KR20180010178A - Jag1에 결합하는 항체 치료제 - Google Patents

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Abstract

항-JAG1 항체와 관련되거나 이로부터 유도되는 조성물 및 방법이 개시된다. 더 구체적으로는, JAG1에 결합하는 완전 사람 항체, JAG1-항체 결합 단편 및 상기 항체의 유도체, 및 상기 단편을 포함하는 JAG1-결합 폴리펩타이드가 개시된다. 또한 추가로, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 제조하는 방법, 및 JAG1 관련 장애 또는 병태를 갖는 피험자를 치료하거나 진단하는 방법을 포함하는, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 사용하는 방법이 개시된다. 또한, 간세포 암종 및 편평세포 암종을 포함하는 JAG1-발현 종양, 및 류마티스 관절염, 실험 폐 손상, 죽상경화증, C형 간염 바이러스에 의해 유도된 만성 간 질환, 허혈 심근 손상 및 심부전으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비-종양 질환을 치료하는 방법이 또한 개시된다.

Description

JAG1에 결합하는 항체 치료제
관련 출원
본 출원은 2015년 3월 6일자로 출원된 미국 가특허원 제62/129,180호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 출원은 항-JAG1 항체와 관련되거나 이로부터 유도되는 조성물 및 방법을 제공한다. 더 구체적으로는, 본 발명은 JAG1에 결합하는 완전 사람 항체, JAG1-항체 결합 단편 및 상기 항체의 유도체, 및 상기 단편을 포함하는 JAG1-결합 폴리펩타이드를 제공한다. 또한 추가로, 본 발명은 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 제조하는 방법, 및 JAG1 관련 장애 또는 병태를 갖는 피험자를 치료하거나 진단하는 방법을 포함하는, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 유방, 전립선, 대장(colorectal), 폐 및 기타 고형 종양을 포함한 노치-신호전달(Notch-signaling) 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
노치 신호전달 경로는 배아 패턴 형성, 후-배아 조직 유지, 및 줄기 세포 생물학의 몇 가지 중요한 조절인자 중의 하나이다. 더 구체적으로, 노치 신호전달은 인접 세포 운명 사이의 측면 억제의 과정에 관련되며 비대칭 세포 분열 동안 세포 운명 결정에 중요한 역할을 한다. 조절되지 않은 노치 신호전달은 수많은 사람 암과 관련되는데, 이것은 종양 세포의 발생 운명을 변화시켜 이들을 미분화된 증식 상태로 유지시킬 수 있다(Brennan and Brown, 2003, Breast Cancer Res. 5:69). 따라서, 발암은 줄기 세포 집단에 의해 정상적인 발달 및 조직 복구를 조절하는 항상성 메카니즘을 빼앗음으로써 진행될 수 있다(Beachy et al., 2004, Nature 432:324).
노치 수용체는 날개 가장자리에 노치를 야기하는 반수체기능부전을 갖는 초파리(Drosophila) 돌연변이체에서 처음 확인되었으며, 반면 기능상실이 배아 치사 "신경원성" 표현형을 생산하는데, 여기서는 표피의 세포가 신경 조직에 대한 운명을 바꾼다(Moohr, 1919, Genet. 4:252; Poulson, 1937, PNAS 23:133; Poulson, 1940, J. Exp . Zool . 83:271). 노치 수용체는 거대 세포외 도메인 내에 다수의 탄뎀 표피 성장 인자(EGF)-유사 반복체와 세 개의 시스테인-풍부 Notch/LIN-12 반복체를 함유하는 단일-통과 막관통 수용체이다(Wharton et al., 1985, Cell 43:567; Kidd et al., 1986, Mol . Cell. Biol . 6:3094; reviewed in Artavanis et al., 1999, Science 284:770). 네 개의 포유류 노치 단백질이 확인되었으며(Notch1, Notch2, Notch3, 및 Notch4), 이들 수용체에서의 돌연변이가 예외없이 발달 이상 및 아래에 상세하게 기재된 바와 같은 몇 가지 암을 포함한 사람 병리현상을 초래한다(Gridley, 1997, Mol . Cell. Neurosci . 9:103; Joutel & Tournier-Lasserve, 1998, Semin . Cell Dev . Biol . 9:619-25).
노치 수용체는 Delta, Serrated, Lag-2 (DSL) 패밀리의 단일-통과 막관통 리간드에 의해 활성화된다. 포유류에는 DSL 도메인 및 세포외 도메인 내의 텐뎀 EGF-유사 반복체를 특징으로 하는 다섯 개의 공지된 노치 리간드가 있다: Delta-유사 1(DLL1), Delta-유사 3(DLL3), Delta-유사 4(DLL4), Jagged 1(JAG1) 및 Jagged 2(JAG2). 노치 수용체의 세포외 도메인은, 전형적으로 인접 세포 상에서, 이의 리간드의 도메인과 상호작용하여, 노치의 두 가지 단백질분해적 분할을 초래하는데, 그중 하나의 세포외 분할은 ADAM(A Disintegrin And Metallopeptidase) 프로테아제에 의해 매개되고 막관통 도메인 내의 하나의 분할은 감마 세크레타제에 의해 매개된다. 이러한 후자의 분할이 노치 세포내 도메인(ICD)을 생성하며, 이것이 그후 핵으로 들어가서 여기서 주요 다운스트림 효과기전사 인자의 무모(Hairless) [Su(H)], Lag-2(CSL) 패밀리의 억제제인 CBF1을 활성화시켜 E(spl)[Hairy and Enhancer of Split] 패밀리의 핵 기본 나선-고리-나선 전사 인자의 전사를 증가시킨다(Artavanis et al., 1999, Science 284:770; Brennan and Brown, 2003, Breast Cancer Res. 5:69; Iso et al., 2003, Arterioscler. Thromb . Vasc . Biol . 23:543). 초파리(Drosophila)에서 확인된 세포질 단백질 Deltex를 포함하는 대안적인 세포내 경로가 또한 포유동물에 존재할 수 있으며(Martinez et al., 2002, Curr. Opin . Genet. Dev . 12:524-33), 이러한 Deltex-의존적 경로가 Wnt 표적 유전자의 발현을 억제하는 작용을 할 수 있다(Brennan et al., 1999, Curr . Biol . 9:707-710; Lawrence et al., 2001, Curr . Biol . 11:375-85).
포유류 노치 수용체는 분할되어 성숙 수용체를 형성하며 또한 리간드 결합 후 다운스트림 신호전달을 활성화시킨다. 퓨린-유사 프로테아제가 성숙 동안 노치 수용체를 분할하여, 자가-억제 상태로 함께 보유된 비공유 결합된 세포외 서브유닛과 막관통 서브유닛을 포함하는 막근접 이종이량체를 생성한다. 리간드 결합이 이러한 억제를 완화하고 ADAM형 메탈로프로테아제 및 감마-세크레타제에 의한 노치 수용체의 분할을 유도하며, 감마-세크레타제가 세포내 도메인(ICD)을 세포질로 방출시켜, 이것이 핵으로 전좌되게 하여 유전자 전사를 활성화시킨다. ADAM에 의한 분할은 막 근위 음성 조절 영역 내 비-리간드 결합 분할 도메인 내에서 일어난다.
조혈 줄기 세포(HSC)가 가장 잘 이해되는 체내 줄기 세포이며, 노치 신호전달이 이들의 정상적인 유지에서 뿐만 아니라 백혈병성의 변형에 연관된다(Kopper & Hajdu, 2004, Pathol . Oncol . Res. 10:69-73). HSC는 성인 골수 내 기질 자리에 있는 세포의 희귀 집단이다. 이들 세포는 독특한 유전자 발현 프로파일 뿐만 아니라 전체 조혈계를 재구성하기 위해 더욱 분화된 전구 세포를 계속해서 생성시키는 능력 둘 다를 특징으로 한다. HSC 및 전구 세포에서의 노치1 신호전달의 구조적 활성화는 시험관내에서 및 장기 재구성 검정(Varnum-Finney et al., 2000, Nat. Med. 6:1278-81)에서 림프성 세포 및 골수성 세포 둘 다를 생성하는 불멸화된 세포주를 확립하며, Jagged1의 존재는 HSC가 풍부한 사람 골수 세포 집단의 생착(engraftment)을 증가시킨다(Karanu et al., 2000, J. Exp. Med. 192:1365-72). 보다 최근에, 노치 신호전달이 생체내 HSC에서 입증되었으며 HSC 분화를 억제하는데 관련되는 것으로 나타났다. 게다가, 노치 신호전달은 Wnt-매개된 HSC 자기-재생을 위해 필요한 것으로 보인다(Duncan et al., 2005, Nat. Immunol . 6:314).
노치 신호전달 경로는 또한 신경 줄기 세포의 유지에 있어 중추적인 역할을 하며 이들의 정상적인 유지에서 뿐만 아니라 뇌암에도 연관된다(Kopper & Hajdu, 2004, Pathol . Oncol . Res. 10:69-73; Purow et al., 2005, Cancer Res. 65:2353-63; Hallahan et al., 2004, Cancer Res. 64:7794-800). 신경 줄기 세포는 발달 동안 포유동물 신경계에서 모든 신경 세포와 교질 세포를 야기하며, 보다 최근에는 성인 뇌에서 확인되었다(Gage, 2000, Science 287:1433-8). 노치1; 노치 표적 유전자 Hes1, 3, 및 5; 및 노치 신호전달의 조절인자 프레세닐린1(PS1)이 결핍된 마우스는 감소된 수의 미발달 신경 줄기 세포를 보인다. 더욱이, 성인 신경 줄기 세포는 PS1 이형접합체 마우스의 뇌에서 감소된다(Nakamura et al., 2000, J. Neurosci. 20:283-93; Hitoshi et al., 2002, Genes Dev . 16:846-58). 신경 줄기 세포의 감소는 뉴런으로의 이들의 조기 분화로부터 야기되는 것으로 보이며(Hatakeyama et al., 2004, Dev . 131:5539-50), 이는 노치 신호전달이 신경 줄기 세포 분화 및 자기-재생을 조절함을 시사한다.
비정상적인 노치 신호전달은 다수의 사람 암에 연관된다. 사람에서 노치1 유전자는 노치 경로의 활성화를 야기하는 전위된 자리(translocated locus)로서 T-세포 급성 림프모구 백혈병의 하위세트에서 처음 확인되었다(Ellisen et al., 1991, Cell 66:649-61). 마우스 모델의 T-세포에서 노치1 신호전달의 구조적 활성화가 유사하게 T-세포 림프종을 생성하며, 이것이 원인적 역할을 시사한다(Robey et al., 1996, Cell 87:483-92; Pear et al., 1996, J. Exp . Med . 183:2283-91; Yan et al., 2001, Blood 98:3793-9; Bellavia et al., 2000, EMBO J. 19:3337-48). 비정상적인 노치1 신호전달을 야기하는 노치1 점 돌연변이, 삽입, 및 결실은 또한 아동 및 성인 T-세포 급성 림프모구 백혈병/림프종 둘 모두에서 흔히 존재하는 것으로 밝혀졌다(Pear & Aster, 2004, Curr . Opin . Hematol . 11:416-33).
유방 종양에서 노치1 및 노치4 유전자좌 둘 다로의 마우스 유방 종양 바이러스의 빈번한 삽입 및 이에 따른 활성화된 노치 단백질 단편이 유방암에 노치 신호전달이 연루되었음을 처음 보여주었다(Gallahan & Callahan, 1987, J. Virol . 61:66-74; Brennan & Brown, 2003, Breast Cancer Res. 5:69; Politi et al., 2004, Semin . Cancer Biol . 14:341-7). 트랜스제닉 마우스에서의 추가의 연구들이 정상적인 유전 발달 동안 도관 분지화에 있어서의 노치 역할을 확인시켜 주었으며, 유선 상피 세포에서 노치4의 구조적 활성 형태가 상피 분화를 억제하여 종양발생을 초래하였다(Jhappan et al., 1992, Genes & Dev . 6:345-5; Gallahan et al., 1996, Cancer Res. 56:1775-85; Smith et al., 1995, Cell Growth Differ. 6:563-77; Soriano et al., 2000, Int . J. Cancer 86:652-9; Uyttendaele et al., 1998, Dev . Biol. 196:204-17; Politi et al., 2004, Semin . Cancer Biol . 14:341-7). 사람 유방암에서의 노치 역할에 대한 증거는 유방 암종에서의 노치 수용체의 발현을 보여주는 데이터 및 임상 결과와의 상관성에 의해 제공된다(Weijzen et al., 2002, Nat. Med . 8:979-86; Parr et al., 2004, Int . J. Mol . Med . 14:779-86). 더욱이, 노치 경로의 과발현이 자궁경구암(Zagouras et al., 1995, PNAS 92:6414-8), 신장 세포 암종(Rae et al., 2000, Int . J. Cancer 88:726-32), 두경부 편평 세포 암종(Leethanakul et al., 2000, Oncogene 19:3220-4), 자궁체부암(Suzuki et al., 2000, Int . J. Oncol . 17:1131-9), 및 신경아세포종(van Limpt et al., 2000, Med . Pediatr. Oncol . 35:554-8)에서 관찰되었으며, 이는 다수의 신생물의 발달에 있어서의 노치의 잠재적인 역할을 시사한다. 노치 신호전달은 결장의 Apc-돌연변이 신생 세포의 미분화 상태의 유지에서 역할을 할 수 있다(van Es & Clevers, 2005, Trends in Mol . Med . 11:496-502).
노치 경로는 또한 증식, 이동, 평활근 분호, 혈관신생 및 동맥-정맥 분화를 포함한 혈관 발달의 다수의 측면에 관여한다(Iso et al., 2003, Arterioscler. Thromb. Vasc . Biol . 23:543). 게다가, DLL1-결핍 및 노치2-하이포모르픽 마우스 배아는 혈관 구조의 불량한 발달로부터 야기되는 것 같은 출혈을 보인다(Gale et al., 2004, PNAS , 101:15949-54; Krebs et al., 2000, Genes Dev . 14:1343-52; Xue et al., 1999, Hum. MeI . Genet. 8:723-30; Hrabe de Angelis et al., 1997, Nature 386:717-21; McCright et al., 2001, Dev . 128:491-502).
따라서, Jagged-1(JAG1) 에피토프에 결합하여 유방, 전립선, 대장, 폐 및 기타 고형 종양을 포함한 노치-신호전달 종양을 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있는 치료 항체가 당업계에서 요구되고 있다.
