CN107868081A - 喹啉衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及喹啉衍生物及其制备方法和用途，所述喹啉衍生物具有式XI所示的结构，其中，式中各基团的定义如说明书中所定义。

Description

喹啉衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物及其制备方法和用途，具体而言，本发明涉及新型喹啉衍生物、其制备方法以及其在制备用于治疗哺乳动物的结直肠癌的药物中的用途。
背景技术
结直肠癌(carcinoma of colon and rectum)是胃肠道中常见的恶性肿瘤。结直肠癌早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现出排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现出贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。是最常见的消化道恶性肿瘤类型之一。
目前，结直肠癌的治疗方法主要有外科手术治疗、放射治疗、化疗、免疫治疗和中医中药治疗等。由于外科手术治疗仅仅适用于早期的患者，而我国大多数结直肠癌患者就诊时多为中晚期，因此，很多患者在就诊时已经失去了外科手术治疗的机会。而放射治疗、化疗和免疫治疗仅仅对大约不到一半的患者有效，且多数最终复发。目前结直肠癌的治疗情况如下：
1.外科手术治疗
迄今为止，肠癌的根治性治疗方法仍首推外科治疗。全国第1届肠癌会议提出，对病变局限于原发或区域淋巴结者应作根治性手术；局部病变广泛，估计不易彻底切除，但尚无远处转移者可作姑息性切除；局部病变较广泛尚能切除，但已有远处转移，为解除梗阻、改善症状亦可作姑息性切除；局部病灶广泛、粘连、固定，已无法切除，可以作捷径手术或造口术以解除症状；已有远处转移如肝转移或其他内脏转移，而原发灶尚能切除者可根据病员具体情况考虑是否同时切除，当然此亦属于姑息性手术。
接受外科手术治疗后，易出现手术后综合征，表现为：直、结肠癌手术切除后常有肠运动功能的紊乱，大便次数增多；乙状结肠切除后常由于结肠协调性固体运送机能的破坏而造成便秘；肛管、结肠吻合术后常有排便功能的改变，如大便次数增多、失禁等。直肠癌手术后常有排尿功能的障碍，性功能障碍。对肛门非保留的病人，“人工肛门”尚在研究过程中。
2.放射治疗
近50年来，尽管外科技术有迅猛发展，但大肠癌的手术治愈率、5年生存率始终徘徊在50％左右，治疗失败原因主要为局部复发率较高，故提高大肠癌的治疗效果必须考虑综合治疗。目前研究较多、效果较好的是外科手术和放射的综合治疗，包括术前放射、术中放射、术后放射、“三明治”放疗等，不同的综合治疗有其不同的特点。对晚期直肠癌，尤其是局部肿瘤浸润到附近组织(直肠旁、直肠前组织、腹腔淋巴结、膀胱、尿道、耻骨支)以及有外科禁忌证患者，应用姑息性放射亦常有较满意的疗效。
目前，放射治疗主要包括放疗综合治疗和单纯放射治疗，其中放疗综合治疗包括：
(1)术前放射
i.提高手术切除率；
ii.减少淋巴结受侵率和晚期病人百分率；
iii.减少远处转移；
iv.减少局部复发率和提高生存率。
(2)术后放射
i.减少局部复发率：术后放射开始早的病人，其效果将更好；
ii.提高生存率：术后放疗病人5年生存率比单纯手术有明显提高。
(3)“三明治”式放疗
为了充分发挥术前放射和术后放射的优势，并克服两者的不足，采用术前放射-手术-术后放射的方法，称“三明治”式方法。
(4)术中放射
为了提高肿瘤组织的照射剂量及减少正常组织的不必要照射，近年来有报道采用术中直视下放射治疗。
其中，单纯放射治疗包括：
(1)腔内放射
病灶选择适当，早期直肠癌局部控制率可达96％。
(2)单纯外放射
对局部晚期肿瘤、各种原因不能手术以及术后复发的病人，应用外照射能缓解症状，减轻痛苦。有时不能作手术的病人，经放射治疗后，使手术切除成为可能。
为了进一步提高大肠癌的治疗效果，正在进行一些新的治疗方法的探索，新的射线中中子的临床应用价值也正在进一步探索中。
3.化学治疗
(1)单一药物治疗：5-Fu现为肠癌标准化疗的基础。5-Fu的疗效与病灶部位有关，以有效率计，腹部病灶为32％，淋巴结转移为25％，肝转移为24％，皮肤及皮下转移为16％，其他部位为8％，而以肺转移最差，为6.4％。
(2)联合化疗：联合化疗具有提高疗效、降低或不增加毒性、减少或延缓耐药性出现等优点，已有不少联合化疗方案用于大肠癌的治疗，基本上均包含有5-Fu。
(3)辅助化疗：辅助化疗是指使用对某种肿瘤有活性的抗肿瘤药物对根治性治疗手段进行辅助，对肠癌而言是指对手术而进行辅助化疗。大肠癌辅助化疗的研究开展已久，以5-Fu应用最多。5-Fu+CF已取得优于5-Fu单用的结果，5-Fu与MTX、α-IFN及DDP的联用可提高有效率或生存率。
4.免疫治疗
(1)活化吞噬细胞、自然杀伤细胞、伤害性T细胞等免疫细胞，诱导白细胞素，干扰素-γ，肿瘤坏死因子-α等细胞因子的分泌。
(2)诱导癌细胞凋亡。
(3)与传统的化学治疗药物(丝裂霉素、卡莫斯丁等)合用，既增加药效，又减轻化疗过程中的毒副作用。
(4)与免疫治疗药物(干扰素-α2b)有协同作用。
(5)减缓晚期癌症患者的疼痛，增加食欲，改善患者的生活质量。
5.中医治疗
在选择西医治疗，放、化疗的同时，可以适当选择具有抗肿瘤、增强免疫力、减轻放疗和化疗副作用的中药进行治疗。但目前中医治疗处于辅助地位。
总之，目前，临床上尚缺乏对不具有手术适应症的结直肠癌有确切疗效的治疗药物。本发明从表观基因组学层面，在明确结直肠癌发病相关基因表达谱的角度，以化合物干预结直肠癌的基因表达，达到治疗目的。具有疗效确切，毒副作用轻微，原材料便宜，真正为我国结直肠癌患者服务。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种新型喹啉衍生物、其制备方法以及其在制备用于治疗哺乳动物的结直肠癌的药物中的用途。
因此，本发明的一个目的在于提供一种喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物。
本发明的另一个目的在于提供所述喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供包含所述喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物的药物组合物。
本发明的再一个目的在于提供所述喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物在制备用于治疗哺乳动物的结直肠癌的药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种式XI所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物，
