CN107921077A - 用于治疗年龄相关性黄斑病的草药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗年龄相关性黄斑病(AMD)的草药抗AMD组合物。更具体而言，本发明涉及一种用于预防、管理和治疗新血管或湿性AMD的草药组合物。

Description

用于治疗年龄相关性黄斑病的草药组合物
发明技术领域
本发明涉及用于治疗年龄相关性黄斑病(AMD)的草药/植物化学物质组合物。更具体而言，本发明涉及用于预防和治疗新血管或湿性AMD的草药/植物化学物质组合物。此外，本发明涉及本发明的组合物作为用于增加现有预防和治疗疗法的功效和/或降低现有预防和治疗疗法的剂量和/或降低现有预防和治疗疗法的剂量的频率/次数的辅助。
发明背景和现有技术
年龄相关性黄斑变性(ARMD或AMD)是一种慢性眼病，具有导致五十岁以上个体失明的潜在致残后果，并且在工业化国家中的个体中普遍观察到。黄斑变性涉及称为黄斑的视网膜中央区域的恶化，黄斑在调节中枢视力方面起着重要作用，并位于眼球的内后层，将光和图像转换成电信号，发送到大脑。AMD可以在一只或两只眼睛中发生。由于其与年龄增长有关，这种使中枢视力模糊的状况也称为年龄相关性黄斑变性。AMD是一种以视网膜色素上皮(RPE)细胞早期损伤为特征的炎症性慢性进展性眼病，晚期有两种不同的形式：缓慢进展的非血管性AMD，也称为萎缩性或干性AMD，以及快速进展的新生血管性AMD，即湿性AMD(JZNoyak，Pharmacological Reports，58,3,353-63,2006)。湿性或新生血管性AMD影响约10-15％患有年龄相关性黄斑变性的个体，但占所有严重视力丧失病例的约90％。
湿性年龄相关性黄斑变性的特征在于视网膜下朝向黄斑的异常血管的增殖。由于这些血管是异常的，它们往往会破裂、流血和泄漏液体，从而损坏黄斑并使其抬起并拉离其基部。这可能导致中枢视力的迅速而严重的丧失。虽然AMD的流行病学尚不清楚，但有几种新的治疗方法可用于湿性年龄相关性黄斑变性。
针对退行性疾病的常规治疗方法主要集中在姑息形式的治疗上，其主要是缓解和控制疾病的症状而不解决潜在的生物学原因。目前AMD尚无法治愈，甚至姑息治疗也很少见。治疗选择包括广泛的治疗方法，包括热激光光凝术、手术方法和靶向脉络膜新生血管(CNV)组分及其致病级联的新疗法，诸如用光动力疗法的维替泊芬(vPDT)和最近的抗血管内皮生长因子(VEGF)疗法(P.Fernández-Robredo等,Journal of Ophthalmology Volume2014)。
血管内皮生长因子(VEGF)是一种有效的血管生成刺激因子，其在新生血管性AMD发病机制中的作用已有详细记载。诊断为新生血管性AMD的患者只能用一些有效预防血管AMD发展的已知VEGF抑制剂进行症状性治疗。雷珠单抗(Ranibizumab)或贝伐单抗(Bevacizumab)的每月注射是新生血管性AMD治疗中目前的标准疗法。然而，已经指出贝伐单抗(Bevacizumab)即使不是过高价的药物，其在视网膜色素上皮细胞内的积累可能引起长期的副作用。此外，Ranibizumab价格昂贵，每次注射约2000美元。
US8163312涉及用于预防和治疗糖尿病和相关并发症的草药制剂，其包含姜黄(Curcuma longa)、诃子(Terminalia chebula)和儿茶(Acacia catechu)以及几种其它草药成分。据说该组合物预防通常与糖尿病有关的视网膜损伤、白内障和视力下降。然而，该组合物其中的特征并不代表新生血管性AMD的任何治疗措施。而且，其中公开的草药组合物不显示对VEGF的任何抑制活性。US'312没有尝试描述其中使用的草药成分的协同作用。
鉴于需要考虑用于制剂治疗和预防措施的安全性以及成本效益，本发明人设计了一种用于预防和治疗新生血管性AMD的草药组合物。
发明概述
一方面，本发明提供一种草药抗AMD(年龄相关性黄斑病)组合物，其包含：
(a)构成本组合物的约30％至约50％浓度的，选自锡兰肉桂(Cinnamomum verum)、诃子(Terminalia chebula)和儿茶(Acacia catechu)的一种或多种标准化的草药提取物；
