与感兴趣的另一个核酸融合，或者被改变(例如通过诱变或其他常规技术)以添加、删除或置换一个或多个氨基酸残基。
本发明的多肽可以使用本领域已知的任何标准方法制备。在一个实例中，通过重组DNA方法通过将编码多肽的核酸序列(cDNA)插入到重组表达载体中并在促进表达的条件下表达DNA序列而产生多肽。
可以化学合成编码本文公开的各种多肽中的任一种的核酸。可以选择密码子使用以改善在细胞中的表达。这样的密码子使用将取决于所选择的细胞类型。已经为大肠杆菌和其他细菌以及哺乳动物细胞、植物细胞、酵母细胞和昆虫细胞开发了专门的密码子使用模式。
用于核酸操纵的一般技术描述于，例如，Sambrook等，Molecular Cloning:ALaboratory Manual，第1-3卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版，1989或F.Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology(Green Publishing andWiley-Interscience：New York，1987)和定期的更新，其通过引用并入本文。编码多肽的DNA可操作地连接到衍生自哺乳动物、病毒或昆虫基因的适合的转录或翻译调控元件。这样的调控元件包括转录启动子，控制转录的任选的操纵子序列，编码适合的mRNA核糖体结合位点的序列，以及控制转录和翻译终止的序列。通常由复制起点赋予的在宿主中复制的能力以及促进转化体识别的选择基因被另外地引入。
重组DNA还可以包括可用于纯化蛋白质的任何类型的蛋白质标签序列。蛋白质标签的实例包括但不限于组氨酸标签，FLAG标签，myc标签，HA标签或GST标签。与细菌，真菌，酵母和哺乳动物细胞宿主一起使用的适当的克隆和表达载体可见于Cloning Vectors:ALaboratory Manual(Elsevier，N.Y.，1985)。
使用适合于宿主细胞的方法将表达构建体引入宿主细胞。将核酸引入宿主细胞的各种方法是本领域已知的，包括但不限于电穿孔；使用氯化钙、氯化铷、磷酸钙、DEAE-葡聚糖或其他物质的转染；微弹轰击；脂质体转染；和感染(其中载体是感染剂)。适合的宿主细胞包括原核生物，酵母，哺乳动物细胞或细菌细胞。
适合的细菌包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如大肠杆菌或芽孢杆菌物种。酵母，优选来自酵母属物种，例如酿酒酵母，也可用于生产多肽。还可以使用各种哺乳动物或昆虫细胞培养系统表达重组蛋白。用于在昆虫细胞中产生异源蛋白的杆状病毒系统由Luckow和Summers综述(Bio/Technology，6:47，1988)。适合的哺乳动物宿主细胞系的实例包括内皮细胞，COS-7猴肾细胞，CV-1，L细胞，C127，3T3，中国仓鼠卵巢(CHO)，人胚胎肾细胞，HeLa，293，293T和BHK细胞系。通过培养适合的宿主/载体系统表达重组蛋白而制备纯化多肽。对于许多应用，本文公开的许多多肽的小尺寸将使在大肠杆菌中表达是优选的表达方法。然后从培养基或细胞提取物中纯化蛋白质。
蛋白质还可以使用细胞翻译系统产生。为了这样的目的，编码多肽的核酸必须被修饰以允许体外转录以产生mRNA，并允许mRNA在采用的特定无细胞系统中无细胞翻译(无真核生物(如哺乳动物或酵母)细胞翻译系统，或无原核生物(如细菌)细胞翻译系统)。
还可以通过化学合成产生JAG1结合多肽(例如通过Solid Phase PeptideSynthesis，第2版，1984，The Pierce Chemical Co.,Rockford，Ill.所述的方法)。对蛋白质的修饰也可以通过化学合成产生。
本发明的多肽可以通过蛋白质化学领域中通常已知的蛋白质分离/纯化方法纯化。非限制性实例包括提取，重结晶，盐析(例如用硫酸铵或硫酸钠)，离心，透析，超滤，吸附色谱，离子交换色谱，疏水色谱，正相色谱，反相色谱，凝胶过滤，凝胶渗透色谱，亲和色谱，电泳，逆流分布或这些的任何组合。纯化后，多肽可以通过本领域已知的多种方法(包括但不限于过滤和透析)中的任一种交换到不同缓冲液中和/或浓缩。
纯化多肽优选至少85％纯，更优选至少95％纯，和最优选至少98％纯。不管纯度的确切数值如何，多肽足够纯以用作药物产品。
在某些实施方式中，本发明提供结合JAG1的单克隆抗体。单克隆抗体可以使用本领域已知的任何技术制备，例如通过在免疫进度表完成后使从转基因动物收获的脾细胞永生化。可以使用本领域已知的任何技术使脾细胞永生化，例如通过将它们与骨髓瘤细胞融合以产生杂交瘤。用于产生杂交瘤的融合程序的骨髓瘤细胞优选不产生抗体，具有高融合效率，和具有使其不能在仅支持期望融合细胞(杂交瘤)的生长的某些选择培养基中生长的酶缺陷。用于小鼠融合的适合的细胞系的实例包括Sp-20，P3-X63/Ag8，P3-X63-Ag8.653，NS1/1.Ag41，Sp210-Ag14，FO，NSO/U，MPC-11，MPC11-X45-GTG 1.7和S194/5XX0Bul；用于大鼠融合的细胞系的实例包括R210.RCY3，Y3-Ag 1.2.3，IR983F和48210。可用于细胞融合的其它细胞系是U-266，GM1500-GRG2，LICR-LON-HMy2和UC729-6。
本发明的抗原结合蛋白的抗原结合片段可以通过本领域已知的常规技术制备。
多肽的翻译后修饰
在某些实施方式中，本发明的结合多肽还可包含翻译后修饰。示例性的翻译后蛋白质修饰包括磷酸化，乙酰化，甲基化，ADP-核糖基化，泛素化，糖基化，羰基化，SUMO化，生物素化，或者增加多肽侧链或疏水基团。结果，修饰的可溶性多肽可以含有非氨基酸元件，例如脂质，多糖或单糖，和磷酸盐。糖基化的优选形式是唾液酸化，其将一个或多个唾液酸部分与多肽缀合。唾液酸部分提高溶解度和血清半衰期，同时也降低蛋白质的可能免疫原性。参见Raju等，Biochemistry.2001 31；40(30):8868-76。
在一个实施方式中，本发明的可溶性多肽的修饰形式包括将本发明的可溶性多肽与非蛋白质类聚合物连接。在一个实施方式中，聚合物是聚乙二醇(“PEG”)，聚丙二醇或聚氧化烯，以美国专利4,640,835；4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192或4,179,337所述的方式。
PEG是可商购的或可根据本领域熟知的方法通过乙二醇的开环聚合制备的水溶性聚合物(Sandler和Karo，Polymer Synthesis，Academic Press，New York，第3卷，第138-161页)。术语“PEG”广泛用于包括任何聚乙二醇分子，不考虑尺寸或PEG末端的修饰，并且可由下式表示：X-O(CH2CH2O)n-CH2CH2OH(1)，其中n为20至2300，并且X为H或末端修饰，例如C1-4烷基。在一个实施方式中，本发明的PEG在一端用羟基或甲氧基终止，即X为H或CH3(“甲氧基PEG”)。PEG可以含有结合反应所必须的另外的化学基团；其是由分子的化学合成产生；或者其是分子的部分的最佳距离的间隔物。此外，这样的PEG可以由连接在一起的一个或多个PEG侧链组成。具有多于一个PEG链的PEG被称为多臂或支化PEG。支化PEG可以例如通过向各种多元醇(包括甘油，季戊四醇和山梨糖醇)中加入聚环氧乙烷而制备。例如，四臂支化PEG可以由季戊四醇和环氧乙烷制备。支化PEG描述于例如EP-A 0 473 084和美国专利5,932,462。PEG的一种形式包含通过赖氨酸的伯氨基连接的两个PEG侧链(PEG2)(Monfardini等，Bioconjugate Chem.6(1995)62-69)。
PEG修饰多肽的血清清除率相对于未修饰的结合多肽的清除率可以降低约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％或甚至90％。PEG修饰多肽可以具有相对于未修饰蛋白的半衰期增强的半衰期(t1/2)。PEG结合多肽的半衰期相对于未修饰的结合多肽的半衰期可以增强至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，100％，125％，150％，175％，200％，250％，300％，400％或500％，或甚至1000％。在一些实施方式中，蛋白质半衰期在体外测定，例如在缓冲盐水溶液或血清中。在其它实施方式中，蛋白质半衰期是体内半衰期，例如蛋白质在动物的血清或其他体液中的半衰期。
治疗方法、制剂和施用模式
本发明特征在于用于治疗Notch信号传导肿瘤(包括乳腺，前列腺，结肠直肠，肺和其他实体瘤)的方法，其包括施用本发明的抗JAG1抗体或抗原结合片段。如本文所用，“Notch信号传导肿瘤”或“Notch信号传导相关肿瘤”是指其中Notch信号传导有害的肿瘤或恶性生长。在一个实例中，Notch信号传导与肿瘤生长相关。在其他实例中，Notch信号传导参与肿瘤进展或转移。可以通过使用本发明的抗JAG1抗体和抗原结合片段靶向Notch通路而治疗的示例性肿瘤包括但不限于头颈部鳞状细胞癌(Zeng等，2005，Cancer Cell 8:13-23)，T细胞急性淋巴细胞白血病(Roy等，Curr Opin Genet Dev 17:52-59，2007)，乳腺癌(Reedijk等，Cancer Res 65:8530-8537，2005；Dickson等，Mod Pathol 20:685-693，2007)，黑素瘤(Pinnix和Herlyn，Pigment Cell Res 20:458-465，2007)，肺腺癌(Chen等，Cancer Res67:7954-7959，2007)，前列腺(Leong等，Differentiation，第76卷，第6期，2008年7月，第699-716页)和结肠直肠(Guilmeau S.Adv Exp Med Biol.2992；727:272-88)。
