CN107920974A - 含有有效成分istp的用于抑制瘙痒症及改善特应性皮炎的化妆品组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抑制及缓解瘙痒症或改善特应性皮炎的化妆品组合物，含有有效成分ISTP(Isosecotanapartholide)，其如以下化学式[1]。化学式[1]根据本发明，含有ISTP(Isosecotanapartholide)的化妆品组合物因未发现细胞毒性而安全性优异，能够抑制成为各种瘙痒症的原因的细胞因子中的IL‑31(Interleukin‑31)或IL‑33(Interleukin‑33)，从而能够抑制及缓解瘙痒症，并且对作为特应性皮炎根本原因的免疫不均衡导致的非正常信号传递的最高位蛋白质TSLP(thymic stromal lymphopoietin)细胞因子的抑制活性优异，HaCaT细胞中MDC及TARC的趋化因子表达的抑制活性优异，能够改善过敏皮肤。

Description

含有有效成分ISTP的用于抑制瘙痒症及改善特应性皮炎的化 妆品组合物
技术领域
本发明涉及瘙痒症抑制及特应性皮炎改善用化妆品组合物，更具体地说，涉及含有有效成分ISTP(Isosecotanapartholide)的用于抑制瘙痒症及改善特应性皮炎的化妆品组合物。
背景技术
瘙痒症是由众多皮肤疾病引发的感觉，主要与特应性皮炎、接触性皮炎、皮疹、结节性痒疹、疥螨病、慢性单纯苔藓、昆虫咬伤、钱币状湿疹等疾病有关。这种瘙痒症因皮肤神经受到刺激而产生，为了消除瘙痒症而过分抓挠或揉蹭的话，会出现红斑、龟裂、溃疡、风团、色素沉着等，再持续的话，皮肤会增厚。(Greaves et al，The Lancet.，348，pp.938-40，1996)
瘙痒在临床学上具有两种意思，一种是原本不会引发瘙痒症的非常弱的刺激下也会感到瘙痒的因过敏性导致的瘙痒症(hyperknesis)，另外一种是用针刺痛的痛症一样的瘙痒症，是与瘙痒症无关的异质性相关过敏性(allokness)瘙痒。这两种瘙痒症的发病起因于各种外部因素(特应性皮炎、接触性皮炎、皮疹、结节性痒疹、疥螨病、慢性单纯苔藓、昆虫咬伤、钱币状湿疹)，若为去除引发的瘙痒症而抓挠皮肤，由此引发一连串的瘙痒症，造成伴随瘙痒症的炎症性疾病增加的恶性循环。(李甲錫，Allergy asthma respir Dis2(1)：8-15，March 2014)瘙痒症与皮肤的炎症反应错综复杂，瘙痒症抑制的阻断可被视为治疗由此引发的各种疾病的先行技术问题。当前使用较多的瘙痒症抑制剂即抗组胺药则对过敏引发的瘙痒症不太有效。其原因是组胺不过是引发瘙痒症的各种途径之一。(Buddenkotte J，Steinhoff M.Pathophysiology and therapy of pruritus in allergic and atopicdiseases.Allergy 2010；65：805-821.)瘙痒症的缓解、炎症的缓解、减少物理刺激导致的挠痒等综合问题的解决将提供引发皮肤瘙痒症的各种疾病的解决办法。
细胞因子在细胞间的相互机制中起到重要作用，其中白介素-31(IL-31)属于白介素-6类，构成为由白介素-31rA(IL-31receptor A)和OSMR(Oncostain M receptor：抑瘤素-M受体)构成的异二聚受体复合物(Heterodimeric receptor complex)。白介素-31在接近环境的皮肤组织的先天免疫(innate imunity)和适应性免疫(adaptive immunity)中起到重要作用。白介素-31的表达增加除了与包括过敏等瘙痒症的疾病有关之外，还与过敏(allergy)或炎症性肠病(inflammatory bowel disease)有关。(C.Cornelissen etal.European Journal of Cell Biology 91(2012)552-566)白介素-31的处置引发不完全的表皮厚度、妨碍表皮形成、引发基底层(stratum basale)的排列变更颗粒层(stratumgranulosum)分化的恶化(Cornelissen，C.J.Allergy Clin.Immunol.2012，129，426-33.)，利用白介素-31过度表达的老鼠的实验中表明引发了严重的瘙痒症(severe pruritus)脱发(Alopecia)和皮肤损伤(Dillon，S.R.Nat.Immunol.2004，5,752-760.)尤其，对结节性痒疹(Prurigo nodularis)、慢性皮疹(cronic spontaneous urticaria)、过敏性接触性皮炎等瘙痒症相关疾病起到重要作用。(Sonkoly，E.et al.J.Allergy Clin.Immunol.2006，117，411-17.，Raap，U.et al.Exp.Dermatol.2010，19，464-66.)
白介素-33(IL-33)存在于皮肤表面的细胞内。当过分抓挠或受到花粉、螨虫等的刺激时，就会从细胞出来，与白血球结合而引发过敏。特应性皮炎患者具有的白介素-33较多，最近在通过操作基因来增加比野生型多约10倍白介素-33的利用老鼠的实验中，老鼠的脸和腿、尾巴等出现了瘙痒且皮肤增厚的特应性皮炎症状。基因操作老鼠的分泌作为瘙痒基础的组胺的肥胖细胞比野生型增加了约3倍。(Imai et al.PNAS，2013，vol.110，no.34，13921-13926)
近期的研究表明白介素-31和白介素-33与皮炎导致的皮肤炎症、瘙痒症有关的事实。因此，通过调查Human keratinocyte(人角质形成细胞)中的白介素-31和白介素-33的受体(receptor)表达减少效果，可探索对缓解瘙痒及治疗皮炎有效果的食品、医药品及化妆品原料，这将应用于有效且副作用少的安全的瘙痒症治疗剂的开发。
因此，本发明人为解决所述现有技术的问题而努力研究的结果，发现含有天然化合物ISTP(Isosecotanapartholide)的抑制及缓解瘙痒症的化妆品组合物因未发现细胞毒性且安全性优异，可通过抑制成为各种瘙痒症的原因的细胞因子中的IL-31(Interleukin-31)或IL-33(Interleukin-33)来抑制及缓解瘙痒症，从而完成了本发明。
并且，特应性皮炎(Atopic dermatitis)是慢性且复发率高的炎症性皮肤疾病，虽然能够通过皮肤的疮、湿疹、瘙痒、炎症反应容易地诊断过敏，但引发其的病理学、遗传学机制尚不明确。最近2～30年间，相比农村或发展中国家，西方国家的过敏增加率出现上升趋势，这基于hygiene hypothesis(卫生假说)。该假说认为免疫系统的发展需要包括细菌的外部环境的刺激，若不能，则免疫系统会出现问题而引发像过敏等疾病[Yazdanbakhsh,M.，P.G.Kremsner，and R.van Ree，Allergy，Parasites，and the hypothesis Science，296(5567)：490-494，2002].
