CN107835706A - 用于眼泪刺激的鼻泪植入物和相关方法 - Google Patents

Abstract

一种用于诱导眼泪产生的装置可包括从近端(26)到远端(24)延伸的本体(20)。本体可以被配置为通过受试者的泪点插入。该设备还可以包括位于近端和远端之间的刺激传递机构(30)和可操作地与刺激传递机构耦合的感应线圈(32)。此外，该装置可包括无线耦合至所述感应线圈的外部控制器，用于感应地传递能量到感应线圈。

Description

用于眼泪刺激的鼻泪植入物和相关方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年4月13日提交的、申请号为62/321,961的美国临时专利申请、以及2015年6月16日提交的、申请号为62/180,265的美国临时专利申请的优先权，其全部内容以引用的方式结合于此。

技术领域

本公开的各方面主要涉及医疗系统、装置和相关方法。更具体而言，本公开涉及通过例如鼻泪组织刺激用于在受试者中实施治疗以诱导泪液产生的装置、系统和方法。

背景技术

全世界有数以百万人受到干眼病(“DED”)的影响。干眼病的发病原因也越来越多地被人们所了解。干眼病本质上是逐渐发展的，由眼睛表面(例如眼表(ocular surface))上天然泪膜的损坏所导致。这种损坏可以阻止了对眼表的健康气体交换和营养物质传输、加速细胞脱水和/或可以造成较差的视觉折射面。天然泪膜的损坏通常由以下原因中一种或多种所导致：1)泪腺泪水产生不足(例如由绝经后激素缺乏继发症、自身免疫疾病、LASIK手术等造成)，和/或2)由睑板腺功能障碍造成的泪水过度蒸发。小体积量的泪液可以造成高渗环境，从而可以导致眼表的炎症状态。这种炎性反应可以引起眼表细胞的凋亡，进而阻止眼表上泪膜的适合分布。相应地，使得传递至眼表的任何可用泪液体积都发挥较低的效用。这可以引发恶性循环，继发更多的炎症，造成更多的眼表细胞损伤等。此外，由于眼表内的感觉神经元被损伤，可以损坏控制反射眼泪激活的神经控制通路。结果为分泌的泪液更少，并发展出第二恶性循环，使得病情进一步发展(例如泪液减少造成神经细胞损失，进而导致产生更少的泪液等)。

DED能导致眼部不适、视力障碍、和/或视觉相关生活质量的降低。诸如驾驶、操作电脑、做家务以及阅读等活动常常受到干眼病的不利影响。干眼病严重的受试者受到严重的眼部健康缺陷(比如角膜溃疡)的风险，并且所经历的生活质量缺陷可相比于严重的心绞痛。

针对干眼病有广泛的治疗方式，其中包括：人工泪液替代物、软膏、凝胶、热敷、环境改造、环孢霉素、ω-3脂肪酸补充剂、泪点塞、湿室护目镜、烧灼术(punctal cautery)、全身胆碱能激动剂、全身抗炎剂、粘液溶解剂(mucolytic agent)、自体血清泪液、PROSE巩膜接触镜以及睑缘缝合术。虽然DED目前的治疗方案是很多的，但是这些治疗效果有限并且一般只在很短的时间内提供温和的症状缓解和眼部健康改善。

本公开的系统、装置和方法可以克服上述一些缺陷或解决现有技术的其它方面的问题。

发明内容

本公开的各方面涉及鼻泪组织刺激。本文公开的每个示例可以包括与任一其它公开的示例相关联的一个或多个特征。

在一个示例中，用于诱导泪液产生的装置可以包括从近端延伸到远端的本体。所述本体可以被配置用于通过受试者的泪点(punctum)插入。此外，该装置可包括位于所述近端和所述远端之间的刺激传递机构。

该装置的示例还可以包括以下特征中的一个或多个。刺激传递机构可以包括导体。所述装置还可包括定位在所述本体的近端和远端之间的多个导体。一个感应线圈可以可操作地耦合到刺激传递机构。本体可以被配置用于与受试者的泪小管(canaliculus)直接接触。所述装置还可包括邻近所述本体的近端的面板。该装置还可包括传感器，该传感器配置用于感测泪液的生化特性、本体的放置以及刺激传递机制的操作中的一个或多个。

在一个示例中，用于诱导产生泪液的装置可以包括从近端延伸到远端的本体。本体可以被配置为通过受试者的泪点插入。该装置还可以包括位于近端和远端之间的刺激传递机构和可操作地耦合到刺激传递机构的感应线圈。此外，该装置可包括一个外部控制器，该外部控制器无线耦合到感应线圈以感应地将能量传送到感应线圈。

该装置的示例还可以包括以下特征中的一个或多个。本体可以包括延伸通过本体的侧壁的开口。刺激传递机构的至少一部分可以定位在该开口内。本体可包括多个延伸通过本体的侧壁的开口。刺激传递机构可以包括导体。多个导体可位于本体的近端和远端之间。面板可以邻近本体的近端。面板的面板直径可以大于本体近端的直径。感应线圈可与面板直接接触。本体和面板可以包括非平面的表面。该本体可以是锥形的，从而近端可以具有近端直径而远端可以具有远端直径，并且远端直径可以小于近端直径。设有可以从本体的近端延伸到本体的远端的管腔(lumen)。本体可以包括网状结构。该网状结构可以是可自扩张的。传感器可被配置用于感测眼泪的生化特性、本体的放置以及刺激传递机构的操作中的一个或多个。

在另一个例子，一种用于诱导产生泪液的方法可以包括：使受试者的泪小管的组织与装置的刺激传递机构接触。该方法还可以包括：将来自外部装置的刺激信号无线地传达到与该装置相关联的感应线圈。此外，该方法可包括：通过刺激传递机构刺激受试者的泪小管的组织从而诱导受试者的泪腺流泪。

该方法的示例还可以包括以下特征中的一个或多个。该方法还可包括：装置通过受试者的泪点插入并定位在受试者的泪小管内。在插入该装置并将其定位后，该装置的部分没有被容纳在该受试者的鼻腔内。对受试者的泪小管组织的刺激可以包括刺激鼻睫神经、滑车上神经和滑车下神经中的至少一者，从而诱导受试者的泪腺流泪。

在另一个示例中，一种用于诱导产生泪液的系统可以包括多个刺激器装置。每个刺激器装置可包括从近端延伸到远端的本体、定位在近端和远端之间的刺激传递机构以及可操作地与刺激传递机构耦合的感应线圈。该系统还可包括一个外部控制器，该外部控制器与多个刺激器装置中的每一个的感应线圈无线耦合，以感应地将能量传递到感应线圈。此外，多个刺激器装置中的至少一个刺激器装置的放置可取决于所述多个刺激器装置的至少一个其他的刺激器装置的放置。

在另一个示例中，用于刺激泪道系统的至少一个装置可包括刺激器本体，该刺激器本体具有至少一个电源和控制子系统，该控制子系统配有与该控制子系统电子通信的远端生物刺激换能器(distal end bio-stimulus transducer)。控制子系统可以至少包括逻辑和通信电路。该至少一个装置可以包括近端面板。该面板可以包括至少一个传感器和至少一个与控制子系统进行电子通信的天线。

此外，上述至少一个装置可以包括以下特征中的一个或多个。刺激器本体还可以包括在控制子系统和生物刺激换能器之间的隔离联轴器(isolation coupling)。电源可以包括电池。逻辑和通信电路可以通过天线接收特定的刺激程序指令。天线可以提供在控制子系统和至少一个无线装置之间的无线链接。无线装置可包括计算机、智能手机、平板电脑、智能手表等。医疗装置可以通过程序应用或“app”由无线装置控制。电池是可再充电的。隔离联轴器可以是振动阻尼元件。控制子系统还可以包括存储器，用以存储来自刺激器的操作数据并且被配置用于从天线检索数据。传感器可以评估电导率。该传感器可以是分子传感器。该传感器可以是生物传感器。该天线可以是通信天线。该天线还可以包括射频(RF)功率放大器。至少该装置的远端可以包括柔性的外部刺激器本体。刺激器本体可以包括可扩张部件。刺激器本体可以包括螺旋外壁。螺旋外壁可配置用于垂直地扩张。螺旋外壁可配置作为水平锚。刺激换能器还可以包括包含电极的多个区域。电刺激可包括双相脉冲波形。双相脉冲波形可以是对称的。双相脉冲波形的频率可在约20Hz和约80Hz之间。刺激器本体还可以包括至少一个远端磁性部件。刺激器本体还可以包括至少一个对第二装置具有磁吸引力的远端磁性部件。第二装置可以包括另一刺激器装置。生物刺激换能器可包括至少一个振动元件。该振动元件可以是声波元件。该振动元件可以是超声波元件。生物刺激换能器可包括至少一个热元件。热元件可以包括加热元件。热元件可以包括冷却元件。生物刺激换能器可包括至少一个机械元件。刺激器本体还可包括中央引流管腔。至少该装置的远端可以包括柔性的外部刺激器本体。

在另一种示例中，一种用于刺激泪道系统的装置可包括刺激器本体，该刺激器本体具有电源和控制子系统，该控制子系统设有与控制子系统进行电子通信的远端生物刺激换能器。电源可以包括电池，控制子系统可至少包括逻辑和通信电路。此外，该装置可包括近端面板。该面板可以包括至少一个传感器和至少一个与控制子系统进行电子通信的天线。在一个示例中，刺激器本体可以进一步包括在控制子系统和生物刺激换能器之间的隔离联轴器。在一个例子中，上述电池可以是可再充电的。在一个示例中，隔离联轴器可以是振动阻尼元件。在一个示例中，控制子系统还可以包括存储器，用以存储来自刺激器的操作数据并且可以被配置为从天线检索数据。在一个示例中，多个传感器可以评估电导率。该传感器可以是分子传感器。该传感器可以是生物传感器。该天线可以是通信天线。该天线还可以包括射频(RF)功率放大器。至少该装置的远端可以包括柔性外部刺激器本体。生物刺激换能器还可以包括包含电极的多个区域。刺激器本体还可以包括至少一个远端磁性部件。刺激器本体还可包括至少一个与第二装置配对的远端磁性部件。第二装置可以包括另一刺激器装置。生物刺激换能器可包括至少一个振动元件。生物刺激换能器可包括至少一个热元件。热元件可以包括加热元件。热元件可以包括冷却元件。生物刺激换能器可包括至少一个机械元件。