본 발명은 일반적으로 항-JAG1 사람 항체를 포함하는, JAG1, 예를 들면 사람 JAG1에 결합하는 신규한 항체 및 항체 단편을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하고, 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 적어도 10-6M의 결합 친화도로 JAG1 에피토프에 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체를 제공한다. 한 양태에서, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 다를 가지며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 JG1A1로 지칭됨), 서열 번호 3/서열 번호 4(본원에서 JG1A10으로 지칭됨), 서열 번호 5/서열 번호 6(본원에서 JG1A12로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 JG1A3으로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 10(본원에서 JG1A4로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 12(본원에서 JG11A5로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 14(본원에서 JG1A6으로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 16(본원에서 JG1A7로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 18(본원에서 JG1B1로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 20(본원에서 JG1B10으로 지칭됨), 서열 번호 21/서열 번호 22(본원에서 JG1B11로 지칭됨), 서열 번호 23/서열 번호 24(본원에서 JG1B12로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 26(본원에서 JG1B4로 지칭됨), 서열 번호 27/서열 번호 28(본원에서 JG1B5로 지칭됨), 서열 번호 29/서열 번호 30(본원에서 JG1B6으로 지칭됨), 서열 번호 31/서열 번호 32(본원에서 JG1B8로 지칭됨), 서열 번호 33/서열 번호 34(본원에서 JG1C3으로 지칭됨), 서열 번호 35/서열 번호 36(본원에서 JG1C4로 지칭됨), 서열 번호 37/서열 번호 38(본원에서 JG1C5로 지칭됨), 서열 번호 39/서열 번호 40(본원에서 JG1C8로 지칭됨), 서열 번호 41/서열 번호 42(본원에서 JG1D1로 지칭됨), 서열 번호 43/서열 번호 44(본원에서 JG1D10으로 지칭됨), 서열 번호 45/서열 번호 46(본원에서 JG1D11로 지칭됨), 서열 번호 47/서열 번호 48(본원에서 JG1D7로 지칭됨), 서열 번호 49/서열 번호 50(본원에서 JG1D8로 지칭됨), 서열 번호 51/서열 번호 52(본원에서 JG1E1으로 지칭됨), 서열 번호 53/서열 번호 54(본원에서 JG1E11로 지칭됨), 서열 번호 55/서열 번호 56(본원에서 JG1E7로 지칭됨), 서열 번호 57/서열 번호 58(본원에서 JG1E8로 지칭됨), 서열 번호 59/서열 번호 60(본원에서 JG1F1로 지칭됨), 서열 번호 61/서열 번호 62(본원에서 JG1F10으로 지칭됨), 서열 번호 63/서열 번호 64(본원에서 JG1F7로 지칭됨), 서열 번호 65/서열 번호 66(본원에서 JG1F8로 지칭됨), 서열 번호 67/서열 번호 68(본원에서 JG1G11로 지칭됨), 서열 번호 69/서열 번호 70(본원에서 JG1G5로 지칭됨), 서열 번호 71/서열 번호 72(본원에서 JG1H1으로 지칭됨), 서열 번호 73/서열 번호 74(본원에서 JG1H11로 지칭됨), 서열 번호 75/서열 번호 76(본원에서 JG1H5로 지칭됨), 서열 번호 77/서열 번호 78(본원에서 JG1H7로 지칭됨), 서열 번호 79/서열 번호 80(본원에서 JH1A1으로 지칭됨), 서열 번호 81/서열 번호 82(본원에서 JH1A11로 지칭됨), 서열 번호 83/서열 번호 84(본원에서 JH1A2로 지칭됨), 서열 번호 85/서열 번호 86(본원에서 JH1A4로 지칭됨), 서열 번호 87/서열 번호 88(본원에서 JH1B1로 지칭됨), 서열 번호 89/서열 번호 90(본원에서 JH1B3으로 지칭됨), 서열 번호 91/서열 번호 92(본원에서 JH1B7로 지칭됨), 서열 번호 93/서열 번호 94(본원에서 JH1C10으로 지칭됨), 서열 번호 95/서열 번호 96(본원에서 JH1C2로 지칭됨), 서열 번호 97/서열 번호 98(본원에서 JH1D7로 지칭됨), 서열 번호 99/서열 번호 100(본원에서 JH1E11로 지칭됨), 서열 번호 101/서열 번호 102(본원에서 JH1F3으로 지칭됨), 서열 번호 103/서열 번호 104(본원에서 JH1F4로 지칭됨), 서열 번호 105/서열 번호 106(본원에서 JH1F6으로 지칭됨), 서열 번호 107/서열 번호 108(본원에서 JH1H2로 지칭됨), 서열 번호 109/서열 번호 110(본원에서 JH1H7로 지칭됨), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 Fab 완전 사람 항체 단편을 제공하며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 포함하며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역, 경쇄로부터의 가변 도메인 영역, 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 포함하는 단일쇄 사람 항체를 제공하며, 여기서 중쇄 가변 도메인 서열은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인 서열은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함한다. 한 양태에서, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 포함하며, 여기서 상기 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 항-JAG1 폴리펩타이드를 투여함을 포함하여, 노치-신호전달 종양을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 완전 사람 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하고, 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 양태에서, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 다를 포함하고, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 JG1A1로 지칭됨), 서열 번호 3/서열 번호 4(본원에서 JG1A10으로 지칭됨), 서열 번호 5/서열 번호 6(본원에서 JG1A12로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 JG1A3으로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 10(본원에서 JG1A4로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 12(본원에서 JG11A5로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 14(본원에서 JG1A6으로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 16(본원에서 JG1A7로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 18(본원에서 JG1B1로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 20(본원에서 JG1B10으로 지칭됨), 서열 번호 21/서열 번호 22(본원에서 JG1B11로 지칭됨), 서열 번호 23/서열 번호 24(본원에서 JG1B12로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 26(본원에서 JG1B4로 지칭됨), 서열 번호 27/서열 번호 28(본원에서 JG1B5로 지칭됨), 서열 번호 29/서열 번호 30(본원에서 JG1B6으로 지칭됨), 서열 번호 31/서열 번호 32(본원에서 JG1B8로 지칭됨), 서열 번호 33/서열 번호 34(본원에서 JG1C3으로 지칭됨), 서열 번호 35/서열 번호 36(본원에서 JG1C4로 지칭됨), 서열 번호 37/서열 번호 38(본원에서 JG1C5로 지칭됨), 서열 번호 39/서열 번호 40(본원에서 JG1C8로 지칭됨), 서열 번호 41/서열 번호 42(본원에서 JG1D1로 지칭됨), 서열 번호 43/서열 번호 44(본원에서 JG1D10으로 지칭됨), 서열 번호 45/서열 번호 46(본원에서 JG1D11로 지칭됨), 서열 번호 47/서열 번호 48(본원에서 JG1D7로 지칭됨), 서열 번호 49/서열 번호 50(본원에서 JG1D8로 지칭됨), 서열 번호 51/서열 번호 52(본원에서 JG1E1으로 지칭됨), 서열 번호 53/서열 번호 54(본원에서 JG1E11로 지칭됨), 서열 번호 55/서열 번호 56(본원에서 JG1E7로 지칭됨), 서열 번호 57/서열 번호 58(본원에서 JG1E8로 지칭됨), 서열 번호 59/서열 번호 60(본원에서 JG1F1로 지칭됨), 서열 번호 61/서열 번호 62(본원에서 JG1F10으로 지칭됨), 서열 번호 63/서열 번호 64(본원에서 JG1F7로 지칭됨), 서열 번호 65/서열 번호 66(본원에서 JG1F8로 지칭됨), 서열 번호 67/서열 번호 68(본원에서 JG1G11로 지칭됨), 서열 번호 69/서열 번호 70(본원에서 JG1G5로 지칭됨), 서열 번호 71/서열 번호 72(본원에서 JG1H1으로 지칭됨), 서열 번호 73/서열 번호 74(본원에서 JG1H11로 지칭됨), 서열 번호 75/서열 번호 76(본원에서 JG1H5로 지칭됨), 서열 번호 77/서열 번호 78(본원에서 JG1H7로 지칭됨), 서열 번호 79/서열 번호 80(본원에서 JH1A1으로 지칭됨), 서열 번호 81/서열 번호 82(본원에서 JH1A11로 지칭됨), 서열 번호 83/서열 번호 84(본원에서 JH1A2로 지칭됨), 서열 번호 85/서열 번호 86(본원에서 JH1A4로 지칭됨), 서열 번호 87/서열 번호 88(본원에서 JH1B1로 지칭됨), 서열 번호 89/서열 번호 90(본원에서 JH1B3으로 지칭됨), 서열 번호 91/서열 번호 92(본원에서 JH1B7로 지칭됨), 서열 번호 93/서열 번호 94(본원에서 JH1C10으로 지칭됨), 서열 번호 95/서열 번호 96(본원에서 JH1C2로 지칭됨), 서열 번호 97/서열 번호 98(본원에서 JH1D7로 지칭됨), 서열 번호 99/서열 번호 100(본원에서 JH1E11로 지칭됨), 서열 번호 101/서열 번호 102(본원에서 JH1F3으로 지칭됨), 서열 번호 103/서열 번호 104(본원에서 JH1F4로 지칭됨), 서열 번호 105/서열 번호 106(본원에서 JH1F6으로 지칭됨), 서열 번호 107/서열 번호 108(본원에서 JH1H2로 지칭됨), 서열 번호 109/서열 번호 110(본원에서 JH1H7로 지칭됨), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 Fab 완전 사람 항체 단편을 투여함을 포함하여, 노치-신호전달 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 포함하고, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 JG1A1로 지칭됨), 서열 번호 3/서열 번호 4(본원에서 JG1A10으로 지칭됨), 서열 번호 5/서열 번호 6(본원에서 JG1A12로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 JG1A3으로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 10(본원에서 JG1A4로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 12(본원에서 JG11A5로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 14(본원에서 JG1A6으로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 16(본원에서 JG1A7로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 18(본원에서 JG1B1로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 20(본원에서 JG1B10으로 지칭됨), 서열 번호 21/서열 번호 22(본원에서 JG1B11로 지칭됨), 서열 번호 23/서열 번호 24(본원에서 JG1B12로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 26(본원에서 JG1B4로 지칭됨), 서열 번호 27/서열 번호 28(본원에서 JG1B5로 지칭됨), 서열 번호 29/서열 번호 30(본원에서 JG1B6으로 지칭됨), 서열 번호 31/서열 번호 32(본원에서 JG1B8로 지칭됨), 서열 번호 33/서열 번호 34(본원에서 JG1C3으로 지칭됨), 서열 번호 35/서열 번호 36(본원에서 JG1C4로 지칭됨), 서열 번호 37/서열 번호 38(본원에서 JG1C5로 지칭됨), 서열 번호 39/서열 번호 40(본원에서 JG1C8로 지칭됨), 서열 번호 41/서열 번호 42(본원에서 JG1D1로 지칭됨), 서열 번호 43/서열 번호 44(본원에서 JG1D10으로 지칭됨), 서열 번호 45/서열 번호 46(본원에서 JG1D11로 지칭됨), 서열 번호 47/서열 번호 48(본원에서 JG1D7로 지칭됨), 서열 번호 49/서열 번호 50(본원에서 JG1D8로 지칭됨), 서열 번호 51/서열 번호 52(본원에서 JG1E1으로 지칭됨), 서열 번호 53/서열 번호 54(본원에서 JG1E11로 지칭됨), 서열 번호 55/서열 번호 56(본원에서 JG1E7로 지칭됨), 서열 번호 57/서열 번호 58(본원에서 JG1E8로 지칭됨), 서열 번호 59/서열 번호 60(본원에서 JG1F1로 지칭됨), 서열 번호 61/서열 번호 62(본원에서 JG1F10으로 지칭됨), 서열 번호 63/서열 번호 64(본원에서 JG1F7로 지칭됨), 서열 번호 65/서열 번호 66(본원에서 JG1F8로 지칭됨), 서열 번호 67/서열 번호 68(본원에서 JG1G11로 지칭됨), 서열 번호 69/서열 번호 70(본원에서 JG1G5로 지칭됨), 서열 번호 71/서열 번호 72(본원에서 JG1H1으로 지칭됨), 서열 번호 73/서열 번호 74(본원에서 JG1H11로 지칭됨), 서열 번호 75/서열 번호 76(본원에서 JG1H5로 지칭됨), 서열 번호 77/서열 번호 78(본원에서 JG1H7로 지칭됨), 서열 번호 79/서열 번호 80(본원에서 JH1A1으로 지칭됨), 서열 번호 81/서열 번호 82(본원에서 JH1A11로 지칭됨), 서열 번호 83/서열 번호 84(본원에서 JH1A2로 지칭됨), 서열 번호 85/서열 번호 86(본원에서 JH1A4로 지칭됨), 서열 번호 87/서열 번호 88(본원에서 JH1B1로 지칭됨), 서열 번호 89/서열 번호 90(본원에서 JH1B3으로 지칭됨), 서열 번호 91/서열 번호 92(본원에서 JH1B7로 지칭됨), 서열 번호 93/서열 번호 94(본원에서 JH1C10으로 지칭됨), 서열 번호 95/서열 번호 96(본원에서 JH1C2로 지칭됨), 서열 번호 97/서열 번호 98(본원에서 JH1D7로 지칭됨), 서열 번호 99/서열 번호 100(본원에서 JH1E11로 지칭됨), 서열 번호 101/서열 번호 102(본원에서 JH1F3으로 지칭됨), 서열 번호 103/서열 번호 104(본원에서 JH1F4로 지칭됨), 서열 번호 105/서열 번호 106(본원에서 JH1F6으로 지칭됨), 서열 번호 107/서열 번호 108(본원에서 JH1H2로 지칭됨), 서열 번호 109/서열 번호 110(본원에서 JH1H7로 지칭됨), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 단일쇄 사람 항체를 투여함을 포함하여, 노치-신호전달 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 포함하며, 여기서 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 IgG 부류의 단리된 항-JAG1 완전 사람 항체를 제공하며, 상기 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열; 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
한 양태에서, 완전 사람 항체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다: 서열 번호 1/서열 번호 2(JG1A1), 서열 번호 3/서열 번호 4(JG1A10), 서열 번호 5/서열 번호 6(JG1A12), 서열 번호 7/서열 번호 8(JG1A3), 서열 번호 9/서열 번호 10(JG1A4), 서열 번호 11/서열 번호 12(JG11A5), 서열 번호 13/서열 번호 14(JG1A6), 서열 번호 15/서열 번호 16(JG1A7), 서열 번호 17/서열 번호 18(JG1B1), 서열 번호 19/서열 번호 20(JG1B10), 서열 번호 21/서열 번호 22(JG1B11), 서열 번호 23/서열 번호 24(JG1B12), 서열 번호 25/서열 번호 26(JG1B4), 서열 번호 27/서열 번호 28(JG1B5), 서열 번호 29/서열 번호 30(JG1B6), 서열 번호 31/서열 번호 32(JG1B8), 서열 번호 33/서열 번호 34(JG1C3), 서열 번호 35/서열 번호 36(JG1C4), 서열 번호 37/서열 번호 38(JG1C5), 서열 번호 39/서열 번호 40(JG1C8), 서열 번호 41/서열 번호 42(JG1D1), 서열 번호 43/서열 번호 44(JG1D10), 서열 번호 45/서열 번호 46(JG1D11), 서열 번호 47/서열 번호 48(JG1D7), 서열 번호 49/서열 번호 50(JG1D8), 서열 번호 51/서열 번호 52(JG1E1), 서열 번호 53/서열 번호 54(JG1E11), 서열 번호 55/서열 번호 56(JG1E7), 서열 번호 57/서열 번호 58(JG1E8), 서열 번호 59/서열 번호 60(JG1F1), 서열 번호 61/서열 번호 62(JG1F10), 서열 번호 63/서열 번호 64(JG1F7), 서열 번호 65/서열 번호 66(JG1F8), 서열 번호 67/서열 번호 68(JG1G11), 서열 번호 69/서열 번호 70(JG1G5), 서열 번호 71/서열 번호 72(JG1H1), 서열 번호 73/서열 번호 74(JG1H11), 서열 번호 75/서열 번호 76(JG1H5), 서열 번호 77/서열 번호78(JG1H7), 서열 번호 79/서열 번호 80(JH1A1), 서열 번호 81/서열 번호 82(JH1A11), 서열 번호 83/서열 번호 84(JH1A2), 서열 번호 85/서열 번호 86(JH1A4), 서열 번호 87/서열 번호 88(JH1B1 n), 서열 번호 89/서열 번호 90(JH1B3), 서열 번호 91/서열 번호 92(JH1B7), 서열 번호 93/서열 번호 94(JH1C10), 서열 번호 95/서열 번호 96(JH1C2), 서열 번호 97/서열 번호 98(JH1D7), 서열 번호 99/서열 번호 100(JH1E11), 서열 번호 101/서열 번호 102(JH1F3), 서열 번호 103/서열 번호 104(JH1F4), 서열 번호 105/서열 번호 106(JH1F6), 서열 번호 107/서열 번호 108(JH1H2), 서열 번호 109/서열 번호 110(JH1H7), 서열 번호 111/서열 번호 112(G1H73-2), 서열 번호 111/서열 번호 113(JG1H7-2B2S), 서열 번호 111/서열 번호 114(JG1H7-2AS), 서열 번호 111/서열 번호 115(JG1H73-2A7S), 서열 번호 111/서열 번호 116(JG1H7-2A10S), 서열 번호 111/서열 번호 117(JG1H7-2A2S), 서열 번호 111/서열 번호 118(JG1H73-2A9S), 서열 번호 111/서열 번호 119(JG1H7-2A1S), 서열 번호 111/서열 번호 120(JG1H7-E11S), 서열 번호 111/서열 번호 121(JG1H73-C11S), 서열 번호 111/서열 번호 122(JG1H7-D10S), 서열 번호 111/서열 번호 123(JG1H7-2B7S), 서열 번호 124/서열 번호 112(JG1H7-1A8S), 서열 번호 125/서열 번호 112(JG1H73-1A6S), 서열 번호 126/서열 번호 112(JG1H7-1A2S), 서열 번호 127/서열 번호 112(JG1H7-1B1S), 서열 번호 128/서열 번호 112(JG1H73-1A8S), 서열 번호 129/서열 번호 112(JG1H7-5B5S), 서열 번호 130/서열 번호 112(JG1H7-3E5S), 서열 번호 127/서열 번호 131(JG1H7-G6C), 서열 번호 132/서열 번호 133(JG1H73-A6C), 서열 번호 132/서열 번호 123(JG1H7-E11C), 서열 번호142/서열 번호 123(JG1H7-C6C), 서열 번호 127/서열 번호 123(JG1H73-C9C), 서열 번호 132/서열 번호 134(JG1H7-F4C), 서열 번호 135/서열 번호 133(JG1H7-F2C), 서열 번호 132/서열 번호 136(JG1H7-F1C), 서열 번호 132/서열 번호 137(JG1H7-D4C), 서열 번호 132/서열 번호 138(JG1H73-D5C), 서열 번호 139/서열 번호 123(JG1H7-A5C), 서열 번호 139/서열 번호140(JG1H7-B2C), 및 서열 번호 127/서열 번호 141(JG1H73-B6C).
한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-JAG1 완전 사람 항체 Fab 단편을 특징으로 한다. 한 양태에서, 완전 사람 항체 Fab 단편은 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 서열 번호 111/서열 번호 112, 서열 번호 111/서열 번호 113, 서열 번호 111/서열 번호 114, 서열 번호 111/서열 번호 115, 서열 번호 111/서열 번호 116, 서열 번호 111/서열 번호 117, 서열 번호 111/서열 번호 118, 서열 번호 111/서열 번호 119, 서열 번호 111/서열 번호 120, 서열 번호 111/서열 번호 121, 서열 번호 111/서열 번호 122, 서열 번호 111/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 112, 서열 번호 125/서열 번호 112, 서열 번호 126/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 112, 서열 번호 128/서열 번호 112, 서열 번호 129/서열 번호 112, 서열 번호 130/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 123, 서열 번호 142/서열 번호 123, 서열 번호 127/서열 번호 123, 서열 번호 132/서열 번호 134, 서열 번호 135/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 136, 서열 번호 132/서열 번호 137, 서열 번호 132/서열 번호 138, 서열 번호 139/서열 번호 123, 서열 번호 139/서열 번호140, 및 서열 번호 127/서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 펩타이드 링커에 의해 연결된 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-JAG1 단일쇄 사람 항체를 제공하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변 도메인은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 서열 번호 111/서열 번호 112, 서열 번호 111/서열 번호 113, 서열 번호 111/서열 번호 114, 서열 번호 111/서열 번호 115, 서열 번호 111/서열 번호 116, 서열 번호 111/서열 번호 117, 서열 번호 111/서열 번호 118, 서열 번호 111/서열 번호 119, 서열 번호 111/서열 번호 120, 서열 번호 111/서열 번호 121, 서열 번호 111/서열 번호 122, 서열 번호 111/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 112, 서열 번호 125/서열 번호 112, 서열 번호 126/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 112, 서열 번호 128/서열 번호 112, 서열 번호 129/서열 번호 112, 서열 번호 130/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 123, 서열 번호142/서열 번호 123, 서열 번호 127/서열 번호 123, 서열 번호 132/서열 번호 134, 서열 번호 135/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 136, 서열 번호 132/서열 번호 137, 서열 번호 132/서열 번호 138, 서열 번호 139/서열 번호 123, 서열 번호 139/서열 번호 140, 및 서열 번호 127/서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열에 제시된 바와 같은 상보성 결정 영역(complementarity determining region)(CDR)을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 제시된 바와 같은 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단리된 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 항-JAG1 항체 또는 항-JAG1 항체 단편은 유효량의 항-JAG1 항체, 또는 항-JAG1 항체 단편을 노치-신호전달 종양의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 피험자에서 노치-신호전달 종양을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 한 양태에서, 종양은 유방 종양, 전립선, 대장, 폐, 두경부 편평 세포 암종, T-세포 급성 림프모구 백혈병 및 흑색종 및 기타의 고형 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 유효량의 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 암이 치료되도록 피험자에게 투여함을 포함하여, 암 치료를 필요로 하는 사람 피험자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 암은 노치-신호전달과 관련된다. 한 양태에서, 암은 유방, 전립선, 대장, 폐, 두경부 편평 세포 암종, T-세포 급성 림프모구 백혈병, 흑색종, 및 고형 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 발명의 방법은 노치-신호전달 종양을 치료하기 위한 것이며, 여기서 질환은 유방, 전립선, 대장, 폐 및 기타 고형 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명의 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1×10-6M의 결합 친화도(KD)를 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1×10-7M의 KD를 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1×10-8M의 KD를 갖는다.
특정 양태에서, 항체는 IgG1 이소형이다. 또 다른 양태에서, 항체는 IgG4 이소형이다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 항체, 또는 항원-결합 단편은 재조합체이다. 특정 양태에서, 본원에 기재된 항체, 또는 항원-결합 단편은 사람 항체, 또는 항체의 항원 결합 단편이다.