过敏是受到敏感性高的特定基因、环境、皮肤外壁的损伤程度、免疫性因素等的影响的复合性免疫反应。过敏的主要症状举例如下，小孩会在脸部出现疮和湿疹，大人会在关节弯曲部分出现湿疹，重要的是瘙痒症状严重，对患者的社会活动造成较大影响，因此，特应性皮炎会给患者带来肉体上的痛苦之外，还会造成严重的精神痛苦。
根据近期的研究结果，作为特应性皮炎的根本原因的免疫不均衡是各种生物学信号传递的结果，这种非正常信号传递的最高位蛋白质就是TSLP(thymic stromallymphopoietin：胸腺基质淋巴细胞生成素)细胞因子。过敏原(allergen)渗透到体内后，TSLP等物质会刺激树突细胞产生反应，在此过程中出现特应性皮炎的症状，具体而言，过敏性皮炎中因遗传及各种环境因素而皮肤屏障受损时，容易暴露在从外部渗透的各种变应素，角质形成细胞会分泌类似于IL-7的细胞因子TSLP。TSLP是过敏炎症反应的“主开关(master switch)”，对肥胖细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等引发皮肤炎症的重要细胞产生影响，还对先天免疫及后天免疫反应都产生影响，引起Th2免疫反应，是过敏性皮炎的病因中非常重要的因素。[Ziegler SF，Artis D.Sensing the outside world：TSLPregulates barrier immunity.Nat Immunol 2010；11：289-293].过敏性皮炎患者的皮肤和血液会增加TSLP，因变应素而角质形成细胞的PAR-2表达增加时，表皮的TSLP分泌将增加，由此出现Th2炎症反应，表示过敏性皮炎的临床症状[Lee EB，Kim KW，Hong JY，Jee HM，Sohn MH，Kim KE.Increased serum thymic stromal lymphopoietin in children withatopic dermatitis.Pediatr Allergy Immunol2010；21：e457-e460]。另外，TSLP基因出现突变时，TSLP的分泌将增加，Th2免疫反应会更严重[Wu WH，Park CO，Oh SH，Kim HJ，KwonYS，Bae BG，Noh JY，Lee KH.Thymic stromal lymphopoietin-activated invariantnatural killer T cells trigger an innate allergic immune response in atopicdermatitis.J Allergy Clin Immunol 2010；126：290-299e4]。并且，过敏过程中，过敏性皮炎患者会出现哮喘或过敏性鼻炎，其中重要的介质为TSLP，TSLP是预防过敏性皮炎发生的目标的同时，还是防止过敏扩张的治疗性目标[Zhang Z，Hener P，Frossard N，Kato S，Metzger D，Li M，Chambon P.Thymic stromal lymphopoietin overproduced bykeratinocytes in mouse skin aggravates experimental asthma.Proc Natl Acad SciU S A 2009；106：1536-1541]。
另外，还有特应性皮炎患者的趋化因子(chemokine)MDC(macrophage-derivedchemokine：巨噬细胞源趋化因子)和TARC(thymusand activationregulated chemokine：胸腺和激活调节趋化因子)的血清浓度显著增加的报告(Hijnen et.al.，J.AllergyClin.Immunol.113(2)334-340)，还有给患者服用特应性皮炎的治疗物质环孢菌素A或皮质类固醇时MDC及TARC的血清浓度减少的报告(Y.Shimada et al.，J.Dermatol.Sci.，34，201-208，2004)，而且在试管实验中，用HaCaT细胞处理INF-γ和TNF-α时，MDC及TARC将大量表达，能够抑制这种表达的物质可被用为特应性皮炎治疗剂(Horikawa et.al.，Int.Immunol.，14(7)767-773，2002)。因此，可将抑制MDC或TARC等趋化因子的表达的物质应用为特应性皮炎改善剂。
过敏的主要特征之一是皮肤屏障(skin barrier)的功能障碍(dysfunction)和经表皮水分流失(transepidermal water loss；TEWL)引起的干燥症状，主要伴随疮和炎症反应。因此，皮肤软化露或保湿剂的经常性使用是过敏治疗的一般做法。另一方法是对过敏早期症状的治疗最有效的糖皮质类固醇(glucocorticosteroid)，是非常普遍的治疗法。该方法不仅具有抗炎作用(anti-inflammatory effect)，还能防止S.aures(Staphylococcusaures：金黄色葡萄球菌)的定植(colonization)，能够防止因二次感染引发的过敏症状的加深。局部使用steroid(类固醇)是为了治疗早期的湿疹症状，最好短期使用，若同时使用皮肤软化露等，则效果更佳。
并且，吡美莫司(pimecrolimus)和他克莫司(tacrolimus)是具有与免疫调节效果(immunomodulatory effect)的钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor)，广泛用为抗炎症治疗剂。这是因为没有steroid成分，能够有效地用于脸部等敏感部位，但缺点是会有一时的灼痛感。