其中，R1、R2独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、腈基、三氟甲基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8SO2R7、-SO2NR8R7、-NR8C(O)R7、NR8R7、C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10环烷基烷基；
R3、R4、R5独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基和-C(O)R7；
R6选自芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R7、R8独立地选自芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-C10烷基和C3-C10环烷基；
L为C1-C10亚烷基或C2-Cl0亚烯基，任选地其中的一个或多个C原子被选自N、O和S的原子取代；
为z价负离子；其中z为1-3的整数；优选地，为卤素离子、硝酸根离子、碳酸氢根离子、帕莫酸根离子、硫酸根离子；更优选地为氯离子或碘离子；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基；
另一方面，本发明提供一种式I所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物，
其中，R1、R2独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、腈基、三氟甲基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8SO2R7、-SO2NR8R7、-NR8C(O)R7、NR8R7、C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10环烷基烷基；
R3、R4、R5独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基和-C(O)R7；
R6选自芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R7、R8独立地选自氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-C10烷基和C3-C10环烷基；
L为C1-C10亚烷基或C2-Cl0亚烯基；
为一价负离子；优选地，为卤素离子、硝酸根离子或碳酸氢根离子；更优选地为氯离子或碘离子；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基；
优选地，式I所示的喹啉衍生物可如式Ia所示：
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6和如上文所定义；
优选地，式I所示的喹啉衍生物可如式Ib所示：
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6和如上文所定义；
优选地，式I所示的喹啉衍生物可如式Ic所示：
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、L和如上文所定义；
优选地，R1为NR8R7；
优选地，R2选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、腈基和三氟甲基，更优选地R2为氢；
优选地，R3、R4、R5独立地选自氢和C1-C10烷基，更优选地，R3、R4、R5独立地选自C1-C3烷基，进一步优选地，R3、R4、R5均为甲基；
优选地，R6选自芳基、芳基烷基和杂芳基，更优选地，R6为未取代或对位被卤素或甲基取代的芳基或吡啶；最优选地，R6为未取代或对位被卤素或甲基取代的苯基或吡啶；
优选地，R7、R8独立选自氢、羟基、卤素和C1-C10烷基，更优选地，R7、R8独立地选自C1-C3烷基，进一步优选地，R7、R8均为甲基或乙基；
优选地，L为C1-C3亚烷基或C2-C4亚烯基，更优选地，L为亚乙基或亚乙烯基；
根据本发明的具体实施方式，所述喹啉衍生物为选自下述化合物的一种：
(1)(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物；
(2)1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物；
(3)(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-对氯苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物；
(4)1-[2-(2,5-二甲基-1-对氯苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物；
(5)(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-对甲基苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物；
(6)1-[2-(2,5-二甲基-1-对甲基苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物；
(7)(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物；
(8)1-[2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1-基-喹啉-氯代物；
(9)(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基)-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二乙胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物；和
(10)1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二乙胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物；