在另一个例子中，一种用于治疗受受试者眼疾的方法可以包括：提供含有泪道系统的受试者和泪道系统刺激器装置。该装置可包括刺激器本体，该刺激器本体包括电源和控制子系统，该控制子系统具有远端生物刺激换能器。生物刺激换能器可以在受试者内诱导反射性泪液激活，并且可以与控制子系统进行电子通信。电源可以包括电池，控制子系统可至少包括逻辑和通信电路。该装置还可包括近端面板，该近端面板包含至少一个传感器和与至少一个控制子系统进行电子通信的天线。该方法可进一步包括：将装置的远端植入泪道系统的泪点，使得生物刺激换能器接触泪道系统的黏膜组织并且近端面板接触泪点开口。该方法还可以包括：使用该装置刺激受试者的至少一个部位以诱导反射性泪液激活。受试者的一个部位可包括泪囊粘膜。受试者的一个部位可包括鼻泪管的上部区域的粘膜。受试者的一个部位可包括泪液引流系统的粘膜。刺激可包括电刺激。刺激可包括机械刺激。刺激可包括化学刺激。刺激可以包括热刺激。通过物质的注入而使装置内的一个或多个可扩张部件扩张，可扩张部件可以扩张通过面板端口。可扩张部件的扩张可用来提升装置在泪液引流系统内的保持和/或提升装置的外表面与周围粘膜的接触。刺激器本体可包括螺旋外壁。螺旋外壁可配置用于垂直地扩张。螺旋外壁可配置作为水平锚。螺旋外壁可以提升装置在泪点和泪小管系统的管腔内的固定。螺旋外壁一旦放置在泪点和泪小管系统的管腔内即解缠绕，使得螺旋外壁可以用作抵靠泪液引流系统的黏膜的锚。

在另一个例子中，一种治疗受试者眼疾的方法可以包括：刺激受试者的至少一个部位，从而治疗该眼疾。该部位选自由以下部位组成的组：受试者的鼻泪管的上部区域的粘膜的至少一个区域、受试者的泪囊黏膜的至少一个区域、受试者的泪液引流系统粘膜的至少一个区域以及受试者的结膜和/或内眦阜(caruncle ofthe medial canthus)。对该部位的刺激可包括用于诱导反射性泪液激活的刺激，从而治疗眼疾。眼疾可包括干眼病。

进一步的例子包括装置、系统、和通过对鼻泪管系统和/或周围粘膜和邻近结构提供刺激而治疗一种或多种症状(如干眼)的方法。该装置和系统可配置用于刺激鼻泪管系统和/或周围粘膜及邻近结构。该装置可以是可植入式的并且可以是一次性的和/或可生物降解的。植入物可以驻留在鼻泪管系统(例如泪点、泪小管、泪囊、鼻泪管)中并且在鼻腔外。该装置可以通过振动能量(例如声波、超声波等)或通过诸如高温或低温、机械拉伸和松弛、或刺激周围粘膜和邻近结构的分子传递等的其他刺激物来刺激周围粘膜。刺激可通过鼻睫神经引起反射弧从而诱导泪腺流泪。刺激可以直接提供给内眦阜和/或结膜。刺激可以根据通过远程传感器通信的指令而传递。刺激可以被编程为根据特定预先程序化的时间表传递刺激。该装置可以通过微创手术而去除。植入物驻留在泪液排泄路径(泪点至鼻泪管)中，该泪液排泄路径具有刺激泪囊粘膜和鼻泪管上区黏膜的能力(由V1终端分支滑车下神经支配)并导致也受V1支配的泪腺的反射性流泪。刺激过程可通过声波、超声波、机械、化学、光或其他可从泪囊和鼻泪管的区域诱发神经反应的手段。这些装置可包括含有至少一个生物刺激换能器的刺激器本体或刺激器。通过在此描述的刺激器传递的刺激可以是电的、机械的、热的、化学的、光的、磁性的等。当装置和系统用于治疗干眼时，在此公开的方法可包括刺激泪囊的粘膜和泪管的上部区域的粘膜以增加泪液产生，减少干眼的症状，和/或改善眼部健康。该方法还可以包括通过有规律地激活鼻泪反射来治疗干眼。

另一个例子可包括一个或多个用于刺激受试者的泪囊粘膜和鼻泪管上部区域的粘膜的装置。该装置可包括刺激器本体和连接到刺激器本体的生物刺激换能器。刺激器本体可包括控制子系统，用于控制待经由生物刺激换能器向受试者传递的刺激。生物刺激换能器可至少包括该装置的远端。生物刺激换能器可包括至少一个电极。刺激可以是电性的。电极可以包括水凝胶。电极可包括铂、铜、铂-铱、金或不锈钢中的一种或多种。刺激可以是双相脉冲波形。该双相脉冲波形可以是对称的。双相脉冲波形的频率在大约20Hz和大约80Hz之间。生物刺激换能器可释放地连接到刺激器本体。刺激器本体可以是可重复使用的，并且生物刺激换能器可以是一次性的。该装置可以包括用户界面。用户界面可以包括一个或多个操作机构来调节刺激的一个或多个参数。另外或可替代地，用户界面可以包括一个或多个反馈元件。反馈元件可以包括触觉反馈元件。

本文所述的装置可包括用于刺激受试者的泪囊粘膜和鼻泪管上部区域的粘膜的系统。该装置可包括刺激器，该刺激器具有生物刺激换能器和刺激器本体，该刺激器本体包括电源和用于控制待经由生物刺激换能器传递至受试者的刺激的控制子系统。电源可以包括电池。电源可以是可再充电的。该装置可以包括控制子系统。控制子系统可包括电池、以及逻辑和通信电路。该装置可包括隔离联轴器。电池可以是可再充电的。隔离联轴器可以是振动阻尼元件。刺激器可以包括存储器，以存储用于从刺激器中检索数据的数据。该装置可包括近端面板。该面板可以包括多个传感器。这些传感器可以评估电导率。该传感器可以是分子传感器。该传感器可以是生物传感器。面板可以包括天线。该天线可以是通信天线。该天线可包括射频(RF)功率放大器。该传感器可以电连接到逻辑和通信电路。天线可以电连接到逻辑和通信电路。生物刺激换能器可电连接到逻辑和通信电路。刺激器可包括中央引流管腔。至少该装置的远端可以包括柔性的外部刺激器本体。该刺激器本体可以包括多个包含电极的区域。刺激器本体可以包括至少一个远端磁性部件。该刺激器本体可包括至少一个与第二装置配对的远端磁性部件。第二装置可以包括另一刺激器装置。

在另一个例子中，一种在受试者中产生泪液的方法可包括：通过受试者的至少一个泪点将医疗装置植入泪腺。医疗装置可包括刺激器本体，该刺激器本体具有面板、生物刺激换能器、电源和控制子系统，所述控制子系统用以控制待经由生物刺激换能器传递到受试者的刺激物。该方法可包括：将生物刺激换能器定位到与受试者的泪道系统粘膜接触，并经由生物刺激换能器传递刺激以产生泪液。泪道系统粘膜可包括泪囊粘膜和鼻泪管的上部区域的黏膜。该方法可包括：将第二生物刺激换能器定位到与受试者的泪道系统粘膜接触。刺激可以是电性的。刺激可传递1秒至5分钟的时间，并且在5分钟时段内的Schirmer评分可以至少比患者的基础Schirmer评分大至少3mm。在一些变型中，在5分钟内的Schirmer评分可以比患者的基础Schirmer评分大至少5mm。刺激可以是双相脉冲波形。双相脉冲波形可以是对称的。刺激可以是脉冲的。该方法可包括：将生物刺激换能器定位到与受试者的泪道系统粘膜接触并通过生物刺激换能器传递刺激以在第二情况下产生泪液。刺激可以是机械的。刺激可以是化学的。

在另一个示例中，一种用于改善受试者眼部健康的方法可以包括：将生物刺激换能器定位在受试者的泪道系统中，并在治疗期内每天至少一次地通过生物刺激换能器将刺激传递到受试者的泪囊黏膜和鼻泪管的上部区域的黏膜，治疗期包括至少2天以改善患者的眼部健康，其中改善的眼部健康可以通过干眼症状的减少而测量。所述生物刺激换能器可包括至少一个电极，而且刺激可以是电的。在一个例子中，可以通过眼表疾病指数(Ocular Surface Disease Index)来测量减少的干眼症状，并且在治疗期内眼表疾病指数可以减少至少10％，其中治疗期可包括7天。眼表疾病指数在治疗期内可以下降至少20％。可通过眼表疾病指数测量减少的干眼症状，治疗期内眼表疾病指数可下降至少40％，其中治疗期可包括90天。在治疗周期内眼表疾病指数可以下降至少50％。刺激可激活鼻泪管反射。生物刺激换能器可定位到与受试者的泪道系统粘膜接触。生物刺激换能器可定位与受试者的泪道系统粘膜接触。生物刺激换能器可包括至少一个电极。电刺激可包括双相脉冲波形。双相脉冲波形可以是对称的。双相脉冲波形的频率在大约20HZ和大约80HZ之间。刺激可以是机械的。刺激可以是化学的。刺激可以是热的。

附图说明

结合到说明书中并构成说明书的一部分的附图阐释了本公开的示例性方面，并与说明书一同解释了本公开的原则。这些附图仅用于说明本公开的各方面的目的，而不应被解释为限制本公开。

图1示出了受试者的眼睛的侧视图，描绘了天然产生的泪液的三层；

图2示出了与受试者的眼睛和泪道系统相关的神经和血管的解剖特征；

图3示出了与受试者的眼睛和泪道系统相关的解剖特征；

图4和图5示出了根据本公开的多个方面的示例性的刺激器；

图6-9示出了根据本公开的多个方面的其他示例性的刺激器；

图10示出了位于受试者的泪道系统内的图9所示的示例性的刺激器；

图11和图12根据本公开的多个方面的其他示例性的刺激器；以及

图13示出了位于受试者的泪道系统内的多个刺激器。

应理解为，以上一般性描述和以下详细说明仅是示例性和解释性的，而不是对本公开的限制。

本文所使用的术语“包括”、“包含”或其任何其他变化，旨在覆盖非排它性的包容，以使包一系列元件的过程、方法、物体或装置不仅包括那些元件，还可以包括其他没有明确列举或这些过程、方法、物体或装置所固有的元件。术语“示例性的”用于表示“例子”，而不是“理想的”。

具体实施方式

定义

为了便于理解本公开，下面定义了一些术语。在此定义的术语具有与本公开相关领域中的常规技术人员通常理解类似的含义。诸如“一个”、“一种”和“该”之类的术语并非仅指一个单数实体，而是包括可以用其中一个特定的例子来说明的一般类别。本文的术语用于描述本公开的具体示例，但它们的用法并不限制本公开。