并且，过敏患者的皮肤中会出现S.aures的大量增殖，由此分泌的超抗原(superantigen)会加重过敏症状。因此，局部抗菌软膏(topical antimicrobialointment)能够防止细菌的增殖而缓解过敏症状。和steroid产品一同使用时，能够防止二次感染，因此更有效，但长期使用该方法会产生抵抗性，因此最好短期使用适当的量。而且，防止calcineurin dependent pathway(钙调磷酸酶依赖途径)的环孢素A(cyclosporineA)起到减少IL-2、IFN-gamma等pro-inflammatory cytokine(促炎细胞因子)的表达的作用，能够口服。即使具有有效的过敏治愈能力，但对肾脏产生毒性，最好仅用于严重的顽症患者。
并且，现有的特应性皮炎治疗剂有抑制钙调磷酸酶(calcineurin)而减少细胞因子(cytokine)表达的环孢素(cyclosporin)和FK506等，但长期使用时，会弱化免疫系统而降低二次感染症的抵抗力，缓解皮肤瘙痒及瘙痒症的steroid类的外用治疗剂也存在小儿长期服用时免疫力降低且阻碍成长等问题。
咪唑硫嘌呤(Azathioprine)对嘌呤核苷酸合成(purine nucleotide synthesis)和新陈代谢(metabolism)产生影响，是对皮肤疾病有效的代表性免疫抑制剂(immunesuppressor)。另一方法是与抗组胺药(antihistamines)、皮质类固醇(corticosteroid)一同使用时非常有效的光线疗法(phototherapy)。其为全身照射280-320nm的UVB、340-400nm的UVA波长的方法，具报告是对大人非常有效，小孩因皮肤较脆弱而只能在青春期之后使用。
这种现有的治疗方法中的治疗剂是一时缓解病变且副作用较多的治疗剂。因此，需要开发无副作用且效果优异的治疗剂。
当前，很多国内高校及生物企业研究小组正在研究用于改善特应性皮炎的改善剂并使其产品化，但开发出的大部分产品都在市场进入初期就消失。其原因是并未开发基于引发并恶化特应性皮炎的病理学机制的产品，而是将能够加强皮肤的保湿效果或对皮肤刺激少的化妆品开发成过敏改善产品。
因此，本发明人考虑到所述问题并为了开发无副作用及皮肤刺激的能够改善过敏皮肤的物质而进行研究的结果，发现含有天然化合物ISTP(Isosecotanapartholide)的化妆品组合物因未发现细胞毒性且安全性优异，对作为特应性皮炎的根本原因即免疫不均衡导致的非正常信号传递的最高位蛋白质的TSLP(thymic stromal lymphopoietin)细胞因子的抑制活性优异，HaCaT细胞中抑制MDC及TARC的趋化因子表达而能够全面改善过敏皮肤，从而完成了本发明。
发明内容
要解决的技术问题
因此，本发明的主要目的在于提供一种瘙痒症抑制及缓解用化妆品组合物，其含有有效成分ISTP，在各种瘙痒症的原因的细胞因子中能够抑制IL-31(Interleukin-31)或IL-33(Interleukin-33)而瘙痒症的抑制及缓解效果优异。
并且，本发明的另一目的在于提供一种特应性皮炎改善用化妆品组合物，其含有有效成分ISTP，无细胞毒性，作为特应性皮炎的根本原因的免疫不均衡导致的非正常信号传递的最高位蛋白质TSLP细胞因子的抑制活性优异，MDA及TARC的趋化因子表达的抑制能力优异。
技术手段
根据本发明的一方面，本发明提供一种含有有效成分ISTP(Isosecotanapartholide)的瘙痒症抑制及缓解用化妆品组合物，其中，ISTP如化学式[1]。
化学式[1]
根据本发明的一方面，本发明提供一种含有有效成分ISTP(Isosecotanapartholide)的特应性皮炎改善用化妆品组合物，其中，ISTP如化学式[1]。
化学式[1]
本发明中断定的化合物“ISTP”是多种天然物含有的。例如，韩茵陈(Artemisiaiwayomogi)、艾叶(Artemisia princeps var.orientalis'Pampan'Hara)或蒿。曾经公开所述ISTP化合物能够被应用为新型美白剂、美白用化妆品组合物[JP 5307369].但目前为止，尚未进行过关于本发明中断定的化合物“ISTP”的抑制及缓解瘙痒症或改善特应性皮炎的研究。
因此，本发明人确认了从艾叶断定的ISTP对瘙痒症的抑制及缓解有效果且还对特应性皮炎的改善有效果并完成了本发明。本发明中使用的所述用语‘瘙痒症’也被称为搔痒症，是指因各种皮炎产生的。
根据本发明，以化妆品组合物总重量计，可含有所述ISTP(Isosecotanapartholide)0.00001至5重量％，优选地，含有0.0001至0.5重量％，但并不限定于此。若ISTP小于0.0001重量％，当添加到化妆品时，因极少量而有效成分的瘙痒症及过敏改善效果微乎其微，当超过0.5重量％时，在皮肤稳定性或效果方面没有问题，但因从天然物提炼所述ISTP而难以大量获取，在经济性方面不佳。
根据本发明，所述ISTP(Isosecotanapartholide)可通过本发明领域公知的化学合成法制造或从天然物分离，优选地，由艾叶(Artemisia princeps var.orientalis)分离。
作为优选方法的艾叶萃取的例子，将艾叶的整株草，利用浓度0～95％的乙醇，在室温或60℃下进行加热，萃取3天以上后进行过滤，将获得的过滤液进行浓缩并去除溶剂而获得萃取物，用其重量的约2至20倍，优选约2至5倍体积的水进行分散后，将己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甘油或丙二醇，优选己烷、氯仿或乙酸乙酯，更优选乙酸乙酯，加水的0.1至0.5倍左右的体积，进行1至5次，优选2至4次的分级，从而获取本发明的艾叶非极性溶剂可溶萃取物。
将用所述获取方法获得的艾叶的非极性溶剂可溶萃取物溶解到碳原子数量1至4的乙醇，优选溶解到甲醇，并用C18柱吸附后，将非极性溶剂，优选将二氯甲烷：甲醇以约80：1至1：1进行混合而获得分级物，用硅胶吸附后，进行2次至5次的硅胶柱色谱法来分离活性分级，最终利用高效液相色谱法获取本发明的ISTP。
本发明人对艾叶萃取物进行薄层层析后使各成分分离，然后将这些成分中关注到能够抑制皮肤细胞的白介素-31和白介素-33的表达的成分即ISTP。所述ISTP是从蒿或菊科分离提炼的单一化合物，尚未发现用于缓解瘙痒症的例子，本发明首次发现能够将ISTP的用作抑制瘙痒症的组合物。
