TW201706310A - 結合ｊａｇ１之抗體治療劑 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示抗JAG1抗體相關或衍生之組合物及方法。更特定地，本發明揭示結合JAG1之完全人類抗體、該等抗體之JAG1結合片段及衍生物，及包含該等片段之JAG1結合多肽。另外，本發明揭示編碼該等抗體、抗體片段及衍生物及多肽之核酸；包含該等聚核苷酸之細胞；製備該等抗體、抗體片段及衍生物及多肽之方法；及使用該等抗體、抗體片段及衍生物及多肽之方法，包括治療或診斷具有JAG1相關病症或病狀之個體之方法。亦揭示一種用於治療JAG1表現腫瘤(包括肝細胞癌及鱗狀癌)及非腫瘤疾病(選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、實驗性肺損傷、動脈粥樣硬化、C型肝炎病毒誘發之慢性肝病、缺血性心肌損傷及心臟衰竭)之方法。

Description

結合JAG1之抗體治療劑 相關申請案
本申請案主張2015年3月6日申請之美國臨時申請案第62/129,180號之優先權，該美國臨時申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供與相關抗JAG1抗體相關或來源於抗JAG1抗體之組合物及方法。更具體而言，本發明提供結合JAG1之完全人類抗體、JAG1抗體結合片段及該等抗體之衍生物，及包含該等片段之JAG1結合多肽。另外，本發明提供編碼該等抗體、抗體片段及衍生物及多肽之核酸；包含該等聚核苷酸之細胞；製備該等抗體、抗體片段及衍生物及多肽之方法；及使用該等抗體、抗體片段及衍生物及多肽之方法，包括治療或診斷具有JAG1相關病症或病狀之個體之方法。本發明進一步提供一種用於治療Notch信號傳導腫瘤之方法，該等Notch信號傳導腫瘤包括乳房腫瘤、前列腺腫瘤、結直腸腫瘤、肺腫瘤及其他實體腫瘤。
Notch信號傳導路徑為胚胎圖式形成、胚胎後組織維持及幹細胞生物學之若干關鍵調節子中之一者。更具體而言，Notch信號傳導涉及相鄰細胞命運之間的側抑制之過程，且在不對稱之細胞分裂期間在細胞命運確定中起重要作用。不受調控之Notch信號傳導與眾多人類 癌症相關，其中其可改變腫瘤細胞之發育命運，以維持其處於未分化及增值性狀態(Brennan及Brown,2003,Breast Cancer Res.5：69)。因此癌發生可藉由篡奪藉由幹細胞群體控制正常發育及組織修復之恆穩機制來進行(Beachy等人，2004,Nature 432：324)。
Notch受體在果蠅(Drosophila)突變中首先鑑別，其中單倍劑量不足引起在翼緣處之缺刻，而功能之缺失產生表層細胞轉成神經組織之胚胎致死的「神經性」表型(Moohr,1919,Genet.4：252；Poulson,1937,PNAS 23：133；Poulson,1940,J.Exp.Zool.83：271)。Notch受體為單次跨膜之受體，在大細胞外域內含有眾多串聯之表皮生長因子(EGF)樣之重複序列及三種富半胱胺酸之Notch/LIN-12重複序列(Wharton等人，1985,Cell 43：567；Kidd等人，1986,Mol.Cell.Biol.6：3094；綜述於Artavanis等人，1999,Science 284：770中)。四種哺乳動物Notch蛋白已經鑑別(Notch1、Notch2、Notch3及Notch4)，且此等受體中之突變始終如一地導致發育異常及人類病變，包括如下文詳細描述之若干癌症(Gridley,1997,Mol.Cell.Neurosci.9：103；Joutel & Tournier-Lasserve,1998,Semin.Cell Dev.Biol.9：619-25)。
Notch受體由Delta、Serrated、Lag-2(DSL)家族之單次跨膜配位體活化。在哺乳動物中存在五種已知Notch配位體：Delta-like 1(DLL1)、Delta-like 3(DLL3)、Delta-like 4(DLL4)、Jagged 1(JAG1)及Jagged 2(JAG2)，其特徵在於細胞外域內之DSL域及串聯EGF樣重複序列。Notch受體之細胞外域與其配位體之細胞外域典型地在相鄰細胞上相互作用，導致Notch之兩種蛋白質裂解，一種藉由ADAM(A解整合素及金屬肽酶)蛋白酶介導之細胞外分裂及一種藉由γ分泌酵素介導之跨膜域內之分裂。此後一分裂產生Notch細胞內域(ICD)，其隨後進入細胞核，在細胞核中其活化CBF1，無毛之抑制因子[Su(H)]、作為主要下游效應子之轉錄因子之Lag-2(CSL)家族，以增加多毛及 分裂增強子[E(sp1)]家族之核鹼性螺旋-環-螺旋轉錄因子的轉錄(Artavanis等人，1999,Science 284：770；Brennan及Brown,2003,Breast Cancer Res.5：69；Iso等人，2003,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23：543)。涉及鑑別於果蠅中之細胞質蛋白Deltex之替代細胞內路徑亦可存在於哺乳動物中(Martinez等人，2002,Curr.Opin.Genet.Dev.12：524-33)，且此Deltex依賴性路徑可起作用以抑止Wnt標靶基因之表現(Brennan等人，1999,Curr.Biol.9：707-710；Lawrence等人，2001,Curr.Biol.11：375-85)。
哺乳動物Notch受體進行分裂以形成成熟受體，且亦根據配位體結合以活化下游信號傳導。弗林樣(furin-like)蛋白酶在成熟期間分解Notch受體，以生成近膜雜二聚體，其包含以自動抑制狀態結合在一起之非共價締合之細胞外子單位及跨膜子單位。配位體結合減輕此抑制且藉由ADAM型金屬蛋白酶及γ分泌酵素誘導Notch受體之分裂，γ分泌酵素將細胞內域(ICD)釋放入細胞質中，允許其易位至細胞核中以活化基因轉錄。藉由ADAM之分裂發生在膜近端負調節區內之非配位體結合分裂域內。
造血幹細胞(HSC)為體內最好理解之幹細胞，且Notch信號傳導參與其正常維持以及白血病轉化(Kopper & Hajdu,2004,Pathol.Oncol.Res.10：69-73)。HSC為罕見之細胞群體，其在成年骨髓內存在於基質龕中。此等細胞之特徵在於獨特之基因表現概況以及持續產生更分化之祖細胞以復原整個造血系統的能力。HSC及祖細胞中之Notch1信號傳導之構成性活化確立永生化細胞株，其在活體外及長期復原分析中生成淋巴及骨髓細胞兩者(Varnum-Finney等人，2000,Nat.Med.6：1278-81)，且Jagged1之存在增加針對HSC而富集之人類骨髓細胞群體之移植(Karanu等人，2000,J.Exp.Med.192：1365-72)。最近，Notch信號傳導已在活體內在HSC中顯示且展示涉及抑制HSC分化。 此外，Notch信號傳導似乎為Wnt介導之HSC自我再生所需(Duncan等人，2005,Nat.Immunol.6：314)。
Notch信號傳導路徑亦在維持神經幹細胞中起中心作用，且參與其正常維持以及腦癌症(Kopper & Hajdu,2004,Pathol.Oncol.Res.10：69-73；Purow等人，2005,Cancer Res.65：2353-63；Hallahan等人，2004,Cancer Res.64：7794-800)。神經幹細胞在哺乳動物神經系統中在發育期間產生所有神經元及膠細胞，且最近已在成年腦中得到鑑別(Gage,2000,Science 287：1433-8)。缺乏Notch1之小鼠；Notch標靶基因Hes1、3及5；及Notch信號傳導之調節子早老素1(PS1)展示胚胎神經幹細胞數量減少。此外，成年神經幹細胞在PS1雜合子小鼠之腦中減少(Nakamura等人，2000,J.Neurosci.20：283-93；Hitoshi等人.,2002,Genes Dev.16：846-58)。似乎由神經幹細胞過早分化成神經元引起之減少(Hatakeyama等人，2004,Dev.131：5539-50)表明Notch信號傳導調控神經幹細胞分化及自我再生。
異常Notch信號傳導參與多種人類癌症。人類中之Notch1基因首先在T細胞急性淋巴母細胞白血病之子集中鑑別為導致Notch路徑活化之易位基因座(Ellisen等人，1991,Cell 66：649-61)。在小鼠模型中，T細胞中之Notch1信號傳導之構成性活化同樣生成表明致病作用之T細胞淋巴瘤(Robey等人，1996,Cell 87：483-92；Pear等人，1996,J.Exp.Med.183：2283-91；Yan等人，2001,Blood 98：3793-9；Bellavia等人，2000,EMBO J.19：3337-48)。亦已發現產生異常Notch1信號傳導之Notch1點突變、插入及缺失頻繁地存在於兒童及成年T細胞急性淋巴母細胞白血病/淋巴瘤兩者中(Pear & Aster,2004,Curr.Opin.Hematol.11：416-33)。
小鼠乳腺腫瘤病毒在乳腺腫瘤中之Notch1及Notch4基因座兩者中的頻繁插入及所得經活化Notch蛋白片段首先在乳癌中參與Notch信號 傳導(Gallahan & Callahan,1987,J.Virol.61：66-74；Brennan & Brown,2003,Breast Cancer Res.5：69；Politi等人，2004,Semin.Cancer Biol.14：341-7)。轉殖基因小鼠中之其他研究已確認Notch在正常乳腺腺體發育期間在乳腺管支化中之作用，且乳腺上皮細胞中之Notch4之組成性活性形式抑制上皮分化且導致腫瘤發生(Jhappan等人，1992,Genes & Dev.6：345-5；Gallahan等人，1996,Cancer Res.56：1775-85；Smith等人，1995,Cell Growth Differ.6：563-77；Soriano等人，2000,Int.J.Cancer 86：652-9；Uyttendaele等人，1998,Dev.Biol.196：204-17；Politi等人，2004,Semin.Cancer Biol.14：341-7)。人類乳癌中之Notch作用之跡象由展示乳癌中之Notch受體之表現及其與臨床結果之相關性的資料提供(Weijzen等人，2002,Nat.Med.8：979-86；Parr等人，2004,Int.J.Mol.Med.14：779-86)。此外，已在以下中觀測到Notch路徑之過度表現：宮頸癌(Zagouras等人，1995,PNAS 92：6414-8)，腎細胞癌(Rae等人，2000,Int.J.Cancer 88：726-32)，頭頸鱗狀細胞癌(Leethanakul等人，2000,Oncogene 19：3220-4)，子宮內膜癌(Suzuki等人，2000,Int.J.Oncol.17：1131-9)及神經母細胞瘤(van Limpt等人，2000,Med.Pediatr.Oncol.35：554-8)，暗示Notch在多種贅瘤之發育中之潛在作用。Notch信號傳導可在維持結腸之Apc突變贅生性細胞之未分化狀態中起作用(van Es & Clevers,2005,Trends in Mol.Med.11：496-502)。
Notch路徑亦涉及血管發育之多個態樣，包括增殖、遷移、平滑肌分化、血管生成及動脈-靜脈分化(Iso等人，2003,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23：543)。此外，DLL1缺乏及Notch2亞等位基因之小鼠胚胎展示很可能由血管結構之不良發育引起之出血(Gale等人，2004,PNAS,101：15949-54；Krebs等人，2000,Genes Dev.14：1343-52；Xue等人，1999,Hum.MeI.Genet.8：723-30；Hrabe de Angelis等 人，1997,Nature 386：717-21；McCright等人，2001,Dev.128：491-502)。
因此，此項技術中需要結合至Jagged-1抗原決定基且可用作用於治療Notch信號傳導腫瘤之治療劑的治療性抗體，該等Notch信號傳導腫瘤包括乳房腫瘤、前列腺腫瘤、結直腸腫瘤、肺腫瘤及其他實體腫瘤。
本發明大體上提供結合至JAG1(例如人類JAG1)之新穎抗體及抗體片段，包括抗JAG1人類抗體。
在某些實施例中，本發明提供一種以至少10-6M之結合親和力結合至JAG1抗原決定基之IgG類別之完全人類抗體，其包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109及其組 合，且包含與由以下組成之胺基酸序列至少95%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110及其組合。在一個實施例中，完全人類抗體具有重鏈及輕鏈兩者，其中抗體具有選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為JG1A1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為JG1A10)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為JG1A12)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為JG1A3)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為JG1A4)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為JG11A5)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為JG1A6)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為JG1A7)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為JG1B1)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為JG1B10)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為JG1B11)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(本文中稱為 JG1B12)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(本文中稱為JG1B4)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(本文中稱為JG1B5)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(本文中稱為JG1B6)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(本文中稱為JG1B8)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(本文中稱為JG1C3)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(本文中稱為JG1C4)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(本文中稱為JG1C5)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(本文中稱為JG1C8)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為JG1D1)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為JG1D10)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(本文中稱為JG1D11)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(本文中稱為JG1D7)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(本文中稱為JG1D8)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(本文中稱為JG1E1)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為JG1E11)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(本文中稱為JG1E7)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(本文中稱為JG1E8)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為JG1F1)、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62(本文中稱為JG1F10)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(本文中稱為JG1F7)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(本文中稱為JG1F8)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(本文中稱為JG1G11)、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(本文中稱為JG1G5)、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72(本文中稱為JG1H1)、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74(本文中稱為JG1H11)、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(本文中稱為JG1H5)、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78(本文中稱為JG1H7)、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(本文中稱為JH1A1)、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82(本文中稱為JH1A11)、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84(本文中稱為JH1A2)、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(本文中稱為JH1A4)、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(本文中稱為JH1B1)、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(本文中稱為JH1B3)、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92(本文中稱為JH1B7)、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94(本文中稱為JH1C10)、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96(本文中稱為JH1C2)、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98(本文中稱為JH1D7)、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100(本文中稱為JH1E11)、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102(本文中稱為JH1F3)、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104(本文中稱為JH1F4)、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(本文中稱為JH1F6)、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108(本文中稱為JH1H2)、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110(本文中稱為JH1H7)及其組合。
在一個實施例中，本發明提供一種Fab完全人類抗體片段，其具有來自重鏈之可變域區及來自輕鏈之可變域區，其中重鏈可變域序列與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109及其組合，且具 有與由以下組成之胺基酸序列至少95%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110及其組合。在一個實施例中，完全人類抗體Fab片段包含重鏈可變域區及輕鏈可變域區兩者，其中抗體具有選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO. 37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110及其組合。
在一個實施例中，本發明提供單鏈人類抗體，其包含來自重鏈之可變域區及來自輕鏈之可變域區及連接重鏈及輕鏈可變域區之肽連接子，其中重鏈可變域序列包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、 SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109，且其中輕鏈可變域序列包含與由以下組成之胺基酸序列至少95%一致的序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110及其組合。在一個實施例中，完全人類單鏈抗 體包含重鏈可變域區及輕鏈可變域區兩者，其中單鏈完全人類抗體包含選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO. 99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110及其組合。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療Notch信號傳導腫瘤之方法，其包含投與抗JAG1多肽，其中完全人類抗體包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109及其組合，且包含與由以下組成之胺基酸序列至少95%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、 SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110及其組合。