(b)构成本草药组合物的约20％至约40％浓度的，选自水飞蓟(Silybummarianum)和姜黄(Curcuma longa)的一种或多种标准化的草药提取物；和
(c)构成本草药组合物的约1％至约10％的石榴(Punica granatum)的标准提取物。
因此，草药组合物包含含有标准浓度的植物化学物质的提取物，所述提取物具有来自锡兰肉桂的浓度为2-8％的原花青素，来自诃子的8-25％的诃黎勒鞣花酸(chebulagicacid)和15-30％的诃子酸(chebulinic acid)；来自儿茶的0.2-3％的儿茶素，来自水飞蓟的60-80％的水飞蓟素，来自姜黄的35％-100％的姜黄素和/或姜黄色素，和来自石榴的1-25％的鞣花酸。一般而言，除了这些活性成分之外，这些提取物可以含有更高量的总多酚含量。
另一方面，本发明提供一种用于预防和/或稳定化、管理和治疗由于年龄相关性黄斑变性(AMD)，尤其是湿性AMD导致的视力丧失的草药组合物。
另外，本草药组合物还用于糖尿病性黄斑水肿(DME)和视网膜静脉阻塞(RVO)的预防和/或稳定化、管理和治疗。
此外，本组合物可以用于玻璃体内抗-VEGF注射剂、眼部或局部或口服剂型的辅助治疗和/联合治疗。因此，本发明的另一方面涉及本发明的草药组合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂用于口服和眼用制剂。
一方面，本发明提供治疗患病个体的年龄相关性黄斑病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效浓度的本发明的草药抗-AMD组合物。
本发明的组合物可以用于降低含有VFGF抑制剂的玻璃体内注射剂的频率和/或剂量，所述VFGF抑制剂例如单独的Bevacizumab、Ranibizumab和针对血小板衍生生长因子的适体/抗体或组合。
此外，本发明的组合物可以用于增强/提高含有VFGF抑制剂的玻璃体内注射剂的治疗功效，所述VFGF抑制剂例如单独的Bevacizumab、Ranibizumab和针对血小板衍生生长因子的适体/抗体或组合。
又一方面，本发明提供具有更高生物利用度的草药抗AMD组合物，以促进生物活性成分穿过血液和视网膜屏障。
附图简述
图1描绘了在人视网膜色素上皮(ARPE)细胞中不同口服制剂的VEGF下调作用；
图2描绘了在ARPE细胞中不同眼用制剂的VEGF下调作用；
图3描述了在ARPE细胞中不同口服制剂的VEGF结合作用；
图4描绘了在ARPE细胞中不同眼用制剂的VEGF结合作用；
图5描述了在ARPE细胞中不同口服制剂的协同VEGF下调和结合作用；
图6描绘了在ARPE细胞中不同眼用制剂的协同VEGF下调和结合作用；
图7描绘了与对照和Lucentis处理相比，不同眼用制剂的处理对HUVEC细胞的血管生成的影响；
图8描述了与对照和Lucentis处理相比，不同口服制剂的处理对HUVEC细胞的血管生成的影响；
图9描绘了与单独的Lucentis相比，OF-AM-8与Lucentis(Ranibizumab)的协同活性/OF-AM-08增强的Lucentis的功效。
生物材料来源
本发明中使用的生物材料采集自以下地理位置：
锡兰肉桂(Cinnamomum verum)采集自Kerala。
诃子(Terminalia chebula)采集自Kerala。
儿茶(Acacia catechu)采集自Kerala。
水飞蓟(Silybum marianum)采集自Kerala。
姜黄(Curcuma longa)采集自Kerala。
石榴(Punica granatum)采集自Kerala。
发明详述
本文使用的术语“约”是指本发明的草药组合物中主题成分的±2％浓度的边际增加。
本文使用的术语“标准化提取物”是指包含特定浓度的植物化学物质成分的提取物以发挥治疗活性。
现在将结合某些优选的和可选的实施例来详细描述本发明，从而可以更全面地理解本发明的各个方面。
本发明提供用于治疗年龄相关性黄斑病(AMD)的草药/植物化学物质组合物。更具体而言，本发明提供用于预防、管理和治疗湿性AMD和防止干性AMD转化为湿性AMD的草药/植物化学物质组合物。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种草药抗AMD组合物，其包含：