另一方面，本发明还提供了所述喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物的制备方法，其中当连接基L为C2-Cl0亚烯基时，所述制备方法包括使式II所示化合物与式III所示化合物反应生成式IV所示化合物的步骤，
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文所定义；
基团Ra为取代或未取代的Cn+1的烷基；
n、n'独立地选自0-8的整数，优选地，n、n'为0-5的整数；更优选地，n和n'为0；
其中当连接基L为C2-Cl0亚烷基时，所述制备方法包括使式V所示化合物与式VI所示化合物反应生成式VII所示化合物的步骤，
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文所定义；
X为卤素；
m为1-10的整数，优选地，m为2-4的整数，更优选地，m为2；
又一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体。
本发明的组合物可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学可接受的盐。
本发明的药物组合物包括根据本发明的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物以及药学上可接受的载体。这里的药学上可接受的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选以口服、腹膜内或静脉内的方式施用。
当口服用药时，本发明的喹啉衍生物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉。另外，片剂中也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下:
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可选地加入防腐剂，如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂的形式，如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式。其中是将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂中可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式施用，包括无菌注射水、油悬浮液或无菌注射溶液。其中，在无菌注射制剂可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
再一方面，本发明提供所述喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物在制备用于治疗哺乳动物的结直肠癌的药物中的用途。
除非另外特别说明，否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义：
本发明所使用的“烷基”优选为“C1-C10烷基”，所述C1-C10烷基是指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。更优选地，所述烷基是C1-C6烷基，进一步优选地，所述烷基是C1-C3烷基。
本发明所使用的卤素是指氟、氯、溴以及碘原子。
本发明所使用的C3-C10环烷基是指具有3-10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文的环烷基可以是未取代的或者在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷基可任选地被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
本发明化合物也可以以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸盐的更具体的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。合适的碱盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。此后涉及到本发明的化合物时，包括式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还包括本发明的喹啉衍生物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，之后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式Ⅰ化合物。例如，在“DESIgn Of Prodrugs”，H Bund Saard，Elsevier编辑，1985中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法。
本发明也包括本发明的喹啉衍生物的活性代谢物。
与现有技术相比较，本发明的喹啉衍生物抑制效果优异。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物对结肠癌SW-620细胞的抑制率结果图；
图2：(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物对结肠癌SW-116细胞的抑制率结果图；
图3：(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物对结肠癌Colo-205细胞的抑制率结果图；
图4：(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物对结肠癌SW-620细胞集落形成抑制率结果图；
图5：(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物对各组裸鼠结肠癌SW-620细胞移植瘤生长曲线。
具体实施方式
下面的实施例是本发明的说明性优选方案，对本发明不构成任何限制。
在下述实施例中，制备得到的化合物的熔点由RY-1型熔点仪测定，温度未经校正。1H NMR光谱由Bruker ARX 400型核磁仪测定。
实施例1(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
