CN107875396A - 替莫唑胺可注射用组合物及其制备方法 - Google Patents

替莫唑胺可注射用组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种替莫唑胺可注射用组合物及其制备方法。具体地，本发明公开了一种替莫唑胺组合物及其制备方法。所述组合物为可注射用组合物，以甘氨酸和磺丁基倍他环糊精钠作为增溶剂，不添加有机溶媒。其具有显著提高溶解速度，降低工业化生产时，替莫唑胺以溶液状态存在的时间，降低有关物质水平等诸多优点。

Description

替莫唑胺可注射用组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替莫唑胺可注射用组合物及其制备方法。
背景技术
胶质瘤起源于外胚层，是神经系统最常见的原发性肿瘤，约占颅内原发性肿瘤的50％以上。有数据指出，原发性脑瘤中约有60％为恶性脑瘤，中国的恶性脑瘤发病率在8-10例/10万，估计每年国内新增恶性脑瘤患者20多万人。其特点为生长迅速、侵袭性强、手术后易复发、病死率高。在所有新发肿瘤中，胶质瘤占1.4％，而死于胶质瘤的患者占所有肿瘤死亡患者的2.4％。虽然手术治疗明显改善了胶质瘤患者生存期，但因其根治困难，药物治疗仍是治疗胶质瘤的重要手段之一。据2012NCCN指南建议，除了低级别、全切且无高危因素的胶质瘤外，均应采取化疗措施。
替莫唑胺作为一种新型咪唑四嗪类烷化剂，容易进入血脑屏障，在脑组织内的浓度可达血液浓度的30％～40％。在中枢神经系统肿瘤，特别是恶性胶质瘤化疗中得到广泛应用，成为胶质瘤化疗进展的“里程碑”。已成为临床上治疗恶性胶质瘤的一线化疗药物。
替莫唑胺已获得欧美等国家确认的适应证包括多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤和黑色素瘤，其疗效确切；而对于难治性白血病、肺癌和一些转移性肿瘤，其疗效尚不肯定，有待大样本临床试验加以证实；对于侵袭性垂体腺瘤和一些神经内分泌肿瘤，尤其是胰腺肿瘤，替莫唑胺联合其他药物化疗(如贝伐单抗等)取得了一定的疗效，而对尤文肉瘤的治疗，替莫唑胺的作用仍有待证实。替莫唑胺口服方便，具有容易透过血-脑脊液屏障、不良反应轻微，以及患者无需住院治疗等优势，促使替莫唑胺在一些传统或标准治疗失败的患者中得到大胆尝试。目前非小细胞肺癌和乳腺癌发生颅内转移的比例极高，因此替莫唑胺应用于颅内转移性肿瘤的病例也越来越多。
替莫唑胺在水溶液中溶解度低(约3mg/ml)，且稳定性差，这给静脉注射剂的开发带来了很大的难度。原研公司在专利CN 03804363中公开了一种药物制剂。该技术方案成功实现了替莫唑胺在水溶液中的增溶，使静脉注射成为可能，但存在溶解速度和复溶速度慢，配液和复溶时间长，杂质含量高的问题，对患者造成潜在安全隐患。由于杂质含量较高，原研制剂外观为淡粉色粉末，而低杂质含量的替莫唑胺冻干粉为白色粉末。另外，配液过程中，容易析出结晶，如果配液后溶液暂存时间超过8h，需要再次过滤，这给GMP生产带来了较大的麻烦。
专利CN 102342931公开了一种替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂。该方案可实现对原研技术的替代，但仍然存在溶解速度和复溶速度慢，配液和复溶时间长，杂质含量高的问题。
专利102949351公开了一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法。该方法虽然溶解速度较快，但需要用到有机溶媒叔丁醇，不利于环境保护，且制剂冻干后会有一定的叔丁醇残留，不利于安全给药。
专利CN201510159633公开了一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法。该方案可大大提高溶解速度，但同样含有有机溶媒，制剂冻干后会有一定的有机溶媒残留，不利于安全给药。
综上所述，现有技术存在如下缺点：1、不含有机溶媒的组合物，制备时溶解速度慢，替莫唑胺在配制过程中降解较多，有关物质含量较高，对患者造成潜在安全隐患，且制备时间长，成本较高。同时复溶时间较长，不利于临床应用。2、含有有机溶媒的组合物虽然可提高溶解速度，但冻干后，存在有机溶媒残留的问题，不利于安全给药。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种低杂质含量的，复溶时间短，稳定的替莫唑胺组合物。
本发明的另一个目的是提供一种制备上述替莫唑胺组合物的方法。
本发明第一方面提供了一种替莫唑胺组合物，所述组合物含有
(1)活性成分：替莫唑胺或其药学上可接受的盐；和
(2)增溶剂：甘氨酸和磺丁基倍他环糊精钠；
且所述组合物不含有机溶媒。
在另一优选例中，所述组合物还含有至少一种非离子型表面活性剂。
在另一优选例中，所述非离子型表面活性剂选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇羟基硬脂酸酯或它们的混合物。