(a)构成本组合物的约30％至约50％浓度的，选自锡兰肉桂(Cinnamomum verum)、诃子(Terminalia chebula)和儿茶(Acacia catechu)的一种或多种标准化的草药提取物；
(b)构成本草药组合物的约20％至约40％浓度的，选自水飞蓟(Silybummarianum)和姜黄(Curcuma longa)的一种或多种标准化的草药提取物；和
(c)构成本草药组合物的约1％至约10％的石榴(Punica granatum)的标准提取物。
在一种一般的实施方案中，本发明提供一种草药组合物，其包含：(a)构成本组合物的0.1至50％的浓度的，选自肉桂品种、诃子和儿茶的草药提取物；(b)构成本草药组合物的0.1％至40％浓度的，选自水飞蓟和姜黄的草药提取物；和(c)构成本草药组合物的0.1％至10％浓度的石榴的提取物。
因此，所述组合物包含构成本组合物约30％至约50％的浓度的，主要来源于草药的，选自锡兰肉桂(Cinnamomum verum)、诃子(Terminalia chebula)和儿茶(Acaciacatechu)的提取物。
此外，本发明的组合物包含构成本草药组合物约20％至约40％的浓度的，来源于草药的，选自水飞蓟(Silybum marianum)和姜黄(Curcuma longa)的提取物。
最后，本草药组合物包含构成组合物约1％至约10％的石榴(Punica granatum)的提取物。
各草药提取物的活性由草药成分/提取物的活性成分赋予。来自肉桂树皮提取物的原花青素、来自诃子的诃子酸(chebulinic acid)和诃黎勒鞣花酸(chebulagic acid)、来自儿茶的儿茶素、来自水飞蓟的水飞蓟素、来自姜黄的姜黄素和其它类姜黄素，以及来自石榴的鞣花酸。所述活性成分/植物化学物质属于一组多酚、类黄酮和糖蛋白。
在一种更加优选的实施方案中，本发明提供一种草药组合物，其包含2-8％的来自肉桂树皮提取物的原花青素、来自诃子的8-25％的诃黎勒鞣花酸(chebulagic acid)和15-30％的诃子酸(chebulinic acid)、来自儿茶的0.2-3％的儿茶素、来自水飞蓟的60-80％的水飞蓟素、来自姜黄的35％-100％的姜黄素和/或类姜黄素，以及来自石榴的1-25％的鞣花酸。
在另一种优选的实施方案中，可以分离、纯化或合成来自提取物的活性成分，并单独或组合进一步发展用于预防/管理/治疗AMD，以及提高现有治疗的功效、降低现有治疗的频率和剂量。
因此，本发明的组合物中所含的活性成分选自诃黎勒鞣花酸(chebulagic acid)、诃子酸(chebulinic acid)、儿茶素、花青素、水飞蓟素、姜黄素和/或类姜黄素、凝集素、鞣花酸、原花青素、黄芩苷和汉黄芩素。
由锡兰肉桂组成的标准化草药提取物包含提取自锡兰肉桂的2-8％的原花青素。
由诃子组成的标准化草药提取物包含提取自诃子的8-25％的诃黎勒鞣花酸(chebulagic acid)和15-30％的诃子酸(chebulinic acid)。
由儿茶组成的标准化草药提取物包含提取自儿茶的>3％的儿茶素。
由水飞蓟组成的标准化草药提取物包含提取自水飞蓟的高达95％的水飞蓟素。
由姜黄组成的标准化草药提取物包含提取自姜黄的35-100％的姜黄素。
由石榴组成的标准化草药提取物包含提取自石榴的1-25％的鞣花酸。
上述标准化提取物通过常规方法制备。
在一种任选的实施方案中，本发明提供一种草药组合物，其包含：(a)构成本组合物的约30％至约50％浓度的，选自锡兰肉桂(Cinnamomum verum)、诃子(Terminaliachebula)和儿茶(Acacia catechu)的一种或多种草药提取物；(b)构成本草药组合物的约20％至约40％浓度的，选自水飞蓟(Silybum marianum)和姜黄(Curcuma longa)的任选的一种或多种草药提取物；和(c)构成本草药组合物的约1％至约10％的任选的石榴(Punicagranatum)的提取物。
在一种实施方案中，本发明的草药组合物可以通过将本发明的化合物与适宜的可药用载体、稀释剂或赋形剂组合来制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、溶液剂、混悬剂、注射剂、凝胶剂和微球剂。