本文中，“患者”或“受试者”指的是任何有生命的或无生命的哺乳动物有机体，如人类、猴子、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠和/或它们的转基因物种。在某些方面，患者或受试者可以是灵长类动物。人类受试者的非限制的例子为成人、青少年、婴儿和胎儿。

本文中使用的“预防”或“防止”包括但不限于：(1)抑制了有患病风险和/或患病预倾向但尚未经历或显示疾病的任何或全部的病理或病症的受试者或患者中疾病(例如干眼病)的发病，其中抑制可以是部分或完全的，和/或(2)减慢了有患病风险和/或患病预倾向但尚未经历或显示疾病的任何或全部的病理或病症的受试者或患者中疾病的病理或病症的发作。

本文中，术语“眼部健康”是指恢复或保持眼睛中泪液的正常生理的(例如健康的)量、水平和/或程度，从而最小化或缓解干燥和相关的不适并保持眼睛健康。这种干燥的最小化和/或缓解可治疗或预防与干眼病相关的至少一种症状，例如，眼内的刺痛、烧灼和/或发痒的感觉；眼内或眼周粘液；来自烟或风的增加的眼部刺激；眼疲劳；眼对光的敏感性；红眼；眼睛中的异物感；佩戴隐形眼镜困难；经常过量流泪；以及模糊的视觉，这些症状经常在一天结束时或在长时间注视之后加重。

本文所使用的“治疗有效量”和“药物有效量”是指当为了治疗一种疾病而施用给受试者或患者时足以产生对该疾病的治疗效果或缓解疾病或病症的一个或多个症状(例如缓解疼痛)的量。

本文所使用的术语“治疗”不限于受试者(患者)被治愈和疾病被根除的情况。相反，治疗还也以是仅仅减少症状、(一定程度上)改善患者和/或受试者的病症和/或延缓疾病的发展，以及其他作用。治疗不局限于疾病或痛苦被治愈的情况。症状减少就足够了。

本文中使用的术语“医疗装置”、“植入物”、“装置”、“医疗植入物”、“植入物/装置”等同义地指代被设计用于部分或全部地放入患者的体内以用于一种或多种的治疗性或预防性用途的任何物体，上述用途例如为：组织填充、组织刺激、造型、恢复生理功能、修复和/或恢复由疾病或创伤所损伤的组织、和/或传递治疗药剂到正常、损坏的和/或病理性的器官和组织。尽管医疗装置通常是由生物兼容的合成材料(例如医疗级的不锈钢、镍钛合金、钛和/或其他金属；外源性聚合物，如聚氨酯、硅酮、PLA、PLGA、PGA、PCL等)构成，其他材料也可以用于构建医疗植入物。尽管本公开不局限于任何特定的装置，与本公开尤其相关的特定医疗装置和植入物包括支架(stent)、泪点塞、Crawford管、导管、泪小管、眼部或其他分流管(shunt)。在一些例子中，装置可为掺入造影剂和/或一种或多种不透明材料，以允许采用标准成像装置进行显像(例如允许进行x射线造影的钡)。

本文所使用的术语“近”指的是位于和/或定位朝向原点的位置(例如在医生和泪道植入装置之间)。换句话说，术语“近”可以指的是相对更靠近患者或受试者的体外的位置，和/或更靠近操作者、医生或医疗专业人员的位置。

本文所使用的术语“远”指的是位于和/或定位在远离原点的位置(例如相对于医生在泪道植入装置后面)。换言之，术语“远”指的是离操作者、医生或医疗专业人员相对更远的位置，或者更靠近患者或受试者体内的位置。

本文所使用的术语“被植入”是指将装置完全或部分地放置在宿主内的状态。当装置的一部分到达宿主或延伸到宿主之外时，装置被部分地植入。

本文所使用的术语“生物材料”，是指本质上是任何合成或天然的物质(不同于药物)或物质的组合，可以使用任何时间周期，作为治疗、填充或取代任何组织、器官或机体功能的系统的整体或一部分。

本文所使用的术语“生物相容性”指的是材料在特定的应用中表现出适当的宿主反应的能力。

本文所使用的术语“泪液引流系统”、“鼻泪引流系统”和“泪道引流系统”是指任何连接的解剖结构，其具有两个小开口(例如泪点)。例如，泪点可以位于上眼睑和/或下眼睑中，其中这些小开口通入小管(例如泪小管)，该小管进而汇入泪囊16，然后汇入称为鼻泪管18的导管(图2)。

本文所使用的术语“振动元件”指的是一种装置部件，其将电能变为机械能或振动能并将振动能直接或间接地转移到可振动构件。例如，压电物质通常是可将电能转化为机械能的极化晶体材料。压电材料也可以在各种特定的方向发射振动波。陶瓷压电材料如锆铌酸盐(zirconium niobate)也是有用的。

本文所使用的术语“声波元件”是指能够产生声波的振动元件装置部件。声波装置一般在大约20Hz和大约20kHz之间工作。

本文中，所用的术语“超声元件”是指能够产生超声波的振动元件装置部件。超声装置以约20kHz到约几千兆赫之间的频率工作。

描述

概述

干眼综合征

干眼是一种没有足够泪液来润滑和滋养眼睛的状态。泪液是维持眼睛前表面(例如角膜、眼表)的健康以及提供清晰的视力所必需的。干眼的人要么没有产生足够的泪液，要么泪液质量很差。干眼是一种常见的慢性病，尤其是在老年人中。Tsubota，K.(1998)“Tear Dynamics and Dry Eye”，Prog.Retin.Eye Res 17(4)，565-596详细地描述了干眼病症，以引用的方式并入本文。

眼睑每眨一次，泪液就眼睛的前表面(即角膜)上扩散。泪液提供润滑、减少眼睛感染的危险、洗去眼睛里的异物并且保持眼睛表面的光滑和清晰。眼睛里多余的泪液流进位于眼睑的内角内的小引流管，并在鼻子的后面流出。干眼可能是由于泪液产生和排出失衡造成的。

泪液的量不足——泪液是由眼睑内部和周围的几个腺体产生的。泪液的产生往往随着年龄的增长、各种医疗条件而减少，或由于某些药物或手术的副作用而减少。环境条件，如风和干燥的气候也可以通过增加泪液的蒸发来影响泪液的体积量。当正常泪液产生量减少或泪液从眼睛蒸发过快时，会产生干眼症。

泪液的质量差-如下文所详述的那样，泪液由三层组成：油、水和粘液。每一层都起到保护和滋养眼睛的前表面的作用。光滑的油层有助于防止水层蒸发，而黏液层则能使泪液均匀地在眼睛表面分布。如果由于三个泪液层中的任何一个的缺陷造成泪液蒸发过快或者不能均匀地在角膜上分布，则会产生干眼症。

干眼的最常见形式是由于泪液的水层量不足。这种病症称为干燥性角膜结膜炎(KCS)，也被称为干眼综合征。

干眼的人可能体验的症状有眼睛疼痛、含沙、发痒、或灼烧，感觉眼里有东西，含水过量，以及视力模糊。更严重的干眼会损害眼睛的前表面并损害视力。

干眼的治疗旨在恢复或保持眼内正常的泪液量，以最小化干燥和相关的不适，并保持眼睛健康。

是什么造成干眼呢？

大多数超过65岁的人会经历干眼症的一些症状。干眼的发生有很多原因。这些原因包括：

年龄-干眼是自然老化过程的一部分。大多数超过65岁的人都有一些干眼的症状。

脱水-缺乏适当的水合(hydration)可以导致泪液产生不足。

激素缺乏或改变以及性别-甲状腺疾病、更年期激素变化、雄激素产生减少、雌激素补充(有报道改善干眼症，也有报道使干眼恶化)以及女性由于怀孕、使用口服避孕药和更年期造成的激素变化均更容易出现干眼。

用药-有些药物可以减少眼睛中泪液的产生量，这些药物包括：抗组胺药、减充血剂(decongestant)、抗高血压药物、抗过敏药物、抗抑郁药(如阿米替林、地西泮)、帕金森用药、避孕药、利尿剂、β受体阻断剂、安眠药、许多止痛药以及某些调节心律失调的药物。

医疗条件-有类风湿关节炎、糖尿病和甲状腺问题的人更容易有干眼症。还有，眼睑炎症(睑缘炎)、眼表炎症或眼睑向内或向外翻转的问题会引起干眼的发展。角膜溃疡(Corneal ulcer)和感染、眼睛感染，如结膜炎。

其他条件-维生素A缺乏，继发性流泪缺陷(与诸如淋巴瘤、白血病、GVHD(移植后的移植物抗宿主病)以及类风湿性关节炎有关的失调症)、帕金森氏病、干燥综合征(一种自身免疫性疾病)、类风湿性关节炎、狼疮、泪腺缺陷、糖尿病、结节病、Stevens-Johnson综合征以及红斑痤疮：面部红斑痤疮通常与眼部红斑痤疮相关，并会导致如睑缘炎的症状。

环境条件-暴露在烟、风、干燥的气候、高海拔、过度的阳光照射、集中供热、空调、吹风机、香烟烟雾、空气污染以及空中旅行可以增加眼泪蒸发并导致干眼症。没有规律性地眨眼睛，比如长时间盯着电脑屏幕，也会导致眼睛干燥。

低眨眼率-眨眼是将眼泪分布在眼睛表面以及刺激泪液产生的关键。慢性低眨眼率与干眼症相关。电脑使用、阅读和看电视是与低眨眼率有关三种最常见的活动。

其他因素-长期使用隐形眼镜可以是干眼症发生的一个因素。屈光眼手术，如LASIK，可导致泪液产生减少和干眼。如LASIK或准分子激光屈光性角膜切削术(PRK)的激光视力矫正手术的暂时性或永久性的副作用。

干眼是如何诊断的？

干眼可以通过全面的眼科检查确诊。特别针对眼睛产生的眼泪数量和质量进行评估的测试可以包括：病史，以确定患者正在经历的任何症状以及可以导致干眼症的一般健康问题、用药或环境因素的存在；眼外检查，包括眼睑结构和眨眼动力学；用强光和放大法评价眼睑和角膜；因任何异常而测量眼泪的数量和质量。特殊的染料可以被灌输到眼睛里，以便更好地观察泪液流动并突出显示由于眼泪不足引起的眼睛外表面的任何变化。Schirmer测试

Schirmer测试确定是否眼睛产生足够的眼泪来保持眼睛湿润。当一个人的眼睛非常干燥或眼睛出水过量时使用这种测试。它对受试者没有任何风险。阴性(在5分钟内滤纸上的湿度超过10mm)测试结果为正常。两只眼睛通常分泌出相同量的眼泪。