根据本发明，不特别限定引发所述瘙痒症的原因或形态，但优选炎症性皮炎、特应性皮炎、肌肤变粗糙引发的皮炎、痱子、糜烂、冻疮、接触性皮炎、脂溢性皮炎、牛皮癣或类牛皮癣引发的。所述瘙痒症因持续的瘙痒而持续揉搓或抓挠皮肤，或掐皮肤。由此引发皮肤的糜烂、擦伤、苔癣、痒疹、过度色素沉着或色素沉着的减少等二次皮肤损伤，皮肤分泌各种引发炎症反应的物质，这种分泌再次增加瘙痒，从而形成瘙痒-抓挠的循环链。
根据本发明，所述ISTP(Isosecotanapartholide)能够减少IL-31(Interleukin-31)或IL-33(Interleukin-33)等细胞因子(cytokine)的释放量，从而具有瘙痒症的抑制及缓解效果。
根据本发明的实验例，本发明的ISTP对人角质形成细胞(HaCaT cell)中与瘙痒症有关的IL-31及IL-33的表达的抑制效果优异。从这种结果上看，本发明的ISTP能够抑制瘙痒症发生时释放的细胞因子即IL-31及IL-33的表达，呈现抑制及缓解瘙痒症的效果(参照实验例2至4)。
并且，本发明的ISTP能够抑制TNF-α和IFN-γ引发的IL-1β(IL-1β)及白介素-6(IL-6)的表达，显著减少与免疫过敏性反应有关的白介素-6、白介素-1β的表达，ISTP呈现非常优异的瘙痒抑制效果(参照实验例2)。
并且，在皮肤角质细胞中确认了ISTP的细胞毒性，但未发现细胞毒性，因此安全性优异(实验例1)。
根据本发明，所述ISTP(Isosecotanapartholide)因TSLP(thymic stromallymphopoietin)抑制活性而具有特应性皮炎改善效果。
根据本发明的实验例，本发明ISTP的人角质形成细胞(HaCaT cell)中作为特应性皮炎的根本原因的TSLP的抑制活性优异。从这种结果上看，得知本发明的ISTP因阻碍TSLP而呈现特应性皮炎改善效果(参照实验例5及表5)。
根据本发明，所述ISTP(Isosecotanapartholide)根据MDC(macrophage-derivedchemokine)趋化因子表达抑制而具有特应性皮炎改善效果。
根据本发明，所述ISTP(Isosecotanapartholide)根据TARC(thymusandactivationregulated chemokine)表达抑制而具有特应性皮炎改善效果。
根据本发明的实验例，本发明的ISTP具有阻碍在特应性皮炎患者的血清中浓度增加的趋化因子MDC及TARC的效果。从这种结果上看，得知本发明的ISTP因阻碍趋化因子MDC及TARC而呈现特应性皮炎改善效果(参照实验例6、图12及13)。
根据本发明，所述化妆品组合物是选自柔软化妆水、营养化妆水、精华液、营养乳液、营养霜、眼霜、按摩霜、洁面霜、洁面泡沫、洁肤水、粉、面膜、头发用化妆品类、身体乳液、身体霜、身体油、身体精华液或沐浴露中的一种以上的剂型。所述头发用化妆品类可以是养发水、护发素、护发乳、洗发水、润发精、焗油膏、发膏、发油、头发干燥剂、头发保存处理剂、染发剂、烫发剂、头发脱色剂、发胶、发蜡、美发用品、粘发剂、润发露、发用摩丝及头发定型剂，但并不限定于此。
将本发明作应用为化妆品组合物时，除了有效成分ISTP之外，还可包括化妆品组合物中通常使用的各种成分，例如，水溶性维生素、脂溶性维生素、高分子肽、高分子多糖、鞘脂类及海草精华等。除此之外，作为可添加到化妆品组合物的配合成分，可以是油脂成分、保湿剂、润肤剂、表面活性剂、有机及无机颜料、有机粉末、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、植物萃取物、pH调节剂、乙醇、色素、香料、血液循环促进剂、冷感剂、止汗剂、纯水等。
并且，将本发明的组合物应用为药学性组合物时，只要能够呈现瘙痒症的抑制效果或特应性皮炎的改善活性，可根据用途、剂型、配合目的等而包括任意量(有效量)的有效成分ISTP。优选地，以组合物总重量计，本发明的药学性组合物包括0.0001至0.5重量％的ISTP。
将本发明的组合物应用为药学性组合物时，还可包括药学性组合物的制造中通常使用的适当的载体、赋形剂及稀释剂。
将本发明的组合物应用为药学性组合物时，药学性组合物的优选剂量会因患者的状态及体重、疾病程度、药物形态、给药方法及时间而不同，但可由本领域技术人员适当选择。但为了优选效果，本发明的药学性组合物一天给药0.0001至100㎎/kg，优选0.001至10㎎/kg。可以一日一次，也可以分成数次给药。所述剂量在任何方面都不限定本发明的范围。
将本发明的组合物应用为药学性组合物时，可以是口服或非口服，优选肠胃外给药，更优选基于涂抹的局部给药(topical application)方式。
本发明的药学性组合物可被制造成液状、霜状、膏状、固体状等能够适用于皮肤的所有剂型，可添加一般的添加剂来制造成改善瘙痒症或过敏的霜、乳液、液状的精华液类型的组合物，还包括这些剂型的气雾剂类型。
发明的效果
如上所述，本发明的ISTP因无细胞毒性及皮肤副作用而能够安全地使用于化妆品组合物，能够抑制角质细胞中白介素-31及白介素-33receptor的表达的同时，还能抑制TNF-α和IFN-γ引发的白介素-1β及白介素-6的表达，从而具有抑制及缓解瘙痒症的优异效果。并且，本发明的ISTP对作为特应性皮炎根本原因的免疫不均衡导致的非正常信号传递的最高位蛋白质TSLP(thymic stromal lymphopoietin)细胞因子的抑制活性优异，HaCaT细胞中MDC及TARC的趋化因子表达的抑制活性优异，能够改善过敏皮肤。
附图说明
图1是示出艾叶萃取物的高效液相色谱法的分析图。
图2是示出ISTP 0.05％溶解液的高效液相色谱法的分析图。
图3是示出ISTP的细胞毒性确认结果的图。
图4是示出ISTP的IL-1beta分泌调节确认结果的图。
图5是示出ISTP的IL-6分泌调节确认结果的图。
图6是示出ISTP的IL-33分泌调节确认结果的图。
图7是示出ISTP的IL-31分泌调节确认结果的图。
