CN107894483A - 肝衰竭的血清糖蛋白n‑糖组图谱模型的建立方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肝衰竭的血清糖蛋白N‑糖组图谱模型的建立方法。所述方法采用G‑Test检测方法检测血清糖蛋白N‑糖组图谱，建立肝衰竭患者和正常对照人员具有显著差异的N‑糖组图谱模型，筛选出肝衰竭组和正常对照组间存在显著表达差异的NA2。基于本发明方法构建的N‑糖组图谱模型，对肝衰竭的检测灵敏度和特异性分别达到100.0％和97.6％。在后续应用中，通过比对待检测人员血清的N‑糖组图谱中与本方法建立的图谱模型中单峰NA2的峰值，能够对待检测人员的肝衰竭程度进行检测。基于本发明方法，能够让众多肝衰竭患者接受常规、无创检测，帮助医生及患者及时监测肝衰竭的发生和病情进展，有望在临床中推广使用。

Description

肝衰竭的血清糖蛋白N-糖组图谱模型的建立方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种肝衰竭的血清糖蛋白N-糖组图谱模型的建立方法。
背景技术
肝衰竭(liver failure)是由多种因素引起的严重的肝脏损害，导致肝脏本身合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，临床上会出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、脱水等表现的一组症候群，死亡率极高。欧美国家的肝衰竭主要由药物引起，我国肝衰竭的病因主要是肝炎病毒感染(主要是乙型肝炎病毒HBV)引起。HBV血清学标志物阳性的感染者均可能发生肝衰竭，大量病毒复制导致肝细胞营养耗竭，免疫麻痹是肝损伤前提，其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)导致的肝衰竭。目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段，原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的病因治疗措施和综合治疗措施，并积极防治各种并发症。肝衰竭患者诊断明确后，应进行病情评估和重症监护治疗。
组织病理学检查在肝衰竭的诊断、分类及预后判定中具有重要价值，但由于肝衰竭患者的凝血功能严重低下，实施肝穿刺具有一定的风险，易引起出血、感染等并发症；同时肝穿刺存在抽样误差，因为肝组织活检中心仅占肝脏的1/20万-1/5万，不能反映整个肝脏病变；患者依存性差，单次病理检查结果不能反映整个肝衰程度。目前，肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。肝衰患者一般都会有临床症状，比如黄疸，乏力，腹胀等，还需要通过进一步的检查才能确诊，通常包含：(1)肝炎病毒标准物检测，了解造成肝衰竭的具体病毒类型，如HBV或HCV阳性，则进一步行病毒定量检测，评价病毒复制程度；(2)全血细胞分析，包括白细胞、血色素、血小板、白细胞分类等，了解是否存在脾功能亢进及感染情况；(3)尿常规，包括比重、pH值、尿胆原、尿胆红素等，间接评判黄疸的类型，初步判断机体代谢状况；(4)肝功能，包括ALT、AST、TBIL、ALB、CHE、CHO、PALB等，了解肝功能损害程度及肝脏合并储备能力；(5)超声或CT、核磁，评价肝脏大小、损伤程度及血管、胆管内径，同时除外恶性梗阻性病变。除此之外，对于有慢性肝病史且长期酗酒者还需要做电子胃镜或者是消化道造影来了解静脉曲张、胃黏膜情况。
上述诊断方法都有自身的局限性，需要凭医生的临床经验，联合使用多种诊断方法进行确诊，花费时间长，检查费用高，且不便于开展肝衰的普查，因此急需探索出用于辅助诊断肝衰竭并具有较高灵敏度和特异度的新型无创性指标。
糖蛋白是通过蛋白质的翻译后修饰即糖基化后形成的一类结合蛋白。蛋白质的糖基化(Glycosylation)是一种最常见的蛋白翻译后修饰，是在糖基转移酶作用下将糖类转移至蛋白质和蛋白质上特殊的氨基酸残基形成糖苷键的过程。大多数的糖蛋白都是分泌蛋白，广泛存在于细胞膜、细胞间质、血浆以及粘液中。糖蛋白具有多种生物功能。由于糖蛋白中糖链对于维持机体生物学功能的重要性，糖链的改变有助于阐明炎症、肿瘤细胞对周围组织侵袭及转移等异常生物行为学的分子机理。目前，己经在多种肿瘤中发现了N-糖链的改变。
糖链结构非常复杂，具有微观不均一性，目前糖链结构的分析方法主要包括(1)高效液相色谱法(HPLC)：该方法分辨率高、检测速度快和重复性高，高效液相色谱柱可以反复使用，但是柱效会随着使用次数的增加而变低，且流动相有毒，设备操作需要受过严格培训的专业人才进行，且设备相对昂贵，溶剂需要严格纯化；(2)质谱法(MS)：质谱具有灵敏度高、可获得多种结构信息和适于分析混合物等优点，但是质谱仪器精密，设备操作复杂，且质谱仪价格昂贵，不适合临床上普及推广使用；(3)毛细管电泳法：毛细管电泳成本低、柱效高、灵敏度高、速度快、进样量少、操作简单，但是重复性不高，稳定性不如HPLC。
G-Test检测法(Glycan-Test)是基于DNA测序仪的毛细管微电泳技术(DSA-FACE)，将血清样本中糖蛋白的N-糖链进行荧光标记后，用毛细管微电泳进行分离，通过测量荧光信号得到的N-寡糖链的含量即指纹图谱(简称G-Test图谱)。该检测技术具有灵敏度高、操作简单、微量(2μl血清)、重复性高、稳定性好、高通量(96-孔板)等其他糖链分析技术无法比拟的优点，适用于一般检验科室，可望用于临床推广使用。
发明内容
针对现有的肝衰竭检测中，各诊断方法存在自身的局限性，需凭医生的临床经验，联合使用多种诊断方法进行确诊，花费时间长且检查费用高，不便于开展肝衰竭的普查的问题，本发明提供了肝衰竭的血清糖蛋白N-糖组图谱模型的建立方法，通过建立该模型，筛选出NA2(二天线，bigalacto，biantennary))作为特异性标记物，能够用于肝衰竭的诊断。