Schirmer测试用纸条插入眼睛几分钟来测量眼泪的产生。实际步骤可以有所不同。两只眼睛同时进行测试。通常，该测试包括将一个小滤纸条放置到下眼睑(下穹窿(inferior fomix))内。眼睛闭上5分钟。然后除去纸条并测量湿润的程度。有时，在放滤纸之前为眼睛施加局部麻醉剂，以防止纸张刺激引起的流泪。麻醉剂的使用确保只测量基础泪液分泌。这种技术测量基本的泪液功能。

年轻人通常润湿每个纸条的15mm。由于随着老化出现的泪液减少(hypolacrimation)，33％的正常老年人在5分钟内可能只润湿10mm。干燥综合症受试者在5分钟内湿润不到5mm。

Schirmer测试的其他替代

尽管该测试已经存在有一个多世纪了，但是一些临床研究表明它不能正确地识别出一大群干眼症患者。对泪液生产和功能的更新和更好的测试正在出现。

一种测试测定了被称之为乳铁蛋白(lactoferrin)的铁结合分子。这种分子的量似乎与泪液产生密切相关。泪液产生少和干眼症患者的该分子水平较低。这项测试对干眼症受试者特别有价值，因为它可以指出干眼症的具体治疗策略。

也可以检测眼泪中溶菌酶(一种通常在眼泪中发现的酶)的含量。

另一项测试涉及荧光素滴眼液，其含有一种放在眼睛里的染料。该染料应在2分钟内随着眼泪通过泪管和流到鼻子内。如果患者没有足够的眼泪把染料冲洗进鼻子里，该时间就会更长。还存在一种新的测试，可以更精确地测量流出眼睛的染料流量。

反射性流泪

反射性流泪由于泪腺的强物理或情感刺激造成。由此产生的眼泪含有对于角膜和结膜上皮的增殖和分化而言必需的成分，如维生素A和表皮生长因子(EGF)。即使基本流泪减少，眼睛表面的失水加速，如果反射性眼泪存在，反射性眼泪可以为眼表上皮提供适当的上皮创面愈合所需的物质。

无局部麻醉的Schirmer测试，其中测试条刺激角膜、结膜和眼睑边缘，通常被用来测量反射性流泪。然而，0mm的结果并不一定意味着患者不能产生反射性眼泪。Schirmer描述的反射性流泪的测量是用4％的可卡因麻醉眼表之后用驼毛刷刺激鼻黏膜。为了检测最大反射性流泪，Schirmer II测试被改进，通过在没有任何麻醉下用棉签刺激鼻黏膜。虽然因为反射性流泪被认为是无损伤的或常规Schirmer试验被认为是更准确的而使SchirmerII测试很少使用，但已发现某些干眼患者不能反射性流泪，对于这些患者来说在无任何麻醉下来刺激鼻腔粘膜是一种重要的测试。

干眼是如何治疗的？

用于管理和治疗轻度干眼的主要方法之一是使用非处方的人工泪液补、充眼泪。

干眼可以是一种慢性病，但验光师可以开药治疗来使眼睛保持健康、更舒适并防止视力受到影响。用于管理和治疗干眼的主要方法包括补充眼泪、保存眼泪、增加泪液的产生以及治疗会导致干眼的眼睑或眼表的炎症。

补充眼泪-轻度干眼症通常可以使用非处方的人工泪液解决。这些人工泪液可以经常使用，以补充天然泪液的产生。推荐不含防腐剂的人工泪液，因为它们含有较少的可进一步刺激眼睛的添加剂。然而，有些人可以有持久的干眼，对单独的人工泪液不反应。对此，可能需要采取额外措施来治疗他们的干眼。

保存眼泪-减少干眼的症状的另一方法是使天然眼泪在眼睛中保持更长时间。这可以通过阻塞泪管(泪液通常通过泪管流出)来做到。如果需要，可以用极小的可移除的硅酮或凝胶塞子堵塞泪管。也可以使用外科手术永久闭合泪管。在这任一种情况下，目标都是使眼睛内存在的眼泪保持更长时间，以减少干眼相关的问题。

增加泪液产生-验光师会推荐有助于增加眼泪的产生的处方滴眼液以及ω-3脂肪酸营养补充剂。

改善眼睑或眼表炎症的治疗-可以推荐处方滴眼液或软膏、热敷和眼睑按摩、或眼睑清洁剂来帮助减少眼表周围的炎症。

自我护理

减少干眼症状的步骤包括：在长时间阅读或盯着电脑屏幕时，记得经常眨眼睛。增加工作场所和家中的空气中的湿度。户外戴太阳眼镜，特别是带边框设计的太阳镜，以减少暴露在干燥的风和阳光下。使用含有必需脂肪酸的营养补充剂有助于减少某些人的干眼症症状。每天喝大量的水(8到10杯)避免脱水。

通过直接诱导反射性流泪的眼泪刺激

本公开的一个例子涉及刺激近泪道系统的近端神经支配区域。更具体地说，目标神经末梢(鼻睫的一个分支)是筛前神经84(如下面进一步详细)，其提供感觉神经支配给鼻腔粘膜和滑车下神经。鼻睫神经是三叉神经的眼部96分支的一个分叉。与眼部分支的其他两个分叉，即前额神经81(较大)和泪腺神经92(较小)(图2，如下文详细讨论)相比，在尺寸上鼻睫神经算是中等的。虽然现有技术中已经存在对鼻腔神经的刺激(例如，Tsubota，K.(1998)″Tear Dynamics and Dry Eye，″Prog.Retin.Eye Res 17(4)，565-596；Ackermann，D.M.等人，″Nasal Stimulation Devices and Methods，″WIPO PCT专利公开号WO/2014/172693，申请PCT/US2014/034733，申请日4/18/2014(公开日10/23/2014)；以及Fujisawa，A.等人(2002)″The Effect of Nasal Mucosal Stimulation on Schirmer Tests inSjogren′s Syndrome and Dry Eye Patients，″in Lacrimal Gland，Tear Film，and DryEye Syndromes 3(Sullivan，D.，et al，Eds.)，pp 1221-1226，Springer US，其全部内容均以引用方式结合至本文中)，但还没有对泪道系统黏膜组织和位于其中的神经的刺激。

鼻睫神经通过眶上裂的下部进入眼眶，位于外直肌的两头之间。然后跨越视神经98(颅神经II)，沿内直肌的上缘前行。最后，神经末梢分支成筛前神经84和滑车下神经。

鼻睫神经放射出大量分支，如下所述：

通向睫状神经节的交通支(Communicating branch)：这种交通支实际上是由眼球中产生的多个感觉纤维组成的。这些纤维经由短睫状神经通至睫状神经节。然后它们没有中断地通过睫状神经节，并经由交通支并入鼻睫神经。

长睫状神经：这些长睫状神经是从鼻睫神经产生的两个或三个小分支，而鼻睫神经则跨过眼窝内的视神经98。这些长睫状神经沿短睫状神经前行，穿透眼球的巩膜。然后它们在巩膜和脉络膜之间继续前进到达虹膜。这些神经包含瞳孔开大肌的交感神经纤维。因此，它们在瞳孔反射(光反射)中起作用。

筛后神经85：该鼻睫神经分支供应蝶窦和筛窦。

滑车下神经：其为在上斜肌的滑轮(滑车)下方前行并且支配上眼睑内侧部分的皮肤的鼻睫神经的末端分支。它也支配鼻子的相邻部分。

筛前神经84：这也是鼻睫神经的末端分支。它穿过筛前孔进入筛骨筛板上表面上的颅前窝。该神经然后穿过鸡冠附近的狭缝状开口进入鼻腔。它在此提供粘膜。在提供粘膜后，筛前神经84出现在鼻骨下缘的面上，作为鼻外支。在此它提供鼻子的皮肤直至鼻尖。

排泄系统的神经供应

到达泪囊16的感觉神经来自滑车下神经，这是鼻睫神经的末端分支，即，第五颅神经眼部分部的分支(V¹)。鼻泪管18的下部接收来自第五颅神经的上颌分部的前上牙槽支(V²)的感觉。

泪腺2(泪腺神经92)和泪囊16(滑车下神经)的神经支配之间可存在生理联系，都是第五对颅神经的眼部分部的分支。这也许可以解释为什么泪囊16破坏导致泪液分泌减少及为什么泪囊炎的泪溢可能部分的由来自病态的泪囊16以及来自阻塞的反射性刺激造成(例如参见，Whitnall，S.E.(1932)，The Anatomy of the Human Orbit and AccessoryOrgans of Vision 2nd ed.，pp 208-252，Oxford University Press，London；以及Iwamoto，T.和Jakobiec，F.(1982)″Lacrimal Glands，″Biomedical Foundations ofOphthalmology，Harper&Row，Philadelphia，其全部内容分别以引用的方式并入本文中)。

本公开涉及一种植入物，其驻留在泪液排泄路径(泪点10到鼻泪管18)中，该泪液排泄路径能刺激泪囊16的粘膜和鼻泪管18(通过滑车下神经V¹末端分支支配的)上部区域的粘膜、并导致也受V¹支配的泪腺2的反射性流泪。刺激的过程是通过声波、超声波、机械、化学、光或其他可以从泪囊16和鼻泪管18的区域诱发神经反应的方式。还应注意的是，刺激性作用可以延伸通过内侧组织，影响也是由V¹的末端分支提供的并且也可以引起反射性流泪的鼻中隔。更具体地说，目标神经末梢(鼻睫的一个分支)是筛前神经84，其提供感觉神经支配至鼻腔粘膜。

根据本公开的方面，植入的医疗装置可以被设计成一个泪道系统刺激器。这是一种带有生物刺激换能器和面板的泪道系统装置，并还可具有一个关联的可扩张部件，该部件可以被植入，使得远端可扩张从而符合泪道系统的解剖特点并且近端面板靠近抵接上泪点或下泪点10的泪膜。

为了治疗干眼，经常需要给眼睛施用药物。传统的给药方法是向眼表施加局部滴眼液。局部滴眼液虽然有效，但效率不高。作为一个例子，当一个滴眼液滴在眼睛里，它常常溢出结膜囊(即，眼睛和眼睑之间的袋)，导致很大一部分由于眼睑边缘的溢出并溢出到脸颊而损失掉。此外，保留在眼表的很大一部分滴眼液可被冲入并通过泪小管，从而在其可治疗眼睛之前使药物的浓度被稀释。此外，局部施加的药物通常在用药后大约两小时达到最大的眼部效应，之后应额外地施加药物，但通常并没有额外地施加来维持预期的药物治疗效果。