本发明的组合物可以进一步开发为营养制剂、阿育吠陀制剂、食品补充剂或药物。
因此，可药用赋形剂选自聚合物、润滑剂、缓冲剂、螯合剂、润湿剂、表面活性剂、防腐剂和稀释剂。
根据上述，对于口服制剂，(a)使用的稀释剂是微晶纤维素、羧甲基纤维素钠；b)任选使用的分散剂是交联羧甲基纤维素和聚维酮；(c)使用的润滑剂是二氧化硅和硬脂酸镁。
根据上述，在眼用制剂中，(a)本发明组合物中使用的聚合物选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠，(b)缓冲剂是硼酸(硼砂)、柠檬酸盐、氯化钠或磷酸盐缓冲液；(d)螯合剂是乙二胺四乙酸二钠；(e)润湿剂或增溶剂选自卵磷脂、大豆卵磷脂；(f)使用的表面活性剂选自吐温80和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，和(g)使用的防腐剂是苯扎氯铵。
更重要的是，本发明的组合物可以配制成片剂、胶囊剂、混悬剂、小药囊等形式的口服剂型，或者眼凝胶、滴眼剂、支架、玻璃体内注射剂、玻璃体内支架形式的局部眼用剂型和其他相关剂型。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种草药抗AMD制剂，其包含：
(i)构成本组合物的约30％至约50％浓度的，选自锡兰肉桂(Cinnamomum verum)、诃子(Terminalia chebula)和儿茶(Acacia catechu)的一种或多种标准化的草药提取物；
(ii)构成本草药组合物的约20％至约40％浓度的，选自水飞蓟(Silybummarianum)和姜黄(Curcuma longa)的一种或多种标准化的草药提取物；和
(iii)构成本草药组合物的约1％至约10％的石榴(Punica granatum)的标准提取物；
(iv)一种或多种可药用载体，选自聚合物、润滑剂、缓冲剂、螯合剂、表面活性剂、防腐剂、润湿剂和稀释剂。
本发明的草药组合物被配制成使得其中包含的活性成分在将组合物施用给患者时是可生物利用的。将施用给人体或患者的组合物可以采取一个或多个剂量单位的形式。剂型还可以制备为持续的、控制的、修饰的和即刻的剂型。
在另一种优选的实施方案中，本发明提供用于预防和/或稳定化、管理和治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)，特别是湿性AMD的草药组合物。
另外，本发明的草药组合物还用于糖尿病性黄斑水肿(DME)和视网膜静脉阻塞(RVO)的预防和/或稳定化、管理和治疗。
因此，所述组合物在患有新近诊断/早期年龄相关性黄斑变性(更具体而言是湿性AMD)的人中用于视力丧失的治疗、预防、稳定化以及辅助/辅助治疗。具体而言，所述组合物可用于防止干性AMD转变成湿性AMD。
在一种更优选的实施方案中，本发明提供治疗患病个体的年龄相关性黄斑病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效浓度的本发明的草药抗-AMD组合物。
通过施用本发明的口服以及眼用制剂来确定VEGF(AMD的病原体)的表达的下调。每种口服草药制剂均显示在ARPE细胞系中VEGF的下调。在用口服制剂处理时，获得VEGF下调百分比，最小VEGF抑制为19.33％，最大VEGF抑制为65.23％(图1)。在用眼用制剂处理时，观察到VEGF下调百分比，最小VEGF抑制为19.12％和最大VEGF抑制为59.38％(图2)。本发明的每种眼用草药制剂在ARPE细胞系中显示出VEGF的下调。
还使用ARPE细胞系测定了本发明的口服和眼用制剂的VEGF的抑制/结合。在用口服制剂处理时，观察到VEGF的结合百分比，最小VEGF抑制为64.4％，最大抑制为83.98％(图3)。在用本发明的眼用制剂处理ARPE细胞系时，观察到VEGF的结合百分比在57％至75％的范围内(图4)。
此外，进行测试以确定VEGF的下调，然后结合VEGF以实时检查可能的协同活性。使用本发明的组合物实现了>90％的VEGF变化，即口服和眼用制剂均显示出>90％的抑制活性。