本文公开的任何抗体或抗原结合片段都可用于这样的治疗方法。
本发明还提供用于治疗Notch信号传导肿瘤的方法，其包括施用抗JAG1多肽，所述抗JAG1多肽选自以至少10-6M的结合亲和力结合JAG1表位的IgG种类的全人抗体，具有来自重链的可变结构域区和来自轻链的可变结构域区的Fab全人抗体片段，具有来自重链的可变结构域区和来自轻链的可变结构域区和连接重链和轻链可变结构域区的肽接头的单链人抗体，包括SEQ ID No.1-142(表5)所述的重链和轻链可变区(和所述序列内中的CDR)。
例如，在一个实施方式中，本文公开的方法包括使用全人抗体，所述全人抗体包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的重链可变结构域序列：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ IDNO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ IDNO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ IDNO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ IDNO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ IDNO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ IDNO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ IDNO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ IDNO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ IDNO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142及其组合，并且包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ IDNO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ IDNO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ IDNO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ IDNO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ IDNO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ IDNO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ IDNO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ IDNO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ IDNO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ IDNO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141及其组合。
在一个实施方式中，本文所述的方法包括使用全人Fab抗体片段，其具有与选自以下的氨基酸序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的重链可变结构域序列：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ IDNO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142及其组合，并且具有与以下氨基酸序列至少95％相同的轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.2，SEQID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ IDNO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ IDNO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ IDNO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ IDNO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ IDNO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ IDNO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ IDNO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ IDNO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ IDNO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ IDNO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141及其组合。
在一个实施方式中，本文所述的方法包括使用单链人抗体，其包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的重链可变结构域序列：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ IDNO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ IDNO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ IDNO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ IDNO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ IDNO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ IDNO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ IDNO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ IDNO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ IDNO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142及其组合，并且包含与以下氨基酸序列至少95％相同，至少96％相同，至少97％相同，至少98％相同，或至少99％相同的轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ IDNO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ IDNO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ IDNO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ IDNO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ IDNO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ IDNO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ IDNO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ IDNO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ IDNO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ IDNO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141及其组合。