在一個實施例中，完全人類抗體包含重鏈及輕鏈兩者，其中抗體具有選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為JG1A1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為JG1A10)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為JG1A12)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為JG1A3)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為JG1A4)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為JG11A5)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為JG1A6)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為JG1A7)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為JG1B1)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為JG1B10)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為JG1B11)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(本文中稱為JG1B12)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(本文中稱為JG1B4)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(本文中稱為JG1B5)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(本文中稱為JG1B6)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(本文中稱為JG1B8)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(本文中稱為JG1C3)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(本文中稱為JG1C4)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(本文中稱為JG1C5)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO. 40(本文中稱為JG1C8)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為JG1D1)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為JG1D10)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(本文中稱為JG1D11)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(本文中稱為JG1D7)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(本文中稱為JG1D8)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(本文中稱為JG1E1)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為JG1E11)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(本文中稱為JG1E7)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(本文中稱為JG1E8)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為JG1F1)、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62(本文中稱為JG1F10)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(本文中稱為JG1F7)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(本文中稱為JG1F8)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(本文中稱為JG1G11)、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(本文中稱為JG1G5)、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72(本文中稱為JG1H1)、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74(本文中稱為JG1H11)、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(本文中稱為JG1H5)、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78(本文中稱為JG1H7)、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(本文中稱為JH1A1)、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82(本文中稱為JH1A11)、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84(本文中稱為JH1A2)、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(本文中稱為JH1A4)、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(本文中稱為JH1B1)、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(本文中稱為JH1B3)、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92(本文中稱為JH1B7)、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94(本文中稱為JH1C10)、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96(本文中稱為JH1C2)、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98(本文中稱為JH1D7)、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100(本文中稱為JH1E11)、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102(本文中稱為JH1F3)、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104(本文中稱為JH1F4)、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(本文 中稱為JH1F6)、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108(本文中稱為JH1H2)、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110(本文中稱為JH1H7)及其組合。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療Notch信號傳導腫瘤之方法，其包含投與Fab完全人類抗體片段，該Fab完全人類抗體片段包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109及其組合，且包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110及其組合。在一個實施例中，完全人類抗體Fab片段包含重鏈可變域區及輕鏈可變域區兩者，其中抗體包含選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為JG1A1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為JG1A10)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為JG1A12)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為JG1A3)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為JG1A4)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為JG11A5)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為JG1A6)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為JG1A7)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為JG1B1)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為JG1B10)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為JG1B11)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(本文中稱為JG1B12)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(本文中稱為JG1B4)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(本文中稱為JG1B5)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(本文中稱為JG1B6)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(本文中稱為JG1B8)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(本文中稱為JG1C3)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(本文中稱為JG1C4)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(本文中稱為 JG1C5)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(本文中稱為JG1C8)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為JG1D1)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為JG1D10)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(本文中稱為JG1D11)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(本文中稱為JG1D7)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(本文中稱為JG1D8)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(本文中稱為JG1E1)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為JG1E11)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(本文中稱為JG1E7)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(本文中稱為JG1E8)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為JG1F1)、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62(本文中稱為JG1F10)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(本文中稱為JG1F7)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(本文中稱為JG1F8)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(本文中稱為JG1G11)、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(本文中稱為JG1G5)、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72(本文中稱為JG1H1)、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74(本文中稱為JG1H11)、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(本文中稱為JG1H5)、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78(本文中稱為JG1H7)、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(本文中稱為JH1A1)、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82(本文中稱為JH1A11)、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84(本文中稱為JH1A2)、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(本文中稱為JH1A4)、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(本文中稱為JH1B1)、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(本文中稱為JH1B3)、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92(本文中稱為JH1B7)、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94(本文中稱為JH1C10)、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96(本文中稱為JH1C2)、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98(本文中稱為JH1D7)、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100(本文中稱為JH1E11)、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102(本文中稱為JH1F3)、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104(本文中稱為 JH1F4)、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(本文中稱為JH1F6)、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108(本文中稱為JH1H2)、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110(本文中稱為JH1H7)及其組合。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療Notch信號傳導腫瘤之方法，其包含投與單鏈人類抗體，該單鏈人類抗體包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109及其組合，且包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110及其組合。在一個實施例中，完全人類單鏈抗體包含重鏈可變域區及輕鏈可變域區兩者，其中單鏈完全人類抗體包含選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO. 61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110及其組合。
在一個實施例中，本發明提供一種IgG類別之經分離抗JAG1完全人類抗體，該抗體包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、 SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142；及與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。
在一個實施例中，完全人類抗體包含選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(JG1A1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(JG1A10)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(JG1A12)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(JG1A3)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(JG1A4)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(JG11A5)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(JG1A6)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(JG1A7)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(JG1B1)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(JG1B10)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(JG1B11)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(JG1B12)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(JG1B4)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(JG1B5)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(JG1B6)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(JG1B8)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(JG1C3)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(JG1C4)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(JG1C5)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(JG1C8)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(JG1D1)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(JG1D10)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(JG1D11)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(JG1D7)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(JG1D8)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(JG1E1)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(JG1E11)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(JG1E7)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(JG1E8)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(JG1F1)、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62(JG1F10)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(JG1F7)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(JG1F8)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(JG1G11)、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(JG1G5)、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72(JG1H1)、SEQ ID NO. 73/SEQ ID NO.74(JG1H11)、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(JG1H5)、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78(JG1H7)、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(JH1A1)、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82(JH1A11)、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84(JH1A2)、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(JH1A4)、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(JH1B1n)、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(JH1B3)、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92(JH1B7)、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94(JH1C10)、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96(JH1C2)、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98(JH1D7)、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100(JH1E11)、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102(JH1F3)、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104(JH1F4)、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(JH1F6)、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108(JH1H2)、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110(JH1H7)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112(G1H73-2)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113(JG1H7-2B2S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114(JG1H7-2AS)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115(JG1H73-2A7S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116(JG1H7-2A10S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117(JG1H7-2A2S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118(JG1H73-2A9S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119(JG1H7-2A1S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120(JG1H7-E11S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121(JG1H73-C11S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122(JG1H7-D10S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123(JG1H7-2B7S)、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112(JG1H7-1A8S)、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112(JG1H73-1A6S)、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112(JG1H7-1A2S)、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112(JG1H7-1B1S)、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112(JG1H73-1A8S)、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112(JG1H7-5B5S)、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112(JG1H7- 3E5S)、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131(JG1H7-G6C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133(JG1H73-A6C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123(JG1H7-E11C)、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123(JG1H7-C6C)、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123(JG1H73-C9C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134(JG1H7-F4C)、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133(JG1H7-F2C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136(JG1H7-F1C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137(JG1H7-D4C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138(JG1H73-D5C)、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123(JG1H7-A5C)、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140(JG1H7-B2C)及SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141(JG1H73-B6C)。