由于眼部管理困难，患者常不按规定使用滴眼液。这种较差的依从性可以是由于例如滴眼液引起的并由患者感受到的初始的刺痛或烧灼感。在自己的眼睛里滴入滴眼液可能很困难的，部分原因是保护眼睛的正常反射。因此，一滴或多滴可能滴不进眼睛里。由于关节炎、不稳定和下降的视力，老年患者可能会有滴眼药水的其他问题。儿童和精神病群体也有困难。

干眼症已通过阻塞流眼泪从眼睛进入和通过泪小管12来治疗。这涉及通过缝合封闭泪点10或用电或激光烧灼封闭泪点10而关闭泪小管12。虽然这些方法可以提供阻止眼泪流动而治疗干眼症的理想效果，但不幸的是，由于没有重建手术，它们是不可逆的。

在与眼部管理不同的领域，控制与呼吸有关的疾病(如过敏)或失调通常需要重复的人工消化或药物的其他摄入方式，因此，可能由于缺乏患者的依从性或非局部药物递送而是无效的。

泪小点闭塞对泪液产生的效果、泪液清除(tear clearance)以及正常受试者的眼表的感觉

眼部刺激(ocular irritation)是眼科医生遇到的一个常见不适。刺激症状发展的机制尚不清楚；然而，已发现大多数有眼部刺激的患者的泪膜破裂时间减少，提示泪膜不稳定。这可能是一种泪液缺乏的结果，由于睑板腺疾病或其他不明原因所导致的脂性泪液缺乏。最近，荧光素的延迟泪液清除已被证明与(与泪液产生无关的)眼部刺激症状有很大的关联性。发现角膜和结膜对触觉的敏感性均随泪液清除恶化而降低。此外，泪液中促炎细胞因子白细胞介素-la的浓度随着泪液清除进程性的延迟而增加。这些发现表明，延迟的泪液清除可能导致慢性的眼表炎症，该眼表炎症影响眼表触觉并引起刺激症状。这些发现表明，眼部刺激的治疗因此应着眼于调节眼表环境。

虽然眼部刺激最常用的治疗方法是滴注人工泪液，但由于眼泪会蒸发以及通过泪道引流系统排出，症状的改善往往是短暂的。泪点闭塞是可以尝试保存天然产生的眼泪以及延长人工泪液的接触时间的简单方法。该方法已被证明能降低升高的泪液渗透压和眼表的玫瑰红染色，与由于泪液保持而增加的泪液体积量一致。除了简单地机械堵塞泪液流出通道之外，泪点闭塞可能对眼泪生理有影响。之前已经报道过，泪点阻塞之后眼泪翻滚减少，这可能由于泪液排出减少或泪液产生减少(如Yen，M.T.等人(2001)″The Effect ofPunctal Occlusion on Tear Production，Tear Clearance，and Ocular SurfaceSensation in Normal Subjects，″Am.J.Ophthalmol.131(3)，314-323，其全部内容以引用方式并入本文)。奇怪的是，泪道引流系统完全闭塞往往不产生溢泪(frank epiphora)。这些发现表明，泪点闭塞可能对泪液和眼表的生理有一种积极的、虽然仍然不确定的作用。本研究的目的是评估暂时的泪点闭塞对正常受试者的泪液生产、泪液清除、和眼表感觉的影响。

采用硅胶塞的暂时性泪点闭塞是一种简单的方法，可以给有眼睛刺激症状的患者、特别是那些严重的泪液缺乏的患者提供症状缓解。一般认为，泪点闭塞的治疗机制是通过阻断泪流出通道而增加的眼前泪膜的水性成分。研究清楚地表明，泪点闭塞也对眼表感觉和泪液产生具有深远影响。事实上，Yen的研究结果表明，泪点闭塞影响眼表和泪腺12之间的通信。

Yen的研究结果还表明，泪点闭塞影响泪液分泌的一个可能的机制是通过减低眼表面的感觉。我们发现，泪点闭塞之后眼表的感觉下降。当只有下泪点10闭塞时，结膜感觉明显下降。然而，这组受试者的角膜感觉没有变化。这一发现的一个可能的解释是，Cochet-Bonnet麻醉度计对角膜感觉的微妙变化不够敏感。角膜比结膜有更大的感觉神经支配。因为麻醉度计具有只有0到6的量度，那么角膜感觉任何变化达不到使用该仪器测量的可测的有效量级也是可以理解的。对角膜感觉的任何可测变化的缺失的另一个可能的解释是，单眼的单个泪点10的闭塞不足以产生可测的角膜感觉下降。当一只眼睛的两个泪点10都被堵塞时，在一开始可发现结膜、角膜感觉的下降。然而在这些正常受试者中，眼表的感觉在研究结束时开始回到堵塞前水平。这一发现表明，存在自动调节机制使眼表感觉的任何变化正常化。在具有眼部刺激的患者中，这种机制可能有缺陷，因为他们被发现在多项研究中具有降低的角膜敏感度。

与Yen所发现的眼表感觉下降一致的是，泪点闭塞后，通过Schirmer 1测得的感官刺激眼泪产生也同时减少。在一只眼的两个泪点10均被堵塞的受试者中，在观察期结束时，类似于他们的眼表感觉，眼泪产生也开始稳定。一些临床报告表明，眼泪产生和眼泪从眼表的流出是相互关联的。泪道引流系统后天闭塞的患者很少有溢泪症状。也有报道：先天性泪点缺失患者也缺乏明显的溢泪。Tomlinson和同事指出，眼泪翻滚的减少与泪点阻塞后溢泪的主观症状的减少相关。泪腺2的泪液产生主要通过由于三叉神经支配眼表、附器和鼻粘膜产生的感觉神经刺激驱使。Yen的研究结果表明，在眼表可能有参与控制泪液产生的反馈机制的受体、泪流出通道或鼻黏膜。与Yen在正常受试者中的发现相反，已有报道一些干眼患者在泪点闭塞后具有增加的Schirmer 1测试得分。也许一些干眼患者泪液缺乏原因在于由眼表或眼泪引流装置向泪腺眼泪分泌的负反馈过多。在这些受试者中，泪点闭塞可能逆转这一过程。

在Yen的研究一个有趣的发现是，对侧非闭塞眼睛中也测量到眼泪产生减少以及眼表感觉的降低。已报道在单侧神经营养性角膜炎患者中对侧眼中眼泪产生减少。泪液产生的交叉感官刺激已被假定，一只眼睛的三叉神经刺激减少了双侧感官刺激泪液产生。另一种可能性是存在泪液产生的中央控制。第三种可能性是眼表感觉的减少导致眨眼率的下降，从而促进泪膜蒸发的增加。单侧泪点闭塞影响到对侧眼的眼表感觉似乎不寻常。有报道称，具有单侧神经营养性角膜炎的同样的患者在未受影响的眼中有接近正常的角膜感觉评分。也许可能在泪点闭塞后观察到的对侧眼中的泪液产生减少，导致这种感觉减少。这与之前具有泪液缺乏的患者中观察到的眼泪产生和眼表面感觉之间的关系是一致的。另一种可能是眼泪清除的减少导致诸如泪膜中的阿片肽或炎性细胞因子等因素积累，影响了眼表感觉神经的阈值。另一种可能是，眼泪渗透压的变化可以作用于眼表面的感觉神经，从而减少感觉。类似于闭塞的眼睛，对侧眼中的眼表感觉和眼泪产生随着时间回到闭塞前水平。这再次表明，眼泪产生的调节是一个动态的过程，表现出自动调节过程，可保持眼泪动态平衡。

Yen的研究的一个隐含之义可能是，泪点闭塞治疗不可能对所有具有眼部刺激的患者都适用。眼部刺激的患者往往被给予“干眼症”的一般诊断。然而，眼部刺激可能有其他原因，如睑板腺功能障碍。随着眼泪清除减少，发现泪液中促炎细胞因子白细胞介素-1a的浓度增加。在某些情况下眼部刺激可能是由慢性的眼表炎症引起的，在这些患者中由于进一步延迟眼泪清除以及增加泪液中的致病因子的浓度，泪点闭塞可能使他们的症状恶化。抗炎治疗对这些患者而言可能是一个更好的选择。需要注意的是，在正常的受试者中仅下泪点闭塞并没有显着改变其泪液清除。因此，需要更多的研究来评估在干眼病患者中治疗性的泪点闭塞的效果。随着获得了有关调节眼表/泪腺的集成单元的更多知识，关于干眼病患者可能从泪点阻塞受益以及患者可能产生的不良后果可能出现新的模式。

泪腺的眼泪产生似乎与眼泪引流系统中的刺激是相关联的。如果植入用于关闭泪液引流系统的塞子，粘膜处不再受到刺激并且反射弧可能发信号、触发或导致泪腺2停止产生眼泪。这可能意味着刺激粘膜，如通过本文所描述的装置，可能会促使粘膜发出信号以指示眼泪将至并可能导致更多的眼泪产生。

附图的详细描述

本文描述的是通过对泪囊16的粘膜和鼻泪管18的上部区域的粘膜提供刺激而用于治疗一种或多种疾病(如干眼病)的装置、系统和方法。在一个示例中，该装置是可植入的。另外，每只眼可植入多个装置。在一个例子中，可植入两个装置，每个装置都通过眼睛的每个泪点植入。在一个例子中，两个装置可以在植入后进行磁连接。此外，这些装置可包括刺激器本体和生物刺激换能器，其中生物刺激换能器包括一个或多个刺激传递区。通过本文描述的刺激器传递的刺激在一些变型中可能是电的；在其他的变型中，它们可能是机械的、热的、化学的、光的、磁性的等。当装置和系统是用于治疗干眼病，方法可包括刺激泪囊16的粘膜和鼻泪管18的上部区域的粘膜以增加眼泪产生、减少干眼病的症状、或改善眼部健康。

在一个示例中，本公开包括一种植入物(例如，医疗装置、刺激器本体)，其驻留(例如定位)在鼻泪系统(泪点10、小管12、泪囊16)内和鼻腔外。该装置通过振动能量(声波、超声波)或通过其他刺激(如高温或低温、机械拉伸和放松和/或刺激周围粘膜及相邻结构的分子的传递等)而为周围粘膜提供刺激。然后，刺激通过鼻睫神经诱导反射弧，从而诱导泪腺2流泪。可以根据指令通过远程传感器通信传递刺激，或者程序化地根据特定的预编程的计划来传递刺激。通过微创方式该装置是可移除的。另一个例子中，刺激直接提供给内眦阜13。在一种设置中，该装置包含多个与内部和外部(远程)接口进行通信并发送/接收数据的传感器。此外，该装置可短期(数小时至数天)至长期(数月至数年)使用。在一个示例中，该装置可生物降解或由不可生物降解的医用级聚合物和/或合金(例如，硅酮，丙烯酸树脂，水凝胶、NiTi、钛、钢、金等)制成。