특정 양태에서, 본 발명은 유효량의 본원에 개시된 항-JAG1 항체, 또는 항체 단편, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1a는 JAG-1-과발현 암 세포에 대한 단백질 G-DM1 분자(PG-DM1)와 착화된 항-JAG-1 항체의 세포독성 가능성을 보여주는 그래프이다. 상응하는 네이키드 항제가 대조군으로서 사용되었다.
도 1b는 단백질 G-DM1 분자와 착화된 항-JAG-1 항체를 사용하여 정상 사람 섬유아세포(HFF 세포)에서 관찰되는 비특이 세포 사멸 효과를 예시한다.
도 2는 사람 JAG-1에 대한 두 개의 항체, JG1H7 및 JG1B10의 결합 ELISA의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 사람 JAG-1에 대한 JG1H7 및 변이체(F2C, D4C, D5C, B6C, C6C, C9C)의 결합 ELISA의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 사람 JAG-2에 대한 두 개의 항체, JG1H7 및 B10의 결합 ELISA의 결과를 보여주는 그래프이다. 도 4에서, 항체 "B10"의 명칭은 "JG1B10"을 가리킨다. 용어는 상호교환 가능하게 사용된다. 항체 "H7"의 명칭은 "JG1H7"을 가리킨다. 용어는 상호교환 가능하게 사용된다.
도 5는 사람 JAG-2에 대한 JG1H7 및 변이체의 결합 ELISA의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 뮤린 JAG-2에 대한 JG1H7 및 변이체의 결합 ELISA의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7a는 사람 JAG-1, 사람 DLL1 및 사람 DLL2에 대한 항체 JG1H7의 결합 ELISA의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7b는 사람 JAG-1, 사람 DLL1 및 사람 DLL2에 대한 항체 JG1B10의 결합 ELISA의 결과를 보여주는 그래프이다. 도 7b에서, B10JAG1은 항체 "JG1B10"을 가리킨다.
정의
용어 "펩타이드", "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 각각 펩타이드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 분자를 나타낸다. 이들 용어는, 예를 들면, 천연 및 인공 단백질, 단백질 서열의 단백질 단편 및 폴리펩타이드 유사체(예를 들면, 뮤테인, 변이체 및 융합 단백질) 뿐만 아니라 번역후 또는 그 밖에 공유적으로 또는 비공유적으로 변형된 단백질을 포함한다. 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질은 단량체 또는 중합체일 수 있다.
폴리펩타이드의 "변이체"(예를 들면, 항체의 변이체)는 하나 이상의 아미노산 잔기가 또 다른 폴리펩타이드 서열에 대해 상기 아미노산 서열 내에 삽입 및/또는 결실 및/또는 치환되는 아미노산 서열을 포함한다. 개시된 변이체는, 예를 들면, 융합 단백질을 포함한다.
폴리펩타이드의 "유도체"는, 예를 들면, 또 다른 화학적 모이어티(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 알부민, 예를 들면, 사람 혈청 알부민)로의 접합, 인산화 및 당화를 통해 화학적으로 변형된 폴리펩타이드(예를 들면, 항체)이다. 달리 지시되지 않는 한, 용어 "항체"는 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함하는 항체에 더하여, 이의 유도체, 변이체, 단편, 및 뮤테인을 포함하며, 이의 예는 하기 기재된다.
"항원 결합 단백질"은 항원에 결합하는 부분, 및 임의로 항원 결합 부분이 항원에 대한 항원 결합 단백질의 결합을 촉진시키는 입체형태를 채택하는 것을 가능케 하는 스캐폴드 또는 프레임워크 부분을 포함하는 단백질이다. 항원 결합 단백질의 예는 항체, 항체 단편(예를 들면, 항체의 항원 결합 부분), 항체 유도체 및 항체 유사체를 포함한다. 항원 결합 단백질은, 예를 들면, 이식된 CDR 또는 CDR 유도체를 갖는 대안적 단백질 스캐폴드 또는 인공 스캐폴드를 포함할 수 있다. 상기 스캐폴드는, 예를 들면, 항원 결합 단백질의 3차원 구조를 안정화시키도록 도입된 돌연변이를 포함하는 항체-유도 스캐폴드 뿐만 아니라, 예를 들면, 생체적합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다(참조: 예를 들면, Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129; Roque et al., 2004, Biotechnol . Prog. 20:639-654). 또한, 펩타이드 항체 모방체("PAM") 뿐만 아니라 스캐폴드로서 피브로넥션 성분을 사용하는 항체 모방체를 토대로 한 스캐폴드가 사용될 수 있다.
항원 결합 단백질은, 예를 들면, 면역글로불린의 구조를 가질 수 있다. "면역글로불린"은 2개의 동일한 쌍의 폴리펩타이드 쇄로 구성된 사량체 분자이며, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25kDa) 및 하나의 "중쇄"(약 50 내지 70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 쇄의 카복시-말단 부분은 효과기 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 규정한다. 사람 경쇄는 카파 또는 람다 경쇄로 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되고, 이는 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 규정한다. 바람직하게는, 본원에 개시된 항-JAG1 항체는 중쇄 VH 및 경쇄 VL 아미노산 서열 내의 이들의 가변 도메인 영역 서열을 특징으로 한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌[참조: Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))]을 참조한다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 온전한 면역글로불린이 2개의 결합 부위를 갖도록 하는 항체 결합 부위를 형성한다.
면역글로불린 쇄의 가변 영역은 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 지칭되는 3개의 초가변 영역(hypervariable region)에 의해 연결된 비교적 보존된 프레임워크 영역(FR)의 동일한 일반 구조를 나타낸다. N-말단으로부터 C-말단까지, 경쇄 및 중쇄 둘 모두는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 문헌[Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991] 내의 카밧 등(Kabat et al.)의 정의에 따른다. 면역글로불린 쇄 내의 아미노산에 대한 다른 넘버링 시스템은 IMGT.RTM.(international ImMunoGeneTics information system)(Lefranc et al, Dev . Comp. Immunol. 29:185-203; 2005) 및 AHo(Honegger and Pluckthun, J. Mol . Biol . 309(3):657-670; 2001)를 포함한다.
"항체"는, 달리 명시되지 않는 한, 특정 결합에 대해 온전한 항체와 경쟁하는 온전한 면역글로불린 또는 이의 항원 결합 부분을 나타낸다. 한 양태에서, 항체는 IgG이며, 중쇄 가변 도메인 및 중쇄 블변 영역 CH1, CH2 및 CH3을 각각 포함하는 두 개의 동일한 중쇄, 및 경쇄 가변 도메인 및 경쇄 불변 영역(CL)을 각각 포함하는 두 개의 동일한 경쇄를 포함하는 네 개의 폴리펩타이드 쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 IgG4이다. 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열은 서열 번호 1 내지 142로 본원에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다.
항체의 항원 결합 부분은 재조합 DNA 기술 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 항원 결합 부분은 특히 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체(dAb), 및 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 키메라 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 및 폴리펩타이드에 특정 항원 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩타이드를 포함한다.
단일쇄 항체(scFv)는 VL 및 VH 영역이 링커(예를 들면, 아미노산 잔기의 합성 서열)를 통해 연결되어 연속적 단백질 쇄를 형성하는 항체이다. 링커는 단백질 쇄가 스스로 다시 폴딩되어 1가 항원 결합 부위를 형성하는 것을 가능케 하기에 충분할 정도로 길다(참조: 예를 들면, Bird et al., 1988, Science 242:423-26 및 Huston et al., 1988, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:5879-83).
특정 양태에서, 항체는 다양한 항원 특이성을 갖는 면역글로불린을 함유하는 혈청 또는 혈장과 같은 공급원으로부터 수득될 수 있다. 상기 항체가 친화성 정제에 적용되는 경우, 이들은 특정 항원 특이성에 대해 풍부화될 수 있다. 상기 항체의 풍부화된 제제는 통상적으로 특정 항원에 대한 특이 결합 활성을 갖는 약 10% 미만의 항체로 구성된다. 상기 제제를 여러 차례 친화성 정제에 적용시켜 항원에 대한 특이 결합 활성을 갖는 항체의 비율을 증가시킬 수 있다. 이러한 방식으로 제조된 항체는 종종 "단일특이적(monospecific)"으로 언급된다.
본원에서 사용되는 용어 "단일특이적"은 하나의 특정 에피토프에 대해 친화도를 나타내는 항체를 가리킨다. 단일특이적 항체 제제는 특정 항원에 대해 특이 결합 활성을 갖는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 99.9%의 항체로 구성될 수 있다.
"항체 단편" 또는 "항체의 항원 결합 단편"은 온전한 항체의 일부를 포함하며, 바람직하게는 항체 항원 결합 또는 가변 도메인을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 및 선형 항체를 포함한다.
Fab 단편은 VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 갖는 1가 단편이고; F(ab')2 단편은 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 갖는 2가 단편이고; Fd 단편은 VH 및 CH1 도메인을 갖고; Fv 단편은 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인을 갖고; dAb 단편은 VH 도메인, VL 도메인, 또는 VH 또는 VL 도메인의 항원-결합 단편을 갖는다(미국 특허 6,846,634; 6,696,245, 미국 출원 공개공보 20/0202512; 2004/0202995; 2004/0038291; 2004/0009507; 2003/0039958, 및 Ward et al., Nature 341:544-546, 1989).
디아바디는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 2가 항체이며, 여기서 각각의 폴리펩타이드 쇄는 동일 쇄 상의 2개의 도메인 사이에 쌍을 형성시키기에는 너무 짧아, 각각의 도메인이 또 다른 폴리펩타이드 쇄 상의 상보성 도메인과 쌍을 이루도록 하는 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 포함한다(참조: 예를 들면, Holliger et al., 1993, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:6444-48, 및 Poljak et al., 1994, Structure 2:1121-23). 디아바디의 2개의 폴리펩타이드 쇄가 동일한 경우, 이들의 쌍형성(pairing)으로부터 초래된 디아바디는 2개의 동일한 항원 결합 부위를 가질 것이다. 상이한 서열을 갖는 폴리펩타이드 쇄는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 디아바디를 제조하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 트리바디 및 테트라바디는 각각 3개 및 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있는 3개 및 4개의 항원 결합 부위를 각각 형성하는 항체이다.
항체와 같은 항원 결합 단백질은 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다. 하나 초과의 결합 부위가 존재하는 경우, 결합 부위는 서로 동일할 수 있거나, 상이할 수 있다. 예를 들면, 천연 발생 사람 면역글로불린은 통상적으로 2개의 동일한 결합 부위를 갖는 반면 "이중특이적(bispecific)" 또는 "이기능적(bifunctional)" 항체는 2개의 상이한 결합 부위를 갖는다.
용어 "사람 항체"는 사람 면역글로불린 서열로부터 유도된 하나 이상의 가변 및 불변 영역을 갖는 모든 항체를 포함한다. 한 양태에서, 모든 가변 및 불변 도메인은 사람 면역글로불린 서열(완전 사람 항체)로부터 유도된다. 이들 항체는 다양한 방식으로 제조될 수 있고, 이의 예는 사람 중쇄 및/또는 경쇄-인코딩 유전자로부터 유도된 항체를 발현시키도록 유전적으로 변형된 마우스의 목적하는 항원으로의 면역화를 통한 것을 포함하여, 하기에 기재되어 있다. 바람직한 양태에서, 완전 사람 항체는 항체의 당화 패턴이 이것이 천연에 존재한다면 동일 서열을 갖는 항체와는 상이하도록 하는 재조합 방법을 사용하여 제조된다.
"사람화된 항체"는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가에 의해 비-사람 종으로부터 유도된 항체의 서열과는 상이한 서열을 가져, 상기 사람화된 항체가 사람 피험자에 투여되는 경우에, 비-사람 종 항체와 비교하여, 면역 반응을 유도할 가능성이 더 적고/적거나 덜 심각한 면역 반응을 유도하도록 한다. 한 양태에서, 비-사람 종 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 프레임워크 및 불변 도메인 내의 특정 아미노산은 사람화된 항체를 생성하도록 돌연변이된다. 또 다른 양태에서, 사람 항체로부터의 불변 도메인(들)은 비-사람 종의 가변 도메인(들)에 융합된다. 또 다른 양태에서, 비-사람 항체의 하나 이상의 CDR 서열 내에 하나 이상의 아미노산 잔기는 사람 피험자에게 투여되는 경우에, 비-사람 항체의 가능성 있는 면역원성을 감소시키도록 변경되며, 상기 변경된 아미노산 잔기는 이의 항원에 대한 항체의 면역특이적 결합에 중요하지 않거나, 이루어지는 아미노산 서열에 대한 변화가 보존적인 변화여서, 항원에 대한 사람화된 항체의 결합이 항원에 대한 비-사람 항체의 결합보다 유의미하게 악화되지 않게 한다. 사람화된 항체를 제조하는 방법의 예는 미국 특허 6,054,297, 5,886,152 및 5,877,293에서 확인할 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 한 항체로부터의 하나 이상의 영역 및 하나 이상의 다른 항체로부터의 하나 이상의 영역을 함유하는 항체를 나타낸다. 한 양태에서, 하나 이상의 CDR은 사람 항-JAG1 항체로부터 유도된다. 또 다른 양태에서, CDR 모두는 사람 항-JAG1 항체로부터 유도된다. 또 다른 양태에서, 하나 초과의 사람 항-JAG1 항체로부터의 CDR이 혼합되고, 키메라 항체에서 매치된다. 예를 들면, 키메라 항체는 제1 사람 항-PAR-2 항체의 경쇄로부터의 CDR1, 제2 사람 항-JAG1 항체의 경쇄로부터의 CDR2 및 CDR3, 및 제3 항-JAG1 항체로부터의 중쇄로부터의 CDR을 포함할 수 있다. 다른 조합이 가능하다.
추가로, 프레임워크 영역은 동일한 항-JAG1 항체 중 하나로부터, 하나 이상의 상이한 항체, 예를 들면, 사람 항체로부터, 또는 사람화된 항체로부터 유도될 수 있다. 키메라 항체의 일례로, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 종으로부터의 항체와 동일하거나, 이와 상동성이거나, 이로부터 유도되거나, 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 반면, 나머지 쇄(들)는 또 다른 종으로부터의 항체(들)와 동일하거나, 이와 상동성이거나, 이로부터 유도되거나, 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속한다. 목적하는 생물학적 활성(즉, JAG1에 특이적으로 결합하는 능력)을 나타내는 상기 항체의 단편도 포함된다.
"CDR 이식된 항체"는 특정 종 및 이소형의 항체로부터 유도된 하나 이상의 CDR, 및 동일하거나 상이한 종 또는 이소형의 또 다른 항체의 프레임워크를 포함하는 항체이다.
"다중-특이적 항체"는 하나 이상의 항원 상의 하나 초과의 에피토프를 인식하는 항체이다. 상기 유형의 항체의 서브클래스는 동일하거나 상이한 항원 상의 2개의 별개의 에피토프를 인식하는 "이중특이적 항체"이다.
항원 결합 단백질이 1 나노몰 이하의 해리 상수로 항원에 결합하는 경우, 항원 결합 단백질은 항원(예를 들면, 사람 JAG1)에 "특이적으로 결합"한다.
"항원 결합 도메인", "항원 결합 영역" 또는 "항원 결합 부위"는 항원과 상호작용하고, 항원에 대한 항원 결합 단백질의 특이성 및 친화성에 기여하는 아미노산 잔기(또는 다른 모이어티)를 함유하는 항원 결합 단백질의 일부이다. 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 경우, 이것은 이의 CDR 도메인 중 적어도 하나의 적어도 일부를 포함할 것이다.
용어 "Fc 폴리펩타이드"는 항체의 Fc 영역으로부터 유도된 폴리펩타이드의 천연 및 뮤테인 형태를 포함한다. 이량체화를 촉진시키는 힌지 영역을 함유하는 상기 폴리펩타이드의 절단된(truncated) 형태가 또한 포함된다. Fc 모이어티를 포함하는 융합 단백질(및 이로부터 형성된 올리고머)은 단백질 A 또는 단백질 G 컬럼 상에서의 친화성 크로마토그래피에 의한 용이한 정제의 장점을 제공한다.
"에피토프"는 항원 결합 단백질(예를 들면, 항체)에 의해 결합되는 분자의 부분이다. 에피토프는 분자의 비-인접 부분(예를 들면, 폴리펩타이드 내에서, 폴리펩타이드의 1차 서열에 인접하지 않지만, 폴리펩타이드의 3차 및 4차 구조의 상황에서 항원 결합 단백질에 의해 서로 결합되기에 충분히 가까운 아미노산 잔기)을 포함할 수 있다.
2개의 폴리뉴클레오타이드 또는 2개의 폴리펩타이드 서열의 "동일성 퍼센트" 또는 "상동성 퍼센트"는 디폴트 파라미터를 사용하는 GAP 컴퓨터 프로그램(GCG Wisconsin Package의 일부, version 10.3 (Accelrys, San Diego, Calif.))을 사용하여 서열을 비교함으로써 결정된다.
용어 "폴리뉴클레오타이드", "올리고뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 명세서 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용되며, 이는 DNA 분자(예를 들면, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자(예를 들면, mRNA), 뉴클레오타이드 유사체를 사용하여 생성된 DNA 또는 RNA의 유사체(예를 들면, 펩타이드 핵산 및 비-천연 발생 뉴클레오타이드 유사체), 및 이들의 하이브리드를 포함한다. 핵산 분자는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 항체, 또는 이의 단편, 유도체, 뮤테인 또는 변이체를 인코딩하는 인접 열린 해독틀(open reading frame)을 포함한다.
2개의 단일-가닥 폴리뉴클레오타이드는 이들의 서열이, 하나의 폴리뉴클레오타이드 내의 모든 뉴클레오타이드가, 갭의 도입 없이, 그리고 양쪽 서열의 5' 또는 3' 말단에서 쌍을 이루지 않은 뉴클레오타이드 없이, 다른 폴리뉴클레오타이드 내의 이의 상보적 뉴클레오타이드와 반대되도록 역평행 배향으로 정렬될 수 있는 경우에 서로의 "보체"이다. 폴리뉴클레오타이드는 2개의 폴리뉴클레오타이드가 적당히 엄격한 조건하에서 서로 하이브리드화될 수 있는 경우에 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 "상보적"이다. 따라서, 폴리뉴클레오타이드는 이의 보체 없이 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 상보적일 수 있다.
"벡터"는 이에 연결된 또 다른 핵산을 세포로 도입하는데 사용될 수 있는 핵산이다. 벡터의 한 유형은 "플라스미드"이며, 이것은 추가의 핵산 세그먼트가 결찰될 수 있는 선형 또는 원형 이중 가닥 DNA 분자를 나타낸다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터(예를 들면, 복제 불능 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스)이며, 여기서 추가의 DNA 세그먼트가 바이러스 게놈 내에 도입될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포 내에서 자동 복제할 수 있다(예를 들면, 박테리아 복제 기점을 포함하는 박테리아 벡터 및 에피솜(episomal) 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들면, 비-에피솜 포유동물 벡터)가 숙주 세포 내로 도입시 숙주 세포의 게놈 내로 통합되며, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. "발현 벡터"는 선택된 폴리뉴클레오타이드의 발현을 유도할 수 있는 벡터의 유형이다.