包含本发明的草药组合物的眼用制剂对血管生成的作用描述于图7中。使用ARPE细胞系和HUVEC细胞进行实验。将用于HUVEC细胞生长的一半培养基替换为各配方以1μg/ml的浓度存在下，从诱导ARPE细胞生长获得的培养基。用本发明的眼用草药组合物处理的HUVEC中的血管生成在眼用组合物8和10中被更大程度地抑制(实施例4)，并且在实验条件下与Lucentis(Ranibizumab)处理的细胞相当。所述组合物的抑制活性可以在图7中清楚地观察到。
包含本发明的草药组合物的口服制剂对血管生成的作用描绘于图8中。用本发明的口服草药组合物处理的HUVEC中的血管生成被抑制，并且在实验条件下与Lucentis(Ranibizumab)处理的细胞相当。
在另一种实施方案中，本发明可单独使用或作为现有药物/生物制剂/生物仿制药(biosimilars)/生物改进药(bio-better)/补充剂/预防措施/治疗措施的辅助疗法使用。所述组合物可用于抗VEGF、siRNA、抗VEGF生物制剂/药物、抗PDGF生物制剂/药物和氨基甾醇(如角鲨胺)、基质金属蛋白酶抑制剂、AREDs制剂、叶黄素制剂、玉米黄质制剂、内消旋-玉米黄质制剂、虾青素制剂及其混合物的辅助疗法/联合疗法。
所述组合物可用于提高现有预防和治疗疗法的疗效，降低现有预防和治疗疗法的剂量和频率，所述现有预防和治疗疗法包括药物、生物制剂和补充剂。
在一种任选的实施方案中，当与选自雷珠单抗(ranibizumab)、阿柏西普(Aflibercept)、培加他尼钠(Pegaptanib Sodium)和帕唑帕尼(Pazopanib)的生物制剂共同施用时，本草药组合物增强了所述生物制剂的功效。
因此，所述组合物可以用于增加玻璃体内注射剂的功效和/或降低玻璃体内注射剂的剂量和频率，或增强如雷珠单抗(ranibizumab)、阿柏西普(Aflibercept)、培加他尼钠(Pegaptanib Sodium)、帕唑帕尼(Pazopanib)等的生物制剂的治疗功效。包含儿茶提取物、水飞蓟提取物、石榴提取物的本发明的眼用草药组合物当与Ranibizumab(Lucentis)一起给药时，显示出所述生物制剂效力的增加。图9中可用的比较分析表明当与本发明草药组合物一起施用时，Ranibizumab的VEGF结合能力提高10％。
所述组合物可以用作治疗后管理疗法，并且还可以用于防止包括激光光凝治疗、药物、生物制剂、补充剂和其他治疗在内的治疗后的复发。
所述组合物可以用作用于玻璃体内注射剂、眼用局部剂型和口服剂型的辅助疗法和/联合疗法。
在一种更加优选的实施方案中，本发明提供具有更高生物利用度的草药组合物，以促进穿过血液和视网膜屏障。
本发明组合物的优点
●预防、稳定化和/或治疗早期年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的视力丧失；
●提高包括药物、生物制剂和补充剂在内的现有预防和治疗疗法的疗效，减少包括药物、生物制剂和补充剂在内的现有预防和治疗疗法的剂量和频率；
●作为治疗和/或预防湿性AMD的独立产品；
●防止干性AMD转化为湿性AMD；
●另外用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)和视网膜静脉阻塞(RVO)
患者的视力丧失。
包括优选实施方案的以下实施例将用于说明本发明的实践，应当理解的是，所显示的细节是作为示例并且出于对本发明的优选实施方案的说明性讨论的目的。
实施例
实施例1：草药组合物的制剂
活性物和草药是从当地采购的。将活性剂标准化并配制成本草药组合物。所述草药组合物配制成包含2-8％的原花青素/>30％的来自肉桂树皮提取物的多酚，来自诃子的8-25％的诃黎勒鞣花酸(chebulagic acid)和15-30％的诃子酸(chebulinic acid)，来自儿茶的0.2-3％的儿茶素；来自水飞蓟的高达80％的水飞蓟素，来自姜黄的35-100％的姜黄素和类姜黄素，以及来自石榴的高达95％的鞣花酸。标准化本制剂的草药成分以获得上述植物化学物质成分的浓度。
表1:
实施例2：合成的或纯化的植物化学物质的制剂
本发明的草药组合物中使用的植物化学物质成分包含在下表中。将从草药提取物中获得的提取物标准化以便含有特定浓度的植物化学物质。
表2：组合物可以含有下表所示的一种或多种植物化学物质
实施例3：口服AMD制剂的组成