在另一优选例中，所述非离子型表面活性剂为吐温80或聚乙二醇羟基硬脂酸酯。
在另一优选例中，所述组合物还含有至少一种缓冲剂。
在另一优选例中，所述的缓冲剂选自枸橼酸盐，乳酸盐，醋酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或它们的混合物。
在另一优选例中，所述的缓冲剂为枸橼酸盐或磷酸盐。
在另一优选例中，所述的缓冲剂为枸橼酸钠，乳酸钠，醋酸钠、酒石酸钠、磷酸钠或它们的混合物。
在另一优选例中，所述磷酸盐为磷酸二氢盐或磷酸氢二盐。
在另一优选例中，所述组合物还含有至少一种pH调节剂。
在另一优选例中，所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、或它们的混合物。
在另一优选例中，所述pH调节剂为盐酸或磷酸。
在另一优选例中，所述组合物还含有至少一种冻干保护剂。
在另一优选例中，所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇。
在另一优选例中，所述冻干保护剂为甘露醇。
在另一优选例中，所述组合物使用注射用水复溶后，pH为2.5-5.0。
在另一优选例中，pH为3.5-4.5。
在另一优选例中，所述替莫唑胺的含量为0.1wt％至30wt％。
在另一优选例中，所述甘氨酸的含量为0.2wt％至50wt％。
在另一优选例中，所述磺丁基倍他环糊精钠的含量为0.02wt％至20wt％。
在另一优选例中，所述非离子型表面活性剂含量为0wt％至25wt％。
在另一优选例中，所述缓冲剂含量为0wt％至25wt％。
在另一优选例中，所述pH调节剂的含量为0.03wt％至25wt％。
在另一优选例中，所述冻干保护剂的含量为1wt％至90wt％。
本发明第二方面提供了第一方面所述组合物的制备方法，包括步骤：
1)将除活性成分外的其它辅料溶解在注射用水中，调节pH为2.5-5.0；
2)加入活性成分，搅拌使溶解，定容；
3)过滤；
4)分装；
5)冻干。
在另一优选例中，所述制备方法包括下列步骤：
1)将甘氨酸、磺丁基倍他环糊精钠、非离子型表面活性剂、缓冲剂、冻干保护剂
溶解在注射用水中，加入pH调节剂调节pH为3.5-4.5，并控制溶液温度为30℃或以下；
2)加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐，搅拌使溶解，定容；
3)无菌过滤；
4)分装入注射剂瓶；
5)冻干；
6)压塞，封口。
在另一优选例中，所述制备方法包括下列步骤：
1)将甘氨酸、磺丁基倍他环糊精钠、吐温80或聚乙二醇羟基硬脂酸酯、枸橼酸钠、甘露醇溶解在注射用水中，加入盐酸调节pH为3.5-4.5，并控制溶液温度为25℃或以下；
2)加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐，搅拌使溶解，定容；
3)无菌过滤；
4)分装入注射剂瓶；
5)冻干；
6)压塞，封口。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现使用甘氨酸和磺丁基倍他环糊精钠作为增溶剂，可在不添加有机溶媒的前提下，显著提高溶解速度，降低工业化生产时，替莫唑胺以溶液状态存在的时间，降低有关物质水平。同时还可提高复溶速度和储存时的稳定性。在此基础上完成了本发明。
替莫唑胺组合物
本发明提供了一种替莫唑胺组合物，所述组合物含有(1)活性成分：替莫唑胺或其药学上可接受的盐；和(2)增溶剂：甘氨酸和磺丁基倍他环糊精钠；且所述组合物不含有机溶媒。
所述替莫唑胺的含量可为0.1wt％至30wt％；较佳地，1wt％至15wt％或2wt％至15wt％；较佳地为5wt％至15wt％。
所述甘氨酸的含量可为0.2wt％至50wt％；较佳地，2wt％至37wt％或5wt％至21wt％；较佳地为5wt％至15wt％。
所述磺丁基倍他环糊精钠的含量可为0.02wt％至20wt％；较佳地，0.2wt％至12wt％或0.6wt％至10wt％；较佳地为1wt％至6wt％。
所述组合物还可含有至少一种非离子型表面活性剂。所述非离子型表面活性剂选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇羟基硬脂酸酯或它们的混合物。
所述组合物还可含有至少一种缓冲剂。所述的缓冲剂选自枸橼酸盐，乳酸盐，醋酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或它们的混合物。
所述组合物还可含有至少一种pH调节剂。所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、或它们的混合物。
所述组合物还可含有至少一种冻干保护剂。所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇。