图1示出了受试者眼睛6的侧视图，包括三层自然产生的眼泪。例如，如图1所示，自然产生的眼泪是由外油性层6A，中间的水液层(例如，水性层)6B和内粘液层6C组成，每当受试者眨眼时这些层在眼睛6的表面(例如，眼表)扩散，从而提供润滑、洗去异物、降低感染的风险、并保持眼睛6表面光滑清晰。

图2示出与受试者的眼睛6和泪器有关的神经和血管的解剖特征。这些神经和血管包括鼻背血管神经80、额叶81、内侧睑82、眶上神经(the supraorbital)83、筛前神经84、筛后神经85、肌肉88、眼球89、睫状体90、视网膜中央动脉91、泪神经92、颧支94、眼部96、颈内动脉97、泪腺2和视神经98。

图3示出了与受试者眼睛6的泪器相关的其他解剖特征。如图所示，泪腺2位于每个眼睛6眶外上部分中。泪腺2包括眶部(如上部)2A和睑部(如下部)2B。泪腺2分泌眼泪4的水性层6B，并通过泪腺2的一个或多个通道或导管8的从泪腺2传递至眼睛6的表面。眼泪4从眼睛6排出，经由鼻泪引流系统流向半月襞11和泪阜13，其中鼻泪引流系统包括位于泪乳头(例如，上泪乳头10A或下泪乳头10B)上的两个泪点10。每个泪点10包括与小管12流体连通的小孔或小开口。小管12汇入并流入泪囊16，泪囊16又与鼻泪管18流体连通。

为了诱导泪液产生，可以将一个或多个装置放置在鼻泪引流系统内促进或刺激泪腺2。例如，图4示出了根据本公开的方面的示例性医疗装置100，例如刺激装置。装置100可包括在近端104和远端103之间延伸的刺激器本体112并且具有在约1mm和约30mm之间的长度。在一些设置中，例如，刺激器本体112的长度在约25mm和约30mm之间，从而刺激器本体112可以延伸通过泪点10、通过小管12，进入泪囊16和/或鼻泪管18。然而，在其他设置中，刺激器本体112可具有在约1mm和约10mm之间的长度。为刺激器本体112的直径可在约250μm和约1.5mm之间。刺激器本体112可以是锥形的(例如具有沿其长度变化的直径或尺寸)，以便在从近端104向远端103的延伸方向上变窄。在一些示例性的设置中，刺激器本体112最远端可为约500μm以便植入，这将在下面更详细地描述。

装置100可包括电源110和控制子系统108，控制子系统108带有与控制子系统108电子通信的远端生物刺激换能器113。在一些方面，电源110可以包括电池，并且控制子系统108可至少包括逻辑和通信电路。放大面板105可位于装置100的近端104处，并且可包括与控制子系统108电子通信的至少一个传感器106和至少一个天线107。刺激器本体112和面板105可以作为一体式连续结构成型(例如挤出、模制等)。或者，在一些设置中，刺激器本体112可以通过任意适当的方式连接到面板105，例如，通过粘合剂、机械接头或焊接。在一个示例中，装置100可进一步包括隔离联轴器111。

图5示出了根据本公开的方面的另一示例性医疗装置200，例如刺激装置。类似于装置100，装置200可包括刺激器本体112，刺激器本体112包括电源110和控制子系统108，其中该控制子系统108具有与控制子系统108电子通信的远端生物刺激换能器113。电源110可以包括电池，控制子系统108可至少包括逻辑和通信电路。类似于装置100，装置200可包括近端104面板105。面板105可包括与控制子系统108电子通信的至少一个传感器106和至少一个天线107。在一个示例中，装置200进一步包括隔离联轴器111。刺激器本体112还可包括中央引流管腔220。在一个方面中，至少装置200的远端103可以是柔性的。此外，刺激器本体112还可以包括可扩张部件114。可扩张组件114可以经由管腔118连接到面板端口117。此外，在一些设置中，刺激器本体200还可以包括治疗剂储存器115，其可通过管腔119连接到面板端口117。在一些方面，刺激器本体112还可以包括具有多个电极116的多个区域。在一种设置中，刺激器本体112进一步包括至少一个远端磁性部件221。

图6-9示出了根据本公开的方面的其他示例性刺激器。例如，如图6所示，示例性刺激器装置可包括在近端22和远端24之间延伸的本体20。本体20具有在约1mm和约30mm之间的长度。在一些设置中，例如，本体20的长度在约25mm和约30mm之间，从而本体20可延伸通过泪点10、通过小管12，进入泪囊16和/或鼻泪管18。然而，在其他设置中，本体20的长度在约1mm和约10mm之间。本体20具有在约250μm和约1.5mm之间的直径。如图所示，本体20可为锥形的(例如具有沿其长度变化的直径或尺寸)，以便在从近端22向远端24延伸的方向上变窄。在一些示例性设置中，本体20的最远端可为约500μm以便植入，将在下面更详细地描述。

近端22与面板26耦合或与面板26一体成型。例如，在一些设置中，本体20和面板26形成可以作为一体式连续结构成型(例如挤出、模制等)。或者，在某些设置中，通过任何适当的方式，例如通过粘接剂、机械接头或焊接，将本体20连接到面板26。如图6所示，相对于本体20，面板26被放大。也就是说，面板26的径向尺寸(例如直径)大于本体20的径向尺寸(如直径)。因此，面板26可包括法兰、轴环和/或凸起，可接收鼻泪管引流系统的邻近的(如抵接的)泪点10，将在下面更详细地描述。因此，面板26也可能发挥堵塞或阻塞一部分泪点10的作用，以防止眼泪通过泪点10排出。在某些设置中，面板26可以是圆形的、弯曲的或非平面的，如图6所示。因此，刺激器装置的整体可以是非创伤型的。面板26可选地包括涂层或浸渍有光活性材料(未示出)。这样的光活性材料可以包括，例如，可通过施加合适的能量源(如阳光和/或特定波长的紫外光(如蓝光))而被激活(如激发)的荧光素。激活后，光活性材料可以发射在可见光谱范围内的光。这样，用户通过观察由光活性物质发出的光可以验证面板26在泪点10中或泪点10附近的适当放置。

本体20和面板26可包括一种或多种生物相容性材料，例如，医疗级不锈钢、钛镍合金、钛等；和/或聚合物，如聚氨酯、硅酮、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、和/或聚己内酯(PCL)。在一些设置中，抗菌剂或其他治疗剂(未示出)可涂覆在或浸渍入本体20和/或面板26的至少一部分外表面，从而例如防止微生物的生长。可选地，本体20和/或面板26可被微图案化(例如制造)有凹槽、凹进或其他表面不规则形状(未示出)。这些凹槽具有在约1μm和约50μm之间的深度，并可减少与周围组织接触的整个表面积。这些凹槽也可以防止细菌粘附到本体20和/或面板26的外表面。额外地或可替代地，二氧化钛、银、或其他类似的抑菌或杀菌材料的涂层可以涂覆到或浸渍入本体20和/或面板26。如图6所示，本体20可包括一个或多个切口、开口或窗口28。例如，本体20包括单个窗口28，如图6所示。然而，可替代地，本体20包括在本体的相对侧面上的一对窗口28。也就是说，这些窗口28是径向相对的或围绕本体20的周长等间隔地设置。窗口28还可彼此横向、纵向和/或径向地偏移。在其他设置中，本体20可包括围绕本体20圆周的任意数量的窗口28。例如，本体20可包括在约1个到约10个之间的窗口28。这些窗口28围绕本体20的圆周等距地间隔。或者，这些窗口28围绕本体20的圆周非等距地间隔。各个窗口28均位于本体20的近端22和远端24之间一个共轴位置。或者，这些窗口28位于本体20的近端22和远端24之间不同的轴向位置上。例如，本体20定义了在第一轴向位置处围绕本体20圆周设置的第一“环”或第一组窗口28，或位于本体20的第二或更多轴向位置处围绕本体20圆周设置的第二或更多的“环”或第二或更多组窗口28。

如图6所示，窗口28可以是矩形的。然而，在不脱离本公开的范围的条件下，窗口28可以是正方形的、圆形的、椭圆形的、三角形的、多边形的或不规则形状的。此外，一个或多个窗口28可以相对于另一个窗口28具有不同大小的和/或形状。例如，每个窗口28相对其他任意窗口28具有一个不同的大小、形状和/或取向。窗口28包括在本体20中的开口，以便露出一个或多个刺激传递机构，例如导体30。导体30例如可包括导电线(例如30-规线(30-guage wire))。导体30还可以包括任何合适的电极(例如板电极)。例如，导体30可以至少部分地包含铜、银、铝和其他类似金属中的一种或多种。根据所选择的特定材料，一个或多个导体30的阻抗在约800Ω和约2000Ω之间。例如，一个或多个导体30的阻抗为约1500Ω。

一对导体30(仅一个在图6中可见)可以从面板26向本体20的远端24延伸。在使用中，在窗口28中的导体30的部分可直接接触或触碰小管12内的织组。即，一个或多个窗口28被设计为将导体30暴露到邻近组织(例如神经、粘膜等)以激发或刺激该种组织。在某些设置中，可以双极性方式设置一对导体30。即，第一导体30被配置为双极性设置的第一极(例如阳极)，而第二导体30被配置为双极性设置的第二极(例如阴极)。或者，每个导体30本身可以包括一个双极性导体。在这种设置中，返回路径(未示出)可以以参考电极的形式沿着本体20设置。此外，在某些设置中，一个或多个导体30可以被设置用于单通道或多通道组织刺激。在这种设置中，可以施加恒定电流，以使负载处的阻抗不改变在刺激期间到达目标组织的电流量。

面板26可以包括一个电感线圈32。线圈32可操作地连接到一个或多个导体30并可与外部刺激器装置无线通信。在一些设置中，线圈32可以是被配置为接收和/或传输射频(RF)信号的射频线圈。例如，线圈32可以被配置成用于促进一个或多个导体30和外部源之间的信号和/或能量通信。例如，在一些设置中，线圈32可以是控制子系统34的一部分，该控制子系统34可任选地包括存储器(未示出)。控制子系统34可位于面板26上或内部。然而，可替代地，控制子系统34可沿本体20定位或在本体20内定位。控制子系统34可以配置用于与外部装置36(例如，外部程序设计器、基站、笔记本电脑、电脑、移动装置、电话、平板电脑、可穿戴计算机(例如光学头戴式显示器等，如Google Glass^TM)无线通信(例如通过Wi-Fi、蓝牙等)。外部装置36可感应地向线圈32传送能量。在一些设置中，控制子系统34可以完全是被动的。也就是说，控制子系统34不能被配置用于对刺激器装置进行主动控制，而是仅执行从外部装置36等接收到的命令。可选地，控制子系统34可以包括电源(例如电池)，以向控制子系统34供能。在一些设置中，外部装置36可在包括线圈32的植入刺激器装置的附近或邻近处定位，并且用户可以驱动外部装置36以感应地向线圈32并进而向导体30输送能量。