下文提供的组合物包含草药成分的提取物以及用于口服给药的可接受的赋形剂。制造所使用的口服制剂的方法符合常规实践。制备表3-8中以下口服制剂的方法包括以下步骤：
a)称量成分1至3，并在适宜的混合物中混合直到获得均匀的混合物(-15分钟)。
b)混合称取量的脱油卵磷脂后，将MCC和硬脂酸镁逐一加入到步骤(a)得到的均匀混合物中，并在加入各成分后再混合约5分钟。
c)使用40微米筛将步骤(b)中获得的粉末状混合物过筛。
d)使用适宜的胶囊填充设备将筛过的粉末状混合物填充到胶囊中。
表3：AM3的组成
表4：AM6的组成
表5：AM7的组成
表6：AM8的组成
表7：AM9的组成
表8：AM10的组成
实施例4：眼用AMD制剂的组成
以下眼用制剂包含实施例3中提及的相应口服组合物中提及的草药成分。下文中的每个表格提供了包含所述草药成分的提取物以及赋形剂的眼用制剂。
表9：眼用(OF)-AM3的组成
表10：OF-AM6的组成
表11：OF-AM7的组成
表12：OF-AM8的组成
表13：OF-AM9的组成
表14：OF-AM10的组成
实施例5：VEGF下调
通过使用人视网膜色素上皮(ARPE)细胞系评估这些制剂在下调VEGF产生中的作用。使用这些制剂以1μg/ml浓度处理ARPE细胞，孵育后收集培养基并使用人VEGF ELISA试剂盒(Merck，Millipore)检查VEGF表达。结果证实，所有测试的制剂都具有VEGF下调活性(图1和图2)。观察到VEGF的下调百分比，如图1中所观察到，在用口服制剂处理时最小VEGF抑制为19.33％和最大VEGF抑制为65.23％。在实施例3中所示的每种口服草药制剂显示在ARPE细胞系中VEGF的下调。观察到VEGF的下调百分比，如图2中所观察到，在用眼用制剂处理时最小VEGF抑制为19.12％，至最大VEGF抑制为59.38％。在实施例4中所示的每种眼用草药制剂显示在ARPE细胞系中VEGF的下调。
实施例6：VEGF结合效力
通过使用ARPE细胞系评估这些制剂在结合VEGF中的作用。用诱导剂培养ARPE细胞以产生VEGF。孵育后，收集培养基并用1μg/ml浓度的测试物质处理，并使用人VEGF ELISA试剂盒(Merck，Millipore)估计VEGF。结果证实所有测试的制剂具有VEGF结合活性(图3和图4)。观察到VEGF的结合百分比，在用口服制剂处理时具有64.4％的最小VEGF结合和83.98％的最大结合。用本发明的眼用制剂处理含有VEGF的诱导的ARPE细胞系培养基时，观察到VEGF的结合百分比最小为57.24％，最大为71.76％。
实施例7：协同VEGF下调和结合
通过使用ARPE细胞系评估这些制剂协同下调和结合释放的VEGF的作用。使用实施例3和4中所示的本发明的制剂以1μg/ml的浓度处理诱导的ARPE细胞，孵育后，收集培养基(以检查VEGF下调作用)并再次用1μg/ml浓度的测试物质处理(以检查VEGF结合作用)并使用人VEGF ELISA试剂盒(Merck，Millipore)估计VEGF表达。结果证实所有测试的制剂协同作用下调和结合VEGF(图5和图6)。在用口服制剂处理时观察到VEGF的降低百分比，最小值为91.08％至最大值为93.09％。在用眼用制剂处理时观察到VEGF的降低百分比，最小值为91.88％至最大值为93.41％。
实施例8：抑制血管生成
通过使用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)评估这些制剂抑制血管生成的作用。将用于HUVEC细胞生长的一半培养基替换为各配方以1μg/ml的浓度存在下，从诱导ARPE细胞生长获得的培养基。加入从诱导的ARPE细胞获得的培养基以控制HUVEC细胞组。以1ng/ml的浓度添加Lucentis以诱导形成50％培养基的ARPE培养基(从诱导的ARPE细胞系获得)。孵育后，在显微镜下观察各组的所有细胞是否存在血管生成(图7和8)。在所有处理组中观察到血管生成的抑制。发现OF-AM-8，OF-AM-10的眼用制剂(OF)和口服制剂AM-8和AM-10具有显着的血管生成抑制活性，并观察到具有与Lucentis相当的血管生成降低。
实施例9：OF-AM-8与Lucentis(Ranibizumab)的协同活性表明OF-AM-08增强Lucentis的功效