在一個實施例中，本發明提供一種抗JAG1完全人類抗體Fab片段，其包含包括與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列之重鏈可變域：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142；且包含包括與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列之輕鏈可變域：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。在一個實施例中，完全人類抗體Fab片段包含選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO. 4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO. 109/SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141。
在一個實施例中，本發明提供一種抗JAG1單鏈人類抗體，其包含由肽連接子連接之重鏈可變域及輕鏈可變域，其中重鏈可變域包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142；且輕鏈可變域包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO. 110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。
在一個實施例中，單鏈完全人類抗體包含選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO. 76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141。
在一個實施例中，本發明提供一種經分離抗JAG1抗體或其抗原 結合片段，其包含包括互補決定區(CDR)的重鏈可變域，該等互補決定區(CDR)如選自由以下組成之群之重鏈可變域胺基酸序列中所闡述：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142；且包含包括CDR之輕鏈可變域，該等CDR如選自由以下組成之群之輕鏈可變區胺基酸序列中所闡述：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、 SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。
在一個實施例中，本文中所描述之抗JAG1抗體或抗JAG1抗體片段可用於供治療有需要之個體中之Notch信號傳導腫瘤用的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之抗JAG1抗體或抗體片段。在一個實施例中，腫瘤選自由以下組成之群：乳房腫瘤、前列腺腫瘤、結直腸腫瘤、肺腫瘤、頭頸鱗狀細胞癌、T細胞急性淋巴母細胞白血病及黑素瘤及其他實體腫瘤。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類個體中之癌症的方法，其包含向個體投與有效量之本文中所揭示之抗JAG1抗體或其抗原結合片段，使得癌症經治療。
在一個實施例中，癌症與Notch信號傳導相關。在一個實施例中，癌症選自由以下組成之群：乳癌、前列腺癌、結直腸癌、肺癌、 頭頸鱗狀細胞癌、T細胞急性淋巴母細胞白血病、黑素瘤及實體腫瘤。
在某一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有效量之本文中所揭示之抗JAG1抗體或抗體片段，及醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明方法用於治療Notch信號傳導腫瘤，其中疾病選自由以下組成之群：乳房腫瘤、前列腺腫瘤、結直腸腫瘤、肺腫瘤及其他實體腫瘤。
在某些實施例中，本發明之抗JAG1抗體或其抗原結合片段之結合親和力(KD)為至少1×10-6M。在其他實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段之KD為至少1×10-7M。在其他實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段之KD為至少1×10-8M。
在某些實施例中，抗體為IgG1同型。在其他實施例中，抗體為IgG4同型。
在某些實施例中，本文中所描述之抗體或抗原結合片段為重組型。在某些實施例中，本文中所描述之抗體或抗原結合片段為人類抗體或抗體之抗原結合片段。
圖1A為以下圖：展示與JAG-1-過度表現癌細胞上之蛋白G-DM1分子(PG-DM1)複合之抗JAG-1抗體的細胞毒性潛能。相應裸抗體用作對照組。
圖1B說明在抗JAG-1抗體與蛋白G-DM1分子複合下，正常人類纖維母細胞(HFF細胞)上所觀測之非特異性細胞殺傷效應。相應裸抗體用作對照組。
圖2為展示兩種抗體JG1H7及JG1B10與人類JAG-1之結合ELISA之結果的圖。
圖3為展示JG1H7及變異體(F2C、D4C、D5C、B6C、C6C、C9C)與人類JAG-1之結合ELISA之結果的圖。
圖4為展示兩種抗體JG1H7及B10與人類JAG-2之結合ELISA之結果的圖。在圖4中，抗體「B10」之名稱係指「JG1B10」。術語可互換使用。抗體「H7」之名稱係指「JG1H7」。術語可互換使用。
圖5為展示JG1H7及變異體與人類JAG-2之結合ELISA之結果的圖。
圖6為展示JG1H7及變異體與鼠類JAG-2之結合ELISA之結果的圖。
圖7A為展示抗體JG1H7與人類JAG-1、人類DLL1及人類DLL2之結合ELISA之結果的圖。
圖7B為展示抗體JG1B10與人類JAG-1、人類DLL1及人類DLL2之結合ELISA之結果的圖。在圖7B中，B10JAG1係指抗體「JG1B10」。
定義
術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」各自指包含兩個或兩個以上藉由肽鍵彼此連接之胺基酸殘基之分子。此等術語涵蓋例如天然及人造蛋白質、蛋白質片段及蛋白質序列之多肽類似物(諸如突變蛋白、變異體及融合蛋白)，以及轉譯、或另外共價或非共價修飾後之蛋白質。肽、多肽或蛋白質可為單體或聚合物。
多肽之「變異體」(例如抗體之變異體)包含相對於另一多肽序列在胺基酸序列中插入、缺失及/或取代一或多個胺基酸殘基之胺基酸序列。所揭示之變異體包括例如融合蛋白。
多肽之「衍生物」為例如經由與另一化學部分(諸如聚乙二醇或白蛋白，例如人類血清白蛋白)結合、磷酸化及糖基化之經化學修飾之多肽(例如，抗體)。除非另有指示，否則除包含兩條全長重鏈及兩 條全長輕鏈之抗體之外，術語「抗體」包括其衍生物、變異體、片段及突變蛋白，該等物之實例在下文描述。
「抗原結合蛋白」為包含以下之蛋白質：結合至抗原之部分，及視情況存在之允許抗原結合部分採用促進抗原結合蛋白結合至抗原之構形的骨架或構架部分。抗原結合蛋白之實例包括抗體、抗體片段(例如抗體之抗原結合部分)、抗體衍生物及抗體類似物。抗原結合蛋白可包含例如具有接枝CDR或CDR衍生物之替代蛋白質骨架或人工骨架。該等骨架包括(但不限於)抗體衍生骨架，包含引入以例如穩定抗原結合蛋白之三維結構的突變；以及完全合成骨架，包含例如生物相容性聚合物。參見例如Korndorfer等人，2003,Proteins：Structure,Function,and Bioinformatics，第53卷，第1期：121-129；Roque等人，2004,Biotechnol.Prog.20：639-654。另外，可使用肽抗體模擬物(「PAM」)，以及基於利用纖連蛋白組分之抗體模擬物之骨架作為骨架。
抗原結合蛋白可具有例如免疫球蛋白之結構。「免疫球蛋白」為由兩對相同之多肽鏈構成之四聚分子，各對具有一條「輕」鏈(約25kDa)及一條「重」鏈(約50-70kDa)。各鏈之胺基末端部分包括主要負責抗原識別之約100至110或110個以上胺基酸之可變區。各鏈之羧基端部分界定主要負責效應功能之恆定區。人類輕鏈分類為κ或λ輕鏈。重鏈分類為μ、δ、γ、α或ε，且抗體之同型分別定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。較佳地，本文中所揭示之抗JAG1抗體之特徵在於重VH及輕VL胺基酸序列中之其可變域區序列。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區由具有約12個或12個以上胺基酸之「J」區接合，其中重鏈亦包括具有約10個以上胺基酸之「D」區。通常參見Fundamental Immunology第7章(Paul,W.編，第二版Raven Press,N.Y.(1989))。各輕/重鏈對之可變區形成抗體結合位點以使完整免疫球蛋白具有兩 個結合位點。
免疫球蛋白鏈之可變區展現由三個高變區(亦稱為互補決定區或CDR)連接之相對保守構架區(FR)之相同通式結構。自N-末端至C-末端，輕鏈及重鏈均包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4域。各域之胺基酸分配係根據Kabat等人在Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，US Dept.of Health and Human Services,PHS,NIH,NIH公開案第91-3242號，1991中之定義。免疫球蛋白鏈中之胺基酸之其他編號系統包括IMGT.RTM.(國際免疫遺傳學資訊系統(international ImMunoGeneTics information system)；Lefranc等人，Dev.Comp.Immunol.29：185-203；2005)及AHo(Honegger及Pluckthun,J.Mol.Biol.309(3)：657-670；2001)。
除非另外規定，否則「抗體」係指與完整抗體為特異性結合而競爭之完整免疫球蛋白或其抗原結合部分。在一個實施例中，抗體為IgG，且包含包括兩條相同重鏈及兩條相同輕鏈之四條多肽鏈，該等兩條相同重鏈各自包含重鏈可變域及重鏈恆定區CH1、CH2及CH3，該等兩條相同輕鏈各自包含輕鏈可變域及輕鏈恆定區(CL)。在某些實施例中，抗體為IgG4。重鏈及輕鏈可變域序列可選自本文中SEQ ID No：1至142中所描述之可變域序列。
抗體之抗原結合部分可藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶促或化學裂解來產生。抗原結合部分尤其包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、域抗體(dAb)及互補決定區(CDR)片段、嵌合抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體及多肽，其至少含有足以賦予結合至多肽之特異性抗原之免疫球蛋白的一部分。
單鏈抗體(scFv)為VL及VH區經由連接子(例如，胺基酸殘基之合成序列)連接以形成連續蛋白質鏈之抗體。連接子足夠長以使得蛋白質鏈折回其自身上且形成單價抗原結合位點(參見例如Bird等人，1988, Science 242：423-26及Huston等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-83)。
在某些實施例中，抗體可獲自諸如含有具有變化抗原特異性之免疫球蛋白之血清或血漿的來源。若該等抗體經歷親和純化，則其可針對特定抗原特異性富集。該等經富集之抗體製劑通常由小於約10%之針對特定抗原具有特異性結合活性的抗體製成。使此等製劑經歷若干輪之親和純化可增加針對抗原具有特異性結合活性之抗體的比例。以此方式製備之抗體通常稱為「單特異性」。
如本文中所使用，術語「單特異性」係指針對一種特定抗原決定基顯示親和力之抗體。單特異性抗體製劑可由約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%或99.9%針對特定抗原具有特異性結合活性之抗體製成。
「抗體片段」或「抗體之抗原結合片段」包含完整抗體之一部分，且較佳包含抗體抗原結合域或可變域。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段及線性抗體。
Fab片段為具有VL、VH、CL及CH1域之單價片段；F(ab')2片段為具有兩個在鉸鏈區處由二硫橋鍵鍵聯之Fab片段之二價片段；Fd片段具有VH及CH1域；FV片段具有抗體單臂之VL及VH域；且dAb片段具有VH域、VL域或VH或VL域之抗原結合片段(美國專利6,846,634；6,696,245；美國申請公開案20/0202512；2004/0202995；2004/0038291；2004/0009507；20 03/0039958；及Ward等人，Nature 341：544-546,1989)。
雙功能抗體為包含兩條多肽鏈之二價抗體，其中各多肽鏈包含由連接子連接之VH及VL域，該連接子太短而不允許同一鏈上之兩個域之間配對，因此允許各域與另一多肽鏈上之互補域配對(參見例如Holliger等人，1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-48及Poljak等 人，1994,Structure 2：1121-23)。若雙功能抗體之兩條多肽鏈一致，則由其配對產生之雙功能抗體將具有兩個一致抗原結合位點。具有不同序列之多肽鏈可用於製備具有兩個不同抗原結合位點之雙功能抗體。類似地，三功能抗體及四功能抗體分別為包含三條及四條多肽鏈之抗體，且分別形成三個及四個可相同或不同之抗原結合位點。
諸如抗體之抗原結合蛋白可具有一或多個結合位點。若存在一個以上結合位點，則結合位點可彼此一致或可不同。舉例而言，天然存在之人類免疫球蛋白典型地具有兩個一致結合位點，而「雙特異性」或「雙功能性」抗體具有兩個不同結合位點。
術語「人類抗體」包括具有一或多個來源於人類免疫球蛋白序列之可變區及恆定區之抗體。在一個實施例中，抗體之所有可變域及恆定域來源於人類免疫球蛋白序列(稱為「完全人類抗體」)。此等抗體可以各種方式製備，該等方式之實例在下文描述，包括經由用小鼠之經遺傳修飾以表現來源於人類重鏈及/或輕鏈編碼基因之抗體的相關抗原免疫接種。在一較佳實施例中，完全人類抗體使用重組方法製備，使得抗體之糖基化模式不同於具有相同序列之天然存在時之抗體。
「人類化抗體」之序列因一或多個胺基酸取代、缺失及/或添加而不同於來源於非人類物種之抗體之序列，使得當將其投與至人類個體時，相比於非人類物種抗體，人類化抗體誘導免疫反應之可能性較小及/或誘導嚴重程度較小之免疫反應。在一個實施例中，非人類物種抗體之重鏈及/或輕鏈之構架及恆定域中的某些胺基酸突變以產生人類化抗體。在另一實施例中，來自人類抗體之恆定域與非人類物種之可變域融合。在另一實施例中，非人類抗體之一或多個CDR序列中之一或多個胺基酸殘基經改變，以便在將非人類抗體投與至人類個體時減小該抗體之可能免疫原性，其中改變之胺基酸殘基對於抗體與其 抗原免疫特異性結合並非關鍵，或對胺基酸序列作出之改變為保守性改變，使得人類化抗體與抗原之結合不比非人類抗體與抗原之結合顯著更糟。如何製備人類化抗體之實例可見於美國專利6,054,297、5,886,152及5,877,293中。
術語「嵌合抗體」係指含有一或多種來自一種抗體之區及一或多種來自一或多種其他抗體之區的抗體。在一個實施例中，CDR中之一或多者來源於人類抗JAG1抗體。在另一實施例中，所有CDR來源於人類抗JAG1抗體。在另一實施例中，來自一種以上人類抗JAG1抗體之CDR混合且匹配為嵌合抗體。舉例而言，嵌合抗體可包含來自第一人類抗PAR-2抗體之輕鏈之CDR1、來自第二人類抗JAG1抗體之輕鏈之CDR2及CDR3，及來自第三抗JAG1抗體之重鏈之CDR。其他組合為可能的。
此外，構架區可來源於相同抗JAG1抗體中之一者、一或多種不同抗體(諸如人類抗體)或人類化抗體。在嵌合抗體之一個實例中，重鏈及/或輕鏈之一部分與來自特定物種或屬於特定抗體類別或子類別之抗體一致、同源或來源於來自特定物種或屬於特定抗體類別或子類別之抗體，而鏈之其餘部分與來自另一物種或屬於另一抗體類別或子類別之抗體一致、同源或來源於來自另一物種或屬於另一抗體類別或子類別之抗體。亦包括該等抗體之展現所需生物活性(亦即特異性結合JAG1之能力)之片段。
「CDR接枝抗體」為包含以下之抗體：來源於特定物種或同型之抗體之一或多個CDR，及相同或不同物種或同型之另一抗體的構架。
「多特異性抗體」為識別一或多種抗原上之一種以上抗原決定基之抗體。此類型抗體之子類別為識別相同或不同抗原上之兩種不同抗原決定基之「雙特異性抗體」。
若抗原結合蛋白以1奈莫耳或1奈莫耳以下之解離常數結合至抗 原，則其「特異性結合」至抗原(例如人類JAG1)。
「抗原結合域」、「抗原結合區」或「抗原結合位點」為抗原結合蛋白之含有胺基酸殘基(或其他部分)之部分，該等胺基酸殘基(或其他部分)與抗原相互作用且促進抗原結合蛋白針對抗原之特異性及親和力。對於特異性結合至其抗原之抗體，此將包括其CDR域中之至少一者之至少一部分。
術語「Fc多肽」包括來源於抗體之Fc區之天然及突變蛋白形式之多肽。亦包括含有促進二聚化之鉸鏈區的該等多肽之截短形式。包含Fc部分(及由其形成之寡聚物)之融合蛋白提供藉由蛋白A或蛋白G管柱親和層析法來進行便捷純化的優勢。
「抗原決定基」為由抗原結合蛋白(例如抗體)結合之分子部分。抗原決定基可包含分子之非相連部分(例如在多肽中，為在多肽一級序列中不相連但在多肽三級及四級結構之情形下足夠接近以彼此由抗原結合蛋白結合之胺基酸殘基)。
兩個聚核苷酸或兩個多肽序列之「一致性百分比」或「同源性百分比」藉由使用GAP電腦程式(GCG Wisconsin Package，10.3版(Accelrys,San Diego,Calif.)之一部分)使用其預設參數比較序列來確定。
術語「聚核苷酸」、「寡核苷酸」及「核酸」通篇可互換使用且包括DNA分子(例如cDNA或基因組DNA)、RNA分子(例如mRNA)、使用核苷酸類似物(例如肽核酸及非天然存在之核苷酸類似物)產生之DNA或RNA之類似物及其混合物。核酸分子可為單股或雙股的。在一個實施例中，本發明之核酸分子包含編碼抗體或其片段、衍生物、突變蛋白或變異體之相連開放閱讀框架。
若兩個單股聚核苷酸之序列可在反平行定向上比對，以使得一個聚核苷酸中之每一核苷酸與另一聚核苷酸中之其互補核苷酸相對， 而不引入間隙且在任一序列之5'或3'端無不成對核苷酸，則其彼此互為「補體」。若兩個聚核苷酸在適度嚴格條件下可彼此雜交，則聚核苷酸與另一聚核苷酸「互補」。因此，聚核苷酸可與另一聚核苷酸互補而不為其補體。
「載體」為可用以將與其連接之另一核酸引入細胞中之核酸。載體之一種類型為「質體」，其係指可接合有其他核酸片段之線性或環形雙股DNA分子。載體之另一類型為病毒載體(例如複製缺陷反轉錄病毒、腺病毒及腺相關病毒)，其中可將其他DNA片段引入病毒基因組中。某些載體能夠在其被引入之宿主細胞中自主複製(例如，包含細菌複製起點之細菌載體及游離型哺乳動物載體)。其他載體(例如非游離型哺乳動物載體)在引入宿主細胞中時經整合至宿主細胞之基因組中，且藉此與宿主基因組一起複製。「表現載體」為可引導所選聚核苷酸表現之載體類型。
若調節序列影響核苷酸序列之表現(例如，表現之水準、時序或位置)，則核苷酸序列「可操作地連接」於調節序列。「調節序列」為影響其可操作地連接之核酸之表現(例如表現之水準、時序或位置)的核酸。調節序列可例如直接對經調節核酸或經由一或多種其他分子(例如，結合至調節序列及/或核酸之多肽)之作用發揮其效應。調節序列之實例包括啟動子、增強子及其他表現控制元件(例如，聚腺苷酸化信號)。調節序列之其他實例描述於例如Goeddel,1990,Gene Expression Technology：Methods in Enzymology 185,Academic Press,San Diego,Calif.及Baron等人，1995,Nucleic Acids Res.23：3605-06中。
「宿主細胞」為可用以表現核酸(例如本發明之核酸)之細胞。宿主細胞可為原核生物，例如大腸桿菌(E.coli)；或其可為真核生物，例如單細胞真核生物(例如，酵母或其他真菌)、植物細胞(例如，菸草 或番茄植物細胞)、動物細胞(例如，人類細胞、猴細胞、倉鼠細胞、大鼠細胞、小鼠細胞或昆蟲細胞)或融合瘤。宿主細胞之實例包括猴腎細胞之COS-7株(ATCC CRL 1651)(參見Gluzman等人，1981,Cell 23：175)、L細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或其衍生物(諸如在無血清培養基中生長之Veggie CHO及相關細胞株(參見Rasmussen等人，1998,Cytotechnology 28：31)，或缺乏DHFR之CHO株DX-B11(參見Urlaub等人，1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216-20))、海拉細胞(HeLa cell)、BHK(ATCC CRL10)細胞株、源自非洲綠猴腎細胞株CV1(ATCC CCL 70)之CV1/EBNA細胞株(參見McMahan等人，1991,EMBO J.10：2821)、人胚腎細胞(諸如293、293 EBNA或MSR 293)、人類表皮A431細胞、人類Colo205細胞、其他經轉化靈長類細胞株、普通二倍體細胞、來源於原代組織、原代外植體之活體外培養物之細胞株、HL-60、U937、HaK或Jurkat細胞。在一個實施例中，宿主細胞為哺乳動物宿主細胞，但不為人類宿主細胞。典型地，宿主細胞為可經可隨後在宿主細胞中表現之編碼多肽之核酸轉化或轉染的經培養之細胞。片語「重組宿主細胞」可用以指示已經待表現之核酸轉化或轉染之宿主細胞。宿主細胞亦可為以下細胞：其包含核酸但不在所需水準下表現核酸，除非調節序列引入宿主細胞中使得調節序列變得可操作地連接於核酸。應理解，術語宿主細胞不僅係指特定主題細胞且亦指此類細胞之後代或潛在後代。因為某些修飾可能歸因於例如突變或環境影響而出現在後代中，所以該後代可能實際上不與親本細胞一致，然而仍包括在如本文所使用之術語的範疇內。
術語「重組抗體」係指自經包含抗體之編碼序列或其部分(例如，編碼重鏈或輕鏈之DNA序列)之一表現載體(或可能一個以上表現載體)轉染的細胞或細胞株表現之抗體。在一個實施例中，該編碼序 列並非天然與細胞相關。在一個實施例中，重組抗體之糖基化模式不同於具有相同序列之天然存在時之抗體的糖基化模式。在一個實施例中，重組抗體在不為人類宿主細胞之哺乳動物宿主細胞中表現。值得注意地，個別哺乳動物宿主細胞具有獨特之糖基化模式。
本文中所使用之術語「有效量」係指結合JAG1之抗體或其抗原結合部分的量，當向個體投與時，該量足以實行本文中所描述與JAG1信號傳導相關之疾病的治療。當單獨或組合使用時，本文中所提供抗體之治療有效量將視抗體及組合之相對活性(例如抑制細胞生長)及視所治療之個體及疾病病狀、個體體重及年齡、疾病病狀之嚴重性、投藥方式及類似因素而變化，該治療有效量可由一般熟習此項技術者輕易地確定。