步骤1：(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-碘代物
向6-(二甲胺基)-1,2-二甲基-1-喹啉-碘代物(1.5g,4.5mmol)、2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛基(0.9g,4.5mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入无水哌啶(3-5滴，催化量)反应体系回流12h。冷却反应体系到室温，柱层析得目标化合物，淡黄色固体(0.45g，21％)。ESI-MS m/z:383.1[M+1]+。
步骤2：(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
将(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-碘代物(0.4g,0.79mmol)加入到5mL甲醇中，加热回流，通入干燥得氯化氢气体到饱和，继续反应2小时。体系冷却到室温，柱层析纯化得目标化合物，淡黄色固体(0.25g,76％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm:9.08-9.05(m,1H),8.43-8.40(m,1H),7.62-7.49(m,6H),6.88-6.76(m,3H)，5.98-5.95(m，1H)，5.60-5.58(m,1H)，3.10-3.06(s,6H),2.91(s,3H),1.99-1.95(m,6H),ESI-MS m/z:383.1[M+1]+。
实施例2 1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
步骤1：1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-碘代物
将N,N,2-三甲基-6-胺基喹啉(4.3g,0.023mol)、3-(2-碘乙基)-2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯(7.48g，0.023mol)加入到50mL硝基苯中，150℃反应6h。反应体系冷却到室温，柱层析得到深色固体。ESI-MS m/z:385.1[M+1]+。
步骤2：1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
操作同实施例1步骤2，1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm:9.09-9.07(m,1H),8.12-8.10(m,1H),7.63-7.51(m,6H),6.80-6.76(m,2H),5.49-5.46(m，1H)，4.97-4.94(m,2H)，3.05-3.03(s,6H),2.91-2.89(s,3H),2.54-2.50(m,2H),1.99-1.95(m,6H),ESI-MS m/z:385.1[M+1]+。
实施例3(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-对氯苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
操作同实施例1，1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm:9.11-9.08(m,1H),8.42-8.40(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.44-7.37(m,4H),6.90-6.76(m,3H)，5.99-5.95(m,1H),5.61-5.58(m,1H)，3.06-3.03(s,6H),2.91-2.88(s,3H),2.03-1.95(m,6H),ESI-MS m/z:417.1[M+1]+。
实施例4 1-[2-(2,5-二甲基-1-对氯苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
操作同实施例2，1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm:9.11-9.08(m,1H),8.12-8.10(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.46-7.37(m,4H),6.80-6.75(m,2H)，5.49-5.45(m,1H),4.97(m,2H)，3.06-3.03(s,6H),2.91-2.88(s,3H),2.51-2.46(m,2H),2.03-1.95(m,6H),ESI-MS m/z:419.1[M+1]+。
实施例5(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-对甲基苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
操作同实施例1，1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm:9.11-9.08(m,1H),8.42-8.40(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.24-7.20(m,2H),6.90-6.76(m,3H)，5.99-5.95(m,1H),5.60-5.58(m,1H)，3.06-3.03(s,6H),2.91-2.88(s,3H),2.34-2.32(s,3H),2.03-1.95(m,6H),ESI-MS m/z:397.1[M+1]+。
实施例6 1-[2-(2,5-二甲基-1-对甲基苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
操作同实施例2，1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm:9.11-9.08(m,1H),8.12-8.10(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.46-7.37(m,4H),6.80-6.75(m,2H)，5.49-5.45(m,1H),4.97(m,2H)，3.06-3.03(s,6H),2.91-2.88(s,3H),2.51-2.46(m,2H),2.34-2.30(s,3H),2.03-1.95(m,6H),ESI-MS m/z:399.1[M+1]+。