在诱导的ARPE细胞系中评价OF-AM-8与Lucentis(Ranibizumab)的协同效应或OF-AM-8对Lucentis的功效增强，然后进行VEGF分析。
使用OF-AM-8制剂(实施例4中的表12)，以100ng/ml浓度处理诱导的ARPE细胞，孵育后收集培养基并使用人VEGF ELISA试剂盒(Merck，Millipore)估计VEGF。收集的培养基用0.5ng/ml浓度的Lucentis再次处理，并在使用人VEGF ELISA试剂盒(Merck，Millipore)孵育后估计VEGF。以类似的方式，收集从诱导未处理的ARPE细胞获得的培养基，用Lucentis处理并在使用人VEGF ELISA试剂盒(Merck，Millipore)孵育后估计VEGF。还检测诱导的ARPE细胞的培养基的VEGF浓度。结果证实OF-AM-8与Lucentis协同作用并增强Lucentis的功效(图9)。与单独的Lucentis相比，在存在OF-AM-8的情况下，Lucentis的功效增加约10％。

Claims (10)

1.一种草药抗AMD组合物，其包含：
(a)构成本组合物的40％至50％浓度的，选自锡兰肉桂、诃子和儿茶的一种或多种标准化的草药提取物；
(b)构成本草药组合物的30％至40％浓度的，选自水飞蓟和姜黄的一种或多种标准化的草药提取物；和
(c)构成本草药组合物的1％至10％的石榴的标准提取物。
2.根据权利要求1的草药组合物，其中所述提取物标准化为含有来自锡兰肉桂的2-8％的原花青素，来自诃子的8-25％的诃黎勒鞣花酸和15-30％的诃子酸；来自儿茶的>3％的儿茶素，来自水飞蓟的高达95％的水飞蓟素，来自姜黄的35％-100％的姜黄素和/或类姜黄素；和来自石榴的1-25％的鞣花酸。
3.根据权利要求1的草药组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，选自聚合物、稀释剂、润滑剂、缓冲剂、螯合剂、润湿剂、表面活性剂、防腐剂和稀释剂。
4.根据权利要求3的草药组合物，其中施用的所述的组合物选自口服和眼用制剂。
5.根据权利要求4的草药组合物，其中所述口服制剂的赋形剂选自：(a)稀释剂选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠；(b)分散剂选自交联羧甲基纤维素、聚维酮；和(c)润滑剂选自二氧化硅和硬脂酸镁。
6.根据权利要求4的草药组合物，其中所述眼用制剂的赋形剂选自：(a)聚合物选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠；(b)缓冲剂选自硼酸(硼砂)、柠檬酸盐、氯化钠或磷酸盐缓冲液；(d)螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠；(e)润湿剂或增溶剂选自卵磷脂和大豆卵磷脂；(f)表面活性剂选自吐温80和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，和g)防腐剂选自苯扎氯氨。
7.一种预防/管理/治疗患病个体的年龄相关性黄斑病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效浓度的权利要求1的草药抗AMD组合物。
8.权利要求1的草药组合物用于年龄相关性黄斑病的预防、管理、干性AMD至湿性AMD的转化和治疗的用途。
9.权利要求1的草药组合物单独使用或作为辅助疗法的用途，所述的辅助疗法辅助现有药物、生物制剂、生物仿制药、生物改进药、补充剂、预防措施、抗VEGF治疗措施、siRNAs、抗VEGF生物制剂/药物、抗PDGF生物制剂/药物和氨基甾醇如角鲨胺、基质金属蛋白酶抑制剂、AREDs制剂、叶黄素制剂、玉米黄质制剂、内消旋-玉米黄质制剂、虾青素制剂及其混合物。
10.权利要求9的草药组合物用于增加现有预防和治疗疗法的疗效，降低现有预防和治疗疗法的剂量和频率的用途，所述现有预防和治疗疗法包括药物、生物制剂和补充剂，选自雷珠单抗、阿柏西普、培加他尼钠和帕唑帕尼。
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