術語「經分離」係指大致上不含其他細胞物質之蛋白質(例如抗體)。在一個實施例中，經分離之抗體大致上不含相同物種之其他蛋白質。在一個實施例中，經分離之抗體係由不同物種之細胞表現且大致上不含不同物種之其他蛋白質。可藉由分離，使用此項技術中熟知之蛋白質純化技術使蛋白質大致上不含天然相關組分(或與用以產生抗體之細胞表現系統相關之組分)。在一個實施例中，本發明之抗體或抗原結合片段經分離。
「中和抗體」或「抑制性抗體」為抑制JAG1之蛋白水解活化之抗體，當使用諸如本文實例中所描述之分析時，過量之該抗JAG1抗體使JAG1之蛋白水解活化的量減少至少約20%。在各種實施例中，該抗原結合蛋白使JAG1之蛋白水解活化的量減少至少30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%及99.9%。
JAG-1抗原結合蛋白
本發明係關於結合JAG1之JAG1結合蛋白，尤其抗JAG1抗體或其 抗原結合部分；及其用途。本發明之各種態樣係關於抗體及抗體片段，醫藥組合物，用於製備該等抗體及片段之核酸、重組表現載體及宿主細胞。本發明亦涵蓋使用本發明抗體來偵測人類JAG1、活體外或活體內抑制JAG1活性，及預防或治療諸如癌症之病症之方法。本發明亦涵蓋使用本發明抗體來偵測人類JAG2、活體外或活體內抑制JAG2活性，及預防或治療諸如癌症之病症之方法。
如下表5中所描述，本發明中包括對JAG1具特異性之新穎抗體重鏈及輕鏈可變區。在一個實施例中，本發明提供一種抗JAG1抗體或其抗原結合片段，該抗JAG1抗體或其抗原結合片段包含具有包含如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列的可變域之重鏈：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO. 132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142。在一個實施例中，本發明提供一種抗JAG1抗體或其抗原結合片段，該抗JAG1抗體或其抗原結合片段包含具有包含如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列的可變域之輕鏈：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。在一個實施例中，本發明提供一種抗JAG1抗體或其抗原結合片段，該抗JAG1抗體或其抗原結合片段包含具有包含如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列的可變域之輕鏈：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141；及具有包含如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列的可變域之重鏈：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142。
互補決定區(CDR)在輕鏈及重鏈可變域中均稱為高變區。可變域之較高度保守部分稱為構架(FR)。所給出抗體之互補決定區(CDR)及構架區(FR)可使用由Kabat等人同前文獻；Lefranc等人，同前文獻及/或Honegger及Pluckthun，同前文獻描述之系統來鑑別。亦為熟習此項技術者所熟悉的為描述於Kabat等人(1991,NIH公開案91-3242,National Technical Information Service,Springfield,Va.)中之編號系統。就此而言，Kabat等人定義適用於任何抗體之用於可變域序列之編號系統。一般熟習此項技術者可明確地將「Kabat編號」之此系統用於任何可變域胺基酸序列，而不依賴於超出序列本身之任何實驗資料。
在某些實施例中，本發明提供一種抗JAG1抗體，其包含如表5(SEQ ID NO：1至142)中所描述之重鏈及輕鏈可變域之CDR。舉例而言，本發明提供一種抗JAG1抗體或其抗原結合片段，該抗JAG1抗體或其抗原結合片段包含具有CDR之重鏈可變區，該等CDR描述於如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列中：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO. 3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142。在一個實施例中，本發明提供一種抗JAG1抗體或其抗原結合片段，該抗JAG1抗體或其抗原結合片段包含具有CDR之輕鏈可變區，該等CDR描述於如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列中：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO. 54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。在一個實施例中，本發明提供一種抗JAG1抗體或其抗原結合片段，該抗JAG1抗體或其抗原結合片段包含具有CDR之輕鏈可變區，該等CDR描述於如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列中：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、 SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141；及具有CDR之重鏈可變區，該等CDR描述於如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列中：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEO ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142。
應注意，通篇中，抗體(及相應序列)係指在名稱前面可互換地具有或不具有「JG1」。舉例而言，抗體名稱「JG1H7」在本文中亦稱作「H7」。
一或多個CDR可共價或非共價地併入分子中以使其成為抗原結合蛋白。
抗原結合蛋白可併有CDR作為較大多肽鏈之一部分，可使CDR共價連接於另一多肽鏈，或可非共價地併有CDR。CDR准許抗原結合蛋白特異性結合至特定相關抗原。
在一個實施例中，本發明提供一種以10-6M或10-6M以下之結合親和力結合至JAG1抗原決定基之IgG類別的完全人類抗體，其具有與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的重鏈可變域序列SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO. 111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139、SEQ ID NO.142及其組合，且具有與由以下組成之胺基酸序列至少95%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140、SEQ ID NO.141及其組合。
在一個實施例中，完全人類抗體具有重鏈及輕鏈兩者，其中抗體具有選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO. 1/SEQ ID NO.2(本文中稱為JG1A1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為JG1A10)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為JG1A12)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為JG1A3)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為JG1A4)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為JG11A5)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為JG1A6)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為JG1A7)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為JG1B1)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為JG1B10)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為JG1B11)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(本文中稱為JG1B12)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(本文中稱為JG1B4)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(本文中稱為JG1B5)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(本文中稱為JG1B6)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(本文中稱為JG1B8)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(本文中稱為JG1C3)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(本文中稱為JG1C4)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(本文中稱為JG1C5)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(本文中稱為JG1C8)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為JG1D1)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為JG1D10)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(本文中稱為JG1D11)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(本文中稱為JG1D7)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(本文中稱為JG1D8)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(本文中稱為JG1E1)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為JG1E11)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(本文中稱為JG1E7)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(本文中稱為JG1E8)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為JG1F1)、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62(本文中稱為JG1F10)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(本文中稱為JG1F7)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(本文中稱為JG1F8)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(本文 中稱為JG1G11)、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(本文中稱為JG1G5)、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72(本文中稱為JG1H1)、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74(本文中稱為JG1H11)、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(本文中稱為JG1H5)、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78(本文中稱為JG1H7)、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(本文中稱為JH1A1)、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82(本文中稱為JH1A11)、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84(本文中稱為JH1A2)、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(本文中稱為JH1A4)、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(本文中稱為JH1B1)、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(本文中稱為JH1B3)、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92(本文中稱為JH1B7)、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94(本文中稱為JH1C10)、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96(本文中稱為JH1C2)、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98(本文中稱為JH1D7)、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100(本文中稱為JH1E11)、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102(本文中稱為JH1F3)、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104(本文中稱為JH1F4)、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(本文中稱為JH1F6)、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108(本文中稱為JH1H2)、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110(本文中稱為JH1H7)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112(本文中稱為JG1H73-2)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113(本文中稱為JG1H7-2B2S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114(本文中稱為JG1H7-2AS)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115(本文中稱為JG1H73-2A7S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116(本文中稱為JG1H7-2A10S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117(本文中稱為JG1H7-2A2S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118(本文中稱為JG1H73-2A9S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119(本文中稱為JG1H7-2A1S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120(本文中稱為JG1H7-E11S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121(本文中稱為JG1H73-C11S)、SEQ ID NO. 111/SEQ ID NO.122(本文中稱為JG1H7-D10S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123(本文中稱為JG1H7-2B7S)、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112(本文中稱為JG1H7-1A8S)、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112(本文中稱為JG1H73-1A6S)、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112(本文中稱為JG1H7-1A2S)、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112(本文中稱為JG1H7-1B1S)、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112(本文中稱為JG1H73-5A8S)、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112(本文中稱為JG1H7-5B5S)、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112(本文中稱為JG1H7-3E5S)、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131(本文中稱為JG1H7-G6C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133(本文中稱為JG1H73-A6C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123(本文中稱為JG1H7-E11C)、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123(本文中稱為JG1H7-C6C)、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123(本文中稱為JG1H73-C9C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134(本文中稱為JG1H7-F4C)、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133(本文中稱為JG1H7-F2C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136(本文中稱為JG1H7-F1C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137(本文中稱為JG1H7-D4C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138(本文中稱為JG1H73-D5C)、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123(本文中稱為JG1H7-A5C)、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140(本文中稱為JG1H7-B2C)、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141(本文中稱為JG1H73-B6C)及其組合。
在一個實施例中，本發明提供一種包含重鏈之抗JAG1抗體或其抗原結合片段，該重鏈包含如以下中之任一者中所闡述之CDR3域：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142，且包含可變域，該可變域包含與如以下中之任一者中所闡述之序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、 SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142。在一個實施例中，本發明提供一種包含輕鏈之抗JAG1抗體或其抗原結合片段，該輕鏈包含如以下中之任一者中所闡述之CDR3域：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO. 136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141，且具有輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含與如以下中之任一者中所闡述之序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。因此，在某些實施例中，CDR3域保持恆定，同時變異性可引入重鏈及/或輕鏈之剩餘CDR及/或構架區中，同時抗體或其抗原結合片段保持結合至JAG1之能力且保持功能特徵，例如對親本之結合親和力。
在一個實施例中，在至少95%一致(或至少96%一致，或至少97%一致，或至少98%一致，或至少99%一致)之重鏈或輕鏈內做出之取代為保守性胺基酸取代。「保守性胺基酸取代」為胺基酸殘基經具有化學特性(例如電荷或疏水性)類似之側鏈(R基團)之另一胺基酸殘基取代的一者。一般而言，保守性胺基酸取代實質上不改變蛋白質之功能特性。在兩個或兩個以上胺基酸序列彼此間差異為保守性取代的情況下，可向上調節序列一致性或相似度百分比以根據保守取代性質加以校正。用於做出此調節之方法為熟習此項技術者所熟知。參見例如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331，該文獻以引用之方式併入本文中。具有化學特性類似之側鏈的胺基酸基團之實例包括(1)脂族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；(2)脂族羥基側鏈：絲胺酸及蘇胺酸；(3)含醯胺側鏈：天冬醯胺及麩醯胺酸；(4)芳族側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸；(5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸及組胺酸；(6)酸性側鏈：天冬胺酸及麩胺酸；及(7)含硫側鏈為半胱胺酸及甲硫胺酸。