实施例7(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
操作同实施例1，1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm:9.11-9.08(m,1H),8.42-8.40(m,3H),7.66-7.64(m,1H),7.40-7.37(m,2H),7.24-7.20(m,2H),6.89-6.76(m,3H)，5.98-5.95(m,1H),5.61-5.58(m,1H)，3.06-3.03(s,6H),2.91-2.88(s,3H),2.03-1.95(m,6H),ESI-MSm/z:384.1[M+1]+。
实施例8 1-[2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
操作同实施例2，1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm:9.11-9.08(m,1H),8.42-8.40(m,2H),8.11-8.09(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.40-7.37(m,2H),6.80-6.75(m,2H)，5.49-5.45(m,1H),4.98-4.95(m,2H)，3.06-3.03(s,6H),2.91-2.88(s,3H),2.51-2.46(m,2H),2.34-2.30(s,3H),2.03-1.95(m,6H),ESI-MSm/z:386.1[M+1]+。
实施例9(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基)-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二乙胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
操作同实施例1，1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm:9.08-9.05(m,1H),8.43-8.40(m,1H),7.62-7.49(m,6H),6.88-6.76(m,3H)，5.98-5.95(m，1H)，5.60-5.58(m,1H)，3.41-3.39(m,4H),2.91(s,3H),1.99-1.95(m,6H),1.15-1.10(m,6H)ESI-MS m/z:411.1[M+1]+。
实施例10 1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二乙胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物
操作同实施例2，1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm:9.09-9.07(m,1H),8.12-8.10(m,1H),7.63-7.51(m,6H),6.80-6.76(m,2H),5.49-5.46(m，1H)，4.97-4.94(m,2H)，3.39-3.36(m,4H),3.05-3.03(s,6H),2.91-2.89(s,3H),2.54-2.50(m,2H),1.99-1.95(m,6H),1.15-1.12(m,6H),ESI-MS m/z:414.1[M+1]+。
实施例11细胞增殖抑制实验
按照本领域技术人员熟知的实验方法采用实施例1-10制备得到的化合物对结肠癌SW620进行细胞增殖抑制实验，得到如下表所示的实验结果：
实施例12(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物的活性实验
本实施例在体外通过CCK-8细胞活力检测实验、细胞集落形成实验等方法确定了实施例1制备得到的化合物(即(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物)具有抑制肿瘤细胞活力、肿瘤细胞增殖能力的活性；通过在裸鼠结肠癌移植瘤模型中确定了(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物在体内具有抑制肿瘤细胞生长和转移的活性。
1、(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物对结肠癌SW-620、SW-116、Colo-205细胞活力、细胞增殖的影响实验
试剂与仪器：DMEM培养基、胎牛血清、1640培养基、胰蛋白酶、CCK-8细胞活力检测试剂盒、吉姆萨染液、结肠癌SW620、SW-116和Colo-205细胞、AL204电子天平、InfiniteM200型全波段酶标仪、超净工作台、Galaxy170 S细胞培养箱。
细胞培养：将复苏后的细胞转移至培养瓶中，37℃培养箱中培养(5％CO2，相对湿度90％)，隔天更换培养液。待细胞长满瓶壁的80-90％左右时，进行传代或下步试验，控制细胞密度在1×105个细胞/mL左右。
1.1 CCK-8法检测(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物对结肠癌SW-620、SW-116、Colo-205细胞活力的影响：
用含有培养基将处于对数生长期的SW620、SW-116、Colo-205细胞浓度调整为1.7×105个/mL，将细胞悬液接种至96孔板中，每孔各100μL，于37℃、5％CO2的恒温培养箱中培养24h。每孔分别加入100μL不同浓度的待测化合物，并以含10％FBS的DMEM培养基作为空白对照组。每组设3个复孔。于37℃、5％CO2的恒温培养箱中继续分别培养24h、48h。培养结束后，吸出100μL上清，加入10μL的CCK-8溶液，继续培养30min后于490nm处测吸光度(A)值。按照下列公式计算细胞抑制率。细胞抑制率＝(1-给药组吸光度值/对照组吸光度值)×100％。
1.2检测(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物对结肠癌SW-620细胞增殖的影响的集落形成实验
用含有10％FBS的DMEM培养基将处于对数生长期的SW-620细胞浓度调整为5×103个/mL，取1mL细胞悬液加入到培养皿，24h后弃去培养基，分别加入不同浓度的待测药品，另设不加药物的培养孔作为空白对照，于37℃、5％CO2的恒温培养箱中静止培养1周，当培养板出现肉眼可见的克隆时终止培养。使用无菌的PBS缓冲液洗涤后，加入1mL甲醇固定15min，吉姆萨液染色后，于倒置显微镜下计数含有50个以上细胞的集落。按照下列公式计算克隆形成抑制率：集落抑制率％＝(1-加药组克隆数/对照组克隆数)×100％。