在一个实施方式中，所述全人抗体具有重链和轻链二者，其中所述抗体具有选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ IDNO.4，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ IDNO.10，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ IDNO.16，SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ IDNO.22，SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ IDNO.28，SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ IDNO.34，SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ IDNO.40，SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ IDNO.46，SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ IDNO.52，SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ IDNO.58，SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ IDNO.64，SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ IDNO.70，SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ IDNO.76，SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ IDNO.82，SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ IDNO.88，SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ IDNO.94，SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ IDNO.100，SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.117，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.128/SEQ IDNO.112，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123，SEQ IDNO.142/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.132/SEQ IDNO.137，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141及其组合。在一个实施方式中，所述全人抗体Fab片段具有重链可变结构域区和轻链可变结构域区二者其中所述抗体具有选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQID NO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10，SEQ IDNO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16，SEQ IDNO.17/SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22，SEQ IDNO.23/SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，SEQ IDNO.29/SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34，SEQ IDNO.35/SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40，SEQ IDNO.41/SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46，SEQ IDNO.47/SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52，SEQ IDNO.53/SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58，SEQ IDNO.59/SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64，SEQ IDNO.65/SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，SEQ IDNO.71/SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76，SEQ IDNO.77/SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82，SEQ IDNO.83/SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88，SEQ IDNO.89/SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94，SEQ IDNO.95/SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100，SEQID NO.101/SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ IDNO.106，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.120，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112，SEQ IDNO.126/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ IDNO.131，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134，SEQ IDNO.135/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.139/SEQ IDNO.140，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141及其组合。
在一个实施方式中，所述单链全人抗体具有重链可变结构域区和轻链可变结构域区二者，其中所述单链全人抗体具有选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.19/SEQID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.25/SEQID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.31/SEQID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.37/SEQID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.43/SEQID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.49/SEQID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.55/SEQID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.61/SEQID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.67/SEQID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.73/SEQID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.79/SEQID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.85/SEQID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.91/SEQID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.97/SEQID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102，SEQ IDNO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.113，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.124/SEQ IDNO.112，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112，SEQ IDNO.130/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.127/SEQ IDNO.123，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138，SEQ IDNO.139/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141及其组合。