在一個實施例中，本發明係針對一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段具有表5中所描述之抗體中之任一者的抗原結合區。本發明抗體(包括表5中所描述之抗體)結合至人類JAG1。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：77中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：78中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：77之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：78之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：77中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：78中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7.3-2之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：112中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：112之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：112中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-2B2S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：113中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：113之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：113中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-2A3S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：114中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：114之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：114中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-2A7S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：115中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：115之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：115中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-2A10S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：116中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：116之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：116中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-2A2S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：117中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：117之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：117中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-2A9S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：118中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：118之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：118中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-2A1S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：119中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：119之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：119中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-E11S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：120中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：120之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：120中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-C11S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：121中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：121之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：121中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-D10S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：122中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：122之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：122中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-2B7S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：111中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：123中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：111之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：123之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：111中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：123中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-1A8S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：124中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：112中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：124之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：112之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：124中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：112中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-1A6S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：125中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：112中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：125之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：112之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：125中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：112中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-1A2S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：126中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：112中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：126之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：112之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：126中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：112中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-1B1S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：127中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：112中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：127之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：112之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：127中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：112中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-5A8S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：128中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：112中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：128之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：112之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：128中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：112中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-5B5S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：129中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：112中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：129之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：112之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：129中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：112中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-3E5S之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：130中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：112中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：130之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：112之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：130中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：112中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-G6C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：127中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：131中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：127之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：131之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：127中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：131中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-A6C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：132中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：133中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：132之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：133之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：132中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：133中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-E11C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：132中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：123中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：132之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：123之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：132中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：123中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-C6C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：142中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：123中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：142之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：123之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：142中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：123中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-C9C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：127中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：123中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：127之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：123之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：127中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：123中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-F4C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：132中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：134中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：132之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：134之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：132中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：134中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-F2C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：135中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：133中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：135之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：133之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：135中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：133中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-F1C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：132中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：136中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：132之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：136之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：132中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：136中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-D4C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：132中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：137中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：132之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：137之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：132中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：137中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-D5C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：132中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：138中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：132之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：138之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：132中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：138中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-A5C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：139中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：123中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：139之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：123之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：139中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：123中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-B2C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：139中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：140中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：139之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：140之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：139中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：140中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係針對一種具有抗體JG1H7-B6C之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：127中所闡述之重鏈可變域序列，及如SEQ ID NO：141中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係針對一種抗體：具有包含SEQ ID NO：127之CDR之重鏈可變域，及包含SEQ ID NO：141之CDR之輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供一種經分離人類抗體或其抗原結合片段，該經分離人類抗體或其抗原結合片段包含具有 與SEQ ID NO：127中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：141中所闡述之序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體可進一步為IgG1或IgG4同型。
如表5中所描述，多個重鏈可變域具有與SEQ ID NO：111、包括以下各者至少95%一致之胺基酸序列；SEQ ID NO：135(如針對抗體JG1H7-F2C所描述)、SEQ ID NO：142(如針對抗體JG1H7-C6C所描述)、SEQ ID NO：132(如針對抗體JG1H7-A6C、JG1H7-E11C、JG1H7-F1C、JG1H7-D4C及JG1H7-D5C所描述)、SEQ ID NO：130(如針對抗體JG1H7-3E5S所描述)、SEQ ID NO：129(如針對抗體JG1H7-5B5S所描述)、SEQ ID NO：128(如針對抗體JG1H7-5A8S所描述)、SEQ ID NO：127(如針對抗體JG1H7-1B1S、JG1H7-G6C、JG1H7-C9C及JG1H7-B6C所描述)、SEQ ID NO：132(如針對抗體JG1H7-F4C所描述)、SEQ ID NO：126(如針對抗體JG1H7-1A2S所描述)、SEQ ID NO：125(如針對抗體JG1H7-1A6S所描述)、SEQ ID NO：124(如針對抗體JG1H7-1A8S所描述)及SEQ ID NO：139(如針對抗體JG1H7-A5C及JG1H7-B2C所描述)。