뉴클레오타이드 서열은 조절 서열이 뉴클레오타이드 서열의 발현(예를 들면, 발현 수준, 시기 또는 위치)에 영향을 주는 경우에 조절 서열에 "작동 가능하게 연결"된다. "조절 서열"은 작동 가능하게 연결된 핵산의 발현(예를 들면, 발현 수준, 시기 또는 위치)에 영향을 주는 핵산이다. 조절 서열은, 예를 들면, 조절되는 핵산에 직접 이의 효과를 발휘할 수 있거나, 하나 이상의 다른 분자(예를 들면, 조절 서열 및/또는 핵산에 결합하는 폴리펩타이드)의 작용을 통해 이의 효과를 발휘할 수 있다. 조절 서열의 예는 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 조절 요소(예를 들면, 폴리아데닐화 신호)를 포함한다. 조절 서열의 추가의 예는, 예를 들면, 문헌(참조: Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. and Baron et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23:3605-06)에 기재되어 있다.
"숙주 세포"는 핵산, 예를 들면, 본 발명의 핵산을 발현시키는데 사용될 수 있는 세포이다. 숙주 세포는 원핵생물, 예를 들면, 이. 콜라이(E. coli)일 수 있거나, 진핵생물, 예를 들면, 단세포 진핵생물(예를 들면, 효모 또는 다른 진균), 식물 세포(예를 들면, 담배 또는 토마토 식물 세포), 동물 세포(예를 들면, 사람 세포, 원숭이 세포, 햄스터 세포, 랫트 세포, 마우스 세포 또는 곤충 세포) 또는 하이브리도마일 수 있다. 숙주 세포의 예는 원숭이 신장 세포의 COS-7 세포주(ATCC CRL 1651)(참조: Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L 세포, C127 세포, 3T3 세포(ATCC CCL 163), 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 이들의 유도체, 예를 들면, Veggie CHO 및 혈청-비함유 배지에서 성장하는 관련 세포주(참조: Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31) 또는 DHFR이 결핍된 CHO 균주 DX-BI1(참조: Urlaub et al., 1980, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 77:4216-20), HeLa 세포, BHK(ATCC CRL 10) 세포주, 아프리카 녹색 원숭이(African green monkey) 신장 세포주 CV1로부터 유도된 CV1/EBNA 세포주(ATCC CCL 70)(참조: McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821), 사람 배아 신장 세포, 예를 들면, 293,293 EBNA 또는 MSR 293, 사람 표피 A431 세포, 사람 Colo205 세포, 다른 형질전환된 영장류 세포주, 정상 두배수체 세포(normal diploid cell), 일차 조직의 시험관내 배양으로부터 유도된 세포주, 일차 체외이식편(explant), HL-60, U937, HaK 또는 저캇(Jurkat) 세포를 포함한다. 한 양태에서, 숙주 세포는 이후 숙주 세포에서 발현될 수 있는 폴리펩타이드-인코딩 핵산으로 형질전환되거나 형질감염될 수 있는 배양된 세포이다. 어구 "재조합 숙주 세포"는 발현될 핵산으로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포를 나타내는데 사용될 수 있다. 숙주 세포는 또한 핵산을 포함하지만, 조절 서열이 숙주 세포 내로 도입되어, 핵산과 작동가능하게 연결되지 않는 한 이를 목적하는 수준으로 발현시키지 않는 세포일 수 있다. 용어 숙주 세포는 특정 대상 세포 뿐만 아니라 상기 세포의 자손(progeny) 또는 잠재적 자손을 나타내는 것으로 이해된다. 특정 변형이, 예를 들면, 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 상기 자손은 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 이는 여전히 본원에서 사용된 용어의 범위 내에 포함된다.
용어 "재조합 항체"는 항체, 또는 이의 일부의 인코딩 서열(예를 들면, 중쇄 또는 경쇄를 인코딩하는 DNA 서열)을 포함하는 발현 벡터(또는 가능하게는 하나 초과의 발현 벨터)로 형질감염된 세포 또는 세포주로부터 발현되는 항체를 나타낸다. 한 양태에서, 상기 인코딩 서열은 당연히 세포와 관련되지 않는다. 한 양태에서, 재조합 항체는 자연에 존재한다면 동일한 서열을 갖는 항체의 당화 패턴과는 상이한 당화 패턴을 갖는다. 한 양태에서, 재조합 항체는 사람 숙주 세포가 아닌 포유동물 숙주 세포에서 발현된다. 특히, 개별 포유동물 숙주 세포는 독특한 당화 패턴을 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 피험자에게 투여되는 경우 본원에 기재된 바와 같이 JAG1 신호전달과 관련된 질환의 치료를 수행하는데 효과적인, JAG1에 결합하는 항체, 또는 이의 항원 결합 부분의 양을 나타낸다. 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우 본원에 제공된 항체의 치료학적 유효량은 항체 및 배합물의 상대적인 활성(예를 들면, 세포 성장을 억제하는데 있어서)에 따라 그리고 피험자 및 치료되는 질환 상태, 피험자의 중량 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이것은 당업계의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "단리된"은 다른 세포 물질을 실질적으로 함유하지 않는 단백질(예를 들면, 항체)을 나타낸다. 한 양태에서, 단리된 항체는 동일한 종으로부터의 다른 단백질을 실질적으로 함유하지 않는다. 한 양태에서, 단리된 항체는 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되며 상이한 종으로부터의 다른 단백질을 실질적으로 함유하지 않는다. 단백질은 당업계에 널리 공지된 단백질 정제 기술을 사용하여 단리에 의해 천연의 관련 성분들(또는 항체를 제조하는데 사용되는 세포 발현 시스템과 관련된 성분들)을 실질적으로 함유하지 않게 될 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 항체, 또는 항원 결합 단편은 단리된다.
"중화 항체" 또는 "억제 항체"는 과량의 항-JAG1 항체가 활성화의 양을 실시예에서 본원에 기재된 바와 같은 검정법을 사용하여 적어도 약 20%까지 감소시키는 경우 JAG1의 단백질분해 활성화를 억제하는 항체이다. 다양한 양태에서, 항원 결합 단백질은 JAG1의 단백질분해 활성화의 양을 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 및 99.9%까지 감소시킨다.
JAG-1 항원 결합 단백질
본 발명은 JAG1에 결합하는 JAG1 결합 단백질, 특히 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 측면은 항체 및 항체 단편, 이러한 항체 및 단편을 제조하기 위한 약제학적 조성물, 핵산, 재조합 발현 벡터, 및 숙주 세포에 관한 것이다. 사람 JAG1을 검지하고, 시험관내 또는 생체내에서 JAG1 활성을 억제하고, 암과 같은 장애를 치료 또는 예방하기 위해 본 발명의 항체를 사용하는 방법이 또한 본 발명에 의해 포함된다. 사람 JAG2를 검지하고, 시험관내 또는 생체내에서 JAG2 활성을 억제하고, 암과 같은 장애를 치료 또는 예방하기 위해 본 발명의 항체를 사용하는 방법이 또한 본 발명에 의해 포함된다.
아래 표 5에 기재된 바와 같이, JAG1에 특이적인 신규한 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 본 발명에 포함된다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142 중의 어느 하나에 기재된 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 중쇄를 포함하는 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 경쇄를 포함하는 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 경쇄를 포함하고; 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 중쇄를 포함하는 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
상보성 결정 영역(CDR)은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다에 있는 초가변 영역으로서 알려져 있다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부분을 프레임워크(FR)라고 부른다. 주어진 항체의 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 영역(FR)은 위의 카밧 등(Kabat et al.); 위의 르프랑 등(Lefranc et al.), 및/또는 위의 오네게르 및 플럭툰(Honegger and Pluckthun)에 의해 기재된 시스템을 사용하여 확인할 수 있다. 카밧 등(Kabat et al.)(1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.)에 의해 기재된 넘버링 시스템 또한 당업계에 친숙하다. 이와 관련하여, 카밧 등(Kabat et al.)은 어떠한 항체에도 적용 가능한 가변 도메인 서열에 대한 넘버링 시스템을 정의하였다. 당업계의 숙련가는 서열 자체를 능가한 임의의 실험 데이터에 의지하지 않고서 분명히 이 시스템의 "카밧 넘버링(Kabat numbering)"을 임의의 가변 도메인 아미노산 서열에 배정할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 5(서열 번호 1 내지 142)에 기재된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 CDR을 포함하는 항-JAG1 항체를 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 기재된 CDR을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 기재된 CDR을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 기재된 CDR을 갖는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 기재된 CDR을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
전반에 걸쳐, 항체(및 상응하는 서열)는 명칭 앞에 "JG1"이 선행하든 그렇지 않든 상호교환 가능하게 언급된다는 것을 주지해야 한다. 예를 들면, 항체 명칭 "JG1H7"을 본원에서는 "H7"이라고도 한다.
하나 이상의 CDR은 이를 항원 결합 단백질로 만들기 위해 공유적으로 또는 비공유적으로 분자 내에 도입될 수 있다.
항원 결합 단백질은 더 큰 폴리펩타이드 쇄의 일부로서 CDR(들)을 포함할 수 있거나, CDR(들)을 또 다른 폴리펩타이드 쇄에 공유적으로 연결시킬 수 있거나, CDR(들)을 비공유적으로 포함할 수 있다. CDR은 항원 결합 단백질이 목적하는 특정 항원에 특이적으로 결합하는 것을 가능하게 한다.
한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139, 서열 번호 142, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 갖고, 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140, 서열 번호 141, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 10-6M 이하의 결합 친화도로 JAG1 에피토프에 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체를 제공한다.
한 양태에서, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 가지며, 여기서 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 JG1A1로 지칭됨), 서열 번호 3/서열 번호 4(본원에서 JG1A10으로 지칭됨), 서열 번호 5/서열 번호 6(본원에서 JG1A12로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 JG1A3으로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 10(본원에서 JG1A4로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 12(본원에서 JG11A5로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 14(본원에서 JG1A6으로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 16(본원에서 JG1A7로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 18(본원에서 JG1B1로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 20(본원에서 JG1B10으로 지칭됨), 서열 번호 21/서열 번호 22(본원에서 JG1B11로 지칭됨), 서열 번호 23/서열 번호 24(본원에서 JG1B12로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 26(본원에서 JG1B4로 지칭됨), 서열 번호 27/서열 번호 28(본원에서 JG1B5로 지칭됨), 서열 번호 29/서열 번호 30(본원에서 JG1B6으로 지칭됨), 서열 번호 31/서열 번호 32(본원에서 JG1B8로 지칭됨), 서열 번호 33/서열 번호 34(본원에서 JG1C3으로 지칭됨), 서열 번호 35/서열 번호 36(본원에서 JG1C4로 지칭됨), 서열 번호 37/서열 번호 38(본원에서 JG1C5로 지칭됨), 서열 번호 39/서열 번호 40(본원에서 JG1C8로 지칭됨), 서열 번호 41/서열 번호 42(본원에서 JG1D1로 지칭됨), 서열 번호 43/서열 번호 44(본원에서 JG1D10으로 지칭됨), 서열 번호 45/서열 번호 46(본원에서 JG1D11로 지칭됨), 서열 번호 47/서열 번호 48(본원에서 JG1D7로 지칭됨), 서열 번호 49/서열 번호 50(본원에서 JG1D8로 지칭됨), 서열 번호 51/서열 번호 52(본원에서 JG1E1으로 지칭됨), 서열 번호 53/서열 번호 54(본원에서 JG1E11로 지칭됨), 서열 번호 55/서열 번호 56(본원에서 JG1E7로 지칭됨), 서열 번호 57/서열 번호 58(본원에서 JG1E8로 지칭됨), 서열 번호 59/서열 번호 60(본원에서 JG1F1로 지칭됨), 서열 번호 61/서열 번호 62(본원에서 JG1F10으로 지칭됨), 서열 번호 63/서열 번호 64(본원에서 JG1F7로 지칭됨), 서열 번호 65/서열 번호 66(본원에서 JG1F8로 지칭됨), 서열 번호 67/서열 번호 68(본원에서 JG1G11로 지칭됨), 서열 번호 69/서열 번호 70(본원에서 JG1G5로 지칭됨), 서열 번호 71/서열 번호 72(본원에서 JG1H1으로 지칭됨), 서열 번호 73/서열 번호 74(본원에서 JG1H11로 지칭됨), 서열 번호 75/서열 번호 76(본원에서 JG1H5로 지칭됨), 서열 번호 77/서열 번호 78(본원에서 JG1H7로 지칭됨), 서열 번호 79/서열 번호 80(본원에서 JH1A1으로 지칭됨), 서열 번호 81/서열 번호 82(본원에서 JH1A11로 지칭됨), 서열 번호 83/서열 번호 84(본원에서 JH1A2로 지칭됨), 서열 번호 85/서열 번호 86(본원에서 JH1A4로 지칭됨), 서열 번호 87/서열 번호 88(본원에서 JH1B1로 지칭됨), 서열 번호 89/서열 번호 90(본원에서 JH1B3으로 지칭됨), 서열 번호 91/서열 번호 92(본원에서 JH1B7로 지칭됨), 서열 번호 93/서열 번호 94(본원에서 JH1C10으로 지칭됨), 서열 번호 95/서열 번호 96(본원에서 JH1C2로 지칭됨), 서열 번호 97/서열 번호 98(본원에서 JH1D7로 지칭됨), 서열 번호 99/서열 번호 100(본원에서 JH1E11로 지칭됨), 서열 번호 101/서열 번호 102(본원에서 JH1F3으로 지칭됨), 서열 번호 103/서열 번호 104(본원에서 JH1F4로 지칭됨), 서열 번호 105/서열 번호 106(본원에서 JH1F6으로 지칭됨), 서열 번호 107/서열 번호 108(본원에서 JH1H2로 지칭됨), 서열 번호 109/서열 번호 110(본원에서 JH1H7로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 112(본원에서 JG1H73-2로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 113(본원에서 JG1H7-2B2S로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 114(본원에서 JG1H7-2AS로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 115(본원에서 JG1H73-2A7S로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 116(본원에서 JG1H7-2A10S로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 117(본원에서 JG1H7-2A2S로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 118(본원에서 JG1H73-2A9S로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 119(본원에서 JG1H7-2A1S로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 120(본원에서 JG1H7-E11S로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 121(본원에서 JG1H73-C11S로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 122(본원에서 JG1H7-D10S로 지칭됨), 서열 번호 111/서열 번호 123(본원에서 JG1H7-2B7S로 지칭됨), 서열 번호 124/서열 번호 112(본원에서 JG1H7-1A8S로 지칭됨), 서열 번호 125/서열 번호 112(본원에서 JG1H73-1A6S로 지칭됨), 서열 번호 126/서열 번호 112(본원에서 JG1H7-1A2S로 지칭됨), 서열 번호 127/서열 번호 112(본원에서 JG1H7-1B1S로 지칭됨), 서열 번호 128/서열 번호 112(본원에서 JG1H73-5A8S로 지칭됨), 서열 번호 129/서열 번호 112(본원에서 JG1H7-5B5S로 지칭됨), 서열 번호 130/서열 번호 112(본원에서 JG1H7-3E5S로 지칭됨), 서열 번호 127/서열 번호 131(본원에서 JG1H7-G6C로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 133(본원에서 JG1H73-A6C로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 123(본원에서 JG1H7-E11C로 지칭됨), 서열 번호 142/서열 번호 123(본원에서 JG1H7-C6C로 지칭됨), 서열 번호 127/서열 번호 123(본원에서 JG1H73-C9C로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 134(본원에서 JG1H7-F4C로 지칭됨), 서열 번호 135/서열 번호 133(본원에서 JG1H7-F2C로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 136(본원에서 JG1H7-F1C로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 137(본원에서 JG1H7-D4C로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 138(본원에서 JG1H73-D5C로 지칭됨), 서열 번호 139/서열 번호 123(본원에서 JG1H7-A5C로 지칭됨), 서열 번호 139/서열 번호 140(본원에서 JG1H7-B2C로 지칭됨), 서열 번호 127/서열 번호 141(본원에서 JG1H73-B6C로 지칭됨), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄를 포함하고, 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 포함하는 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하고, 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141 중의 어느 하나에 제시된 바와 같은 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 따라서, 특정 양태에서, CDR3 도메인은 불변하게 유지되지만 중쇄 및/또는 경쇄의 남은 CDR 및/또는 프레임워크 영역 내로 가변성이 도입될 수 있는 반면 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 JAG1에 결합하는 능력을 보유하고 모체의 기능적 특징, 예를 들면, 결합 친화도를 보유한다.