1.3结果：(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物能有效抑制结肠癌SW-620、SW-116、Colo-205细胞的活力和细胞增殖能力，且呈剂量依赖性，结果分别如图1、2、3、4所示。
2、(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物在裸鼠结肠癌移植瘤模型中对体内肿瘤细胞生长和转移的影响实验
细胞培养：结肠癌SW-620细胞常规细胞培养，在体外传三代以上，将对数生长期的SW-620细胞将旧的培养液倒掉，用PBS洗2次，用0.25％胰蛋白酶消化，离心，用生理盐水洗2次，然后用200μg/mL的Matrigel胶重悬细胞，使细胞密度达到1×107/mL。
裸鼠结肠癌SW-620细胞移植瘤模型建立及给药治疗：取Matrigel胶重悬的结肠癌SW-620细胞，细胞密度为1×107/mL，每只裸鼠皮肤消毒后以1mL注射器分别于颈背部皮下注射0.2mL细胞悬液，接种细胞2×106/只，共40只。定期观察小鼠精神、饮食及排便等情况，游标卡尺测量肿瘤结节的长径(a)、短径(b)，按公式V＝ab2/2，估算肿瘤近似体积；待移植瘤平均直径约5mm后，裸鼠以随机数字表法分为对照组，(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物低剂量组(25mg·kg-1·d-1)，(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物中剂量组(50mg·kg-1·d-1)，(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物高剂量组(75mg·kg-1·d-1),每组10只。(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物采用灌胃给药，对照组灌胃给予无菌生理盐水；给药3周后，测量肿瘤体积，绘制肿瘤生长曲线。
结果：40只裸鼠皮下均形成肿瘤，成瘤率100％，成瘤时间为细胞种植后第5～10天；肿瘤细胞种植后第13天，肿瘤直径平均达5mm，随着肿瘤形成并逐渐增大，裸鼠逐渐出现消瘦，活动减少，在实验后期，(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物高剂量组裸鼠活动较其他组明显减少，精神状态差，并且有2只裸鼠死亡。实验结束切取瘤组织后，对各组裸鼠解剖均未发现移植瘤转移。图5显示了(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物对各组裸鼠结肠癌SW-620细胞移植瘤生长曲线，其中，与对照组相比*p<0.05，**p<0.01。通过肿瘤生长曲线，在裸鼠结肠癌移植瘤模型中确定了(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物在体内具有抑制肿瘤细胞生长和转移的活性。

Claims (10)

1.一种式XI所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物，
其中，R1、R2独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、腈基、三氟甲基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8SO2R7、-SO2NR8R7、-NR8C(O)R7、NR8R7、C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10环烷基烷基；
R3、R4、R5独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基和-C(O)R7；
R6选自芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R7、R8独立地选自芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-C10烷基和C3-C10环烷基；
L为C1-C10亚烷基或C2-Cl0亚烯基，任选地其中的一个或多个C原子被选自N、O和S的原子取代；
Az- 为z价负离子；其中z为1-3的整数；优选地，Az- 为卤素离子、硝酸根离子、碳酸氢根离子、帕莫酸根离子、硫酸根离子；更优选地为氯离子或碘离子；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基。
2.根据权利要求1所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物，其中所述喹啉衍生物如式I所示：
其中，R1、R2独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、腈基、三氟甲基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8SO2R7、-SO2NR8R7、-NR8C(O)R7、NR8R7、C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10环烷基烷基；
R3、R4、R5独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基和-C(O)R7；
R6选自芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R7、R8独立地选自氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-C10烷基和C3-C10环烷基；
L为C1-C10亚烷基或C2-Cl0亚烯基；
为一价负离子；优选地，为卤素离子、硝酸根离子或碳酸氢根离子；更优选地为氯离子或碘离子；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基。
3.根据权利要求1或2所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物，其中所述喹啉衍生物如式Ia或式Ib所示：
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6和如权利要求2所定义。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物，其中所述喹啉衍生物如式Ic所示：