图8是示出从基因水准确认ISTP的IL-31及IL-33抑制效果的结果的图。
图9是示出从蛋白质水准确认ISTP的IL-31及IL-33抑制效果的结果的图。
图10是示出通过临床实验评价ISTP的瘙痒症改善效果的结果的图。
图11是示出关于ISTP的TSLP抑制活性的结果的图。
图12是示出关于ISTP的TARC抑制活性的结果的图。
图13是示出关于ISTP的MDC-1抑制活性的结果的图。
图14是示出关于本发明剂型例3及比较剂型例3的过敏皮肤改善效果的结果的图。
具体实施方式
以下参照实施例而更具体地进行说明。但这些实施例仅用于本发明的示例，本发明的范围并不受限于这些实施例。
实施例1：ISTP的制造
通过以下方法，从艾叶(Artemisia princeps)分离了化合物ISTP。
首先，将从京东市场购买的艾叶进行干燥，然后向细切的整株草5kg加入50L的95％乙醇，并在室温下三日以上反复萃取三次，然后将经过滤获得的过滤液用减压浓缩机(EYELA公司，N-1000，日本)进行减压浓缩而制造粗萃取物。将制造的粗萃取物200g用2L蒸馏水使其悬浮后，加上等量的乙酸乙酯进行6次的反复萃取，用分液漏斗进行分级而回收乙酸乙酯层后，将乙酸乙酯层减压浓缩而获取艾叶乙酸乙酯可溶萃取物70g。
将所述获取的艾叶的乙酸乙酯可溶萃取物溶解到甲醇溶液之后，使用二氯甲烷：甲醇＝80：1的混合溶液，向用柱(4.5×40cm)充填的硅胶(默克公司，商品名：9385)吸附分级物，以二氯甲烷：甲醇(80：1→50：1→30：1→20：1→15：1→5：1→1：1)的条件实施硅胶柱色谱法，将洗脱物分为六个分级，在3次洗脱物中，利用下表1记载条件的高效液相色谱法获取了具有以下物性值的ISTP，从而用于以下实验例。以表2记载的条件进行的艾叶萃取物的高效液相色谱法分析图如图1。
【表1】
【表2】
柱(Column) 资生堂卡塞帕克C18 4.6×250㎜
柱温度(Clumn temperature) 30℃
流速(Flowrate) 柱(Column)1.0mL/min
检测器(Detector) UV 220nm
进样体积(Injection Volume) 20μl
流动相(Mobile phase) 15％甲醇
作为NMR仪器，H1-NMR以瓦里安公司(Varian，GEMINI，400MHz)，C13-NMR以瓦里安公司(Varian，GEMINI，100MHz)，分析了已分离的化合物的结构，将DMSO(阿德里奇公司)作为溶剂，确认到NMR结果与已经发表的资料一致。[Hanna Ahn.et al.，Arch Pharm Res Vol26，No4，301-305，2003]
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ1.70(1H,m,H-8),1.85(1H,m,H-8’),2.05(3H,s,H-14),2.08(1H,d,H-2),2.11(3H,s,H-15),2.45(2H,m,H-9),2.66(1H,dd,J＝18.2,6.2Hz,H-2’),3.05(1H,m,H-7),4.55(1H,s,H-6),5.02(1H,d,J＝5.6Hz,H-3),5.61(1H,brs,-OH),5.73(1H,d,J＝2.5Hz,H-13),6.11(1H,d,J＝2.9Hz,H-13’)
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)：δ13.4(C-15),26.8(C-8),29.7(C-14),39.1(C-9),41.3(C-7),44.3(C-2),69.7(C-3),75.4(C-6),121.6(C-13),135.7(C-5),139.1(C-11),169.6(C-12),175.0(C-4),203.4(C-1),207.6(C-10)
参考例1：ISTP的纯度分析
为了了解所述实施例1中获取的ISTP的纯度，利用所述表2记载条件的高效液相色谱法(HPLC)进行了纯度分析，将其结果表示在表3。
【表3】
实验物质 ISTP含量(％)
实施例1 99.9％
分析结果如所述表3示出，相对于高效液相色谱的面积，实施例1的精制物以99.9％的含量实现了精制。
实施例2：精制的ISTP 0.05％溶解液的制造
为含有0.05重量％的所述实施例1中获取的化合物ISTP，常温下用纯水和丁二醇混合液(30重量％)搅拌一小时进行溶解后，用沃特曼(Whatman)#5滤纸进行过滤，制造出ISTP 0.05重量％的溶解液。并且，ISTP 0.05％溶解液的高效液相色谱法(HPLC)的分析结果如图2。
实验例1：人皮肤细胞周HaCaT细胞的细胞毒性的测定
为了评价实施例1中分离的ISTP的细胞毒性，进行了使用作为人皮肤构成细胞周的角质形成细胞HaCaT细胞周(CLC Cell line serveice，Germany)的CCK-8assay。细胞生存率的测定使用了CCK-8kit。将Cell(细胞)以每well 2.5x 104×90μlmedia分配到96wellplate(孔板)后，在37℃CO2incubator(培养箱)进行了24小时的培养。之后，将ISTP(1.25，2.5，5，10 ng/mL)按浓度稀释到HaCaT细胞，适用24小时之后放入kit sol'n10μl并遮光，放入37℃incubator经过1小时后，在450 nm下测定了吸光度。其结果如图3。如图3所示，处理本发明的ISTP的所有浓度下均未发现细胞毒性。
实验例2：细胞因子分泌调节的确认(ELISA)