한 양태에서, 적어도 95% 동일한(또는 적어도 96% 동일한, 또는 적어도 97% 동일한, 또는 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한) 중쇄 또는 경쇄 내에서 이루어진 치환은 보존적 아미노산 치환이다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 지닌 측쇄(R 그룹)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환이 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지는 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우, 치환의 보전적 성질을 교정하기 위해 서열 동일성 퍼센트 또는 유사성 정도를 상향 조절할 수 있다. 이러한 조절을 이루는 방법은 당업계의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참고로 포함된 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331]을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 지닌 측쇄를 갖는 아미노산 그룹의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌, 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 표 5에 기재된 항체들 중의 어느 하나의 항원 결합 영역을 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 표 5에 기재되 것들을 포함한 본 발명의 항체는 사람 JAG1에 결합한다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 77에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 78에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 77의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 78의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 77에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 78에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7.3-2의 항원 결합 영역을 갖는, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 112에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 112의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 112에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-2B2S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 113에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 113의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 113에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-2A3S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 114에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 114의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 114에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-2A7S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 115에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 115의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 115에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-2A10S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 116에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 116의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 116에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-2A2S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 117에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 117의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 117에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-2A9S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 118에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 118의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 118에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-2A1S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 119에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 119의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 119에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-E11S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 120에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 120의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 120에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-C11S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 121에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 121의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 121에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-D10S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 122에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 122의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 122에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-2B7S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 123에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 123의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 111에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 123에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-1A8S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 124에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 112에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 124의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 112의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 124에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 112에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-1A6S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 125에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 112에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 125의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 112의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 125에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 112에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-1A2S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 126에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 112에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 126의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 112의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 126에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 112에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-1B1S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 112에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 112의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 112에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-5A8S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 128에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 112에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 128의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 112의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 128에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 112에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-5B5S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 129에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 112에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 129의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 112의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 129에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 112에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-3E5S의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 130에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 112에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 130의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 112의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 130에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 112에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-G6C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 131에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 131의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 131에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-A6C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 133에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 133의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 133에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-E11C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 123에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 123의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 123에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-C6C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 142에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 123에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 142의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 123의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 142에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 123에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-C9C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 123에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 123의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 123에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-F4C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 134에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 134의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 134에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-F2C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 135에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 133에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 135의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 133의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 135에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 133에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-F1C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 136에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 136의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 136에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-D4C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 137에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 137의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 137에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-D5C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 138에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 138의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 132에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 138에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-A5C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 139에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 123에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 139의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 123의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 139에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 123에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-B2C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 139에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 140에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 139의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 140의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 139에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 140에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 JG1H7-B6C의 항원 결합 영역을 갖는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 141에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 141의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 127에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 141에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
표 5에 기재된 바와 같이, 다수의 중쇄 가변 도메인은 서열 번호 135(항체 JG1H7-F2C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 142(항체 JG1H7-C6C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 132(항체 JG1H7-A6C, JG1H7-E11C, JG1H7-F1C, JG1H7-D4C 및 JG1H7-D5C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 130(항체 JG1H7-3E5S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 129(항체 JG1H7-5B5S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 128(항체 JG1H7-5A8S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 127(항체 JG1H7-1B1S, JG1H7-G6C, JG1H7-C9C 및 JG1H7-B6C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 132(항체 JG1H7-F4C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 126(항체 JG1H7-1A2S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 125(항체 JG1H7-1A6S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 124(항체 JG1H7-1A8S에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호 139(항체 JG1H7-A5C 및 JG1H7-B2C에 대해 기재된 바와 같음)를 포함하여, 서열 번호 111과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
또한 표 5에 기재된 바와 같이, 다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호 140(항체 JG1H7-B2C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 138(항체 JG1H7-D5C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 137(항체 JG1H7-D4C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 136(항체 JG1H7-F1C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 134(항체 JG1H7-F4C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 133(항체 JG1H7-A6C 및 JG1H7-F2C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 131(항체 JG1H7-G6C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 123(항체 JG1H7-2B7S, JG1H7-E11C, JG1H7-C6C, JG1H7-A5C 및 JG1H7-C9C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 122(항체 JG1H7-D10S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 121(항체 JG1H7-C11S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 120(항체 JG1H7-E11S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 119(항체 JG1H7-2A1S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 118(항체 JG1H7-2A9S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 117(항체 JG1H7-2A2S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 116(항체 JG1H7-2A10S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 115(항체 JG1H7-2A7S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 114(항체 JG1H7-2A3S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호 141(항체 JG1H7-B6C에 대해 기재된 바와 같음), 및 서열 번호 113(항체 JG1H7-2B2S에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호 112와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명의 항원 결합 단백질의 항원-결합 단편은 통상의 기술로 제조될 수 있다. 이러한 단편의 예는 Fab 및 F(ab')2 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 Fab 완전 사람 항체 단편을 제공하며, 여기서 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 서열 번호 111/서열 번호 112, 서열 번호 111/서열 번호 113, 서열 번호 111/서열 번호 114, 서열 번호 111/서열 번호 115, 서열 번호 111/서열 번호 116, 서열 번호 111/서열 번호 117, 서열 번호 111/서열 번호 118, 서열 번호 111/서열 번호 119, 서열 번호 111/서열 번호 120, 서열 번호 111/서열 번호 121, 서열 번호 111/서열 번호 122, 서열 번호 111/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 112, 서열 번호 125/서열 번호 112, 서열 번호 126/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 112, 서열 번호 128/서열 번호 112, 서열 번호 129/서열 번호 112, 서열 번호 130/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 123, 서열 번호 142/서열 번호 123, 서열 번호 127/서열 번호 123, 서열 번호 132/서열 번호 134, 서열 번호 135/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 136, 서열 번호 132/서열 번호 137, 서열 번호 132/서열 번호 138, 서열 번호 139/서열 번호 123, 서열 번호 139/서열 번호 140, 서열 번호 127/서열 번호 141, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
단일쇄 항체는 아미노산 브릿지(짧은 펩타이드 링커)를 통해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인(Fv 영역) 단편을 연결시켜 단일 폴리펩타이드 쇄를 야기함으로써 형성될 수 있다. 상기 단일쇄 Fv(scFv)는 2개의 가변 도메인 폴리펩타이드(VL 및 VH)를 인코딩하는 DNA 사이에 펩타이드 링커를 인코딩하는 DNA를 융합시킴으로써 제조되었다. 생성된 폴리펩타이드는 스스로 다시 폴딩되어 항원-결합 단량체를 형성할 수 있거나, 이들은 2개의 가변 도메인 간의 가요성 링커의 길이에 따라 다량체(예를 들면, 이량체, 삼량체, 또는 사량체)를 형성할 수 있다(Kortt et al., 1997, Prot. Eng. 10:423; Kortt et al., 2001, Biomol . Eng. 18:95-108). 상이한 VL 및 VH-포함 폴리펩타이드를 조합함으로써, 상이한 에피토프에 결합하는 다량체성 scFv를 형성할 수 있다(Kriangkum et al., 2001, Biomol. Eng. 18:31-40). 단일쇄 항체의 생성을 위해 개발된 기술은 문헌[미국 특허 4,946,778; Bird, 1988, Science 242:423; Huston et al., 1988, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:5879; Ward et al., 1989, Nature 334:544, de Graaf et al., 2002, Methods Mol . Biol. 178:379-87]에 기재된 것들을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역, 경쇄로부터의 가변 도메인 영역, 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체를 제공하며, 여기서 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 서열 번호 111/서열 번호 112, 서열 번호 111/서열 번호 113, 서열 번호 111/서열 번호 114, 서열 번호 111/서열 번호 115, 서열 번호 111/서열 번호 116, 서열 번호 111/서열 번호 117, 서열 번호 111/서열 번호 118, 서열 번호 111/서열 번호 119, 서열 번호 111/서열 번호 120, 서열 번호 111/서열 번호 121, 서열 번호 111/서열 번호 122, 서열 번호 111/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 112, 서열 번호 125/서열 번호 112, 서열 번호 126/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 112, 서열 번호 128/서열 번호 112, 서열 번호 129/서열 번호 112, 서열 번호 130/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 123, 서열 번호 142/서열 번호 123, 서열 번호 127/서열 번호 123, 서열 번호 132/서열 번호 134, 서열 번호 135/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 136, 서열 번호 132/서열 번호 137, 서열 번호 132/서열 번호 138, 서열 번호 139/서열 번호 123, 서열 번호 139/서열 번호 140, 서열 번호 127/서열 번호 141, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
목적하는 항체로부터 상이한 서브클래스 또는 이소형의 항체를 유도하는 기술, 즉, 서브클래스 스위칭(subclass switching)이 공지되어 있다. 따라서, IgG 항체는, 예를 들면, IgM 항체로부터 유도될 수 있고, 반대로 IgM 항체는 IgG 항체로부터 유도될 수 있다. 이러한 기술은, 제공된 항체(모 항체)의 항원-결합 특성을 가질 뿐만 아니라 모 항체의 것과 상이한 항체 이소형 또는 서브클래스와 관련된 생물학적 특성을 나타내는 신규한 항체의 제조를 가능하게 한다. 재조합 DNA 기술이 사용될 수 있다. 특정 항체 폴리펩타이드를 인코딩하는 클로닝된 DNA, 예를 들면, 목적하는 이소형의 항체의 불변 도메인을 인코딩하는 DNA가 상기 절차에서 사용될 수 있다(Lantto et al., 2002, Methods Mol. Biol. 178:303-16). 더욱이, IgG4가 바람직한 경우, IgG4 항체에서 불균질성을 발생시킬 수 있는 H 쇄내 디설파이드 결합을 형성하는 경향을 완화시키기 위해 힌지 영역에 점 돌연변이(CPSCP->CPPCP)(각각 서열 번호 143 및 144)를 도입하는 것이 또한 바람직할 수 있다(Bloom et al., 1997, Protein Science 6:407). 따라서, 한 양태에서, 본 발명의 항체는 사람 IgG1 항체이다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명의 항체는 사람 IgG4 항체이다.
본 발명은 가변 도메인 영역의 아미노산 서열을 구조직인 특징으로 하는 다수의 항체를 제공한다. 그러나, 아미노산 서열은 이들의 특정 표적에 대한 높은 결합 수준을 보유하면서도 약간의 변화를 겪을 수 있다. 보다 구체적으로, 가변 도메인 영역의 여러 아미노산은 보존적 치환으로 변할 수 있으며, 생성된 항체의 결합 특성은 야생형 항체 서열의 결합 특성과는 상이할 것으로 예측할 수 있다. 항체 가변 도메인의 여러 아미노산은 항원과 직접 상호작용하지 않거나 항원 결합에 영향을 미치지 않으며 항체 구조를 결정하는데 중요하지 않다. 예를 들면, 임의의 개시된 항체에서의 예측된 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 클래스로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 항원 결합을 제거하지 않는 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들면, 문헌 참조; Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); and Burks et al. Proc . Natl . Acad . Sci . USA 94:412-417 (1997)). 니어 등(Near et al. Mol . Immunol. 30:369-377, 1993)은 부위-지정 돌연변이유발을 통해 결합에 영향을 미치거나 영향을 치미지 않는 방법을 설명하고 있다. 니어 등(Near et al.)은 이들이 항원 결합을 변화시킬 확률이 높다고 생각한 잔기만을 돌연변이시켰다. 대부분은 결합 친화도(Near et al. 표 3) 및 상이한 형태의 디곡신에의 결합(Near et al. 표 2)에 대해 보통의 또는 부정적인 효과를 미쳤다.
따라서, 본 발명은 또한, 특정 양태에서, 본원에 개시된 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 가변 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1×10-6M 이하; 5×10-7M 이하; 1×10-7M 이하; 5×10-8M 이하; 1×10-8M 이하; 5×10-9M 이하; 또는 1×10-9M 이하의 해리 상수(KD)를 갖는다. 한 양태에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1×10-7M 내지 1×10-10M을 KD로 한다. 한 양태에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1×10-8M 내지 1×10-10M을 KD로 한다.
당업계의 통상의 숙련가들은 항체, 또는 이의 단편의 KD를 결정하기 위해 공지된 표준 방법을 인지할 것이다. 예를 들면, 한 양태에서, KD는 방사표지된 항원 결합 검정(RIA)에 의해 측정된다. 한 양태에서, RIA는 목적하는 항체Fab 버전 및 이의 항원으로 수행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fab의 용액 결합 친화도는 Fab를 적정 시리즈의 비표지된 항원의 존재하에 최소 농도의 (125I)-표지된 항원과 평형시킨 다음 결합된 항원을 항-Fab 항체-코팅 플레이트로 포획함으로써 측정된다(예를 들면, 문헌 참조; Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)).
또 다른 양태에 따르면, KD는 BIACORE 표면 플라스몬 공명 검정을 사용하여 측정된다. 본원에서 사용되는 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들면 BIACORE 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도 변화의 검출에 의해 실시간 상호작용의 분석을 가능케 하는 광학 현상을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 적어도 106M-1의 JAG1에 대한 결합 친화도(Ka)를 갖는다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 적어도 107M-1, 적어도 108M-1, 적어도 109M-1, 또는 적어도 1010M-1의 Ka를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 실시예에서 본원에 기재된 항체의 Ka와 실질적으로 동일한 Ka를 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 JAG1로부터 낮은 해리 속도를 갖는 항원 결합 단백질을 제공한다. 한 양태에서, 항원 결합 단백질은 1×10-4 내지 10-1sec-1 이하의 Koff를 갖는다. 또 다른 양태에서, Koff는 5×10-5 내지 10-1sec-1 이하이다. 또 다른 양태에서, Koff는 본원에 기재된 항체와 실질적으로 동일하다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 항체와 실질적으로 동일한 Koff로 JAG1에 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 JAG1의 활성을 억제하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 한 양태에서, 항원 결합 단백질은 1000nM 이하의 IC50을 갖는다. 또 다른 양태에서, IC50은 100nM 이하이고; 또 다른 양태에서, IC50은 10nM 이하이다. 또 다른 양태에서, IC50은 실시예에서 본원에 기재된 항체의 IC50와 실질적으로 동일하다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 항체와 실질적으로 동일한 IC50으로 JAG1의 활성을 억제한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포의 표면상에서 발현된 사람 JAG1에 결합하고, 이렇게 결합되는 경우, 세포 표면상의 JAG1 양의 상당한 감소를 유발하지 않으면서 세포에서 JAG1 신호전달 활성을 억제하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 세포의 표면상 및/또는 내부에서의 JAG1의 양을 결정하거나 추정하기 위한 임의의 방법이 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, JAG1-발현 세포에 대한 항원 결합 단백질의 결합은 세포-표면 JAG1의 약 75%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 또는 0.1% 미만이 내재화되도록 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (예를 들면, 사람 피험자에게 투여되는 경우) 시험관내 또는 생체내에서 적어도 1일의 반감기를 갖는 항원 결합 단백질을 제공한다. 한 양태에서, 항원 결합 단백질은 적어도 3일의 반감기를 갖는다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 4일 이상의 반감기를 갖는다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 8일 이상의 반감기를 갖는다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 유도체화되지 않거나 변형되지 않은 항원 결합 단백질과 비교하여 더 긴 반감기를 갖도록 유도체화되거나 변형된다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 본원에 참고로 포함된 제WO 00/09560호에 기재된 바와 같이 혈청 반감기를 증가시키기 위해 하나 이상의 점 돌연변이를 함유한다.
본 발명은 추가로 다중특이적 항원 결합 단백질, 예를 들면, 이중특이적 항원 결합 단백질, 예를 들면, 2개의 상이한 항원 결합 부위 또는 영역을 통해 JAG1의 2개의 상이한 에피토프, 또는 JAG1의 에피토프 및 또 다른 분자의 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 더욱이, 본원에 개시된 이중특이적 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 항체 중 하나로부터의 JAG1 결합 부위, 및 다른 공개공보를 참조하여 본원에 기재된 것들을 포함하는 본원에 기재된 항체 중 또 다른 것으로부터의 제2 JAG1 결합 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 이중특이적 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 항체 중 하나로부터의 항원 결합 부위, 및 당해 분야에 공지된 또 다른 JAG1 항체, 또는 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 항체로부터의 제2 항원 결합 부위를 포함할 수 있다.
이중특이적 항체를 제조하는 다수의 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌(참조: Milstein et al., 1983, Nature 305:537)에 기재된 하이브리드-하이브리도마, 및 항체 단편의 화학적 커플링(Brennan et al., 1985, Science 229:81; Glennie et al., 1987, J. Immunol . 139:2367; 미국 특허 제6,010,902호)의 사용을 포함한다. 더욱이, 이중특이적 항체는 재조합 수단을 통해, 예를 들면, 류신 지퍼 모이어티(즉, 이종이량체를 우선적으로 형성하는 Fos 및 Jun 단백질로부터의 류신 지퍼 모이어티; Kostelny et al., 1992, J. Immunol . 148: 1547) 또는 미국 특허 제5,582,996호에 기재된 다른 자물쇠-열쇠(lock and key) 상호작용 도메인 구조를 사용함으로써 생성될 수 있다. 추가의 유용한 기술은 미국 특허 제5,959,083호; 및 제5,807,706호에 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 측면에서, 항원 결합 단백질은 항체의 유도체를 포함한다. 유도체화된 항체는 특정 용도에서 반감기 증가와 같은 항체에 목적하는 특성을 부여하는 임의의 분자 또는 물질을 포함할 수 있다. 유도체화된 항체는, 예를 들면, 검출가능한(또는 표지화) 모이어티(예를 들면, 방사성, 비색, 항원 또는 효소 분자), 검출가능한 비드(예를 들면, 자기 또는 전자고밀도(electrodense)(예를 들면, 금) 비드), 또는 또 다른 분자에 결합하는 분자(예를 들면, 비오틴 또는 스트렙타비딘), 치료 또는 진단 모이어티(예를 들면, 방사성, 세포독성, 또는 약제학적 활성 모이어티), 또는 특정 용도(예를 들면, 피험자, 예를 들면, 사람 피험자로의 투여 또는 다른 생체내 또는 시험관내 용도)를 위한 항체의 적합성을 증가시키는 분자를 포함할 수 있다. 항체를 유도체화시키기 위해 사용될 수 있는 분자의 예는 알부민(예를 들면, 사람 혈청 알부민) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 항체의 알부민-결합된 유도체 및 페길화된 유도체는 당해 분야에 익히 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 한 양태에서, 항체는 트랜스티레틴(transthyretin; TTR) 또는 TTR 변이체에 접합되거나 또는 달리 연결된다. TTR 또는 TTR 변이체는, 예를 들면, 덱스트란, 폴리(n-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물질로 화학적으로 변형될 수 있다.
항체-표적화 요법에 대한 또 다른 접근책은 세포독성 약물을 JAG1 항원-발현 암 세포로 특이적으로 전달하기 위해 본 발명의 항-JAG1 항체를 사용하는 것이다.　 한 양태에서, 본 발명의 항-JAG1 항체, 또는 단편을 링커를 통해 세포독성제에 접합시켜 항-JAG1 항체 약물 접합체(ADC)를 형성한다.　 세포독성 약물 메이탄시노이드(maytansinoid)를 포함하여, ADC를 형성하기 위해 본원에 개시된 임의의 항체와 접합될 수 있는 다양한 세포독성 약물이 당해 분야에 공지되어 있다. 항-유사분열 약물 메이탄신의 유도체인 메이탄시노이드는 빈카 알칼로이드 약물과 유사한 방식으로 미세소관에 결합한다(Issell B F et al (1978) Cancer Treat. Rev. 5:199-207; Cabanillas F et al. (1979) Cancer Treat Rep, 63:507-9). 항-JAG1 항체에 연결된 메이탄시노이드 DM1로 구성된 항체-약물 접합체(ADC)는, 아래 실시예 2에 기재된 바와 같이, JAG1-과발현 종양 세포주에서 강력한 항종양 활성을 보인다.　 따라서, 한 양태에서, 본 발명의 항-JAG1 항체, 또는 이의 단편은 항-유사분열 튜불린 억제제, 예를 들면, 메이탄시노이드 N(2')-데아세틸-N(2')-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신("DM1"이라고도 함)에 접합된다.
하나 이상의 항원 결합 단백질을 함유하는 올리고머는 JAG1 길항제로서 사용될 수 있다. 올리고머는 공유결합된 또는 비공유결합된 이량체, 삼량체 또는 고급 올리고머의 형태일 수 있다. 2개 이상의 항원 결합 단백질을 포함하는 올리고머가 사용을 위해 고려되며, 하나의 예가 동종이량체이다. 기타의 올리고머는 이종이량체, 동종삼량체, 이종삼량체, 동종사량체, 이종사량체 등을 포함한다.