用户(例如，受试者本身或医疗专业人员)可以使用外部装置36，以打开或关闭刺激器装置、启动或停止刺激、改变刺激强度、改变刺激持续时间、改变刺激模式等。在一种设置中，外部装置36可以激活或关闭不同的功能和/或可以改变不同的参数，基于它们的操作方式(例如，短按一个按钮、长按一个按钮、以按压动作的特定图案按下一个按钮、以不同角度或不同速度旋转表盘(dial))。一个或多个操作机构中的每一个都可以是任何合适的结构，例如并不限于按钮、滑块、操作杆、触摸板、旋钮、或壳体的可变形/可挤压的部分，并且刺激器可包括不同操作机构的任意组合。

另外或可替代地，在一些变型中，外部装置36可以包括一个显示器，其可以被配置用于通过文本和/或图像向用户传达信息。另外或可替代地，外部装置36可包括扬声器或蜂鸣器，其被配置用于产生一个或多个语音提示或其他声音。另外或可替代地，外部装置36可被配置为能够振动。当外部装置36配置为可振动时，振动的持续和/或重复可以向用户传达信息。

可选地，刺激器装置还可以包括一个或多个传感器40。如图6所示，传感器40可定位在面板26上。然而，在不离开本公开的范围的条件下，传感器40可以沿着本体20定位。传感器40可配置用于感测眼睛6中眼泪4的生化特性、刺激器装置的放置和/或刺激器装置的操作。例如，传感器40可感测电导率的程度，可以是分子传感器和/或生物传感器。例如，在一些设置中，传感器40可评估或感测传感器40附近的湿度，从而评估是否应通过使用一个或多个导体30施加刺激来诱导产生额外的眼泪4。在一些设置中，传感器40可与外部装置36(和/或额外的外部装置)通信。在这样的设置下，传感器40以及面板26或本体20相对于外部装置36的接近可以很容易地由用户来确认，以确认面板26和/或本体20在泪点10或小管12内恰当的放置。

基于来自外部装置36的信号的传递、基于经传感器40检测预设定的条件(例如眼泪不足的指示)或基于预设定时间段的结束，能量可经由一个或多个电极30传递给组织。例如，脉冲率在约1Hz和约200Hz之间、脉冲持续时间在约10μsec和约500μsec之间且脉冲幅度在约0.1mA和约5mA之间的能量可通过一个或多个电极30施加。在一些示例性设置中，能量可以以一种活跃的双相、对称、带电平衡波形的形式并具有100μsec的间隔脉冲延迟而传递。总治疗时间可在约5秒和约20秒之间。

在使用中，刺激器装置可定位在鼻泪引流系统内通过泪点10并进入小管12。然而，在本文公开的所有设置中，刺激器装置可以定位在鼻腔外部。也就是说，虽然刺激器装置的一些部分可被容纳在泪囊16和鼻泪管18内，但在使用中，本公开的刺激器装置在任何时间没有任何部分被容纳在受试者的鼻腔中。为了诱导眼泪4，一个或多个导体30被通电，从而通过对组织的电刺激、用于振动刺激(例如声波或超声波)的压电元件、和/或用于热刺激的加热/冷却元件中的一种或多种为小管12中的周围组织提供刺激。刺激的另一个例子可包括发光器件(未示出)、磁场产生装置(未示出)、脉冲流体(如空气)输送装置(未示出)和/或化学试剂(未显示)中的一种或多种。然后刺激诱导的反射弧通过小管12的组织。例如，通过一个或多个导体30施加的刺激可激发鼻睫神经、滑车上神经、以及滑车下神经中的一者或多者，从而诱导泪腺2流泪。在一种设置中，刺激器装置可短期(数小时至数天)或长期(数月至数年)设置。在一些设置中，刺激器装置可以是可生物降解的或由不可生物降解的医用级聚合物和/或合金(硅酮、丙烯酸类树脂、水凝胶、NiTi、钛、钢、金等)制成。

图7示出用于刺激组织的刺激器装置的另一示例性设置。图7的刺激器装置与图6所示装置类似，如此，可以包括一对可操作地连接到定位在面板26中的线圈32的导体30。如图7所示，导体30沿着本体20的径向外表面延伸。虽然没有在图7中示出，与图6中的窗口28相似的一个或多个窗口可以沿着本体20的一些部分设置或嵌入本体20的一些部分，以便将导体30暴露于组织。在其他设置中，导体30可以沿本体20的外圆周表面延伸，并且可以与本体20的外表面平齐。在一种设置中，导体30可嵌入在本体20的厚度内。另外，图7的刺激器装置可以包括延伸通过面板26和本体20的管腔50。管腔50可以被配置用于使眼泪4通过管腔从近端22向远端24排出。在另一种设置中，如图8所示，省略了面板26。取而代之地，线圈32可以定位在本体20上、嵌入本体20内或围绕本体20设置。另外，控制子系统34和任意传感器40可以定位在本体20上或嵌入本体20内。在这样的设置中，本体20整体可以被容纳在鼻泪引流系统的小管12内。

在进一步的设置中，如图9所示，本体20可以由编织物或网状结构52组成。网状结构52可以包括支柱52a的网络，形成多个封闭的单元格54。虽然没有示出，但在某些设置中，网状结构52的孔隙率可沿网状结构52的长度变化。可选地，网状结构52可以被配置成沿着本体20的长度扩张到不同尺寸(例如直径)。也就是说，网状结构52的一些部分可以比网状结构52的其他部分扩张到更大的程度，以便沿着本体20形成一系列峰和谷。因此，扩张到较大程度(未示出)的网状结构52部分可以牢固地接触组织，而扩张到较小程度(未示出)网状结构52部分可能不与组织接触。如此，可以使本体20施加在组织上的总压力减少或最小化。

网状结构52可以包括任何一种或多种适当的生物相容性材料，例如，钛镍合金或聚合物。可选地，网状结构52可以由导电材料组成。在这种设置中，分开的导体30可能不是必要的。相反，刺激可以通过导电的网状结构52传递到小管12的组织。在一些设置中，网状结构52可以是自扩张的。也就是说，通过将包含网状结构52的本体20插入小管12内，网状结构52可以扩张以保持导体30和小管12内的组织之间的接触。在其他设置中，网状结构52可以是不可自扩张的。也就是说，在布置在小管12内之后，扩张装置(例如气球)可以插入管腔50并扩张(例如充气)以扩大网状结构52。在这两种设置任一者中，网状结构52可以促使、推动或保持导体30与组织的接触，从而增加刺激的效能。例如，如图10所示，图9的刺激器装置可以插入鼻泪引流系统的小管12内。虽然在鼻泪引流系统中仅示出单个刺激器装置，但可以在其中设置多个刺激器装置。例如，第一刺激器装置可定位在小管12内，而第二刺激器装置可以定位在鼻泪引流系统的第二小管12内。另外或可替代地，多个刺激器装置可以定位在鼻泪引流系统的同一个或共用小管12内。虽然未示出，图8和图9的刺激器装置还包括如图6和7所示的面板26。

图11示出了另一设置的分解图，其中本体20包括保持部60。保持部60可选择性地扩张以便于本体20在小管12内的保持。保持部60包括一个气球或其他类似的可扩张构件，当流体(如空气、生理盐水、水凝胶等)通过输送管腔(未显示)注入时，气球或其他类似的可扩张构件可以如图11所示地扩张，从而将本体20嵌入、捕捉或固定在小管12内的正确位置。可选地，保持部60可以由自扩张材料构成。即，当保持部60暴露于小管12内的体热时，保持部60可扩张。图12示出了另一种设置的分解图，其中本体20可包括弹簧或线圈。在某些设置中，本体20可以是线圈32的延伸，或者是连接到线圈32的离散的构件。如图所示，导体30可以沿本体20的线圈的长度延伸。此外，在一些设置中，本体20的线圈自身是导电的，从而无需设置单独的导体30。

在另一种设置中，如图13所示，可在鼻泪引流系统中设置多个刺激器装置。例如，在第一小管12内设置两个刺激器装置，而在第二小管12内可以设置另外两个刺激器装置。在各个小管12内的第一刺激器装置70可以包括面板26，面板26毗邻各小管12的泪点10。在各个小管12内的第二个刺激器装置72可不包括面板26。这样，各个第二刺激器装置72可被完全容纳在小管12内。如图13所示，第一刺激器装置70和第二刺激器装置72可以具有不同的设置。例如，第一刺激器装置70在构造和功能上可以类似于图7所示的刺激器装置，而第二刺激器装置72在构造和功能上可以类似于图9所示的刺激器装置。然而，这种设置只是示例性的。在替代设置中，第一激器装置70和第二刺激器装置72中的每一个都可以与其他刺激器装置相同或不同。

如图13所示，第一激器装置70和第二刺激器装置72中的每一个可以包括磁性构件74。例如，在第一小管12内的第一个刺激器装置70可包括一个磁性构件74，其极点取向(pole orientation)与第一小管12内的第二刺激器装置72中的磁性构件74的极点取向相反。同理，第二个小管12内的第一刺激器装置70可包括一个磁性构件74，其极点取向与第二小管12内的第二刺激器装置72中的磁性构件74的极点取向相反。也就是说，在一个共同的小管12中的一对刺激器装置彼此吸引，从而维持第一刺激器装置70相对于第二刺激器装置72的相对定位。可替代地，在第一小管12内的第一刺激器装置70可包括一个磁性构件74，其极点取向与第一小管12内的第二刺激器装置72中的磁性构件74的极点取向相同。同样，第二个小管12内的第一刺激器装置70可包括一个磁性构件74，其极点取向与第二小管12内的第二刺激器装置72中的磁性构件74的极点取向相同。也就是说，在一个共用的小管12内的一对刺激器装置彼此排斥，从而使第一刺激器装置70相对于第二刺激器装置72保持相对间隔。此外，在第一小管12内的第一刺激器装置70和第二刺激器装置72中的任一或二者可与第二小管12的第一刺激器装置70和第二刺激器装置72中的任一或二者连接。以这种方式，两个刺激器装置70或72可以被同时插入，并可在适当位置彼此连接或固定。