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、L和如权利要求2所定义。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物，其中，R1为NR8R7；
R2选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、腈基和三氟甲基，优选地R2为氢；
R3、R4、R5独立地选自氢、C1-C10烷基，优选地，R3、R4、R5独立地选自C1-C3烷基，更优选地，R3、R4、R5均为甲基；
R6选自芳基、芳基烷基和杂芳基，优选地，R6为未取代或对位被卤素或甲基取代的芳基或吡啶；更优选地，R6为未取代或对位被卤素或甲基取代的苯基或吡啶；
R7、R8独立选自氢、羟基、卤素和C1-C10烷基，优选地，R7、R8独立地选自C1-C3烷基，更优选地，R7、R8均为甲基或乙基；
L为C1-C3亚烷基或C2-C4亚烯基，优选地，L为亚乙基或亚乙烯基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物，其中所述喹啉衍生物为选自下述化合物的一种：
(1)(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物；
(2)1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基1基喹啉氯代物；
(3)(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-对氯苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物；
(4)1-[2-(2,5-二甲基-1-对氯苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基1基喹啉氯代物；
(5)(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-对甲基苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物；
(6)1-[2-(2,5-二甲基-1-对甲基苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基1基喹啉氯代物；
(7)(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1基喹啉-氯代物；
(8)1-[2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二甲胺基)-2-甲基-1-基喹啉氯代物；
(9)(E)-1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基)-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-6-(二乙胺基)-2-甲基-1基-喹啉-氯代物；和
(10)1-[2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)乙基]-6-(二乙胺基)-2-甲基1基喹啉氯代物。
7.一种权利要求1-6中任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物的制备方法，其中当连接基L为C2-Cl0亚烯基时，所述制备方法包括使式II所示化合物与式III所示化合物反应生成式IV所示化合物的步骤，
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至5中任一项所定义；
基团Ra为取代或未取代的Cn+1的烷基；
n、n'独立地选自0-8的整数，优选地，n、n'为0-5的整数；更优选地，n和n'为0。
8.一种权利要求1-6中任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物的制备方法，其中当连接基L为C2-Cl0亚烷基时，所述制备方法包括使式V所示化合物与式VI所示化合物反应生成式VII所示化合物的步骤，
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至5中任一项所定义；
X为卤素；
m为1-10的整数。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-6中任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体；
优选地，所述组合物为片剂、胶囊、水溶液、水悬浮液、膏剂、洗剂、霜剂或无菌注射制剂。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，或者它们的前药或代谢产物或根据权利要求9所述的组合物在制备用于治疗哺乳动物的结直肠癌的药物中的用途。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005263662A (ja) * 2004-03-17 2005-09-29 Kanto Chem Co Inc 含窒素ヘテロ環をもつ光学活性アルコールの製造方法
CN101106992A (zh) * 2005-01-18 2008-01-16 伊姆索公司 新颖的喹啉鎓盐和衍生物
EP2453021A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-16 Biosynth AG Novel indicator compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005263662A (ja) * 2004-03-17 2005-09-29 Kanto Chem Co Inc 含窒素ヘテロ環をもつ光学活性アルコールの製造方法
CN101106992A (zh) * 2005-01-18 2008-01-16 伊姆索公司 新颖的喹啉鎓盐和衍生物
EP2453021A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-16 Biosynth AG Novel indicator compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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