亦如表5中所描述，多個輕鏈可變域具有與SEQ ID NO：112、包括以下各者至少95%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO：140(如針對抗體JG1H7-B2C所描述)、SEQ ID NO：138(如針對抗體JG1H7-D5C所描述)、SEQ ID NO：137(如針對抗體JG1H7-D4C所描述)、SEQ ID NO：136(如針對抗體JG1H7-F1C所描述)、SEQ ID NO：134(如針對抗體JG1H7-F4C所描述)、SEQ ID NO：133(如針對抗體JG1H7-A6C及JG1H7-F2C所描述)、SEQ ID NO：131(如針對抗體JG1H7-G6C所描述)、SEQ ID NO：123(如針對抗體JG1H7-2B7S、JG1H7-E11C、 JG1H7-C6C、JG1H7-A5C及JG1H7-C9C所描述)、SEQ ID NO：122(如針對抗體JG1H7-D10S所描述)、SEQ ID NO：121(如針對抗體JG1H7-C11S所描述)、SEQ ID NO：120(如針對抗體JG1H7-E11S所描述)、SEQ ID NO：119(如針對抗體JG1H7-2A1S所描述)、SEQ ID NO：118(如針對抗體JG1H7-2A9S所描述)、SEQ ID NO：117(如針對抗體JG1H7-2A2S所描述)、SEQ ID NO：116(如針對抗體JG1H7-2A10S所描述)、SEQ ID NO：115(如針對抗體JG1H7-2A7S所描述)、SEQ ID NO：114(如針對抗體JG1H7-2A3S所描述)、SEQ ID NO：141(如針對抗體JG1H7-B6C所描述)及SEQ ID NO：113(如針對抗體JG1H7-2B2S所描述)。
本發明之抗原結合蛋白之抗原結合片段可藉由習知技術產生。該等片段之實例包括(但不限於)Fab及F(ab')2片段。
在某些實施例中，本發明提供一種Fab完全人類抗體片段，其具有來自重鏈之可變域區及來自輕鏈之可變域區，其中重鏈可變域序列與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142及其組合，且具有與由以下組成之胺基酸序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO. 131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141及其組合。較佳地，完全人類抗體Fab片段具有重鏈可變域區及輕鏈可變域區兩者，其中抗體具有選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO. 89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141及其組合。
單鏈抗體可藉由經由胺基酸橋(短肽連接子)連接重鏈及輕鏈可變域(Fv區)片段，產生單多肽鏈來形成。該等單鏈Fv(scFv)已藉由使編碼DNA(該等DNA編碼兩個可變域多肽(VL及VH))之間的肽連接子之DNA融合來製備。所得多肽可折回其自身上以形成抗原結合單體，或 其可形成多聚體(例如，二聚體、三聚體或四聚體)，此視兩個可變域之間的可撓性連接子之長度而定(Kortt等人，1997,Prot.Eng.10：423；Kortt等人，2001,Biomol.Eng.18：95-108)。藉由組合不同包含VL及VH之多肽，可形成結合至不同抗原決定基之多聚scFv(Kriangkum等人，2001,Biomol.Eng.18：31-40)。用於產生單鏈抗體之所開發技術包括描述於美國專利4,946,778；Bird,1988,Science 242：423；Huston等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879；Ward等人，1989,Nature 334：544；de Graaf等人，2002,Methods Mol.Biol.178：379-87中之技術。
在一個實施例中，本發明提供一種單鏈人類抗體，其具有來自重鏈之可變域區及來自輕鏈之可變域區，及連接重鏈及輕鏈可變域區之肽連接子，其中重鏈可變域序列與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142及其組合，且具有與由以下組成之胺基酸序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141及其組合。在一個實施例中，完全 人類單鏈抗體具有重鏈可變域區及輕鏈可變域區兩者，其中單鏈完全人類抗體具有選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO. 98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141及其組合。
技術已知用於自相關抗體導出不同子類別或同型之抗體，亦即子類別切換。因此，例如IgG抗體可來源於IgM抗體，且反之亦然。該等技術允許製備具有既定抗體(親本抗體)之抗原結合特性且亦顯示與親本抗體不同之抗體同型或子類相關之生物特性的新穎抗體。可採用重組DNA技術。編碼特定抗體多肽之選殖DNA可用於該等程序中，例如編碼所需同型之抗體之恆定域的DNA(Lantto等人，2002, Methods Mol.Biol.178：303-16)。此外，若IgG4為所需的，則亦可能需要將點突變(CPSCP->CPPCP)(分別在SEQ ID NO 143及144)引入鉸鏈區中(Bloom等人，1997,Protein Science 6：407)，以減輕形成可引起IgG4抗體中之異質性之H鏈內二硫鍵的傾向。因此，在一個實施例中，本發明抗體為人類IgG1抗體。因此，在一個實施例中，本發明抗體為人類IgG4抗體。
本發明提供多種抗體，其結構上藉由其可變域區之胺基酸序列表徵。然而，胺基酸序列可經歷一些變化，同時保留其與其特異性標靶之較高結合程度。更具體而言，可變域區中之許多胺基酸可隨保守取代而改變，且可預測地，所得抗體之結合特徵將不不同於野生型抗體序列之結合特徵。在抗體可變域中存在不直接與抗原相互作用或影響抗原結合且對確定抗體結構不關鍵之許多胺基酸。舉例而言，所揭示抗體中之任一者之經預測非必需胺基酸殘基較佳經來自相同類別之另一胺基酸殘基置換。鑑別不消除抗原結合之胺基酸保守取代的方法在此項技術中熟知(參見例如Brummell等人，Biochem.32：1180-1187(1993)；Kobayashi等人Protein Eng.12(10)：879-884(1999)；及Burks等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：412-417(1997))。Near等人Mol.Immunol.30：369-377,1993解釋如何經由定點突變誘發影響或不影響結合。Near等人其認為僅突變殘基具有高度的改變抗原結合之機率。大多數對結合親和力(Near等人 表3)及對與地高辛(digoxin)之不同形式之結合(Near等人 表2)具有適中或負面影響。
因此，在某些實施例中，本發明亦包括與本文中所揭示之彼等序列具有至少95%一致性之可變序列。
在某些實施例中，本文中所提供之抗體或其抗原結合片段之解離常數(KD)為1×10-6M或小於1×10-6M；5×10-7M或小於5×10-7M；1×10-7M或小於1×10-7M；5×10-8M或小於5×10-8M；1×10-8M或小 於1×10-8M；5×10-9M或小於5×10-9M；或1×10-9M或小於1×10-9M。在一個實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段具有1×10-7M至1×10-10M之KD。在一個實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段具有1×10-8M至1×10-10M之KD。
一般熟習此項技術者將瞭解已知用於測定抗體或其片段之KD的標準方法。舉例而言，在一個實施例中，KD係藉由放射性標記抗原結合分析(RIA)量測。在一個實施例中，用相關抗體之Fab型式及其抗原進行RIA。舉例而言，Fabs對於抗原之溶液結合親和力係藉由以下量測：在滴定系列之未標記抗原存在下使用最小濃度之(125I)標記抗原平衡Fab，隨後用抗Fab抗體塗佈之培養盤捕捉結合之抗原(參見例如Chen等人，J.Mol.Biol.293：865-881(1999))。
根據另一實施例，使用BIACORE表面電漿子共振分析量測KD。如本文中所使用，術語「表面電漿子共振」係指允許藉由例如使用BIACORE系統(GE Healthcare之Biacore生命科學事業部(Life Sciences division),Piscataway,NJ)偵測生物感測器基質內之蛋白濃度變化來分析即時相互作用的光學現象。
在特定實施例中，本發明之抗原結合蛋白針對JAG1之結合親和力(Ka)為至少106M-1。在其他實施例中，該抗原結合蛋白展現至少107M-1、至少108M-1、至少109M-1或至少1010M-1之Ka。在另一實施例中，該抗原結合蛋白展現與本文實例中所描述之抗體之Ka基本上相同的Ka。
在另一實施例中，本發明提供一種具有與JAG1之低解離速率之抗原結合蛋白。在一個實施例中，該抗原結合蛋白之Koff為1×10-4至1×10-1sec-1或更低。在另一實施例中，Koff為5×10-5至5×10-1sec-1或更低。在另一實施例中，Koff與本文中所描述之抗體基本上相同。在另一實施例中，該抗原結合蛋白以與本文中所描述之抗體基本上相同 之Koff結合至JAG1。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制JAG1活性之抗原結合蛋白。在一個實施例中，該抗原結合蛋白之IC50為1000nM或小於1000nM。在另一實施例中，IC50為100nM或小於100nM；在另一實施例中，IC50為10nM或小於10nM。在另一實施例中，IC50與本文實例中所描述之抗體之IC50基本上相同。在另一實施例中，該抗原結合蛋白以與本文中所描述之抗體基本上相同之IC50抑制JAG1之活性。
在另一態樣中，本發明提供一種抗原結合蛋白，其結合至細胞表面上表現之人類JAG1，且當如此結合時，抑制細胞中之JAG1信號傳導活性，而不導致細胞表面上JAG1之量顯著減少。可使用任何用於測定或估計細胞表面上及/或細胞內部JAG1之量的方法。在其他實施例中，該抗原結合蛋白與JAG1表現細胞之結合導致少於約75%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%、1%或0.1%之細胞表面JAG1內化。
在另一態樣中，本發明提供一種具有至少一天活體外或活體內半衰期(例如當投與至人類個體時)之抗原結合蛋白。在一個實施例中，抗原結合蛋白之半衰期為至少三天。在另一實施例中，抗原結合蛋白之半衰期為四天或更長。在另一實施例中，抗原結合蛋白之半衰期為八天或更長。在另一實施例中，抗原結合蛋白經衍生或經修飾，使得其半衰期與未經衍生或未經修飾之抗原結合蛋白相比更長。在另一實施例中，抗原結合蛋白含有一或多個點突變，以增加血清半衰期，諸如描述於以引用方式併入本文中之WO2000/09560中。
本發明進一步提供多特異性抗原結合蛋白，例如雙特異性抗原結合蛋白，例如經由兩個不同抗原結合位點或抗原結合區結合至JAG1之兩個不同抗原決定基或結合至JAG1之抗原決定基及另一分子之抗原決定基的抗原結合蛋白。此外，如本文中所揭示之雙特異性抗 原結合蛋白可包含來自本文中所描述抗體中之一者之JAG1結合位點，及來自本文中所描述抗體中之另一者之第二JAG1結合區，包括參照其他公開案之本文中所描述之彼等者。或者，雙特異性抗原結合蛋白可包含來自本文中所描述抗體中之一者之抗原結合位點，及第二抗原結合位點，該第二抗原結合位點來自此項技術中已知之另一JAG1抗體，或來自藉由已知方法或本文中所描述方法製備之抗體。
製備雙特異性抗體之眾多方法在此項技術中已知。該等方法包括使用如由Milstein等人，1983,Nature 305：537描述之雜合-融合瘤，及抗體片段之化學偶合(Brennan等人，1985,Science 229：81；Glennie等人，1987,J.Immunol.139：2367；美國專利6,010,902)。此外，雙特異性抗體可經由重組方式產生，例如藉由使用白胺酸拉鏈部分(亦即，來自Fos及Jun蛋白，其優先形成雜二聚體；Kostelny等人，1992,J.Immunol.148：1547)或如美國專利5,582,996中所描述之其他鎖鑰相互作用之域結構。其他適用技術包括描述於美國專利5,959,083及5,807,706中之技術。
在另一態樣中，抗原結合蛋白包含抗體之衍生物。經衍生抗體可包含賦予抗體所需特性(諸如特定用途中之增加的半衰期)之任何分子或物質。經衍生抗體可包含例如可偵測(或標記)部分(例如放射性、比色、抗原或酶分子、可偵測珠粒(諸如磁性或電子緻密(例如金)珠粒)、或結合至另一分子之分子(例如生物素或抗生蛋白鏈菌素)、治療或診斷部分(例如放射性、細胞毒性或醫藥學活性部分)，或增加抗體用於特定用途(例如向諸如人類個體之個體投與，或其他活體內或活體外用途)之適合性的分子。可用以衍生抗體之分子之實例包括白蛋白(例如，人血清白蛋白)及聚乙二醇(PEG)。可使用此項技術中熟知之技術製備抗體之連接白蛋白及聚乙二醇化衍生物。在一個實施例中，抗體結合或以其他方式連接至甲狀腺素運載蛋白(TTR)或TTR變 異體。TTR或TTR變異體可用例如選自由以下組成之群的化學物質進行化學修飾：聚葡萄糖、聚(n-乙烯基吡咯啶酮)、聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇及聚乙烯醇。
抗體靶向之治療之替代方法為使用本發明之抗JAG1抗體以用於將細胞毒性藥物特定地遞送至表現JAG1抗原之癌細胞。在一個實施例中，本發明之抗JAG1抗體或片段經由連接子結合至細胞毒性劑，以形成抗JAG1抗體藥物結合物(ADC)。各種細胞毒性藥物在此項技術中已知，其可經本文中所揭示抗體中之任一者結合以形成ADC，包括細胞毒性藥物類美登素(maytansinoid)。類美登素-抗有絲分裂藥物美登素(maytansine)之衍生物-以類似於長春花(vinca)生物鹼藥物之方式結合至微管(Issell B F等人(1978)Cancer Treat.Rev.5：199-207；Cabanillas F等人(1979)Cancer Treat Rep,63：507-9)。如下文實例2中所描述，由連接至抗JAG1抗體之類美登素DM1構成之抗體-藥物結合物(ADC)，在JAG1過度表現之腫瘤細胞株中展示有力的抗腫瘤活性。因此，在一個實施例中，本發明之抗JAG1抗體或其片段結合至抗有絲分裂微管蛋白抑制劑，例如類美登素N(2')去乙醯基-N(2')-(3-巰基-1-側氧基丙基)-美登素(亦稱為「DM1」)。
含有一或多種抗原結合蛋白之寡聚物可用作JAG1拮抗劑。寡聚物可呈共價連接或非共價連接二聚體、三聚體或更高寡聚物形式。考慮使用包含兩種或兩種以上抗原結合蛋白之寡聚物，其中一個實例為均二聚體。其他寡聚物包括雜二聚體、均三聚體、雜三聚體、均四聚體、雜四聚體等。
一個實施例係針對包含在與抗原結合蛋白融合之肽部分之間經由共價或非共價相互作用連接的多種抗原結合蛋白之寡聚物。該等肽可為肽連接子(間隔子)或具有促進寡聚化之特性的肽。如下文中更詳 細描述，白胺酸拉鏈及來源於抗體之某些多肽屬於可促進連接於其上之抗原結合蛋白之寡聚化的肽。
在特定實施例中，寡聚物包含兩種至四種抗原結合蛋白。寡聚物之抗原結合蛋白可呈任何形式，諸如任何以上所描述之形式，例如變異體或片段。較佳地，寡聚物包含具有JAG1結合活性之抗原結合蛋白。
用於製備寡聚抗原結合蛋白之另一方法涉及使用白胺酸拉鏈。白胺酸拉鏈域為促進發現該等白胺酸拉鏈域之蛋白質之寡聚化的肽。白胺酸拉鏈最初在數種DNA結合蛋白中鑑別出(Landschulz等人，1988,Science 240：1759)，且此後曾在多種不同蛋白質中發現。已知白胺酸拉鏈包括二聚或三聚之天然存在之肽及其衍生物。適用於製備可溶性寡聚蛋白質之白胺酸拉鏈域之實例描述於WO 94/10308中，且來源於肺界面活性蛋白D(SPD)之白胺酸拉鏈描述於Hoppe等人，1994,FEBS Letters 344：191中。經修飾白胺酸拉鏈允許使與其融合之異源蛋白質穩定地三聚之用途描述於Fanslow等人，1994,Semin.Immunol.6：267-78中。在一種方法中，包含與白胺酸拉鏈肽融合之抗JAG1抗體片段或衍生物之重組融合蛋白在適合宿主細胞中表現，且所形成之可溶性寡聚抗JAG1抗體片段或衍生物自培養上清液中回收。
針對JAG1之抗原結合蛋白可用於例如活體外或活體內偵測JAG1多肽之存在之分析。抗原結合蛋白亦可用於藉由免疫親和層析法純化JAG1蛋白。阻斷抗原結合蛋白可用於本文中所揭示之方法中。充當JAG1拮抗劑之該等抗原結合蛋白可用於治療任何JAG1誘導之病狀，包括(但不限於)各種癌症。
抗原結合蛋白可用於活體外程序，或活體內投與以抑制JAG1誘導之生物活性。因此可治療自JAG1之活化(直接或間接)得益之病症，本文提供該等病症之實例。在一個實施例中，本發明提供一種治療方 法，其包含以有效降低JAG1誘導之生物活性的量向有需要之哺乳動物活體內投與JAG1阻斷抗原結合蛋白。
在本發明之某些實施例中，抗原結合蛋白包括抑制JAG1之生物活性之完全人類單株抗體。
抗原結合蛋白，包括本文中所描述的抗體及抗體片段，可由多種習知技術中之任一者製備。舉例而言，其可使用此項技術中已知之任何技術自天然表現其之細胞純化(例如，抗體可自產生其之融合瘤純化)，或在重組表現系統中產生。參見例如Monoclonal Antibodies,Hybridomas：A New Dimension in Biological Analyses,Kennet等人(編),Plenum Press,New York(1980)；及Antibodies：A Laboratory Manual,Harlow及Land(編),Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,(1988)。
可使用此項技術中已知之任何表現系統來製備重組多肽，包括本發明之本文中所描述之抗體及抗體片段。一般而言，宿主細胞用包含編碼所需多肽之DNA之重組表現載體轉化。其中，可採用之宿主細胞為原核生物、酵母或高等真核細胞。原核生物包括革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物，例如大腸桿菌或桿菌(bacilli)。高等真核細胞包括昆蟲細胞及已確立之哺乳動物來源的細胞株。適合哺乳動物宿主細胞株之實例包括猴腎細胞之COS-7株(ATCC CRL 1651)(Gluzman等人，1981,Cell 23：175)、L細胞、293細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、海拉細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株，及如McMahan等人，1991,EMBO J.10：2821所描述之源自非洲綠猴腎細胞株CV1(ATCC CCL 70)之CV1/EBNA細胞株。用於細菌、真菌、酵母及哺乳動物細胞宿主之適當選殖及表現載體由Pouwels等人描述(Cloning Vectors：A Laboratory Manual,Elsevier,N.Y.,1985)。
經轉化之細胞可在促進多肽表現之條件下培養，且多肽藉由習知蛋白質純化程序回收。一種該純化程序包括例如在具有結合有JAG1中之所有者或部分(例如細胞外域)之基質上使用親和層析法。本文中考慮使用之多肽包括基本上均質的重組哺乳動物抗JAG1抗體多肽，其基本上不含污染性內源性物質。
抗原結合蛋白可藉由多種已知技術中之任一者製備且針對所需特性篩檢。某些技術涉及分離編碼相關抗原結合蛋白(例如抗JAG1抗體)之多肽鏈(或其部分)之核酸，及經由重組DNA技術操作核酸。該核酸可與另一相關核酸融合，或經改變(例如，藉由突變誘發或其他習知技術)以添加、缺失或取代例如一或多個胺基酸殘基。
本發明之多肽可使用此項技術中已知之任何標準方法產生。在一個實例中，多肽藉由重組DNA方法藉由將編碼多肽之核酸序列(cDNA)插入重組表現載體中且在促進表現之條件下表現DNA序列來產生。
編碼本文中所揭示之各種多肽中之任一者的核酸可以化學方式合成。可選擇密碼子使用以便改良細胞中之表現。該密碼子使用將視所選細胞類型而定。已開發專門的密碼子使用模式，以用於大腸桿菌及其他細菌，以及哺乳動物細胞、植物細胞、酵母細胞及昆蟲細胞。
用於核酸操作之通用技術描述於例如以下中：Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第1-3卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版，1989，或F.Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology(Green Publishing and Wiley-Interscience：New York,1987)，及定期更新，本文中以引用方式併入。編碼多肽之DNA可操作地連接至來源於哺乳動物、病毒或昆蟲基因之適合轉錄或轉譯調節元件。該等調節元件包括轉錄啟動子、視情況選用之控制轉錄之操縱序列、編碼適合mRNA核糖體結合位點之序列，及控制轉錄及轉 譯之終止之序列。另外併入通常由複製起點賦予之在宿主中複製之能力及促進轉化體識別之選擇基因。
重組DNA亦可包括可適用於純化蛋白質之任何類型之蛋白質標籤序列。蛋白質標籤之實例包括(但不限於)組胺酸標籤、FLAG標籤、myc標籤、HA標籤或GST標籤。用於細菌、真菌、酵母及哺乳動物細胞宿主之適當選殖及表現載體可見於Cloning Vectors：A Laboratory Manual,(Elsevier,N.Y.,1985)中。
表現構築體使用對宿主細胞適當之方法引入宿主細胞中。用於將核酸引入宿主細胞中之各種方法在此項技術中已知，包括(但不限於)電穿孔、採用氯化鈣、氯化銣、磷酸鈣、DEAE-聚葡萄糖或其他物質之轉染；微彈轟擊；脂質體轉染；及感染(其中載體為感染物)。適合之宿主細胞包括原核生物、酵母、哺乳動物細胞或細菌細胞。
適合之細菌包括革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物，例如大腸桿菌或芽孢桿菌屬(Bacillus spp.)。酵母，較佳來自酵母屬(Saccharomyces)，諸如釀酒酵母(S.cerevisiae)，亦可用於產生多肽。各種哺乳動物或昆蟲細胞培養系統亦可用以表現重組蛋白。Luckow及Summers綜述用於在昆蟲細胞中產生異源蛋白質之桿狀病毒(Baculovirus)系統(Bio/Technology,6：47,1988)。適合之哺乳動物宿主細胞株之實例包括內皮細胞、COS-7猴腎細胞、CV-1、L細胞、C127、3T3、中國倉鼠卵巢(CHO)、人胚腎細胞、海拉、293、293T及BHK細胞株。經純化多肽藉由培養適合之宿主/載體系統以表現重組蛋白來製備。對於許多應用，本文中所揭示多種多肽之較小大小使得在大腸桿菌中表現成為較佳表現方法。隨後蛋白質自培養基或細胞提取物純化。
蛋白質亦可使用細胞轉譯系統產生。針對該等目的，編碼多肽之核酸必須經修飾以允許活體外轉錄來產生mRNA，且允許mRNA在 所用無特定細胞系統(無真核(諸如哺乳動物或酵母)細胞轉譯系統或無原核(諸如細菌)細胞轉譯系統)中之無細胞轉譯。
JAG1結合多肽亦可藉由化學合成產生(諸如藉由描述於Solid Phase Peptide Synthesis，第2版，1984,The Pierce Chemical Co.,Rockford,Ill.中之方法)。對蛋白質之修飾亦可藉由化學合成產生。
本發明之多肽可藉由用於蛋白質之在蛋白質化學領域中通常已知的分離/純化方法來純化。非限制性實例包括萃取、再結晶、鹽析出(例如，用硫酸銨或硫酸鈉)、離心、透析、超濾、吸附層析法、離子交換層析法、疏水性層析法、正相層析法、反相層析法、凝膠過濾、凝膠滲透層析法、親和層析法、電泳、逆流分佈或此等方法之任何組合。純化後，多肽可交換至不同緩衝區中及/或藉由此項技術已知之各種方法中之任一者(包括但不限於過濾及透析)濃縮。
經純化多肽較佳至少85%純，更佳至少95%純，且最佳至少98%純。不管純度之確切數值，多肽足夠純以用作醫藥產品。
在某些實施例中，本發明提供結合至JAG1之單株抗體。可使用此項技術中已知之任何技術來產生單株抗體，該任何技術例如藉由在完成免疫接種時程之後使自轉殖基因動物收穫之脾細胞永生化。可使用此項技術中已知之任何技術(例如藉由使其與骨髓瘤細胞融合以產生融合瘤)來使脾細胞永生化。用於產生融合瘤之融合程序之骨髓瘤細胞較佳不產生抗體，具有高融合效率且酶不足，使得其不能在僅支持所需融合細胞(融合瘤)生長之某些選擇性培養基中生長。用於小鼠融合之適合細胞株之實例包括Sp-20、P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG 1.7及S194/5XX0 Bul；用於大鼠融合之細胞株之實例包括R210.RCY3、Y3-Ag 1.2.3、IR983F及48210。其他適用於細胞融合之細胞株為U-266、GM1500-GRG2、LICR-LON-HMy2及UC729- 6。
本發明之抗原結合蛋白之抗原結合片段可藉由此項技術中已知之習知技術產生。
多肽之轉譯後修飾
在某些實施例中，本發明之結合多肽可進一步包含轉譯後修飾。例示性轉譯後蛋白質修飾包括對多肽側鏈或疏水性基團之磷酸化、乙醯化、甲基化、ADP核糖基化、泛素化、糖基化、羰基化、蘇素化、生物素化或添加。因此，經修飾可溶性多肽可含有非胺基酸元件，諸如脂質、聚醣或單醣及磷酸酯。糖基化之較佳形式為唾液酸化，其使一或多個唾液酸部分結合至多肽。唾液酸部分改良溶解度及血清半衰期，同時亦降低蛋白質之可能的免疫原性。參見Raju等人Biochemistry.2001 31；40(30)：8868-76。
在一個實施例中，主題可溶性多肽之修飾形式包含將主題可溶性多肽連接至非蛋白性聚合物。在一個實施例中，聚合物為聚乙二醇(「PEG」)、聚丙二醇或聚氧化烯，呈如美國專利4,640,835；4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192或4,179,337中所闡述之方式。