所述组合物使用注射用水复溶后，pH为2.5-5.0。优选为3.5-4.5。
所述非离子型表面活性剂含量为0wt％至25wt％；较佳地，0wt％至18wt％或3wt％至16wt％；较佳地为4wt％至12wt％。
所述缓冲剂含量为0wt％至25wt％；较佳地，0wt％至15wt％；较佳地为2wt％至15wt％。
所述pH调节剂的含量为0.03wt％至25wt％；较佳地，0.3wt％至16wt％或0.3wt％至10wt％；较佳地为1.6wt％至10wt％。
所述冻干保护剂的含量1wt％至90wt％；较佳地，为10wt％至80wt％或10wt％至74wt％；较佳地为40wt％至70wt％。
制备方法
本发明还提供了本发明所述替莫唑胺组合物的制备方法，包括步骤：
1)将除活性成分外的其它辅料溶解在注射用水中，调节pH为2.5-5.0；
2)加入活性成分，搅拌使溶解，定容；
3)过滤；
4)分装；
5)冻干。
优选地，所述制备方法包括下列步骤：
1)将甘氨酸、磺丁基倍他环糊精钠、非离子型表面活性剂、缓冲剂、冻干保护剂溶解在注射用水中，加入pH调节剂调节pH为3.5-4.5，并控制溶液温度为30℃或以下(如5-29℃或15-29℃)；
2)加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐，搅拌使溶解，定容；
3)无菌过滤；
4)分装入注射剂瓶；
5)冻干；
6)压塞，封口。
优选地，所述制备方法包括下列步骤：
1)将甘氨酸、磺丁基倍他环糊精钠、吐温80或聚乙二醇羟基硬脂酸酯、枸橼酸钠、甘露醇溶解在注射用水中，加入盐酸调节pH为3.5-4.5，并控制溶液温度为25℃或以下(如5-24℃或15-24℃)；
2)加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐，搅拌使溶解，定容；
3)无菌过滤；
4)分装入注射剂瓶；
5)冻干；
6)压塞，封口。
本发明的主要优点：
与现有技术相比，采用本发明提供的技术方案，较现有技术相比较，可显著提高溶解速度，降低工业化生产时，替莫唑胺以溶液状态存在的时间，显著降低有关物质水平。
另外，采用本发明提供的技术方案，所得制剂复溶速度快，有利于临床使用。
在加速和长期稳定性试验中显示出更好的稳定性，有利于在货架期内保持较低的杂质含量，更利于制剂的质量控制和临床给药的安全性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
将12.0g甘氨酸、4.0g磺丁基倍他环糊精钠、12.0g吐温80、20.0g枸橼酸钠、60.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约13.0g盐酸调节pH为3.8。控制溶液温度为20℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例2
将15.0g甘氨酸、1.0g磺丁基倍他环糊精钠、15.0g聚乙二醇羟基硬脂酸酯、10.0g枸橼酸钠、120.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约6.0g盐酸调节pH为4.0。控制溶液温度为25℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例3
将20.0g甘氨酸、2.0g磺丁基倍他环糊精钠、20.0g吐温80、25.0g枸橼酸钠、90.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约16.0g盐酸调节pH为3.5。控制溶液温度为22℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例4
将8.0g甘氨酸、3.0g磺丁基倍他环糊精钠、20.0g吐温80、15.0g磷酸氢二钠、50.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约20.0g磷酸调节pH为4.2。控制溶液温度为25℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例5
将12.0g甘氨酸、3.0g磺丁基倍他环糊精钠、15.0g吐温80、22.0g枸橼酸钠、80.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约12.0g盐酸调节pH为4.5。控制溶液温度为20℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例6
将30.0g甘氨酸、10.0g磺丁基倍他环糊精钠、15.0g吐温80、1.0g酒石酸钠、8.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约5.0g酒石酸调节pH为2.5。控制溶液温度为10℃。加入12.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例7