在一个实施方式中，本发明的抗JAG1抗体和抗体片段用于治疗Notch信号传导肿瘤。如上所述，可以通过本发明的抗JAG1抗体和抗体片段治疗具有有害Notch信号传导通路活性的任何肿瘤或恶性生长。例如，在一个实施方式中，肿瘤选自乳腺，前列腺，结肠直肠，肺和其它实体瘤。
在一个实施方式中，本发明的抗JAG1抗体和抗体片段可以单独施用或与一种或多种另外的疗法(例如化疗，放疗，免疫治疗，外科手术干预或这些的任何组合)组合施用。如上所述，长期治疗与在其他治疗策略情况下的辅助治疗同样可能。
在这样的方法的某些实施方式中，本发明的一种或多种抗JAG1抗体和抗体片段可一起(同时)或在不同时间(依次)施用。此外，本发明的抗JAG1抗体和抗体片段可以与用于治疗癌症或抑制血管生成的另外类型的化合物一起施用。
在某些实施方式中，本发明的抗JAG1抗体和抗体片段可以单独使用。
在某些实施方式中，出于诊断目的，可以标记或不标记本发明的抗JAG1抗体和抗体片段。通常，诊断试验需要检测由结合多肽与JAG1的结合产生的复合物的形成。与抗体类似，本发明的抗JAG1抗体和抗体片段可被直接标记。可以使用各种标记，包括但不限于放射性核素，荧光剂，酶，酶底物，酶辅因子，酶抑制剂和配体(例如生物素，半抗原)。许多适当的免疫测定法是本领域技术人员已知的(参见，例如，美国专利3,817,827；3,850,752；3,901,654和4,098,876)。当未作标记时，结合多肽可用于试验，例如凝集试验。未标记的结合多肽还可以与可用于检测结合多肽的另外的(一种或多种)适合试剂(例如具有与结合多肽的反应性的标记抗体或其他适合试剂(例如标记蛋白A))组合使用。
用于施用的技术和剂量根据具体多肽的类型和被治疗的具体病症而不同，但本领域技术人员可以容易地确定。通常，监管机构要求将用作治疗剂的蛋白质试剂配制成具有可接受的低水平的热原。因此，通常将治疗制剂与其它制剂区分开来，因为它们是基本上无热原的，或至少含有不超过由适当的管理机构(例如FDA)确定的可接受水平的热原。
本发明的治疗组合物可以以单位剂型与药学上可接受的稀释剂，载体或赋形剂一起施用。作为非限制性实例，施用可以是肠胃外(例如静脉内，皮下)，口服或局部施用。此外，使用编码本发明的多肽的核酸，可以使用任何基因治疗技术，例如裸DNA递送，重组基因和载体，基于细胞的递送，包括患者细胞的离体操纵等。
治疗有效剂量是指产生为此而施用的治疗效果的剂量。确切的剂量将取决于待治疗的疾病，并且可以由本领域技术人员使用已知技术确定。通常，多肽以每天约0.01μg/kg至约50mg/kg，优选每天0.01mg/kg至约30mg/kg，最优选每天0.1mg/kg至约20mg/kg施用。多肽可以每天施用(例如，每天一次，两次，三次或四次)，或优选较不频繁地施用(例如，每周，每两周，每三周，每月或每季度)。此外，如本领域已知的，根据年龄以及体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，药物相互作用以及疾病的严重程度进行调整可以是必要的。
实施例
实施例1
进行筛选以识别人抗人JAG1抗体。来自筛选中识别的抗体的重链和轻链可变序列在下表5中提供。
该实施例提供了JAG1结合物对重组小鼠JAG1的交叉反应性的分析。用25μl重组小鼠JAG1/Fc(PBS中为2μg/μl)涂布96孔板，4℃下过夜。用PBS-Tween(PBST)洗涤3次。在每个孔中加入稀释到20μl酪蛋白中的5μl scFv噬菌体汤(phage soup)，振荡孵育30min。将板用PBST洗涤3次，然后加入辣根过氧化物酶(HRP)缀合的M13(在酪蛋白中1:2000)，然后加入3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)作为底物，显色(develop)30分钟。使用2M H2SO4停止反应，并在450nm处读取OD。结果表明，超过80％的JAG1结合抗体也可以与小鼠抗原结合。
使用BiaCore测定法测试抗体JG1H7对人JAG1的结合亲和力。具体地，使用标准NHS/EDC偶联方法将抗人Fc抗体(GE，BR-1008-39)固定在CM5传感器芯片上至约700RU。将抗体(约10μg/ml)以10μl/min的流速捕获60秒。将重组人JAG1/His在流动缓冲液(HBS-EP)中连续稀释。所有测量都以30μL/min的流速进行。用3M MgCl2使表面再生60秒。使用1:1(Langmuir)结合模型拟合数据。结果示于表1中，对于人JAG1，抗体JG1H7的KD测定为2.08×10-7M。
表1
实施例2
该实施例说明显示使用二抗-药物缀合物技术(“Secondary Antibody-DrugConjugates As Tools for ADC Discovery”，Helen Mao，Poster，IBC 24th Annual，2013)在细胞毒性试验中评估抗JAG-1抗体的体外数据。该实施例证明抗JAG-1用作抗体药物偶联物的潜力。
用无酶细胞解离缓冲液(GIBCO)收获JAG-1表达细胞(Calu-6；肺癌细胞)，将其接种于白色96孔透明底板中(90μl中1000个细胞/孔)，并使其在37℃下过夜粘附。抗人JAG1抗体JG1B10，JG1H7，JG1C8和JG1H11与蛋白G-DM1(DM1；美登木素生物碱N(2')-脱乙酰-N(2')-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登木素(DM1))(Concortis Biosystems)在细胞培养基中以1:4摩尔比预先复合。还使用相同的抗人JAG1抗体JG1B10，JG1H7，JG1C8和JG1H11作为裸抗体(未复合)作为对照。在室温下10分钟后，在细胞培养基中制备抗体-蛋白G-DM1复合物(以及未复合的抗体对照)的连续稀释液，在室温下再孵育10分钟，并一式三份地加入细胞(10μl/孔)。在37℃下孵育6天后，如下分析细胞增殖：向每个孔中加入100μl Cell Titer Glo缓冲液(Promega)。将板在室温下振荡孵育20分钟。然后在Flexstation3平板读数器(MolecularDevice)上测量发光信号。数据报告为相对发光单位。在GraphPad棱柱中产生剂量-响应曲线，并使用非线性回归拟合(Log(抑制剂)vs.响应-可变斜率方程)计算IC50值。
还使用相同方法与正常人成纤维细胞(HFF)评估抗JAG-1抗体/蛋白G-DM1复合物的细胞杀伤的非特异性。
结果显示在图1A(Calu-6癌细胞)和1B(HFF细胞)和表2中。图1A显示抗JAG-1抗体，特别是抗体JG1B10和JG1H7，当与细胞毒素如DM-1复合时可以诱导细胞杀伤，IC50值分别为1.35和3.89nM(表2)。这些数据说明JAG-1抗体作为抗体-药物偶联物的潜力。在图1B中，数据显示在不过表达JAG1的正常HFF细胞上观察到非常低的非特异性细胞杀伤，表明未来的JAG1ADC的良好选择性指数。
表2
实施例3
进行ELISA试验以确定结合人JAG1的抗体。用山羊抗人λ涂布96孔ELISA板过夜。第二天早晨，用酪蛋白溶液将板封闭1小时，然后加入0.3μg/ml的JG1H7和JG1B10IgG抗体。1小时后，洗涤板，并加入连续稀释的生物素化人Jagged 1(JAG1)。作为对照，将生物素化JAG1加入含有对照IgG的孔中。一小时后，洗涤板，加入示踪中性抗生物素蛋白(neutravidin)，并孵育30分钟。洗涤板，显色，并通过分光光度计测量每个孔中的吸光度。如图2所示，JG1B10(i)和JG1H7(ii)二者都显示特异性结合人JAG1。所用对照抗体是不结合JAG-1或JAG-2的IgG1。
使用类似方案测量所选择的JG1H7变体的结合：JG1H7-F2C(i)，JG1H7-B6C(ii)，JG1H7-C9C(iii)，JG1H7-D5C(iv)，JG1H7-C6C(v)和JG1H7(vi)。这些结果如图3所示。如图3所示，所有测试变体都比对照抗体更加结合JAG1。所用对照抗体是不结合JAG1或JAG2的IgG1。在图3所示的结果中，JG1H7-C4C几乎完全覆盖JGH7-C9C，这就是为什么线在图中不可见。