PEG為市售或可根據此項技術中熟知之方法藉由使乙二醇開環聚合來製備之水溶性聚合物(Sandler及Karo,Polymer Synthesis,Academic Press,New York，第3卷，第138-161頁)。在不考慮PEG之大小或末端修飾的情況下，廣泛地使用術語「PEG」以涵蓋任何聚乙二醇分子，且其可由式：X--O(CH2CH2O)n-CH2CH2OH(1)表示，其中n為20至2300且X為H或末端修飾，例如C1-4烷基。在一個實施例中，本發明之PEG用羥基或甲氧基在一個末端上封端，亦即X為H或CH3(「甲氧基PEG」)。PEG可含有為結合反應物所需之其他化學基團；其由分子之化學合成產生；或其為分子之部分之最優距離的間隔子。 另外，此類PEG可由一或多個連接在一起之PEG側鏈組成。具有一個以上PEG鏈之PEG稱為多臂或分枝PEG。分枝PEG可例如藉由將聚氧化乙烯添加至各種多元醇(包括丙三醇、異戊四醇及山梨糖醇)來製備。舉例而言，四臂分枝PEG可由異戊四醇及氧化乙烯來製備。分枝PEG描述於例如EP-A 0 473 084及美國專利5,932,462中。PEG之一種形式包括兩個經由離胺酸之一級胺基連接之PEG側鏈(PEG2)(Monfardini等人，Bioconjugate Chem.6(1995)62-69)。
相對於未經修飾之結合多肽之清除速率，經PEG修飾之多肽之血清清除速率可降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或甚至90%。經PEG修飾之多肽可具有相對於未經修飾之蛋白質的半衰期增加之半衰期(t1/2)。相對於未經修飾之結合多肽之半衰期，PEG結合多肽之半衰期可增加至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、400%或500%或甚至1000%。在一些實施例中，蛋白質半衰期在活體外，諸如在緩衝生理食鹽水溶液中或在血清中測定。在其他實施例中，蛋白質半衰期為活體內半衰期，諸如蛋白質在動物之血清或其他體液中之半衰期。
治療方法、調配物及投藥模式
本發明提供用於治療Notch信號傳導腫瘤之方法，其包含投與本發明之抗JAG1抗體或抗原結合片段，該等Notch信號傳導腫瘤包括乳房腫瘤、前列腺腫瘤、結直腸腫瘤、肺腫瘤及其他實體腫瘤。如本文中所使用，「Notch信號傳導腫瘤」或「與Notch信號傳導相關之腫瘤」係指Notch信號傳導為不利之腫瘤或惡性生長。在一個實例中，Notch信號傳導與腫瘤生長相關。在其他實例中，Notch信號傳導涉及腫瘤發展或癌轉移。可藉由使用本發明之抗JAG1抗體及抗原結合片段靶向Notch路徑來治療之例示性腫瘤包括(但不限於)頭頸鱗狀細胞 癌(Zeng等人2005,Cancer Cell 8：13-23)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(Roy等人Curr Opin Genet Dev 17：52-59,2007)、乳癌(Reedijk等人，Cancer Res 65：8530-8537,2005；Dickson等人，Mod Pathol 20：685-693,2007)、黑素瘤(Pinnix及Herlyn,Pigment Cell Res 20：458-465,2007)、肺腺癌(Chen等人，Cancer Res 67：7954-7959,2007)、前列腺癌(Leong等人，Differentiation第76卷，第6期，2008年7月，第699-716頁)及結直腸癌(Guilmeau S.Adv Exp Med Biol.2012；727：272-88)。
可在該等治療方法中使用本文中所揭示之抗體或抗原結合片段中之任一者。舉例而言，可使用進行方法
本發明進一步提供一種用於治療Notch信號傳導腫瘤之方法，其包含投與選自由以下組成之群之抗JAG1多肽：以至少10-6M之結合親和力結合至JAG1抗原決定基之IgG類別的完全人類抗體；Fab完全人類抗體片段，其具有來自重鏈之可變域區及來自輕鏈之可變域區；單鏈人類抗體，其具有來自重鏈之可變域區及來自輕鏈之可變域區及連接重鏈及輕鏈可變域區的肽連接子，包括SEQ ID NO.1-142(表5)中所描述之重鏈及輕鏈可變區(及該等序列內之CDR)。
舉例而言，在一個實施例中，本文中所揭示之方法包括使用完全人類抗體，其包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的重鏈可變域序列；SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、 SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142及其組合，且具有與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141及其組合。
在一個實施例中，本文中所描述之方法包括使用完全人類Fab抗體片段，其具有與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142及其組合，且具有與由以下組成之胺基酸序列至少95%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141及其組合。
在一個實施例中，本文中所描述之方法包括使用單鏈人類抗體，其包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO. 15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142及其組合，且包含與由以下組成之胺基酸序列至少95%一致、至少96%一致、至少97%一致、至少98%一致或至少99%一致的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141及其組合。
在一個實施例中，完全人類抗體具有重鏈及輕鏈兩者，其中抗體具有選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO. 54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141及其組合。在一個實施例中，完全人類抗體Fab片段具有重鏈可變域區及輕鏈可變域區兩者，其中抗體具有選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO. 80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141及其組合。
在一個實施例中，完全人類單鏈抗體具有重鏈可變域區及輕鏈可變域區兩者，其中單鏈完全人類抗體具有選自由以下組成之群之重 鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO. 104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141及其組合。
在一個實施例中，本發明之抗JAG1抗體及抗體片段用以治療Notch信號傳導腫瘤。如上文所論述，具有不利的Notch信號傳導路徑活性之任何腫瘤或惡性生長可由本發明之抗JAG1抗體及抗體片段治療。舉例而言，在一個實施例中，腫瘤選自由以下組成之群：乳房腫瘤、前列腺腫瘤、結直腸腫瘤、肺腫瘤及其他實體腫瘤。
在一個實施例中，本發明之抗JAG1抗體及抗體片段可單獨或與一或多種其他療法(諸如化學療法、放射線療法、免疫療法、手術干預或此等治療之任何組合)組合投與。如上文所描述，如其他治療策 略之情形下之輔助療法一般，長期療法同樣為可能的。
在該等方法之某些實施例中，一或多種本發明之抗JAG1抗體及抗體片段可一起(同時)或在不同時間(依序)投與。另外，本發明之抗JAG1抗體及抗體片段可與用於治療癌症或用於抑制血管生成之另一類型的化合物一起投與。
在某些實施例中，本發明之抗JAG1抗體及抗體片段可單獨使用。
在某些實施例中，本發明之抗JAG1抗體及抗體片段可經標記或未經標記以用於診斷目的。典型地，診斷分析需要偵測由將結合多肽結合至JAG1產生之複合物之形成。類似於抗體，可直接標記本發明之抗JAG1抗體及抗體片段。可採用各種標記，包括(但不限於)放射性核素、螢光劑、酶、酶受質、酶輔因子、酶抑制劑及配位體(例如，生物素、半抗原)。眾多適當之免疫分析為熟練的業內人士所已知(參見例如美國專利3,817,827；3,850,752；3,901,654及4,098,876)。當未經標記時，結合多肽可用於分析，諸如凝集分析。未經標記之結合多肽亦可與可用以偵測結合多肽之另一(一或多種)適合試劑組合使用，該另一(一或多種)適合試劑諸如與結合多肽反應之標記抗體或其他適合試劑(例如，標記蛋白A)。
用於投與之技術及劑量視特定多肽之類型及待治療之特定病狀而變化，但可易於由熟練的業內人士確定。一般而言，監管機構要求調配待用作治療劑之蛋白質試劑以便具有可接受地低水準之熱原質。因此，治療性調配物將通常區別於其他調配物，因為治療調配物基本上無熱原質，或至少含有不超過如適當監管機構(例如FDA)所確定之可接受水準之熱原質。
本發明之治療組合物可與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑以單位劑型投與。作為非限制性實例，投藥可為非經腸(例如， 靜脈內、皮下)、口服或局部的。另外，可採用使用編碼本發明之多肽之核酸的任何基因療法技術，諸如裸DNA遞送、基於重組基因及載體、細胞之遞送，包括離體操作患者細胞，及其類似技術。
治療有效劑量係指產生其投藥所欲治療效應之劑量。確切劑量將視待治療之病症而定，且可由熟習此項技術者使用已知技術確定。一般而言，多肽以約0.01μg/kg至約50mg/kg/天、較佳0.01mg/kg至約30mg/kg/天、最佳0.1mg/kg至約20mg/kg/天投與。多肽可每天(例如，每天一次、兩次、三次或四次)或較佳頻率更低地(例如，每週、每兩週、每三週、每月或每季度一次)給出。另外，如此項技術中已知，可能需要調整年齡以及體重、整體健康、性別、飲食、投藥時間、藥物相互作用及疾病之嚴重性。
實例1
進行篩檢以鑑別人類抗人類JAG1抗體。來自篩檢中所鑑別之抗體之重鏈及輕鏈可變序列在下文提供於表5中。
此實例提供JAG1結合因子與重組小鼠JAG1之交叉反應性之分析。在4℃下用25μl重組小鼠JAG1/Fc(2μg/μL於PBS中)塗佈96孔盤，隔夜。用PBS-Tween(PBST)洗滌3次。將5μl稀釋於20μl酪蛋白中之scFv噬菌體混成物添加於各孔中且在振盪下培育30分鐘。用PBST洗滌培養盤3次，隨後添加辣根過氧化酶(HRP)結合之M13(1：2000於酪蛋白中)，隨後添加3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)作為受質且培育30分鐘。使用2M H2SO4來停止反應且在450nm下讀取OD。結果展示大於80%之JAG1結合抗體亦可結合至鼠類抗原。
使用BiaCore分析來測試抗體JG1H7針對人類JAG1之結合親和力。具體而言，使用標準NHS/EDC偶合方法將抗人類Fc抗體(GE，BR-1008-39)固定於CM5感測器晶片上至大約700RU。以10μl/min之流動速率收集抗體(約10μg/ml)，持續60秒。在操作緩衝液(HBS-EP) 中連續稀釋重組人類JAG1/His。在30μL/min之流動速率下進行所有量測。用3M MgCl2再生表面，持續60秒。使用1：1(Langmuir)結合模型來擬合資料。結果展示於表1中，其中抗體JG1H7針對人類JAG1之KD測定為2.08×10-7M。
實例2
此實例說明展示以下之活體外資料：使用二級抗體-藥物結合物技術在細胞毒性分析中評估抗JAG-1抗體(「Secondary Antibody-Drug Conjugates As Tools for ADC Discovery」.Helen Mao，海報，IBC第24屆年會，2013)。此實例表明抗JAG-1用作抗體藥物結合物之潛能。
將JAG-1表現細胞(Calu-6；肺癌細胞)用無酶細胞解離緩衝液(GIBCO)收集，接種至白色96孔透明底部培養盤(以90μl之1,000細胞/孔)中，且在37℃下使其黏附隔夜。在細胞培養基中以1：4莫耳比使抗人類JAG1抗體JG1B10、JG1H7、JG1C8及JG1H11與蛋白G-DM1(DM1；類美登素N(2')-去乙醯基-N(2')-(3-巰基-1-側氧基丙基)-美登素(DM1))(Concortis Biosystems)預複合。相同的抗人類JAG1抗體JG1B10、JG1H7、JG1C8及JG1H11亦作為裸抗體(未複合)用作對照組。在室溫下10分鐘後，在細胞培養基中製備抗體-蛋白G-DM1複合物(以及未複合之抗體對照組)之連續稀釋液，在室溫下培育10分鐘以上，且一式三份地添加至細胞(10微升/孔)。37℃下培育6天後，如下分析細胞增殖：將100μl Cell Titer Glo緩衝液(Promega)添加至各孔中。在室溫下在振盪下將培養盤培育20分鐘。隨後在Flexstation 3盤 讀取器(Molecular Device)上量測螢光信號。呈相對發光單位形式報導資料。在GraphPad prism中生成劑量-反應曲線，且使用非線性回歸擬合(Log(抑制劑)相較於反應-可變斜率方程式)來計算IC50值。
同一方法亦用於正常人類纖維母細胞(HFF)，以評估抗JAG-1抗體/蛋白G-DM1複合物之細胞殺傷之非特異性。
結果展示於圖1A(Calu-6癌細胞)及1B(HFF細胞)及表2中。圖1A展示當與諸如DM-1之細胞毒素複合時，抗JAG-1抗體，尤其抗體JG1B10及JG1H7可誘導細胞殺傷，其中IC50值分別為1.35及3.89nM(表2)。此等資料說明JAG-1抗體作為抗體-藥物結合物之潛能。在圖1B中，資料展示在不過度表現JAG1之正常HFF細胞上觀測到極小之非特異性細胞殺傷，表明針對未來JAG1 ADC之良好的選擇性指數。
實例3
進行ELISA分析以確定結合至人類JAG1之抗體。用山羊抗人類λ塗佈96孔ELISA培養盤，隔夜。第二天早晨用酪蛋白溶液阻斷培養盤1小時，隨後添加0.3μg/ml之JG1H7及JG1B10 IgG抗體。1小時後，洗滌培養盤且添加連續稀釋之生物素化人類Jagged 1(JAG1)。作為對照，將生物素化JAG1添加至含有對照IgG之孔中。一小時後，洗滌培養盤，添加經標記之中性鏈親和素且培育30分鐘。將培養盤洗滌、顯色且由分光光度計量測各孔中之吸光度。如圖2中所示，JG1B10(i)及JG1H7(ii)展示與人類JAG1之特異性結合。所使用之對照抗體為不結合至JAG-1或JAG-2之IgG1。
使用類似協定來量測經選擇JG1H7變異體JG1H7-F2C(i)、JG1H7-B6C(ii)、JG1H7-C9C(iii)、JG1H7-D5C(iv)、JG1H7-C6C(v)及 JG1H7(vi)之結合。此等結果展示於圖3中。如圖3中所示，所有測試變異體比對照抗體結合更多的JAG1。所使用之對照抗體為不結合至JAG1或JAG2之IgG1。在圖3中所展示之結果中，JG1H7-C4C幾乎完全與JGH7-C9C重疊，此為線在圖中不可見之原因。
亦進行ELISA分析來確定所鑑別抗體結合至人類JAG2之能力。用人類JAG2-Fc塗佈96孔ELISA培養盤，隔夜。第二天早晨用酪蛋白溶液阻斷培養盤1小時，隨後添加連續稀釋之JG1H7及JG1B10 IgG抗體。作為對照，將抗體添加至不用JAG2-Fc塗佈之孔。培育一小時後，洗滌培養盤且添加經標記之山羊抗人類FD抗體，持續30分鐘。將培養盤洗滌、用受質顯色且在分光光度計上量測各孔中之吸光度。如圖4中所示，JG1B10(i)及JG1H7(ii)兩者展示與JAG2之特異性結合。
類似協定用於ELISA以展示JG1H7變異體與JAG-2之結合。此等結果展示於圖5中。所使用之對照抗體為不結合至JAG1或JAG2之IgG1。類似於圖3中所展示之結果，所有測試變異體展示與JAG2之特異性結合。
亦進行ELISA分析以確定所鑑別抗體結合至鼠類JAG2之能力。用1μg/ml於PBS中之重組小鼠Jagged-2 Fc嵌合體蛋白(R&D系統)塗佈高結合之96孔盤，隔夜。隨後在室溫下用1：1酪蛋白：超阻斷劑之混合物阻斷培養盤若干小時。在阻斷溶液中將各IgG稀釋至10μg/ml，連續稀釋3倍且洗滌後添加至96孔盤中。2小時培育且洗滌後，添加抗人類FD-HRP且培育1小時。洗滌後，培養盤用TMB顯色且用2M H2SO4中止，且在450nm下量測吸光度。如圖6中所示，JG1H7及經測試變異體展示與鼠類JAG-2之特異性結合。所使用之對照抗體為不結合至JAG1或JAG2之IgG1。
最後，進行ELISA分析以確定delta-like 1(DLL1)及delta-like 2(DLL2)之抗體交叉反應性。在4℃下一個ELISA培養盤用抗人類λ塗 佈，且另一個ELISA培養盤用抗人類κ塗佈，隔夜。第二天早晨各培養盤在室溫下用1：1酪蛋白：超阻斷劑之混合物阻斷，持續2小時。B10 IgG在阻斷劑中稀釋至0.3μg/ml，且添加至抗人類λ塗佈之孔中，而JG1H7 IgG在阻斷劑中稀釋至0.3μg/ml，且添加至抗人類κ塗佈之孔中，且在室溫下培育3小時。作為對照，僅用阻斷劑處理其他孔。洗滌後，將連續稀釋之生物素化抗原(JAG1、DLL1、DLL2)添加至具有所捕獲抗體之欄及無抗體之對照欄中，且在室溫下培育1小時。洗滌後，添加中性鏈親和素AP，在室溫下培育20分鐘，培養盤用1-步驟PNPP洗滌且顯色，且在盤讀取器中分析培養盤。如圖7A(JG1H7)及7B(B10)中所示，雖然各抗體特異性地結合至人類JAG-1，但在此等條件下幾乎觀測不到結合至人類DLL1或人類DLL2。所使用之對照抗體為不結合至JAG1或JAG2之IgG1。
實例4
此實例描述細胞結合分析以確定結合至K562細胞(ATCC CCL-243)之某些抗JAG1抗體之EC50，其中達至50%結合飽和度(EC50)之濃度。在此實例中，以1×106細胞/毫升將K562細胞再懸浮於FACS緩衝液(2%胎牛血清於PBS中)中。將50μl(0.5×105細胞)等分至96孔盤之孔中。離心所塗覆細胞且丟棄上清液。將細胞再懸浮於各JAG1 IgG於30μl FACS緩衝液中之連續稀釋之濃縮物中，重複進行三次。在4℃下培育抗體及細胞1小時，且隨後用FACS緩衝液洗滌2次。將細胞再懸浮於50μl山羊抗人類IgG(γ鏈特異性)-PE-結合之二級抗體(Southern Biotech編號2040-09)中，該二級抗體在FACS緩衝液中按1：750稀釋。在4℃下在黑暗中進一步培育細胞30分鐘，且隨後用FACS緩衝液洗滌1次。將細胞再懸浮於30μl FACS緩衝液之最終體積中，且使用Intellicyt流式細胞儀分析。使用FlowJo軟體確定FL-2H通道中之中值螢光，且使用ForeCyte軟體藉由可變斜率非線性回歸來確 定EC50值。下表3展示抗JAG1抗體與人類JAG1之EC50。
實例5
已經將抗JAG1抗體JG1H7鑑別為給出針對人類JAG1之其高親和力及中和特徵之治療性抗體，製備JG1H7抗體之變異體。
簡言之，在致力於進一步改良親和特徵中，針對進一步突變將JG1H7用作親本抗體。簡言之，JG1H7之CDR(由Chothia或Kabat編號定義)內之單一胺基酸突變，使得各CDR內之各位置突變成所有可能的20種胺基酸。隨後針對相對於親本抗體之親和變化，篩檢此等變異體抗體，且將展示藉由ELISA之結合之改良的抗體排序。改良結合之突變體包括於組合庫中，隨後該組合庫針對進一步經改良之親和抗體表現且篩檢。JG1H7變異體之輕鏈及重鏈可變域胺基酸序列描述於下表4中。
經改良之JG1H7純系之胺基酸序列展示於下表4中。
以引用之方式併入
本申請案通篇所引用之所有參考文獻、專利、申請中專利申請案及公佈之專利之內容在此明確地以引用之方式併入。
<110> 美商索倫多醫療公司
<120> 結合JAG1之抗體治療劑
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<151> 2015-03-06
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<170> PatentIn version 3.5
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<210> 56
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 56
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 85
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<211> 109
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 92
<210> 93
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 93
<210> 94
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 94
<210> 95
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 95
<210> 96
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 96
<210> 97
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 97
<210> 98
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 98
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 99
<210> 100
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 100
<210> 101
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 101
<210> 102
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 102
<210> 103
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 103
<210> 104
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 104
<210> 105
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 105
<210> 106
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 106
<210> 107
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 107
<210> 108
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 108
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 109
<210> 110
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 110
<210> 111
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 111
<210> 112
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 112
<210> 113
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 113
<210> 114
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 114
<210> 115
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 115
<210> 116
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 116
<210> 117
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 117
<210> 118
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 118
<210> 119
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 119
<210> 120
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 120
<210> 121
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 121
<210> 122
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 122
<210> 123
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 123
<210> 124
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 124
<210> 125
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 125