하나의 양태는 항원 결합 단백질에 융합된 펩타이드 모이어티 간의 공유 또는 비공유 상호작용을 통해 연결된 다중 항원 결합 단백질을 포함하는 올리고머에 관한 것이다. 이러한 펩타이드는 펩타이드 링커(스페이서), 또는 올리고머화를 촉진시키는 특성을 갖는 펩타이드일 수 있다. 아래에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 이에 부착된 항원 결합 단백질의 올리고머화를 촉진시킬 수 있는 펩타이드 중에는 류신 지퍼 및 항체로부터 유도된 특정 폴리펩타이드가 있다.
특정 양태에서, 올리고머는 2개 내지 4개의 항원 결합 단백질을 포함한다. 올리고머의 항원 결합 단백질은 상기한 형태들 중의 어느 하나, 예를 들면, 변이체 또는 단편과 같은 임의의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 올리고머는 JAG1 결합 활성을 갖는 항원 결합 단백질을 포함한다.
올리고머성 항원 결합 단백질을 제조하기 위한 또 다른 방법은 류신 지퍼의 사용을 포함한다. 류신 지퍼 도메인은 이들이 발견되는 단백질의 올리고머화를 촉진시키는 펩타이드이다. 류신 지퍼는 원래 몇몇 DNA-결합 단백질에서 확인되었으며(Landschulz et al., 1988, Science 240:1759), 이후로 줄곧 각종 상이한 단백질에서 발견되어 왔다. 알려진 류신 지퍼 중에는 이량체화 또는 삼량체화되는 천연 발생 펩타이드 및 이의 유도체가 있다. 가용성 올리고머성 단백질을 제조하는데 적합한 류신 지퍼 도메인의 예는 제WO 94/10308호에 기재되어 있으며, 폐 계면활성제 단백질 D(SPD)로부터 유도된 류신 지퍼는 문헌[참조; Hoppe et al., 1994, FEBS Letters 344:191]에 기재되어 있다. 이에 융합된 이종 단백질의 안정한 삼량체화를 가능하게 하는 변형된 류신 지퍼의 사용이 문헌[참조; Fanslow et al., 1994, Semin. Immunol. 6:267-78]에 기재되어 있다. 하나의 접근법에서, 류신 지퍼 펩타이드에 융합된 항-JAG1 항체 단편 또는 유도체를 포함하는 재조합 융합 단백질을 적합한 숙주 세포에서 발현시키고, 형성된 가용성 올리고머성 항-JAG1 항체 단편 또는 유도체를 배양 상청액으로부터 회수한다.
JAG1에 대해 지시된 항원 결합 단백질은 예를 들면, 시험관내 또는 생체내에서, JAG1 폴리펩타이드의 존재를 검출하기 위한 검정에 사용될 수 있다. 항원 결합 단백질은 또한 면역친화성 크로마토그래피에 의해 JAG1 단백질을 정제하는데 사용될 수 있다. 차단 항원 결합 단백질이 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. JAG1 길항제로서 기능하는 이러한 항원 결합 단백질은 각종 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 JAG1-유도된 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
항원 결합 단백질은 시험관내 절차에서 사용될 수 있거나, 생체내 투여되어 JAG1-유도된 생물학적 활성을 억제할 수 있다. 따라서, JAG1의 활성화로부터 (직접 또는 간접적으로) 유리해지는 장애(이의 예는 본원에 제공되어 있음)가 치료될 수 있다. 한 양태에서, 본 발명은 JAG1-유도된 생물학적 활성을 감소시키는데 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 JAG1 차단 항원 결합 단백질을 생체내 투여함을 포함하는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 특정 양태에서, 항원 결합 단백질은 JAG1의 생물학적 활성을 억제하는 완전 사람 단클론 항체를 포함한다.
본원에 기재된 항체 및 항체 단편을 포함하는 항원 결합 단백질은 다수의 통상의 기술들 중 어느 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은, 이들을 자연적으로 발현하는 세포로부터 정제될 수 있거나(예를 들면, 항체는 이를 생산하는 하이브리도마로부터 정제될 수 있다), 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 재조합 발현 시스템에서 생산될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.), Plenum Press, New York (1980); and Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Land (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)]을 참조한다.
당해 분야에 공지된 임의의 발현 시스템이 본원에 기재된 본 발명의 항체 및 항체 단편을 포함한 재조합 폴리펩타이드를 제조하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 숙주 세포는 목적하는 폴리펩타이드를 인코딩하는 DNA를 포함하는 재조합 발현 벡터로 형질전환된다. 사용될 수 있는 숙주 세포 중에는 원핵생물, 효모 또는 고등 진핵생물 세포가 있다. 원핵생물은 그램 음성 또는 그램 양성 유기체, 예를 들면, 이. 콜라이(E. coli) 또는 바실러스(bacilli)를 포함한다. 고등 진핵생물 세포는 곤충 세포 및 포유류 기원의 확립된 세포주를 포함한다. 적합한 포유류 숙주 세포주의 예는 원숭이 신장 세포의 COS-7 세포주(ATCC CRL 1651)(Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L 세포, 293 세포, C127 세포, 3T3 세포(ATCC CCL 163), 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, BHK(ATCC CRL 10) 세포주, 및 문헌[참조: McMahan et al., 1991, EMBO J. 10: 2821]에 의해 기재된 바와 같은 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주 CV1로부터 유도된 CV1/EBNA 세포주(ATCC CCL 70)를 포함한다. 박테리아, 진균, 효모 및 포유동물 세포 숙주와 함께 사용하기 위해 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 문헌[참조: Pouwels et al. (Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, N.Y., 1985)]에 기재되어 있다.
형질전환된 세포는 폴리펩타이드의 발현을 촉진시키는 조건하에 배양될 수 있으며, 폴리펩타이드는 통상적인 단백질 정제 절차에 의해 회수될 수 있다. 하나의 상기 정제 절차는, 예를 들면, 매트릭스에 결합된 JAG1의 전부 또는 일부(예를 들면, 세포외 도메인)를 갖는 매트릭스 상에서의 친화성 크로마토그래피의 사용을 포함한다. 본원에서 사용하기 위해 고려되는 폴리펩타이드는 내인성 오염 물질을 실질적으로 함유하지 않는 실질적으로 균질한 재조합 포유동물 항-JAG1 항체 폴리펩타이드를 포함한다.
항원 결합 단백질은 다수의 공지된 기술들 중 어느 기술에 의해 제조되고, 목적하는 특성에 대해 스크리닝될 수 있다. 특정 기술은 목적하는 항원 결합 단백질(예를 들면, 항-JAG1 항체)의 폴리펩타이드 쇄(또는 이의 일부)를 인코딩하는 핵산을 단리하고, 재조합 DNA 기술을 통해 핵산을 조작하는 것을 포함한다. 핵산은 또 다른 목적하는 핵산에 융합될 수 있거나, 예를 들면, 하나 이상의 아미노산 잔기를 첨가하거나, 결실시키거나, 치환시키도록 (예를 들면, 돌연변이유발 또는 다른 통상적 기술에 의해) 변경될 수 있다.
본 발명의 폴리펩타이드는 당해 분야에 공지된 임의의 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일례로, 폴리펩타이드는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열(cDNA)을 재조합 발현 벡터 내에 삽입하고 DNA 서열을 발현을 촉진시키는 조건하에서 발현시킴으로써 재조합 DNA 방법으로 제조된다.
본원에 개시된 다양한 폴리펩타이드 중의 어느 것을 인코딩하는 핵산은 화학적으로 합성될 수 있다. 코돈 사용은 세포에서의 발현을 개선시키도록 선택될 수 있다. 상기 코돈 사용은 선택된 세포 유형에 의존적일 것이다. 이 . 콜라이 및 다른 박테리아, 뿐만 아니라 포유동물 세포, 식물 세포, 효모 세포 및 곤충 세포에 대해 특수화된 코돈 사용 패턴이 개발되었다.
핵산 조작을 위한 일반적인 기술은, 예를 들면, 참조로 본원에 포함된 문헌[참조: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2 ed., 1989, or F. Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (Green Publishing and Wiley-Interscience: New York, 1987)] 및 주기적 업데이트에 기재되어 있다. 폴리펩타이드를 인코딩하는 DNA는 포유동물, 바이러스 또는 곤충 유전자로부터 유도된 적합한 전사 또는 번역 조절 요소에 작동 가능하게 연결된다. 상기 조절 요소는 전사 프로모터, 전사를 조절하기 위한 임의의 작동자(operator) 서열, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 인코딩하는 서열, 및 전사 및 번역의 종료를 조절하는 서열을 포함한다. 통상적으로 복제 기점에 의해 부여되는 숙주에서 복제하는 능력, 및 형질전환주(transformant)의 인지를 용이하게 하는 선택 유전자가 추가로 포함된다.
재조합 DNA는 또한 단백질을 정제하는데 유용할 수 있는 임의의 유형의 단백질 태그 서열을 포함할 수 있다. 단백질 태그의 예는 히스티딘 태그, FLAG 태그, myc 태그, HA 태그 또는 GST 태그를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 박테리아, 진균, 효모 및 포유동물 세포 숙주와 함께 사용하기에 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 문헌[참조: Cloning Vectors: A Laboratory Manual, (Elsevier, N.Y., 1985)]에서 찾아볼 수 있다.
발현 작제물은 숙주 세포에 적절한 방법을 사용하여 숙주 세포 내로 도입된다. 전기천공; 염화칼슘, 염화루비듐, 인산칼슘, DEAE-덱스트란, 또는 다른 물질을 사용한 형질감염; 미세사출법(microprojectile bombardment); 리포펙션; 및 감염(벡터가 감염원(infectious agent)인 경우)을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는, 숙주 세포 내로 핵산을 도입시키기 위한 다양한 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 숙주 세포는 원핵생물, 효모, 포유동물 세포 또는 박테리아 세포를 포함한다.
적합한 박테리아는 그램 음성 또는 그램 양성 유기체, 예를 들면, 이. 콜라이 또는 바실러스 종(Bacillus spp .)을 포함한다. 효모, 바람직하게는 사카로마이세스 (Saccharomyces) 종으로부터의 효모, 예를 들면, 사카로마이세스 세레비시아에(S. cerevisiae)가 또한 폴리펩타이드의 제조에 사용될 수 있다. 다양한 포유동물 또는 곤충 세포 배양 시스템이 또한 재조합 단백질을 발현시키는데 사용될 수 있다. 곤충 세포에서 이종성 단백질의 제조를 위한 바큘로바이러스 ( Baculovirus ) 시스템은 문헌[참조: Luckow and Summers, (Bio/Technology, 6:47, 1988)]에서 검토된다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 예는 내피 세포, COS-7 원숭이 신장 세포, CV-1, L 세포, C127, 3T3, 차이니즈 햄스터 난소(CHO), 사람 배아 신장 세포, HeLa, 293, 293T 및 BHK 세포주를 포함한다. 정제된 폴리펩타이드는 재조합 단백질을 발현시키기 위해 적합한 숙주/벡터 시스템을 배양함으로써 제조된다. 다수의 용도에서, 본원에 개시된 작은 크기의 다수의 폴리펩타이드는 발현을 위한 바람직한 방법으로서 이. 콜라이에서 발현될 것이다. 이후, 단백질은 배양 배지 또는 세포 추출물로부터 정제된다.
단백질은 또한 세포-번역 시스템을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 시험관내 전사가 mRNA를 생성시키도록 하고, 사용되는 특정 세포-비함유 시스템(진핵 세포, 예를 들면, 포유동물 또는 효모 세포-비함유 번역 시스템 또는 원핵 세포, 예를 들면, 박테리아 세포-비함유 번역 시스템)에서의 mRNA의 세포-비함유 번역을 가능케 하도록 변형되어야 한다.
JAG1-결합 폴리펩타이드는 또한 (예를 들면, 문헌(참조: Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984, The Pierce Chemical Co., Rockford, I11.)에 기재된 방법에 의한) 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 단백질에 대한 변형 또한 화학적 합성에 의해 생성될 수 있다.
본 발명의 폴리펩타이드는 단백질 화학 분야에서 일반적으로 공지된 단백질에 대한 단리/정제 방법에 의해 정제될 수 있다. 비제한적인 예는 추출, 재결정화, 염석(salting out)(예를 들면, 황산암모늄 또는 황산나트륨을 사용한 염석), 원심분리, 투석, 한외여과, 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 정상상(normal phase) 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 겔 여과, 겔 투과 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 전기천공, 역류 분배(countercurrent distribution) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 정제 후, 폴리펩타이드는 상이한 완충제로 교환될 수 있고/있거나, 여과 및 투석을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는 당해 분야에 공지된 다양한 방법 중 임의의 방법에 의해 농축될 수 있다.
정제된 폴리펩타이드는 바람직하게는 적어도 85% 순도, 더 바람직하게는 적어도 95% 순도, 가장 바람직하게는 적어도 98% 순도를 갖는다. 순도의 정확한 수치 값과 상관없이, 폴리펩타이드는 약제학적 생성물로 사용하기에 충분히 순수하다.
특정 양태에서, 본 발명은 JAG1에 결합하는 단클론 항체를 제공한다. 단클론 항체는 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여, 예를 들면, 면역화 스케줄의 완료 후에 트랜스제닉(transgenic) 동물로부터 수거된 비장 세포를 불멸화(immortalizing)시킴으로써 생성될 수 있다. 비장 세포는 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여, 예를 들면, 이들을 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마를 생성시킴으로써 불멸화될 수 있다. 하이브리도마-생성 융합 절차에서 사용하기 위한 골수종 세포는 바람직하게는 비-항체-생성 골수종 세포이고, 높은 융합 효율을 가지며, 이들을 목적하는 융합된 세포(하이브리도마)만의 성장을 지지하는 특정 선택 배지에서 성장할 수 없게 만드는 효소 결핍을 갖는다. 마우스 융합에서 사용하기 위한 적합한 세포주의 예는 Sp-20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag 4 1, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 및 S194/5XX0 Bul을 포함하고; 랫트 융합물에서 사용된 세포주의 예는 R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F 및 48210을 포함한다. 세포 융합물에 유용한 다른 세포주는 U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 및 UC729-6이다.
본 발명의 항원 결합 단백질의 항원-결합 단편은 당해 분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
폴리펩타이드의 번역후 변형
특정 양태에서, 본 발명의 결합 폴리펩타이드는 번역후 변형을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 번역후 단백질 변형은 인산화, 아세틸화, 메틸화, ADP-리보실화, 유비퀴틴화, 당화, 카보닐화, 수모화(sumoylation), 비오티닐화 또는 폴리펩타이드 측쇄 또는 소수성 그룹의 첨가를 포함한다. 그 결과, 변형된 가용성 폴리펩타이드는 비-아미노산 요소, 예를 들면, 지질, 다당류 또는 단당류 및 포스페이트를 함유할 수 있다. 당화의 바람직한 형태는 하나 이상의 시알산 모이어티를 폴리펩타이드에 접합시키는 시알화(sialylation)이다. 시알산 모이어티는 용해도 및 혈청 반감기를 개선시키는 한편, 또한 단백질의 가능한 면역원성(immunogeneticity)을 감소시킨다(참조: Raju et al. Biochemistry. 2001 31; 40(30):8868-76).
한 양태에서, 본 발명의 가용성 폴리펩타이드의 변형된 형태는 본 발명의 가용성 폴리펩타이드를 비단백질성 중합체에 연결시키는 것을 포함한다. 한 양태에서, 중합체는 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호 또는 제4,179,337호에 기재된 바와 같은 방식으로 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시알킬렌이다.
PEG는 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야에 익히 공지된 방법에 따라 에틸렌 글리콜의 개환 중합에 의해 제조될 수 있는 수용성 중합체이다(Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161). 용어 "PEG"는 PEG의 말단에서의 변형 또는 크기와 상관없이 임의의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하도록 광범위하게 사용되고, 이는 화학식 X--O(CH2CH2O)n-CH2CH2OH (1)로 나타내어질 수 있으며, 상기 화학식에서 n은 20 내지 2300이고, X는 H 또는 말단 변형, 예를 들면, C1-4 알킬이다. 한 양태에서, 본 발명의 PEG는 한쪽 말단에서 하이드록시 또는 메톡시로 종료되며, 즉, X는 H 또는 CH3("메톡시 PEG")이다. PEG는 결합 반응에 필요하거나, 분자의 화학적 합성으로부터 발생하거나, 분자의 부분들의 최적 거리를 위한 스페이서인 추가의 화학적 그룹을 함유할 수 있다. 또한, 이러한 PEG는 함께 연결되는 하나 이상의 PEG 측쇄로 구성될 수 있다. 하나 초과의 PEG 쇄를 갖는 PEG는 다중아암(multiarmed) 또는 분지된 PEG로 지칭된다. 분지된 PEG는, 예를 들면, 글리세롤, 펜타에리트리올 및 소르비톨을 포함하는 다양한 폴리올로의 폴리에틸렌 옥사이드의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 4-아암의 분지된 PEG는 펜타에리트리올 및 에틸렌 옥사이드로부터 제조될 수 있다. 분지된 PEG는, 예를 들면, EP-A 제0 473 084호 및 미국 특허 제5,932,462호에 기재되어 있다. PEG의 한 형태는 리신의 일차 아미노 그룹을 통해 연결된 2개의 PEG 측쇄(PEG2)를 포함한다(Monfardini et al., Bioconjugate Chem . 6 (1995) 62-69).
PEG-변형된 폴리펩타이드의 혈청 청소율(clearance rate)은 변형되지 않은 결합 폴리펩타이드의 청소율에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 심지어 90%까지 감소될 수 있다. PEG-변형된 폴리펩타이드는 변형되지 않은 단백질의 반감기에 비해 향상된 반감기(t1/2)를 가질 수 있다. PEG-결합 폴리펩타이드의 반감기는 변형되지 않은 결합 폴리펩타이드의 반감기에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 400% 또는 500%, 또는 심지어 1000%까지 향상될 수 있다. 일부 양태에서, 단백질 반감기는 시험관 내에서, 예를 들면, 완충된 염수 용액 또는 혈청에서 결정된다. 또 다른 양태에서, 단백질 반감기는 생체내 반감기, 예를 들면, 동물의 혈청 또는 다른 체액 내의 단백질의 반감기이다.