还进行ELISA试验以测定所识别的抗体结合人JAG2的能力。用人JAG2-Fc涂布96孔ELISA板过夜。第二天早晨，用酪蛋白溶液封闭板1小时，然后加入连续稀释的JG1H7和JG1B10IgG抗体。作为对照，将抗体加入未用JAG2-Fc涂布的孔中。孵育1小时后，洗涤板，加入示踪山羊抗人FD抗体30分钟。洗涤板，用底物显色，并且在分光光度计上测量每个孔中的吸光度。如图4所示，JG1B10(i)和JG1H7(ii)二者都显示特异性结合JAG2。
在ELISA中使用类似方案显示JG1H7变体与JAG-2的结合。这些结果显示在图5中。所用对照抗体是不结合JAG1或JAG2的IgG1。与图3所示结果类似，所有测试变体都显示特异性结合JAG2。
还进行ELISA试验以测定所识别的抗体结合小鼠JAG2的能力。用PBS中的1μg/ml重组小鼠Jagged-2Fc嵌合蛋白(R&D Systems)涂布高结合96孔板过夜。然后用酪蛋白:SuperBlock的1:1混合物在室温下封闭板数小时。每个IgG在封闭溶液中稀释至10μg/ml，连续稀释3倍，并在洗涤后加入96孔板。孵育2小时和洗涤后，加入抗人FD-HRP并孵育1小时。洗涤后，用TMB使板显色并用2M H2SO4停止，并在450nm测量吸光度。如图6所示，JG1H7和测试变体显示特异性结合小鼠JAG-2。所用对照抗体是不结合JAG1或JAG2的IgG1。
最后，进行ELISA试验以测定对δ样1(DLL1)和δ样2(DLL2)的抗体交叉反应性。用抗人λ涂布一个ELISA板，用抗人κ涂布另外一个ELISA板，4℃下过夜。第二天早晨，用酪蛋白:Super Block的1:1混合物在室温下封闭每个板2小时。将B10IgG在封闭液中稀释至0.3μg/ml并加入抗人λ涂布的孔中，同时将JG1H7IgG在封闭液中稀释至0.3μg/ml并加入抗人κ涂布的孔中，并在室温下孵育3小时。作为对照，其他孔只用封闭液处理。洗涤后，将连续稀释的生物素化抗原(JAG1，DLL1，DLL2)加入具有捕获抗体的柱和没有抗体的对照柱，并在室温下孵育1小时。洗涤后，加入中性抗生物素蛋白-AP，室温孵育20分钟，洗涤板并用1步PNPP显色，并在平板读数器中分析板。如图7A(JG1H7)和7B(B10)所示，虽然每种抗体特异性结合人JAG-1，但在这些条件下观察到对人DLL1或人DLL2很少的结合。所用对照抗体是不结合JAG1或JAG2的IgG1。
实施例4
该实施例描述了测定结合K562细胞(ATCC CCL-243)的某些抗JAG1抗体的EC50的细胞结合试验，其中在该处达到50％结合饱和(EC50)的浓度。在该实施例中，将K562细胞以1×106个细胞/ml重悬于FACS缓冲液(PBS中2％胎牛血清)中。将50μl(0.5×105个细胞)等分到96孔板的孔中。旋下接种的细胞，并弃去上清液。将细胞重悬于一式三份制备的每个JAG1IgG在30μl FACS缓冲液中的连续稀释浓度中。将抗体和细胞在4℃下孵育1小时，然后用FACS缓冲液洗涤2次。将细胞重悬于以1:750稀释在FACS缓冲液中的50μl山羊抗人IgG(γ-链特异性)-PE-缀合二抗(Southern Biotech#2040-09)中。细胞在黑暗中进一步在4℃下孵育30分钟，然后用FACS缓冲液洗涤1次。将细胞重悬于终体积为30μl的FACS缓冲液中，并使用Intellicyt Flow Cytometer分析。使用FlowJo软件测定FL-2H通道中的中值荧光，并使用ForeCyte软件通过可变斜率非线性回归测定EC50值。下表3显示抗JAG1抗体对人JAG1的EC50。
表3
实施例5
在识别抗JAG1抗体JG1H7作为治疗性抗体后，鉴于其对人JAG1的高亲和力和中和特性，制备了JG1H7抗体的变体。
简言之，JG1H7用作进行进一步突变的母体抗体，试图进一步改善亲和特性。简言之，使JG1H7中的CDR内的单个氨基酸发生突变(由Chothia或Kabat编号方式定义)，使得每个CDR内的每个位置突变为所有可能的20种氨基酸。然后筛选这些变体抗体相对于母体抗体的亲和力变化，并且测序通过ELISA显示结合改善的抗体。改善结合的突变被包含在组合文库中，其然后被表达和筛选以获得进一步改善的亲和抗体。JG1H7变体的轻链和重链可变结构域氨基酸序列描述于下表4中。
改善的JG1H7克隆的氨基酸序列如下表4所示。表4
表5.抗JAG1重链和轻链可变结构域氨基酸序列抗JAG1
通过引用并入
本申请各处引用的所有参考文件、专利、在审专利申请和已公布专利的内容通过引用特此明确并入。

Claims (16)

1.一种结合JAG1表位的IgG种类的分离的抗JAG1全人抗体，所述抗体包含：
重链可变结构域序列，所述重链可变结构域序列与选自以下的氨基酸序列至少95％相同：
SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ IDNO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ IDNO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ IDNO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ IDNO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ IDNO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ IDNO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ IDNO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ IDNO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142；和
轻链可变结构域序列，所述轻链可变结构域序列与选自以下的氨基酸序列至少95％相同：
SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ IDNO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ IDNO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ IDNO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ IDNO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ IDNO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ IDNO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ IDNO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ IDNO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ IDNO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ IDNO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ IDNO.141。
2.权利要求1所述的全人抗体，其中所述抗体包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：
SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(JG1A1)，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(JG1A10)，SEQ IDNO.5/SEQ ID NO.6(JG1A12)，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(JG1A3)，SEQ ID NO.9/SEQ IDNO.10(JG1A4)，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(JG11A5)，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(JG1A6)，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(JG1A7)，SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(JG1B1)，SEQID NO.19/SEQ ID NO.20(JG1B10)，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(JG1B11)，SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(JG1B12)，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(JG1B4)，SEQ ID NO.27/SEQ IDNO.28(JG1B5)，SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(JG1B6)，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(JG1B8)，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(JG1C3)，SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(JG1C4)，SEQID NO.37/SEQ ID NO.38(JG1C5)，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(JG1C8)，SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(JG1D1)，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(JG1D10)，SEQ ID NO.45/SEQ IDNO.46(JG1D11)，SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(JG1D7)，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(JG1D8)，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(JG1E1)，SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(JG1E11)，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(JG1E7)，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(JG1E8)，SEQ IDNO.59/SEQ ID NO.60(JG1F1)，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62(JG1F10)，SEQ ID NO.63/SEQID NO.64(JG1F7)，SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(JG1F8)，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(JG1G11)，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(JG1G5)，SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72(JG1H1)，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74(JG1H11)，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(JG1H5)，SEQ IDNO.77/SEQ ID NO.78(JG1H7)，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(JH1A1)，SEQ ID NO.81/SEQID NO.82(JH1A11)，SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84(JH1A2)，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(JH1A4)，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(JH1B1n)，SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(JH1B3)，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92(JH1B7)，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94(JH1C10)，SEQ IDNO.95/SEQ ID NO.96(JH1C2)，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98(JH1D7)，SEQ ID NO.99/SEQID NO.100(JH1E11)，SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102(JH1F3)，SEQ ID NO.103/SEQ IDNO.104(JH1F4)，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(JH1F6)，SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108(JH1H2)，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110(JH1H7)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112(G1H73-2)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113(JG1H7-2B2S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114(JG1H7-2AS)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115(JG1H73-2A7S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116(JG1H7-2A10S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117(JG1H7-2A2S)，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.118(JG1H73-2A9S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119(JG1H7-2A1S)，SEQ ID NO.111/SEQID NO.120(JG1H7-E11S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121(JG1H73-C11S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122(JG1H7-D10S)，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123(JG1H7-2B7S)，SEQ IDNO.124/SEQ ID NO.112(JG1H7-1A8S)，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112(JG1H73-1A6S)，SEQID NO.126/SEQ ID NO.112(JG1H7-1A2S)，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112(JG1H7-1B1S)，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112(JG1H73-1A8S)，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112(JG1H7-5B5S)，SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112(JG1H7-3E5S)，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131(JG1H7-G6C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133(JG1H73-A6C)，SEQ ID NO.132/SEQ IDNO.123(JG1H7-E11C)，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123(JG1H7-C6C)，SEQ ID NO.127/SEQID NO.123(JG1H73-C9C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134(JG1H7-F4C)，SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133(JG1H7-F2C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136(JG1H7-F1C)，SEQ IDNO.132/SEQ ID NO.137(JG1H7-D4C)，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138(JG1H73-D5C)，SEQID NO.139/SEQ ID NO.123(JG1H7-A5C)，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140(JG1H7-B2C)和SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141(JG1H73-B6C)。