<210> 126
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 126
<210> 127
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 127
<210> 128
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 128
<210> 129
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 129
<210> 130
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 130
<210> 131
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 131
<210> 132
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 132
<210> 133
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 133
<210> 134
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 134
<210> 135
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 135
<210> 136
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 136
<210> 137
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 137
<210> 138
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 138
<210> 139
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 139
<210> 140
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 140
<210> 141
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 141
<210> 142
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 142
<210> 143
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成鉸鏈區序列
<400> 143
<210> 144
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成鉸鏈區序列
<400> 144

Claims (16)

  1. 一種結合至JAG1抗原決定基之IgG類之經分離抗JAG1完全人類抗體，該抗體包含：重鏈可變域序列，與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142；及輕鏈可變域序列，與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。
  2. 如請求項1之完全人類抗體，其中該抗體包含選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(JG1A1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(JG1A10)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(JG1A12)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(JG1A3)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(JG1A4)、SEQ ID NO. 11/SEQ ID NO.12(JG11A5)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(JG1A6)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(JG1A7)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(JG1B1)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(JG1B10)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(JG1B11)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(JG1B12)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(JG1B4)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(JG1B5)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(JG1B6)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(JG1B8)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(JG1C3)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(JG1C4)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(JG1C5)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(JG1C8)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(JG1D1)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(JG1D10)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(JG1D11)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(JG1D7)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(JG1D8)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(JG1E1)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(JG1E11)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(JG1E7)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(JG1E8)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(JG1F1)、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62(JG1F10)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(JG1F7)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(JG1F8)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(JG1G11)、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(JG1G5)、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72(JG1H1)、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74(JG1H11)、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76(JG1H5)、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78(JG1H7)、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80(JH1A1)、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82(JH1A11)、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84(JH1A2)、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86(JH1A4)、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88(JH1B1 n)、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90(JH1B3)、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92(JH1B7)、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94(JH1C10)、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96(JH1C2)、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98(JH1D7)、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100(JH1E11)、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102(JH1F3)、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104(JH1F4)、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106(JH1F6)、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108(JH1H2)、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110(JH1H7)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112(G1H73-2)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113(JG1H7-2B2S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114(JG1H7-2AS)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115(JG1H73-2A7S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116(JG1H7-2A10S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117(JG1H7-2A2S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118(JG1H73-2A9S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119(JG1H7-2A1S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120(JG1H7-E11S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121(JG1H73-C11S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122(JG1H7-D10S)、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123(JG1H7-2B7S)、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112(JG1H7-1A8S)、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112(JG1H73-1A6S)、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112(JG1H7-1A2S)、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112(JG1H7-1B1S)、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112(JG1H73-1A8S)、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112(JG1H7-5B5S)、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112(JG1H7-3E5S)、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131(JG1H7-G6C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133(JG1H73-A6C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123(JG1H7-E11C)、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123(JG1H7-C6C)、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123 (JG1H73-C9C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134(JG1H7-F4C)、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133(JG1H7-F2C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136(JG1H7-F1C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137(JG1H7-D4C)、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138(JG1H73-D5C)、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123(JG1H7-A5C)、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140(JG1H7-B2C)及SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141(JG1H73-B6C)。
  3. 如請求項1或2之完全人類抗體，其中該抗體之KD為至少1×10-6M。
  4. 一種抗JAG1完全人類抗體Fab片段，其包含重鏈可變域，該域包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO. 109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142；及包含輕鏈可變域，該域包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。
  5. 如請求項4之完全人類抗體Fab片段，其中該抗體包含選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141。
  6. 如請求項4或5之完全人類抗體Fab片段，其中該抗體之KD為至少1×10-6M。
  7. 一種抗JAG1單鏈人類抗體，其包含由肽連接子連接之重鏈可變 域及輕鏈可變域，其中該重鏈可變域包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142；及該輕鏈可變域包含與選自由以下組成之群之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO. 28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。
  8. 如請求項7之完全人類單鏈抗體，其中該單鏈完全人類抗體包含選自由以下組成之群之重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO. 25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.71/SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73/SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75/SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.77/SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.79/SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81/SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.83/SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.85/SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.87/SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.89/SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.91/SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.93/SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.95/SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.97/SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.99/SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.101/SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103/SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.105/SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.107/SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.109/SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.111/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.124/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.125/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.126/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.128/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.129/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.130/SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.142/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.135/SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.132/SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.139/SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.127/SEQ ID NO.141。
  9. 如請求項7或8之完全人類單鏈抗體，其中該抗體之KD為至少1×10-6M。
  10. 一種用於治療有需要之個體之Notch信號傳導腫瘤的方法，該方法包含向該有需要之個體投與有效量之如請求項1至9中任一項之抗JAG1抗體或抗體片段。
  11. 如請求項10之方法，其中該腫瘤係選自由以下組成之群：乳房腫瘤、前列腺腫瘤、結直腸腫瘤、肺腫瘤、頭頸鱗狀細胞癌、T細胞急性淋巴母細胞白血病及黑素瘤及其他實體腫瘤。
  12. 一種經分離之抗JAG1抗體或其抗原結合片段，其包含包括互補決定區(CDR)之重鏈可變域，如選自由以下組成之群之重鏈可變域胺基酸序列中所述：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.97、SEQ ID NO.99、SEQ ID NO.101、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.105、SEQ ID NO.107、SEQ ID NO.109、SEQ ID NO.111、SEQ ID NO.124、SEQ ID NO.125、SEQ ID NO.126、SEQ ID NO.127、SEQ ID NO.128、SEQ ID NO.129、SEQ ID NO.130、SEQ ID NO.132、SEQ ID NO.135、SEQ ID NO.139及SEQ ID NO.142；及包含包括CDR之輕鏈可變域，如選自由以下組成之群之輕鏈可變區胺基酸序列中所述：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92、SEQ ID NO.94、SEQ ID NO.96、SEQ ID NO.98、SEQ ID NO.100、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.104、SEQ ID NO.106、SEQ ID NO.108、SEQ ID NO.110、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.114、SEQ ID NO.115、SEQ ID NO.116、SEQ ID NO.117、SEQ ID NO.118、SEQ ID NO.119、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121、SEQ ID NO.122、SEQ ID NO.123、SEQ ID NO.131、SEQ ID NO.133、SEQ ID NO.134、SEQ ID NO.136、SEQ ID NO.137、SEQ ID NO.138、SEQ ID NO.140及SEQ ID NO.141。
  13. 一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項12之抗JAG1抗體或其抗原結合片段，以治療癌症。
  14. 如請求項13之方法，其中該癌症與不利的Notch信號傳導相關。
  15. 如請求項13或14之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、前列腺癌、結直腸癌、肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、T細胞急性淋巴母細胞白血病、黑素瘤及實體腫瘤。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9或12中任一項之抗JAG1抗體或抗體片段，及醫藥學上可接受之載劑。
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