为了确认实施例1中分离的ISTP的细胞因子的分泌调节，进行了ELISA分析(酶联免疫吸附测定)。将实验使用的HaCaT keratinocyte以2×105cells/ml分配到60㎜dish后，在5％CO2培养器附着24小时。按浓度预处理本发明的ISTP 1小时，处理IFN-γ(10ng/mL)和TNF-α(10ng/mL)之后，24小时后回收细胞的上层液并用于实验。IL-1beta、IL-6、IL-31、IL-33的cytokine使用了eBioscience(CA，USA)销售的ELISA kit。若更具体地说明，以每well100μl放入用coating buffer(缓冲液)稀释的capture Ab，在4℃下过一夜(overnight)。以每well 200μl放入1×assay diluent(稀释剂)，在室温下放置1小时后，以每well100μl放入从最高浓度分阶段稀释的standard和试料，在室温下反应2小时。继而，以每well100μl放入以1×assay diluent稀释的detection Ab，在室温下反应1小时后，以每well100μl放入以1×assay diluent稀释的avidin-HRP，在室温下反应30分钟。最后，以每well100μl放入substrate(底物溶液)，在室温下放置15分钟之后，以每well50μl放入stopsolution(终止液)以停止反应，在450 nm测定了吸光度。结果如图4至图7所示，在HaCaTkeratinocyte细胞培养液中确认到ISTP以浓度依赖性地减少IL-31、IL-33的释放量。
实验例3：聚合酶链反应的分析(Reverse transcription-PCR analysis)
以实施例1中分离的ISTP为试料，实施了逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)，在基因水平测定了细胞因子的释放抑制程度。若更详细地说明，RNA的分离全部使用了RNeasy Plusmini kit(Qiagen，Valencia，CA)，使用制造者的方案进行了精制。DNase的已处理总RNA的1μg使用了first strand-cDNA。该反应使用任意的引物及M-MLV逆转录酶(InvitrogenCorp.，CA，USA)实施。以The general PCR conditions：3035 cycles at 94℃for 210min，94℃for 30s 3min，50℃-58℃for 30s 1min，72℃for 30s 1min，and 72℃for 47min的条件实施。图像利用Quantity One software(Bio-Rad，CA，USA)进行分析。使用的primer如表4。
【表4】
实验中使用的IL-31的情况是，使HaCaT细胞与20ng/mL浓度的IFN-γ进行24小时的反应，IL-33的情况是，对HaCaT细胞以TNF-a(20ng/mL)和IFN-γ(20ng/mL)的浓度进行处理而进行24小时的反应。其结果如图8。如图8所示，确认ISTP的IL-31、IL-33的减少能力的结果为能够减少浓度IL-31、IL-33的表达。
实验例4：蛋白质表达的分析(Western blot analysis)
本实验例中，将实施例1中分离的ISTP用为试料，为了在蛋白质水平确认细胞因子的释放抑制程度而执行了Western blot(免疫印迹)分析。更详细地说，将hDPCs用包括50mMTris，pH 8.0，150mM NaCl，1％NP-40，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸(deoxycholic acid)，1mMPMSF的RIPA缓冲液进行溶解，在冰下混合蛋白酶抑制剂(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)15分钟，以4℃，20,000xg进行了10分钟离心分离。对上清液再进行10分钟的离心分离，使用BCA protein assay kit(Bio-Rad，Hercules，CA，USA)测定蛋白质浓度。用SDS-PAGE(聚丙烯酰胺凝胶电泳：polyacrylamide gel electrophoresis)分离了蛋白质(20μg)，用PVDF(聚偏二氟乙烯：polyvinylidene fluoride)膜(Millipore Corp，Bedford，MA)进行了吸附。使膜在室温、包括0.1％Tween-20及5％的skim milk(non-fatmilk)的PBS下反应2小时，使用以PBS/0.2％BSA稀释的一次抗体IL-31、IL-33进行一小时的探针。洗涤之后，使膜与附着2次HRP的抗兔(anti-rabbit)或HRP的抗小鼠(anti-mouse)抗体(Amersham，Arlington Heights，IL)进行反应，将所述带(band)用ECL Advance kit(Amersham)进行视觉化。用加载对照组(Actin)带进行了标准化。为了确认与瘙痒症相关的细胞因子IL-31、IL-33的蛋白质水平的调节，IL-31的情况是，使HaCaT细胞与20ng/mL浓度的IFN-γ进行24小时的反应，IL-33的情况是，对HaCaT细胞以TNF-a(20ng/mL)和IFN-γ(20ng/mL)的浓度进行处理而进行24小时的反应。其结果如图9。如图9所示，确认到ISTP以浓度依赖性地、在蛋白质水平减少IL-31、IL-33的表达。
实验例5：利用Real-time PCR的ISTP的TSLP抑制活性试验
5-1.Total RNA分离和cDNA合成
用于Real-time PCR的cDNA是将实施例2的化合物ISTP溶解液用HaCaT细胞周处理24小时后萃取total RNA进行合成而得到。具体而言，利用每60㎜dish Trizol(Invitrogen，Carlsbad，CA)1ml萃取了total RNA。实施利用Total RNA的cDNA合成，由以下构成整体反应液20μl。混合5X PrimeScript Buffer(Kit code RR037A，Lot A1201-1)4μl、PrimeScript RT Enzyme Mix(Kit code RR037A，Lot A1201-1)1μl、Oligo dT Primer(50μlM)(Kit code RR037A，Lot A1201-1)1μl、Random 6mers(100μlM)(Kit code RR037A，LotA1201-1)4μl并放入tube之后，保管在冰中。分别以10μl向tube放入total RNA，使得整体反应液成为20μl，用mild vortexing 3次充分混合后重新保管在冰中。将其用PCR machine，在37℃下反应15分钟后，在85℃反应5秒钟，用4℃进行处理。将处理完的cDNA用以下方式用于real-time PCR分析。