치료 방법, 투여 제형 및 방식
본 발명은 본 발명의 항-JAG1 항체 또는 항원 결합 단편을 투여함을 포함하여, 유방, 전립선, 대장, 폐 및 기타의 고형 종양을 포함한 노치-신호전달 종양을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "노치-신호전달 종양" 또는 "노치 신호전달과 관련된 종양"은 노치 신호전달이 유해한 종양 또는 악종을 나타낸다. 일례로, 노치 신호전달은 종양 성장과 관련된다. 또 다른 예로, 노치 신호전달은 종양 진행 또는 전이에 관련된다. 본 발명의 항-JAG1 항체 및 항원 결합 단편을 사용하여 노치 경로를 표적화함으로써 치료될 수 있는 예시적인 종양은 두경부 편평 세포 암종(Zeng et al. 2005, Cancer Cell 8:13-23), T-세포 급성 림프모구 백혈병(Roy et al. Curr Opin Genet Dev 17: 52-59, 2007), 유방암(Reedijk et al., Cancer Res 65: 8530-8537, 2005; Dickson et al., Mod Pathol 20: 685-693, 2007), 흑색종(Pinnix and Herlyn, Pigment Cell Res 20: 458-465, 2007), 폐 선암종(Chen et al., Cancer Res 67: 7954-7959, 2007), 전립선 종양(Leong et al., Differentiation Volume 76, Issue 6, July 2008, Pages 699-716) 및 대장 종양(Guilmeau S. Adv Exp Med Biol. 2012;727:272-88)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편 중의 임의의 것이 이러한 치료방법에서 사용될 수 있다.
본 발명은 서열 번호 1-142(표 5)에 기재된 중쇄 및 경쇄 가변 영역(및 상기 서열 내의 CDR)을 포함한, 적어도 10-6M의 결합 친화도로 JAG1 에피토프에 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체, 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 Fab 완전 사람 항체 단편, 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-JAG1 폴리펩타이드를 투여함을 포함하여, 노치-신호전달 종양을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
예를 들면, 한 양태에서, 본원에 개시된 방법은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 갖고, 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는 완전 사람 항체의 사용을 포함한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 방법은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 갖고, 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는 완전 사람 Fab 항체 단편의 사용을 포함한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 방법은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하고, 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 단일쇄 사람 항체의 사용을 포함한다.
한 양태에서, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 가지며, 여기서 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 서열 번호 111/서열 번호 112, 서열 번호 111/서열 번호 113, 서열 번호 111/서열 번호 114, 서열 번호 111/서열 번호 115, 서열 번호 111/서열 번호 116, 서열 번호 111/서열 번호 117, 서열 번호 111/서열 번호 118, 서열 번호 111/서열 번호 119, 서열 번호 111/서열 번호 120, 서열 번호 111/서열 번호 121, 서열 번호 111/서열 번호 122, 서열 번호 111/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 112, 서열 번호 125/서열 번호 112, 서열 번호 126/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 112, 서열 번호 128/서열 번호 112, 서열 번호 129/서열 번호 112, 서열 번호 130/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 123, 서열 번호 142/서열 번호 123, 서열 번호 127/서열 번호 123, 서열 번호 132/서열 번호 134, 서열 번호 135/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 136, 서열 번호 132/서열 번호 137, 서열 번호 132/서열 번호 138, 서열 번호 139/서열 번호 123, 서열 번호 139/서열 번호 140, 서열 번호 127/서열 번호 141, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 서열 번호 111/서열 번호 112, 서열 번호 111/서열 번호 113, 서열 번호 111/서열 번호 114, 서열 번호 111/서열 번호 115, 서열 번호 111/서열 번호 116, 서열 번호 111/서열 번호 117, 서열 번호 111/서열 번호 118, 서열 번호 111/서열 번호 119, 서열 번호 111/서열 번호 120, 서열 번호 111/서열 번호 121, 서열 번호 111/서열 번호 122, 서열 번호 111/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 112, 서열 번호 125/서열 번호 112, 서열 번호 126/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 112, 서열 번호 128/서열 번호 112, 서열 번호 129/서열 번호 112, 서열 번호 130/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 123, 서열 번호 142/서열 번호 123, 서열 번호 127/서열 번호 123, 서열 번호 132/서열 번호 134, 서열 번호 135/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 136, 서열 번호 132/서열 번호 137, 서열 번호 132/서열 번호 138, 서열 번호 139/서열 번호 123, 서열 번호 139/서열 번호 140, 서열 번호 127/서열 번호 141, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 서열 번호 111/서열 번호 112, 서열 번호 111/서열 번호 113, 서열 번호 111/서열 번호 114, 서열 번호 111/서열 번호 115, 서열 번호 111/서열 번호 116, 서열 번호 111/서열 번호 117, 서열 번호 111/서열 번호 118, 서열 번호 111/서열 번호 119, 서열 번호 111/서열 번호 120, 서열 번호 111/서열 번호 121, 서열 번호 111/서열 번호 122, 서열 번호 111/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 112, 서열 번호 125/서열 번호 112, 서열 번호 126/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 112, 서열 번호 128/서열 번호 112, 서열 번호 129/서열 번호 112, 서열 번호 130/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 123, 서열 번호 142/서열 번호 123, 서열 번호 127/서열 번호 123, 서열 번호 132/서열 번호 134, 서열 번호 135/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 136, 서열 번호 132/서열 번호 137, 서열 번호 132/서열 번호 138, 서열 번호 139/서열 번호 123, 서열 번호 139/서열 번호 140, 서열 번호 127/서열 번호 141 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 본 발명의 항-JAG1 항체 및 항체 단편은 노치-신호전달 종양을 치료하는데 사용된다. 상기 논의된 바와 같이, 불리한 노치 신호전달 경로 활성을 갖는 임의의 종양 또는 악종이 본 발명의 항-JAG1 항체 및 항체 단편에 의해 치료될 수 있다. 예를 들면, 한 양태에서, 종양은 유방, 전립선, 대장, 폐 및 기타 고형 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 발명의 항-JAG1 항체 및 항체 단편은 단독으로 또는 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 외과적 시술 또는 이들의 임의의 조합과 같은 하나 이상의 추가의 요법과 함께 투여될 수 있다. 장기간 요법은 상기 기재된 바와 같이 다른 치료 전략의 상황에서 보조 요법과 동일하게 가능하다.
이러한 방법의 특정 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 항-JAG1 항체 및 항체 단편은 함께(동시에) 또는 상이한 시점에(순차적으로) 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 항-JAG1 항체 및 항체 단편은 암을 치료하기 위한 또는 혈관신생을 억제하기 위한 다른 유형의 화합물과 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 항-JAG1 항체 및 항체 단편은 단독으로 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 항-JAG1 항체 및 항체 단편은 진단 목적을 위해 표지되거나 표지되지 않을 수 있다. 전형적으로, 진단 검정은 JAG1에 대한 결합 폴리펩타이드의 결합으로부터 초래되는 복합체의 형성을 검출하는 것을 수반한다. 본 발명의 항-JAG1 항체 및 항체 단편은 항체와 유사하게 직접 표지될 수 있다. 방사성핵종, 형광물질, 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 억제제 및 리간드(예를 들면, 비오틴, 합텐)를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는, 다양한 표지가 사용될 수 있다. 다수의 적절한 면역검정은 숙련가에게 공지되어 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제3,817,827호; 제3,850,752호; 제3,901,654호; 및 제4,098,876호). 표지되지 않는 경우, 결합 폴리펩타이드는 검정, 예를 들면, 응집 검정(agglutination assay)에 사용될 수 있다. 표지되지 않은 결합 폴리펩타이드는 또한, 결합 폴리펩타이드를 검출하는데 사용될 수 있는 또 다른 (하나 이상의) 적합한 시약, 예를 들면, 결합 폴리펩타이드 또는 다른 적합한 시약(예를 들면, 표지된 단백질 A)과 반응성인 표지된 항체와 함께 사용될 수 있다.
투여 기술 및 투여량은 특정 폴리펩타이드의 유형 및 치료되는 특정 병태에 따라 달라지지만, 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 관리 기관은, 치료제로 사용되는 단백질 시약이 허용가능하게 낮은 수준의 발열원을 갖도록 제형화되는 것을 요구한다. 따라서, 치료 제형은 일반적으로 이들이 적절한 관리 기관(예를 들면, FDA)에 의해 결정될 때 실질적으로 발열원을 함유하지 않거나, 적어도 허용가능한 수준을 초과하지 않는 발열원을 함유한다는 점에서 다른 제형과 구별될 것이다.
본 발명의 치료 조성물은 단위 투여 형태로 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 투여될 수 있다. 투여는, 비제한적인 예로서, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하), 경구 또는 국소 투여일 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산을 사용한 임의의 유전자 요법 기술, 예를 들면, 네이키드 DNA 전달, 재조합 유전자 및 벡터, 환자의 세포의 생체외 조작 등을 포함한 세포-기반 전달이 사용될 수 있다.
치료학적 유효량은 투여되어 치료 효과를 야기하는 용량을 나타낸다. 정확한 용량은 치료될 장애에 따라 좌우될 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다. 일반적으로, 폴리펩타이드는 1일당 약 0.01μg/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 내지 약 30mg/kg, 가장 바람직하게는 1일당 0.1mg/kg 내지 약 20mg/kg으로 투여된다. 폴리펩타이드는 매일(예를 들면, 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회) 또는 바람직하게는 더 적은 빈도(예를 들면, 매주, 격주, 3주에 1회, 매월, 또는 연 4회)로 제공될 수 있다. 또한, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 연령 뿐만 아니라 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있다.
실시예 1
사람 항-사람 JAG1 항체를 확인하기 위해 스크린을 수행하였다. 스크린에서 확인된 항체로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 서열이 아래 표 5에 제공되어 있다.
당해 실시예는 재조합 마우스 JAG1에 대한 JAG1 결합제의 교차-반응성의 분석을 제공한다. 96-웰 플레이트를 4℃에서 밤새 25㎕ 재조합 마우스 JAG1/Fc(PBS 중의 2㎍/㎕)로 코팅하였다. PBS-Tween(PBST)로 3회 세척하였다. 각각 웰에서 20㎕ 카제인에 희석시킨 5㎕ scFv 파지 스프를 가하고 진탕시키면서 30분 항온배양하였다. 플레이트를 PBST로 3회 세척한 다음 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)-접합된 M13(카제인 중의 1:2000)을 가한 다음 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)을 기질로서 가하고, 30분 현상시켰다. 2M H2SO4를 사용하여 반응을 정지시키고 OD를 450nm에서 판독하였다. 결과는 JAG1 결합 항체의 80% 초과가 또한 뮤린 항원에 결합할 수 있는 것으로 나타났다.
사람 JAG1에 대한 항체 JG1H7의 결합 친화도를 BiaCore 검정을 사용하여 시험하였다. 구체적으로, 항-사람 Fc 항체(GE, BR-1008-39)를 표준 NHS/EDC 커플링 방법을 사용하여 CM5 센서 칩 상에 대략 700 RU로 되도록 고정시켰다. 항체(약 10㎍/ml)를 10㎕/min의 유량으로 60초 동안 포획하였다. 재조합 사람 JAG1/His를 실험 완충액(HBS-EP)에서 연속 희석시켰다. 모든 측정은 30㎕/min의 유량으로 수행하였다. 표면을 60초 동안 3M MgCl2로 재생하였다. 1:1(Langmuir) 결합 모델을 사용하여 데이터를 피팅하였다. 결과가 표 1에 나타내어져 있으며, 여기서 항체 JG1H7의 KD는 사람 JAG1에 대해 2.08×10-7M인 것으로 측정되었다.
Figure pct00001
실시예 2
당해 실시예는 2차 항체-약물 접합체 기술("Secondary Antibody-Drug Conjugates As Tools for ADC Discovery". Helen Mao, Poster, IBC 24th Annual, 2013)을 사용한 세포독성 검정에서 항-JAG-1 항체의 평가를 보여주는 시험관내 데이터를 예시한다. 당해 실시예는 항-JAG-1이 항체 약물 접합체로서 사용될 수 있는 가능성을 입증한다.
JAG-1 발현 세포(Calu-6; 폐암 세포)를 효소-비함유 세포 해리 완충액(GIBCO)으로 수거하고, 백색 96-웰 투명 바닥 플레이트(90㎕ 중의 1,000개 세포/웰)에 시딩하고, 밤새 부착되도록 하였다. 항-사람 JAG1 항체 JG1B10, JG1H7, JG1C8 및 JG1H11을 세포 배양 배지에서 1:4 몰 비로 단백질 G-DM1(DM1; 메이탄시노이드 N(2')-데아세틸-N(2')-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신(DM1))(Concortis Biosystems)과 예비-복합체화시켰다. 동일한 항-사람 JAG1 항체 JG1B10, JG1H7, JG1C8 및 JG1H11은 또한 대조군으로서 네이키드 항체(복합체화되지 않은)로 사용되었다. 실온에서 10분 후, 항체-단백질 G-DM1 복합체(및 복합체화되지 않은 항체 대조군)의 연속 희석을 세포 배양 배지에서 제조하고, 실온에서 10분 이상 동안 항온배양하여 세포(10㎕/웰)에 삼중으로 가하였다. 37℃에서 6일에 항온배양 후, 세포 증식을 다음과 같이 분석하였다: 100㎕의 Cell Titer Glo 완충액(Promega)을 각 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 20분 동안 진탕시키면서 항온배양하였다. 그후, 발광 신호를 Flexstation 3 플레이트 판독기(Molecular Device) 상에서 측정하였다. 데이터를 상대적 발광 단위(Luminescent Unit)로서 기록하였다. 용량-반응 곡선을 GraphPad 프리즘에서 생성하고, IC50 값을 비선형 회귀 피트(Log (억제제) 대 반응 - 가변 경사 방정식)를 사용하여 계산하였다.
동일한 방법을 또한 정상 사람 섬유아세포(HFF)에 사용하여 항-JAG-1 항체/단백질 G-DM1 복합체의 세포 사멸의 비특이성을 평가하였다.
결과가 도 1a(Calu-6 암 세포) 및 1b(HFF 세포)와 표 2에 나타내어져 있다. 도 1a는 항-JAG-1 항체, 특히 항체 JG1B10 및 JG1H7이 DM-1과 같은 세포독소와 복합체화되는 경우 각각 1.35nM 및 3.89nM의 IC50 값으로 세포 사멸을 유도할 수 있음을 보여준다(표 2). 이러한 데이터는 항체-약물 접합체로서의 JAG-1 항체의 가능성을 예시한다. 도 1b에서, 데이터는 JAG1을 과발현하지 않는 정상 HFF 세포에서는 비특이 세포 사멸이 거의 관찰되지 않았음을 보여주며, 이는 추가의 JAG1 ADC에 대한 양호한 선별 지수를 시사한다.
Figure pct00002
실시예 3
ELISA 검정은 사람 JAG1에 대한 항체 결합을 측정하기 위해 수행되었다. 96-웰 ELISA 플레이트를 염소 항-사람 람다로 밤새 코팅하였다. 다음날 플레이트를 1시간 동안 카제인 용액으로 차단한 다음 JG1H7 및 JG1B10 IgG 항체를 0.3㎍/ml로 첨가하였다. 1시간 후, 플레이트를 세척하고 연속 희석된 비오티닐화 사람 Jagged 1(JAG1)을 가하였다. 대조군으로서, 비오티닐화된 JAG1을 대조군 IgG를 함유하는 웰에 가하였다. 1시간 후, 플레이트를 세척하고, 표지된 뉴트라비딘을 가하고 30분 동안 항온배양하였다. 플레이트를 세척하고, 현상시키고, 각 웰에서의 흡광도를 분광광도계로 측정하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, JG1B10 (i) 및 JG1H7 (ii) 둘 모두는 사람 JAG1에 대해 특이 결합을 나타낸다. 사용된 대조 항체는 JAG-1 또는 JAG-2에 결합하지 않는 IgG1이었다.
유사한 프로토콜을 사용하여, 선택된 JG1H7 변이체 JG1H7-F2C (i), JG1H7-B6C (ii), JG1H7-C9C(iii), JG1H7-D5C (iv), JG1H7-C6C(v) 및 JG1H7(vi)의 결합을 측정하였다. 이들 결과는 도 3에 나타나 있다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 시험된 변이체 모두는 대조 항체보다 다 많이 JAG1에 결합되었다. 사용된 대조 항체는 JAG1 또는 JAG2에 결합하지 않는 IgG1이었다. 도 3에 나타낸 결과에서, JG1H7-C4C가 JGH7-C9C와 거의 완전히 중첩되었으며, 이 때문에 선이 그래프에 보이지 않는 것이다.
ELISA 검정은 또한 확인된 항체가 사람 JAG2에 결합하는 능력을 측정하기 위해 수행하였다. 96-웰 ELISA 플레이트를 사람 JAG2-Fc로 밤새 코팅하였다. 다음날 플레이트를 카제인 용액으로 1시간 동안 차단한 다음 연속 희석된 JG1H7 및 JG1B10 IgG 항체를 첨가하였다. 대조군으로서, 항체를 JAG2-Fc로 코팅되지 않은 웰에 가하였다. 1시간 동안 항온배양한 후, 플레이트를 세척하고 표지된 염소 항-사람 FD 항체를 30분 동안 가하였다. 플레이트를 세척하고, 기질로 현상하고, 각 웰에서 흡광도를 분광광도계에서 측정하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, JG1B10 (i) 및 JG1H7 (ii) 둘 모두는 JAG2에 대해 특이 결합을 나타낸다.
유사한 프로토콜을 ELISA에서 사용하여 JAG-2와의 JG1H7 변이체의 결합을 나타내었다. 이들 결과가 도 5에 나타내어져 있다. 사용된 대조 항체는 JAG1 또는 JAG2에 결합하지 않은 IgG1이었다. 도 3에 나타낸 결과와 유사하게, 시험된 변이체 모두는 JAG2에 대해 특이 결합을 나타내었다.
ELISA 검정은 또한 확인된 항체가 뮤린 JAG2에 결합하는 능력을 측정하기 위해 수행하였다. 고-결합 96-웰 플레이트를 PBS 중에서 1㎍/ml 재조합 마우스 Jagged-2 Fc 키메라 단백질(R&D Systems)로 밤새 코팅하였다. 그후, 플레이트를 카제인:Super Block의 1:1 혼합물로 실온에서 수 시간 동안 차단시켰다. 각각의 IgG를 차단 용액 중에서 10㎍/ml로 되도록 희석시키고, 3배 연속 희석시키고 세척 후 96-웰 플레이트에 가하였다. 2h 항온배양 및 세척 후, 항-사람 FD-HRP를 가하고 1시간 항온배양하였다. 세척 후, 플레이트를 TMB로 현상시키고 2M H2SO4로 정지시키며 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이, JG1H7 및 시험된 변이체는 뮤린 JAG-2에 대해 특이 결합을 나타내었다. 사용된 대조 항체는 JAG1 또는 JAG2에 결합하지 않는 IgG1이었다.