将5.0g甘氨酸、2.0g磺丁基倍他环糊精钠、30.0g吐温80、5.0g枸橼酸钠、200.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约4.0g盐酸调节pH为5.0。控制溶液温度为30℃。加入3.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例8
将20.0g甘氨酸、0.3g磺丁基倍他环糊精钠、28.0g聚氧乙烯蓖麻油、1.0g枸橼酸钠、120.0g乳糖溶解在3.2L注射用水中，加入约3.0g枸橼酸调节pH为4.2。控制溶液温度为28℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例9
将22.0g甘氨酸、1.0g磺丁基倍他环糊精钠、6.0g聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.5g乳酸钠、120.0g蔗糖溶解在3.2L注射用水中，加入约3.0g乳酸调节pH为4.5。控制溶液温度为28℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例10
将24.0g甘氨酸、6.0g磺丁基倍他环糊精钠、5.0g聚乙二醇羟基硬脂酸酯、120.0g山梨醇溶解在3.2L注射用水中，加入约0.5g枸橼酸调节pH为4.6。控制溶液温度为25℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例11
将40.0g甘氨酸、20.0g磺丁基倍他环糊精钠、20.0g枸橼酸钠、60.0g甘露醇、20g乳糖溶解在3.2L注射用水中，加入约16.0g盐酸调节pH为2.6。控制溶液温度为20℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例12
将15.0g甘氨酸、4.0g磺丁基倍他环糊精钠、10.0g吐温80、20.0g枸橼酸钠、5.0g聚乙二醇羟基硬脂酸酯、90.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约13.0g盐酸调节pH为3.7。控制溶液温度为15℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例13
将13.0g甘氨酸、3.0g磺丁基倍他环糊精钠、15.0g吐温80、10.0g枸橼酸钠、90.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约9.0g盐酸调节pH为3.6。控制溶液温度为19℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例14
将12.0g甘氨酸、2.0g磺丁基倍他环糊精钠、15.0g吐温80、8.0g枸橼酸钠、90.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约7.0g盐酸调节pH为3.9。控制溶液温度为20℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例15
将10.0g甘氨酸、2.0g磺丁基倍他环糊精钠、15.0g吐温80、6.0g枸橼酸钠、90.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约4.0g盐酸调节pH为4.1。控制溶液温度为20℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实施例16
将9.0g甘氨酸、10.0g磺丁基倍他环糊精钠、15.0g吐温80、18.0g枸橼酸钠、90.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约12.0g盐酸调节pH为3.8。控制溶液温度为20℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
对比例1
将4.0gL-苏氨酸、3.0g聚山梨醇酯80(吐温80)、12.0g甘露醇、5.88g二水枸橼酸钠、1.48g盐酸，按顺序加入水中，水量为总批量体积的80％。将2.58g替莫唑胺搅拌溶入上述溶液，定容至1L(25℃)，0.22微米滤膜过滤，灌装，冻干，压塞，封口。
对比例2
称取3.00g聚山梨醇酯-80，4.00g L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，25.00g甘露醇，
9.90g醋酸，2.04g醋酸钠，加入900mL注射用水，于40℃水浴下搅拌溶解，加入2.50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。