5-2.TSLP抑制活性试验
TSLP(thymic stromal lymphopoietin)被分类为作为特应性皮炎的原因的type2helper T cell媒介性免疫偏向的最高位细胞因子。
为了确认所述实施例1的化合物ISTP的0.05％DMSO溶解液对人角质形成细胞HaCaT的TSLP(thymic stromal lymphopoietin)表达产生的减少效果，实施利用所述cDNAreal-time(实时)PCR的Taqman方法。
作为比较物质，将以抗炎效果著称的化合物槲皮素(sigma)、柚皮苷(sigma)、橘皮苷(sigma)以相同浓度溶解到DMSO后观察了TSLP细胞因子的变化。实验对于1μg/μl浓度的cDNA铸型1μl，使用对所述TSLP特异的Taqman Primer&Probe(HS00263639，AB AppliedBiosystems，USA)和Taqman Gene Expression Master Mix实施了反应。调制最终反应试样之后，用Applied Biosystems ABI 7500Real-time PCR system(AB Applied Biosystems，USA)进行测定。
若更详细地说明，制造用于实施real-time PCR的GAPDH和TSLP(thymic stromallymphopoietin)分析用反应液。用于GAPDH分析的反应液通过混合GAPDH(Hs99999905，Lot682967)1μl和D.W 5μl、Master Mix(2X)(TaqMan Gene Expression Master Mix L/N0810037，P/N4369016)10μl、cDNA 4μl而制成。用于TSLP(thymic stromal lymphopoietin)分析的反应液混合TSLP(Hs00263639)1μl、D.W 5μl、Master Mix(2X)(TaqMan GeneExpression Master Mix L/N 0810037，P/N 4369016)10μl、cDNA 4μl而制成。将制成的所述反应液放入real-time PCR反应用plate(optical 96-well Reaction Plate withBarcode，part No.4306737)。向相同的plate添加用于标准曲线制造的HaCaT cDNA 2μl和以Easy Dilution(Kit code RR037A，Lot A1201-1)X10，X100倍稀释的cDNA2μl。将所述制造的cDNA 4μl放入反应液并用real-time PCR Cycles进行反应。Real-time PCR反应首先为了早期改性，将试样在94℃反应10分钟后，整体增加60循环。与各循环相关的时间和温度由94℃10秒、60℃10秒、25℃30秒构成。有关目标基因的表达与根据Ct(threshold cycle)方法的内部对照基因GAPDH(Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)的修改定量化的相对值进行了比较。
其结果，如下表5及图11所示，相比未处理的对照组，确认了实施例1的化合物ISTP0.05％溶解液使得TSLP减少60％以上的结果，相比其他化合物显著减少。
【表5】
序号 化合物 TSLP减少率(％)
1 实施例1(ISTP) 67.16±5.56
2 槲皮素 27.57±1.49
3 柚皮苷 26.08±5.13
4 橘皮苷 22.92±3.18
实验例6：TARC，MDC-1趋化因子阻碍实验
将HaCaT keratinocyte以2×105cells/mL分配到60㎜dish后，在37℃、5％CO2培养器附着24小时。对按浓度溶解到DMSO的ISTP进行1小时预处理，处理IFN-γ(10ng/mL)和TNF-α(10ng/mL)之后，经24小时后回收细胞的上层液并用于实验。TARC、MDC-1的chemokine使用了eBioscience(CA，USA)销售的ELISA kit进行了测定。若简要说明，以每well100μL放入用coating buffer稀释的capture Ab，在4℃下过一夜(overnight)。以每well 200μl放入1×assay diluent(稀释剂)，在室温下放置1小时后，以每well100μl放入从最高浓度分阶段稀释的standard和试料，在室温下反应2小时。继而，以每well100μl放入以1×assaydiluent稀释的detection Ab，在室温下反应1小时后，以每well100μl放入以1×assaydiluent稀释的avidin-HRP，在室温下反应30分钟。最后，以每well100μl放入substratesolution，在室温下放置15分钟之后，以每well50μl放入stop solution以停止反应，在450nm测定了吸光度。结果如图12及图13所示，在HaCaT keratinocyte细胞培养液中确认到ISTP以浓度依赖性地减少IL-31、IL-33的释放量。TARC、MDC-1的趋化因子根据ISTP 1.25、2.5、5、10μg/ml浓度而以浓度依赖性地减少，因此特应性皮炎改善效果显著。
剂型例1：营养乳液的制造
含有实施例2的溶解液的化妆品中营养乳液是由以下表6的成分制造的。
【表6】
序号 原料 剂型例1 比较剂型例1
1 实施例2 2.0 -
2 谷甾醇 1.70 1.70
3 聚甘油-2油酸酯 1.50 1.50
4 神经酰胺 0.7 0.7