마지막으로, ELISA 검정을 delta-유사 1(DLL1) 및 delta-유사 2(DLL2)에 대한 항체 교차-반응성을 측정하기 위해 수행하였다. 하나의 ELISA 플레이트를 항-사람 람다로 코팅시키고 다른 ELISA 플레이트를 항-사람 카파로 4℃에서 밤새 코팅시켰다. 다음날 각 플레이트를 카제인:Super Block의 1:1 혼합물로 실온에서 2시간 동안 차단하였다. B10 IgG는 블럭에서 0.3㎍/ml로 되도록 희석시키고 항-사람 람다 코팅된 웰에 가하는 한편, JG1H7 IgG는 블럭에서 0.3㎍/ml로 되도록 희석시키고 항-사람 카파 코팅된 웰에 가하여 실온에서 3시간 동안 항온배양하였다. 대조군으로서, 다른 웰을 블럭으로만 처리하였다. 세척 후, 연속-희석된 비오티닐화된 항원(JAG1, DLL1, DLL2)을 포획 항체를 갖는 컬럼 및 항체를 갖지 않는 대조 컬럼에 가하고, 실온에서 1시간 동안 항온배양하였다. 세척 후, 뉴크라비딘-AP를 가하고, 실온에서 20분 동안 항온배양하고, 플레이트를 세척하고 1단계 PNPP로 현상시키고, 플레이트를 플레이트 판독기에서 분석하였다. 도 7a(JG1H7) 및 7b(B10)에 나타낸 바와 같이, 각 항체가 사람 JAG-1에는 특이적으로 결합하지만, 이러한 조건하에서 사람 DLL1 또는 사람 DLL2에 대한 결합은 거의 관찰되지 않았다. 사용된 대조 항체는 JAG1 또는 JAG2에 결합하지 않는 IgG1이었다.
실시예 4
당해 실시예는 K562 세포(ATCC CCL-243)에의 특정 항-JAG1 항체 결합에 대한 EC50을 결정하기 위한 세포 결합 검정을 설명하며, 여기서 농도는 50% 결합 포화(EC50)가 도달되는 농도이다. 당해 실시예에서는, K562 세포를 FACS 완충액(PBS 중의 2% 태아 소 혈청)에 1×106 세포/ml로 재현탁시켰다. 50㎕(0.5×105 세포)를 96-웰 플레이트의 웰에 분취하였다. 평판배양된 세포를 스핀 다운시키고, 상청액은 버렸다. 세포를 삼중으로 수행된 30㎕ FACS 완충액 중의 연속 희석된 농도의 각각의 JAG1 IgG에 재현탁시켰다. 항체 및 세포를 4℃에서 1시간 동안 항온배양한 다음 FACS 완충액으로 2x 세척하였다. 세포를 FACS 완충액 중에서 1:750로 희석된 50㎕ 염소 항-사람 IgG(γ-쇄 특이)-PE-접합된 이차 항체(Southern Biotech # 2040-09)에 재현탁시켰다. 세포를 4℃에서 30분 동안 암흑에서 추가로 항온배양한 다음 FACS 완충액으로 1x 세척하였다. 세포를 최종 용적 30㎕의 FACS 완충액에서 재현탁시키고 Intellicyt 유세포 분석기를 사용하여 분석하였다. FL-2H 채널에서의 형광 중간값은 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 결정하고 EC50 값은 ForeCyte 소프트웨어를 사용하여 가변 경사 비선형 회귀에 의해 결정하였다. 아래 표 3은 사람 JAG1에 대한 항-JAG1 항체의 EC50을 보여준다.
Figure pct00003
실시예 5
사람 JAG1에 대한 높은 친화도 및 중화 특징을 고려하여 항-JAG1 항체 JG1H7을 치료 항체로서 확인하여, JG1H7 항체의 변이체를 제조하였다.
간략하게, 친화도 특징을 더욱 개선시키려는 노력으로 추가의 돌연변이를 위한 모 항체로서 JG1H7을 사용하였다. 간단히, JG1H7의 CDR(Chothia 또는 Kabat 넘버링에 의해 정의됨) 내의 단일 아미노산을 각 CDR 내의 각 위치가 모든 가능한 20개 아미노산으로 돌연변이되도록 돌연변이시켰다. 그후, 이러한 변이체 항체를 모 항체와 비교한 친화도 변화에 대해 스크리닝하고, ELISA에 의해 결합에 있어 개선을 보인 항체를 서열분석하였다. 결합을 개선시킨 돌연변이를 조합 라이브러리에 포함시켰으며, 이것을 그후 추가의 친화도 개선된 항체를 위해 발현시키고 스크리닝하였다. JG1H7 변이체의 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열이 아래 표 4에 기재되어 있다.
개선된 JG1H7 클론의 아미노산 서열이 아래 표 4에 나타내어져 있다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
참조에 의한 포함
본 명세서 전체에 걸쳐 인용된 모든 참조, 특허, 계류중인 특허 출원 및 공개된 특허의 내용은 본원에 참조로 명백히 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> SORRENTO THERAPEUTICS, INC. <120> ANTIBODY THERAPEUTICS THAT BIND JAG1 <130> 126036-05220 <150> 62/129,180 <151> 2015-03-06 <160> 144 <170> KopatentIn 3.0 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Gly Gly Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Asp Val Val 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polypeptide <400> 32 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asn Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asp Ser Ala Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 33 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 33 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Ser Pro Ser Gly Asp Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Lys Asp Thr Ser Thr Ser Thr 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<400> 38 Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Pro Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Asp Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 39 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 39 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr 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Synthetic polypeptide <400> 44 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gln Gln Tyr Glu Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 45 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 45 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 68 Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 69 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 69 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Leu Leu Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr 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Synthetic polypeptide <400> 71 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Tyr Ser Ser Ser Ala Ala Gly Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 72 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 72 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ile Asn Ser Asn Val Asp Gly Ser 20 25 30 Asp Ala Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Ile Ala Phe Asp Val Thr Gln Arg Pro Ser Gly 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 74 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Arg Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Ser Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser 85 90 95 Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 <210> 75 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 75 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Phe Thr Val Ser Asn Phe 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Asp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 78 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 80 Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Met Ser Cys Ile Val Ser Asn Ile Asp Ile Gly Gly Phe 20 25 30 His Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Asp Val Asp Lys Arg Pro Pro Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Ala Ser Lys Ser Gly His Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 His Pro Glu Asp Asp Ala Glu Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Thr Ser Arg 85 90 95 Ser Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 <210> 81 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 81 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asp Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln 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Synthetic polypeptide <400> 83 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Asp Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Lys Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Ser Ser Trp Glu Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 84 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 84 Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Lys Ile Thr Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Ile Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile His 35 40 45 His Asp Arg Gly Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 86 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His 85 90 95 Pro Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 87 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 87 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr Ile Phe Ser Ser Arg 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Val Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Ala Gln 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 89 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Glu Glu Gly Gly Arg Leu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 90 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 90 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Arg Ser Thr Asn Ile Gly Lys Asn 20 25 30 Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 95 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Leu Tyr Asp Ser Ser Val Arg Asp Ala Phe Asp Ile 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 96 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 96 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 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108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 98 Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 99 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 99 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Arg Ser His 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Pro Asp Gly 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 101 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Tyr Gly Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 102 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 102 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 104 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Ile Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Ala Thr Leu 85 90 95 Gly Gly Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 105 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 105 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Asp 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 107 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys His Ser Ser Ser Trp Tyr Gly Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 108 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 108 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Ala Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile 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<211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 110 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Pro Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 111 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 111 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Phe Thr Val Ser Asn Phe 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Asp Ser Gly 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 113 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Pro Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 114 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 114 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Ser Thr Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 121 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Thr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 122 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 122 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ser 20 25 30 Gln Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 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<400> 127 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Phe Thr Val Ser Asn Phe 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Asp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 128 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 128 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Phe Thr Val Ser Asn Phe 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Asp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 130 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Phe Thr Val Ser Asn Phe 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Asp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 131 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 131 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Thr 20 25 30 Gln Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 132 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 132 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Phe Thr Val Ser Asn Phe 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Asp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ser Leu Gly Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 133 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 133 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Pro Ser Ile Ser Thr Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 134 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 134 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Pro Ser Ile Ser Ala Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 135 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 135 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Phe Thr Val Ser Asn Phe 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Asp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Gly Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 136 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 136 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ala Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 137 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 137 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Thr Ser Ala Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 138 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 138 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Pro Ser Thr Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 139 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 139 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Phe Thr Val Ser Asn Phe 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Asp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ser Leu Gly Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 140 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 140 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Pro Ser Ala Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 141 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 141 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Thr Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 142 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 142 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Phe Thr Val Ser Asn Phe 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Asp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 143 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Hinge region sequence <400> 143 Cys Pro Ser Cys Pro 1 5 <210> 144 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Hinge region sequence <400> 144 Cys Pro Pro Cys Pro 1 5

Claims (16)

  1. 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열; 및
    서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, JAG1 에피토프에 결합하는 IgG 부류의 단리된 항-JAG1 완전 사람 항체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2(JG1A1), 서열 번호 3/서열 번호 4(JG1A10), 서열 번호 5/서열 번호 6(JG1A12), 서열 번호 7/서열 번호 8(JG1A3), 서열 번호 9/서열 번호 10(JG1A4), 서열 번호 11/서열 번호 12(JG11A5), 서열 번호 13/서열 번호 14(JG1A6), 서열 번호 15/서열 번호 16(JG1A7), 서열 번호 17/서열 번호 18(JG1B1), 서열 번호 19/서열 번호 20(JG1B10), 서열 번호 21/서열 번호 22(JG1B11), 서열 번호 23/서열 번호 24(JG1B12), 서열 번호 25/서열 번호 26(JG1B4), 서열 번호 27/서열 번호 28(JG1B5), 서열 번호 29/서열 번호 30(JG1B6), 서열 번호 31/서열 번호 32(JG1B8), 서열 번호 33/서열 번호 34(JG1C3), 서열 번호 35/서열 번호 36(JG1C4), 서열 번호 37/서열 번호 38(JG1C5), 서열 번호 39/서열 번호 40(JG1C8), 서열 번호 41/서열 번호 42(JG1D1), 서열 번호 43/서열 번호 44(JG1D10), 서열 번호 45/서열 번호 46(JG1D11), 서열 번호 47/서열 번호 48(JG1D7), 서열 번호 49/서열 번호 50(JG1D8), 서열 번호 51/서열 번호 52(JG1E1), 서열 번호 53/서열 번호 54(JG1E11), 서열 번호 55/서열 번호 56(JG1E7), 서열 번호 57/서열 번호 58(JG1E8), 서열 번호 59/서열 번호 60(JG1F1), 서열 번호 61/서열 번호 62(JG1F10), 서열 번호 63/서열 번호 64(JG1F7), 서열 번호 65/서열 번호 66(JG1F8), 서열 번호 67/서열 번호 68(JG1G11), 서열 번호 69/서열 번호 70(JG1G5), 서열 번호 71/서열 번호 72(JG1H1), 서열 번호 73/서열 번호 74(JG1H11), 서열 번호 75/서열 번호 76(JG1H5), 서열 번호 77/서열 번호 78(JG1H7), 서열 번호 79/서열 번호 80(JH1A1), 서열 번호 81/서열 번호 82(JH1A11), 서열 번호 83/서열 번호 84(JH1A2), 서열 번호 85/서열 번호 86(JH1A4), 서열 번호 87/서열 번호 88(JH1B1 n), 서열 번호 89/서열 번호 90(JH1B3), 서열 번호 91/서열 번호 92(JH1B7), 서열 번호 93/서열 번호 94(JH1C10), 서열 번호 95/서열 번호 96(JH1C2), 서열 번호 97/서열 번호 98(JH1D7), 서열 번호 99/서열 번호 100(JH1E11), 서열 번호 101/서열 번호 102(JH1F3), 서열 번호 103/서열 번호 104(JH1F4), 서열 번호 105/서열 번호 106(JH1F6), 서열 번호 107/서열 번호 108(JH1H2), 서열 번호 109/서열 번호 110(JH1H7), 서열 번호 111/서열 번호 112(G1H73-2), 서열 번호 111/서열 번호113(JG1H7-2B2S), 서열 번호 111/서열 번호 114(JG1H7-2AS), 서열 번호 111/서열 번호 115(JG1H73-2A7S), 서열 번호 111/서열 번호 116(JG1H7-2A10S), 서열 번호 111/서열 번호 117(JG1H7-2A2S), 서열 번호 111/서열 번호 118(JG1H73-2A9S), 서열 번호 111/서열 번호 119(JG1H7-2A1S), 서열 번호 111/서열 번호 120(JG1H7-E11S), 서열 번호 111/서열 번호 121(JG1H73-C11S), 서열 번호 111/서열 번호 122(JG1H7-D10S), 서열 번호 111/서열 번호 123(JG1H7-2B7S), 서열 번호 124/서열 번호 112(JG1H7-1A8S), 서열 번호 125/서열 번호 112(JG1H73-1A6S), 서열 번호 126/서열 번호 112(JG1H7-1A2S), 서열 번호 127/서열 번호 112(JG1H7-1B1S), 서열 번호 128/서열 번호 112(JG1H73-1A8S), 서열 번호 129/서열 번호 112(JG1H7-5B5S), 서열 번호 130/서열 번호 112(JG1H7-3E5S), 서열 번호 127/서열 번호 131(JG1H7-G6C), 서열 번호 132/서열 번호 133(JG1H73-A6C), 서열 번호 132/서열 번호 123(JG1H7-E11C), 서열 번호 142/서열 번호 123(JG1H7-C6C), 서열 번호 127/서열 번호 123(JG1H73-C9C), 서열 번호 132/서열 번호 134(JG1H7-F4C), 서열 번호 135/서열 번호 133(JG1H7-F2C), 서열 번호 132/서열 번호 136(JG1H7-F1C), 서열 번호 132/서열 번호 137(JG1H7-D4C), 서열 번호 132/서열 번호 138(JG1H73-D5C), 서열 번호 139/서열 번호 123(JG1H7-A5C), 서열 번호 139/서열 번호 140(JG1H7-B2C), 및 서열 번호 127/서열 번호 141(JG1H73-B6C)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 완전 사람 항체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체가 적어도 1×10-6M의 KD를 갖는 완전 사람 항체.
  4. 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고;
    서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-JAG1 완전 사람 항체 Fab 단편.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 서열 번호 111/서열 번호 112, 서열 번호 111/서열 번호 113, 서열 번호 111/서열 번호 114, 서열 번호 111/서열 번호 115, 서열 번호 111/서열 번호 116, 서열 번호 111/서열 번호 117, 서열 번호 111/서열 번호 118, 서열 번호 111/서열 번호 119, 서열 번호 111/서열 번호 120, 서열 번호 111/서열 번호 121, 서열 번호 111/서열 번호 122, 서열 번호 111/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 112, 서열 번호 125/서열 번호 112, 서열 번호 126/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 112, 서열 번호 128/서열 번호 112, 서열 번호 129/서열 번호 112, 서열 번호 130/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 123, 서열 번호 142/서열 번호 123, 서열 번호 127/서열 번호 123, 서열 번호 132/서열 번호 134, 서열 번호 135/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 136, 서열 번호 132/서열 번호 137, 서열 번호 132/서열 번호 138, 서열 번호 139/서열 번호 123, 서열 번호 139/서열 번호 140, 및 서열 번호 127/서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 완전 사람 항체 Fab 단편.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 항체가 적어도 1×10-6M의 KD를 갖는 완전 사람 항체 Fab 단편.
  7. 펩타이드 링커에 의해 연결된 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-JAG1 단일쇄 사람 항체로서, 상기 중쇄 가변 도메인이 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고;
    상기 경쇄 가변 도메인이 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-JAG1 단일쇄 사람 항체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 단일쇄 완전 사람 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 49/서열 번호 50, 서열 번호 51/서열 번호 52, 서열 번호 53/서열 번호 54, 서열 번호 55/서열 번호 56, 서열 번호 57/서열 번호 58, 서열 번호 59/서열 번호 60, 서열 번호 61/서열 번호 62, 서열 번호 63/서열 번호 64, 서열 번호 65/서열 번호 66, 서열 번호 67/서열 번호 68, 서열 번호 69/서열 번호 70, 서열 번호 71/서열 번호 72, 서열 번호 73/서열 번호 74, 서열 번호 75/서열 번호 76, 서열 번호 77/서열 번호 78, 서열 번호 79/서열 번호 80, 서열 번호 81/서열 번호 82, 서열 번호 83/서열 번호 84, 서열 번호 85/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 91/서열 번호 92, 서열 번호 93/서열 번호 94, 서열 번호 95/서열 번호 96, 서열 번호 97/서열 번호 98, 서열 번호 99/서열 번호 100, 서열 번호 101/서열 번호 102, 서열 번호 103/서열 번호 104, 서열 번호 105/서열 번호 106, 서열 번호 107/서열 번호 108, 서열 번호 109/서열 번호 110, 서열 번호 111/서열 번호 112, 서열 번호 111/서열 번호 113, 서열 번호 111/서열 번호 114, 서열 번호 111/서열 번호 115, 서열 번호 111/서열 번호 116, 서열 번호 111/서열 번호 117, 서열 번호 111/서열 번호 118, 서열 번호 111/서열 번호 119, 서열 번호 111/서열 번호 120, 서열 번호 111/서열 번호 121, 서열 번호 111/서열 번호 122, 서열 번호 111/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 112, 서열 번호 125/서열 번호 112, 서열 번호 126/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 112, 서열 번호 128/서열 번호 112, 서열 번호 129/서열 번호 112, 서열 번호 130/서열 번호 112, 서열 번호 127/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 123, 서열 번호 142/서열 번호 123, 서열 번호 127/서열 번호 123, 서열 번호 132/서열 번호 134, 서열 번호 135/서열 번호 133, 서열 번호 132/서열 번호 136, 서열 번호 132/서열 번호 137, 서열 번호 132/서열 번호 138, 서열 번호 139/서열 번호 123, 서열 번호 139/서열 번호 140, 및 서열 번호 127/서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 완전 사람 단일쇄 항체.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 항체가 적어도 1×10-6M의 KD를 갖는 완전 사람 단일쇄 항체.
  10. 유효량의 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항의 항-JAG1 항체 또는 항체 단편을 노치-신호전달 종양의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 피험자에서 노치-신호전달 종양을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 종양이 유방 종양, 전립선, 대장(colorectal), 폐, 두경부 편평 세포 암종, T-세포 급성 림프모구 백혈병 및 흑색종 및 기타의 고형 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  12. 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 65, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 서열 번호 129, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 139 및 서열 번호 142로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열에 제시된 바와 같은 상보성 결정 영역(complementarity determining region)(CDR)을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고;
    서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 140 및 서열 번호 141로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 제시된 바와 같은 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 단리된 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
  13. 유효량의 제12항의 항-JAG1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 암이 치료되도록 피험자에게 투여함을 포함하여, 암 치료를 필요로 하는 사람 피험자에서 암을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 암이 노치-신호전달과 관련되는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 암이 유방, 전립선, 대장, 폐, 두경부 편평 세포 암종, T-세포 급성 림프모구 백혈병, 흑색종, 및 고형 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 제1항 내지 제9항 또는 제12항 중의 어느 한 항의 항-JAG1 항체, 또는 항체 단편, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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