本发明的技术方案如下：
肝衰竭的血清糖蛋白N-糖组图谱模型的建立方法，具体步骤如下：
步骤1，收集肝衰竭患者和正常对照人员的血清；
步骤2，配制含有5％SDS(十二烷基硫酸钠)的浓度为10mM、pH为8.3的NH4HCO3溶液为试剂A，试剂B由2.2U/μL的PNGaseF与3.33％的NP-40按体积比为1：20混合配制，试剂C由20mM APTS(8-氨基芘-1,3,6-三磺酸)和1M NaCNBH3等体积混合配制，试剂D由100mM NH4AC、2mU/μL的唾液酸酶和双氧水按体积比为5：1：14混合；
步骤3，寡糖链的制备：往稀释一倍的血清中加入一半体积的试剂A，95℃反应5min变性，然后加入与血清体积相同的试剂B，37℃反应3h后干燥；
步骤4，寡糖链的标记：在步骤3的液体中加入与试剂A体积相同的试剂C，65℃反应3h进行荧光标记，然后加入水终止标记反应；
步骤5，去唾液酸处理：取等体积的步骤4荧光标记后的液体与试剂D在45℃反应3h，然后加入水终止反应；
步骤6，寡糖链分离分析：取步骤5唾液酸处理后的液体，用DNA测序仪进行片段分析，得到N-糖组图谱；
步骤7，将得到的N-糖组图谱进行峰值量化，用每个峰的峰高值除以所有峰的高度的总和，定量计算得到每个峰的相对含量，然后对量化后的肝衰竭组和正常对照组N-糖组图谱中的NA2的峰值进行比对统计分析。
步骤1中，所述的血清经过灭活处理。
步骤4中，血清样品的荧光标记时间3h是确保标记的成功率，一般实验条件下2.5h即可满足试验要求。
步骤5中，去除末端唾液酸的反应时间为3h，为了确保酶的充分接触反应，延长至4h可以让反应更完全。
步骤7中，NA2的相对含量的cut-off值为35.6。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明方法采用灵敏度高、操作简单、仅需微量样品、重复性高、稳定性好和高通量的G-Test检测方法，建立了肝衰竭患者和正常对照人员具有显著差异的N-糖组图谱模型，筛选出肝衰竭组和正常对照组间存在显著表达差异的NA2。在后续应用中，通过比对待检测人员血清的N-糖组图谱中与本方法建立的图谱模型中单峰NA2的峰值，能够对待检测人员的肝衰竭程度进行检测，与现有技术相比，具有更高的特异性以及准确度，对肝衰竭的检测灵敏度和特异性分别达到100.0％和97.6％。基于本发明方法构建的N-糖组图谱模型，能够让众多慢性肝炎肝衰竭患者接受常规、无创检测，帮助医生及患者及时监测衰竭的发生和病情进展，有望在临床中推广使用。
附图说明
图1为正常对照组(A)与肝衰竭组(B)的血清糖蛋白N-糖组图谱。
图2为NA2用于鉴别诊断肝衰竭的ROC曲线。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详述。需要说明的是，下列实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件试验，或按照制造厂商建议的条件，试剂都为细胞培养专用。
利用G-Test检测技术对收集的92例肝衰竭和对照组的血清样本进行处理，其中肝衰竭患者血清42例，不携带乙肝病毒的正常对照组血清50例。对G-Test检测技术测定样本得到的N-糖组图谱进行统计学分析。
(1)检测样本：
肝衰竭患者血清40例，不携带乙肝病毒的正常对照组血清52例。
(2)实验设备：
ABI3500dx DNA测序仪(Applied Biosystems美国生物应用公司)，PCR，离心机。
(3)试剂制备：
试剂A：SDS溶于10mM的NH4HCO3中，配制含有5％SDS、pH为8.3的NH4HCO3溶液。
试剂B：2.2U/μL的PNGaseF与3.33％的NP-40按体积比为1：20混合配制；
试剂C：混合同等体积的20mM APTS和1M NaCNBH3；
试剂D：100mM NH4AC，唾液酸酶(neuraminidase，2mU/μL)和双氧水按体积比为5：1：14混合。
(4)G-Test检测
步骤1，寡糖链的制备：往稀释一倍的4μL血清加入2μL的试剂A，95℃反应5分钟变性，然后加入同等体积的(4μL)的试剂B，37℃反应3小时后干燥；
步骤2，寡糖链的标记：在步骤1的液体中加入2μL的试剂C，65℃反应3小时进行荧光标记，然后加入200μL的水终止标记反应；
步骤3，标记后处理：取2μL荧光标记后的步骤2液体，加入2μL的试剂D，45℃反应3小时，然后加入200μL的水终止反应；
步骤4，寡糖链分离分析：取10μL步骤3反应后的液体，用ABI3500dx测序仪进行N-寡糖链分离，得到N-糖组图谱。
步骤5，将得到的N-糖组图谱进行峰值量化，用每个峰的峰高值除以所有峰的高度的总和定量计算得到每个峰的相对含量，进行统计学分析。
如图1所示，人血清的N-糖组图谱大概显示出近9个N-寡糖链峰，寡糖链因分子大小的不同而表现出不同的迁移率，即表现在N-糖组图谱上的不同的峰则代表了不同的寡糖链，所测出的峰高代表了寡糖链的相对浓度含量，A为正常对照组，B为肝衰竭组。图1中，正常对照组中的NA2的相对含量为47％，肝衰竭组的NA2的相对含量为35％，可以看出，肝衰竭组与正常对照组的单峰NA2的寡糖含量有着显著差距。
对N-糖组图谱的各个峰值进行量化，然后对肝衰竭组(42例)和正常对照组(50例)进行统计学分析，发现单峰NA2在两组的区分上具有统计学意义(p＜0.05)。ROC曲线分析显示，单峰NA2在检测肝衰竭患者时具有显著的临床意义，即AUC可达0.987(图2)。用模型检测NA2时，规定cut-off值为35.6时，对肝衰竭的检测灵敏度和特异性分别达到有100.0％和97.6％，而现有的M30抗原检测方法的检测灵敏度和特异性分别为76.5％和72.04(聂青和.肝衰竭实验室检测的临床价值及新指标评价[J].Clin Hepatol,2013,29(9):666-669.)，显然地，本模型的检测灵敏度和特异性更高。结果说明血清中NA2含量的改变与肝衰竭患者疾病的发生存在显著的相关性。