5 鲸蜡硬脂醇-4 1.2 1.2
6 胆固醇 1.5 1.5
7 磷酸二鲸蜡酯 0.4 0.4
8 浓缩甘油 5.0 5.0
9 向日葵油 10.0 10.0
10 聚羧乙烯 0.2 0.2
11 黄原胶 0.3 0.3
12 防腐剂 微量 微量
13 香料 微量 微量
14 纯水 余量 余量
合计 100 100
剂型例2：营养霜的制造
含有实施例2的溶解液的化妆品中营养霜是由以下表7的成分制造的。
【表7】
剂型例3：按摩霜的制造
含有实施例2的溶解液的化妆品中按摩霜是由以下表8的成分制造的。
【表8】
剂型例4：养发水的制造
含有实施例2的溶解液的化妆品中养发水是由以下表9的成分制造的。
【表9】
序号 原料 剂型例4 比较剂型例4
1 实施例2 2.0 -
2 间苯二酚 0.1 0.1
3 薄荷醇 0.05 0.05
4 泛醇 0.2 0.2
5 水杨酸 0.1 0.1
6 醋酸生育酚 0.1 0.1
7 盐酸吡哆醇 0.1 0.1
8 蓖麻油 5.0 5.0
9 色素 适量 适量
10 香料 适量 适量
11 乙醇 适量 适量
12 纯水 余量 余量
合计 100 100
剂型例5：护发素的制造
含有实施例2的溶解液的化妆品中护发素是由以下表10的成分制造的。
【表10】
序号 原料 剂型例5 比较剂型例5
1 实施例2 2.0 -
2 鲸蜡醇 3.5 3.5
3 自乳化单硬脂酸甘油 1.5 1.5
4 丙二醇 2.5 2.5
5 氯化硬脂酰甲基苄基铵(25％) 7.0 7.0
6 对羟基苯甲酸甲酯 0.3 0.3
7 色素 适量 适量
8 香料 适量 适量
9 纯水 余量 余量
合计 100 100
实验例7：临床效果实验评价(瘙痒症的改善)
利用所述剂型例2及比较剂型例2的化妆品，评价了瘙痒的改善度。具有过敏、湿疹、皮疹、害虫引起的皮肤瘙痒症、无其他全身疾病且近一个月内未服用抗生素及免疫抑制剂的被试验者中选出具有严重瘙痒的40人。对瘙痒症的原因未进行区分，仅以被试验者感到瘙痒的程度为初期5以上的强度为标准进行了选定。年龄从20岁到45岁，平均年龄为31.5岁，男性23名，女性17名。患者在实验开始前一周内未使用外用类固醇，实验期间限制了外用类固醇的使用。对于根据处方例2的剂型例2及比较例2制造的营养霜，先将根据比较例2制造的试料1次涂抹到患部经30分钟后，根据主观判断对1小时后的瘙痒(瘙痒症)程度进行数值化，之后在相同的部位1次涂抹根据剂型例2制造的试料，并以30分钟间隔，在3小时内，根据主观判断对瘙痒(瘙痒症)程度进行数值化。瘙痒症缓解评价将瘙痒症的强度分为1～10的数值而表示当前感受到的瘙痒症的强度。按照时间获得的强度数值除以初期强度数值并数值化为百分率，从而获得平均值(瘙痒活跃度％)，并按时间表示在表11。并且，其结果如图10。
【表11】
实验结果，如图10示出，将比较剂型例2涂抹在病变部位之后，相比初期瘙痒症强度有所降低，如经过30分钟后为91.5％，经过60分钟后为85.0％，在相同的病变部位涂抹含有实施例2的剂型例2时，瘙痒症强度急速降低，经过30分钟后为36.2％，经过60分钟后为7.3％，经过90分钟后几乎没有感受到瘙痒症。因此，本发明确认了剂型例2中的实施例2具有能够显著缓解或抑制瘙痒症的效果。
实验例8：过敏皮肤改善效果的调查
测定所述剂型例3的化妆品的过敏皮肤改善效果的临床评价。为了评价剂型例3化妆品的过敏皮肤的改善效果，以具有特应性皮肤的来院治疗患者15人为对象，实施如下的实验。根据双盲测试法(double-blinded test)，将试验试料涂抹在全身的右侧和左侧，尽可能禁止对试验试料的效果产生影响的其他保湿剂的使用。对于涂抹试验试料后经1、2、3、4周后效果，根据评分标准(SCORAD：SCORing Atopic Dermatitis)测定法，按照公式1进行计算，其结果如下表11。
1)判定标准
①程度标准(Extent criteria)：面积＝被损部位/100
②强度标准(intensity criteria)
-红斑(1/2/3)
-浮肿(1/2/3)
-渗出(1/2/3)
-脱皮(1/2/3)
-苔癣化程度(1/2/3)
-干燥程度(1/2/3)
③主观标准
-瘙痒(1～10)
-失眠症(1～10)
[公式1]
计算＝(程度标准/5)+(强度标准7)+主观标准
【表12】
分类 0周 1周 2周 3周 4周
剂型例3 72.5 48.2 35.1 21.5 14.3
剂型例3 0％ 33.5％ 51.6％ 70.3％ 80.3％
比较剂型例3 72.5 62.3 55.8 49.2 47.8
比较剂型例3 0％ 14.1％ 23.0％ 32.1％ 34.1％
通过所述表12可得知含有本发明的ISTP的剂型例3的化妆品相比比较剂型例3，过敏皮肤的改善效果更优秀。根据4周后的结果，呈现80.3％的改善效果，其过敏皮肤改善率如图14。
参考文献
JP5307369 B2

Claims (5)

1.一种抑制及缓解瘙痒症的化妆品组合物，含有有效成分ISTP(Isosecotanapartholide)，其如以下化学式[1]。
化学式[1]
2.一种特应性皮炎改善用化妆品组合物，含有有效成分ISTP(Isosecotanapartholide)，其如以下化学式[1]。
化学式[1]
3.根据权利要求1或2所述的化妆品组合物，其特征在于，
以化妆品组合物总重量计，含有所述ISTP(Isosecotanapartholide)0.00001至5重量％。
4.根据权利要求1或2所述的化妆品组合物，其特征在于，
所述ISTP(Isosecotanapartholide)是从艾叶分离的。
5.根据权利要求1或2所述的化妆品组合物，其特征在于，
所述化妆品组合物是选自柔软化妆水、营养化妆水、精华液、营养乳液、营养霜、眼霜、按摩霜、洁面霜、洁面泡沫、洁肤水、粉、面膜、头发用化妆品类、身体乳液、身体霜、身体油、身体精华液或沐浴露中的一种以上的剂型。
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