对比例3
将16.0g甘氨酸、12.0g吐温80、20.0g枸橼酸钠、60.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约13.0g盐酸调节pH为3.8。控制溶液温度为20℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
对比例4
将12.0g甘氨酸、4.0g羟丙基倍他环糊精、12.0g吐温80、20.0g枸橼酸钠、60.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约10.0g盐酸调节pH为3.8。控制溶液温度为20℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
对比例5
将12.0g甘氨酸、4.0g阿尔法环糊精、12.0g吐温80、20.0g枸橼酸钠、60.0g甘露醇溶解在3.2L注射用水中，加入约10.0g盐酸调节pH为3.8。控制溶液温度为20℃。加入10.0g替莫唑胺，搅拌使溶解，定容至4L，无菌过滤，40ml/瓶分装入注射剂瓶，冻干，压塞，封口。
实验例1溶解时间
记录实施例1-16和对比例1-4样品溶解时间，结果如下：
结果表明，本发明样品溶解时间显著少于对比例。
实验例2复溶时间
使用40ml注射用水复溶各样品(轻微振摇)，记录完全溶解的时间，结果如下：
结果表明，本发明样品复溶时间显著少于对比例。
实验例3稳定性对比
取样品分别置于25℃±2℃RH60％±5％条件进行加速试验，于6月取样测定有关物质。于2℃～8℃进行长期试验，于12月取样测定有关物质。并观察性状。
使用HPLC法测定各样品有关物质量。
实验仪器与材料
名称 规格/型号 厂家
冰醋酸 AR 上海凌峰化学试剂有限公司
甲醇 HPLC Merck
己烷磺酸钠 分析纯 东京化成工业株式会社
千分之一天平 BSA223S-CW Sartorius
色谱柱 Inertsil ODS-3 岛津
高效液相色谱 1200 Agilent
色谱条件：
色谱柱：4.6-mm×15-cm；5-μm C18
流动相：溶液A(0.5％的冰醋酸溶液)：甲醇＝96:4，含0.94g/L己烷磺酸钠(0.005M)
自动进样器温度：4℃
流速：1.0ml/min
检测波长：270nm
进样体积：75μl
供试品溶液的制备：精密称取样品适量，用流动相稀释至约0.1mg/ml替莫唑胺的溶液，摇匀，即得。
使用峰面积归一化法计算有关物质含量，结果如下：
结果表明，本发明样品初始有关物质显著低于对比例，在稳定性考察过程中，杂质增长幅度显著低于对比例。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种替莫唑胺组合物，其特征在于，所述组合物含有
(1)活性成分：替莫唑胺或其药学上可接受的盐；和
(2)增溶剂：甘氨酸和磺丁基倍他环糊精钠；
且所述组合物不含有机溶媒。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有至少一种非离子型表面活性剂。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有至少一种缓冲剂。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有至少一种pH调节剂。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有至少一种冻干保护剂。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物使用注射用水复溶后，pH为2.5-5.0。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，
所述替莫唑胺的含量为0.1wt％至30wt％；和/或
所述甘氨酸的含量为0.2wt％至50wt％；和/或
所述磺丁基倍他环糊精钠的含量为0.02wt％至20wt％。
8.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述非离子型表面活性剂含量为0wt％至25wt％。
9.如权利要求3-5任一项所述的组合物，其特征在于，
所述缓冲剂含量为0wt％至25wt％；和/或
所述pH调节剂的含量为0.03wt％至25wt％；和/或
所述冻干保护剂的含量为1wt％至90wt％。
10.如权利要求1所述组合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)将除活性成分外的其它辅料溶解在注射用水中，调节pH为2.5-5.0；
2)加入活性成分，搅拌使溶解，定容；
3)过滤；
4)分装；
5)冻干。
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