3.权利要求1或2所述的全人抗体，其中所述抗体具有至少1×10-6M的KD。
4.一种抗JAG1全人抗体Fab片段，其包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：
SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ IDNO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ IDNO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ IDNO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ IDNO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ IDNO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ IDNO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ IDNO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ IDNO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142；并且
包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：
SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ IDNO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ IDNO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ IDNO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ IDNO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ IDNO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ IDNO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ IDNO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ IDNO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ IDNO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ IDNO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ IDNO.141。
5.权利要求4所述的全人抗体Fab片段，其中所述抗体包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：
SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.17/SEQ IDNO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.23/SEQ IDNO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.29/SEQ IDNO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.35/SEQ IDNO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.41/SEQ IDNO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.47/SEQ IDNO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.53/SEQ IDNO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.59/SEQ IDNO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.65/SEQ IDNO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.71/SEQ IDNO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.77/SEQ IDNO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.83/SEQ IDNO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.89/SEQ IDNO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.95/SEQ IDNO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.101/SEQID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106，SEQ IDNO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.115，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.126/SEQ IDNO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131，SEQ IDNO.132/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.135/SEQ IDNO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140和SEQ IDNO.127/SEQ ID NO.141。
6.权利要求4或5所述的全人抗体Fab片段，其中所述抗体具有至少1×10-6M的KD。
7.一种抗JAG1单链人抗体，其包含通过肽接头连接的重链可变结构域和轻链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：
SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ IDNO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ IDNO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ IDNO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ IDNO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ IDNO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ IDNO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ IDNO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ IDNO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142；并且
所述轻链可变结构域包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：
SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ IDNO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ IDNO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ IDNO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ IDNO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ IDNO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ IDNO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ IDNO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ IDNO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ IDNO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ IDNO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ IDNO.141。
8.权利要求7所述的单链全人抗体，其中所述单链全人抗体包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：
SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.17/SEQ IDNO.18，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.23/SEQ IDNO.24，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.29/SEQ IDNO.30，SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.35/SEQ IDNO.36，SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.41/SEQ IDNO.42，SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.47/SEQ IDNO.48，SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.53/SEQ IDNO.54，SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.59/SEQ IDNO.60，SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.65/SEQ IDNO.66，SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.71/SEQ IDNO.72，SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.77/SEQ IDNO.78，SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.83/SEQ IDNO.84，SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.89/SEQ IDNO.90，SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.95/SEQ IDNO.96，SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.101/SEQID NO.102，SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106，SEQ IDNO.107/SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.111/SEQ IDNO.115，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120，SEQ IDNO.111/SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.126/SEQ IDNO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131，SEQ IDNO.132/SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.135/SEQ IDNO.133，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140和SEQ IDNO.127/SEQ ID NO.141。
9.权利要求7或8所述的单链全人抗体，其中所述抗体具有至少1×10-6M的KD。
10.一种用于治疗有需要的受试者中的Notch信号传导肿瘤的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的权利要求1-9中任一项所述的抗JAG1抗体或抗体片段。
11.权利要求10所述的方法，其中所述肿瘤选自乳腺肿瘤，前列腺癌，结直肠癌，肺癌，头颈部鳞状细胞癌，T细胞急性淋巴细胞白血病和黑素瘤和其他实体瘤。
12.一种分离的抗JAG1抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含选自以下的重链可变结构域氨基酸序列中的互补决定区(CDR)：
SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ IDNO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ IDNO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ IDNO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ IDNO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ IDNO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ IDNO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ IDNO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ IDNO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142；并且
包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含选自以下的轻链可变区氨基酸序列中的CDR：
SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ IDNO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ IDNO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ IDNO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ IDNO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ IDNO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ IDNO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ IDNO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ IDNO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ IDNO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ IDNO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ IDNO.141。
13.一种治疗有需要的人类受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求12所述的抗JAG1抗体或其抗原结合片段，使得癌症被治疗。
14.权利要求13所述的方法，其中所述癌症与Notch信号传导相关。
15.权利要求13或14所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌，前列腺癌，结直肠癌，肺癌，头颈部鳞状细胞癌，T细胞急性淋巴细胞白血病，黑素瘤和实体瘤。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1至9或12中任一项所述的抗JAG1抗体或抗体片段，和药学上可接受的载体。
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