Claims (5)

1.肝衰竭的血清糖蛋白N-糖组图谱模型的建立方法，具体步骤如下：
步骤1，收集肝衰竭患者和正常对照人员的血清；
步骤2，配制含有5％SDS的浓度为10mM、pH为8.3的NH4HCO3溶液为试剂A，试剂B由2.2U/μL的PNGaseF与3.33％的NP-40按体积比为1：20混合配制，试剂C由20mM APTS和1M NaCNBH3等体积混合配制，试剂D由100mM NH4AC、2mU/μL的唾液酸酶和双氧水按体积比为5：1：14混合；
步骤3，寡糖链的制备：往稀释一倍的血清中加入一半体积的试剂A，95℃反应5min变性，然后加入与血清体积相同的试剂B，37℃反应3h后干燥；
步骤4，寡糖链的标记：在步骤3的液体中加入与试剂A体积相同的试剂C，65℃反应3h进行荧光标记，然后加入水终止标记反应；
步骤5，去唾液酸处理：取等体积的步骤4荧光标记后的液体与试剂D在45℃反应3h，然后加入水终止反应；
步骤6，寡糖链分离分析：取步骤5唾液酸处理后的液体，用DNA测序仪进行片段分析，得到N-糖组图谱；
步骤7，将得到的N-糖组图谱进行峰值量化，用每个峰的峰高值除以所有峰的高度的总和，定量计算得到每个峰的相对含量，然后对量化后的肝衰竭组和正常对照组N-糖组图谱中的NA2的峰值进行比对统计分析。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述的血清经过灭活处理。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中，血清样品的荧光标记时间为2.5h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5中，去除末端唾液酸的反应时间为4h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤7中，NA2的相对含量的cut-off值为35.6。
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Application publication date: 20180410

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