为了插入上述图4、5、6-9、11或12的刺激器装置中的任意一个，用户可以收集以下物品：泪点扩张器、任一上述的刺激器装置以及合适的钳子。可使用任何适合的泪点扩张器，例如，可重复使用的、可高压消毒的(autoclavable)不锈钢扩张器。接下来，用户可以对受试者的泪点10施加一滴局部麻醉剂，从而麻木或钝化该区域中敏感性。接下来，可以将受试者置于裂隙灯之后，并且如有需要，用户可以扩张受试者的泪点10。然后，用户可以用钳子(例如通过本体20)夹持任一上述刺激器装置，并将远端24插入泪点10。用户可以继续插入刺激器装置：(1)直至整个刺激器装置通过泪点10并进入小管12；或(2)直至面板26(如果适用)邻接泪点10。接下来，用户可以通过裂隙灯看到植入的刺激器装置，以确保正确的取向。如果需要，用户还可以对植入的刺激器装置施加轻轻向下的压力直到面板26(如果适用)邻接泪点10或与泪点10齐平。然后，根据需要用户可以重复这一过程，以将所有需要的刺激器装置插入到受试者的鼻泪引流系统内。此外，在图9的刺激器装置的情况下，如果网状结构52不是自扩张的网状结构，用户可以将扩张机构(例如气球)放入到管腔50内以使网状结构52扩张。

在刺激器装置包括管腔50(或管腔222)的设置中，导引器(introducer)(未显示)可以通过管腔50(或管腔222)朝向远端24(或远端103)延伸，直到导引器的一端邻接或接合远端24(或远端103)的一部分和/或连接到远端24(或远端103)。然后就可以操纵导引器以拉伸或松弛本体20(或本体112)，使得本体20(或本体112)的直径从静息状态直径暂时减小为减小的口径直径。拉伸后，本体20(或本体112)可以通过泪点10和小管12插入。插入后，可以从管腔50(或管腔222)解耦或移除插入装置，使得本体20(或本体112)可能恢复或扩张至其静息状态直径。这样的设置有助于增强本体20(或本体112)和周围组织之间的接触，以及增强本体20(或112)在小管12内的保持。在这种设置中，用户可无需扩张泪点10。

此外，在一些设置中，在植入上述刺激器装置之一之前，可以使用一个装置测试刺激剂量的功效。这样，可以将一个探头(未示出)可操作地(无线或有线地)连接到能量源并定位于小管12中。电源然后可以进行校准，直到受试者和/或用户观察到期望的流泪反应。这种期望的流泪反应可以主观地确定，或通过例如包括Schirmer测试或泪湖的光学相干层析成像(optical coherence tomography imaging)的客观测量确定。

虽然已知以前的治疗装置(例如参见，美国专利号：5,713,833；7,146,209；8,996,137；以及美国专利申请公开号2013/0006326，其全部内容均以引用的方式并入本文)，此处公开的装置可展示出大量的优点，例如包括：1)在植入或插入后，所公开的装置没有任何部分进入鼻腔或接触鼻中隔；2)在植入或插入后，此处公开的装置可以完全位于眼泪引流系统内，该眼泪引流系统汇入鼻腔内但不同于鼻腔；3)所公开的装置可包括近端面板，近端面板容易接近以便于在需要时进行装置移除；4)所公开的装置可无需与受试者相互作用，可以一次插入并在长或短的时间内发挥作用；5)所公开的系统可以用来分析在面板水平的泪膜并为泪膜环境提供实时反馈；6)该系统可以避免与含有血管的鼻腔接触，因此不太可能导致出血、发炎和/或不适；以及7)该系统可以通过两种独立的机制来治疗干眼，这两种机制包括阻止眼泪从眼表面流入泪液引流系统和在鼻泪黏膜水平提供刺激以产生更多的泪液。

下面将进一步讨论所公开的示例的各种部件。

用户界面

在此处所述的刺激器包含用户界面的情况下，用户界面可以包括一个或多个操作机构，从而可以让用户控制刺激器的一个或多个功能。例如，操作机构可以允许用户打开或关闭装置、启动或停止刺激、改变刺激的强度、改变刺激的持续时间、改变刺激模式等。在一个例子中，这些操作机构可以激活或关闭不同的功能和/或可以改变不同的参数，基于它们的操作方式(例如，短按一个按钮，长按一个按钮、以按压动作的特殊图案按一个按钮、以不同角度或不同速度旋转表盘)。一个或多个操作机构中的每一个都可以是任何适合的结构，例如但不限于按钮、滑块、操作杆、触摸板、旋钮、或壳体的可变形/可挤压的部分，并且刺激器可包括不同的操作机构的任意组合。

另外或可替代地，在一些变型中，刺激器本体可以包括显示器，其可配置用于通过文本和/或图像向用户传达信息。另外或可选地，刺激器本体可包括扬声器或蜂鸣器，其配置用于产生一个或多个语音提示或其他声音。另外或可替代地，刺激器本体可以被配置用于振动。当刺激器本体设置用于振动时，振动的持续时间和/或重复可以向用户传达信息。应该意识到，当刺激器配置用于传递机械刺激(例如振动)时，如下所详细描述地，机械刺激传递所引起的振动和/或噪声可用于向用户传递信息。

如前所述，根据本公开，可以使用多个振动元件。当使用多个压电振动元件时，这些压电振动元件应该对齐以使得它们发出的振动波不会互相压缩，也不会减弱其中一个或另外其他压电振动元件发出的振动波的效果。在振动元件堆叠(即相互接触)的情况下，本领域的技术人员将认识到振动元件的磁极应该对齐，以便正极彼此接触，而负极在堆叠结构的相对的端部。另一方面，如果多个振动元件不是堆叠的，而是彼此隔开的，例如优选在它们发射波的能量为最小的轴上的位置处彼此隔开。这些位置主要基于这些振动元件产生的波的波长。

应当认识到，虽然上述用户界面位于刺激器本体上，但在其他变型中，刺激器的用户界面的所有部分可以位于生物刺激换能器上。另外或可替换地，用户界面的全部或一部分可以位于可以物理地或无线地附接到刺激器的单独的单元上。例如，在一些变型中，其中刺激被配置用于连接到电脑或移动装置(例如手机、平板电脑、可穿戴计算机(例如光学头戴式显示器，如Google Glass^TM)等，将在下文详细讨论)，移动装置可以作为用户界面。例如，移动装置可以作为显示器来向用户传送信息，或者可允许用户控制或编程该装置。

控制子系统

通常，控制子系统可以被配置用于通过生物刺激换能器控制待传递给受试者的刺激。控制子系统可以包含在刺激器的壳体中。控制子系统可以连接到刺激器的操作机构(例如按钮)，该操作机构允许控制子系统接收来自用户的输入。控制子系统还可以连接到被配置用于向用户提供反馈或传送信息的机构。

另外或可替代地，控制子系统可以包括通信子系统。通信子系统可以被配置用于刺激器和外部源之间的数据和/或能量的通信。例如，在一些变型中，通信子系统可以被配置用于允许刺激器与外部装置(例如外部程序设计器、基站、笔记本电脑或其他计算机、诸如手机或平板电脑的移动装置、可穿戴计算机(例如光学头戴式显示器，如Google Glass^TM)等)进行无线通信(例如通过Wi-Fi、蓝牙等)，并且可以包含天线、线圈等。另外或可替代地，通信子系统可以被配置用于与外部装置(例如闪存驱动器、笔记本电脑或其他计算机、诸如手机、掌上导航机或平板电脑之类的移动装置等)通过有线传输线通信。在这些变型中，刺激器可包括一个或多个配置用于将刺激器物理连接到外部装置的端口(如USB端口)、连接器和/或电缆，使得可以在刺激器和外部装置之间传输数据和/或能量。

电源

刺激器可以包括电源。电源可以是能够运行刺激器的一个或多个功能的任何适合的电源，例如一个或多个电池、电容器等。在一个示例中，电源是可再充电的。在一个示例中，可再充电的电源可以无线充电。

电极

当所述刺激器被配置用于传递电刺激时，至少一个生物刺激换能器可包括一个或多个配置用于给组织提供刺激的电极。在一些其他变型中，电极例如可以是椭球形的、球形的、卵形的或其他类似的形状。但在其他变型中，电极可以包括电极的阵列。在一个具有电极的阵列的例子中，即使该阵列中一个或多个电极失效也可以使刺激传递到组织，和/或可以促使用泪道系统生物刺激换能器进行单侧的刺激。当电刺激通过电极传递时，刺激能量可以指向粘膜。这有助于选择性地激活粘膜中的神经，同时使朝附属区域的神经激活最小化。该电极可具有任何适合的长度，如在约1mm和约10mm之间、在约3mm和约7mm之间、约5mm、或超过约10mm。

此处所述的一个或多个电极可以由一种或多种导电材料制成。在一个例子中，这些电极可包括金属(如不锈钢、钛、钽、铂或铂-铱，它们的其他合金等)、导电陶瓷(例如氮化钛)、液体、凝胶等。在一个示例中，电极可以包括配置用于促进生物刺激换能器的电极与组织之间的电接触(即，所有电极或电极的一部分，如覆盖物)的一种或多种材料。在某些情况下，组织提供的阻抗可能至少部分地依赖于泪道系统中的流体状物质(如粘液)的存在或缺失。通过在电极和组织之间提供湿界面，该一种或多种材料有助于使对受试者组织阻抗的影响最小化，从而可以使电极受到的阻抗正常化。这可能又使用户体验到的输出和感觉正常化。

在此，生物刺激换能器是在一些情况下关于电刺激的传递而描述的，应该认识到本文描述的刺激器可以被配置用于传递其他类型的刺激，包括机械刺激、化学刺激或其他形式的刺激。在刺激器被配置用于传递机械刺激的变型中，泪道系统的生物刺激换能器可以配置用于将振动能量传递至泪囊的黏膜和鼻泪管的上部区域的粘膜。在刺激器可以包括一个或多个生物刺激换能器的变型中，所述生物刺激换能器被配置为至少部分地插入到泪道系统中(如本文所述)，所述生物刺激换能器可被配置为相对于组织振动。在将刺激器植入鼻腔或鼻窦腔的变型中，刺激器的一个或多个部位可被配置为用于振动。在一个示例中，可以使用位于本体外部的一个或多个磁性部件来产生振动。在这些变型中，可用机械能激活不同神经元中的机械感受器。

另外或可替代地，泪道系统生物刺激换能器可被配置为用于向组织传递超声能量。在这些变型中，尽管泪道系统生物刺激换能器不需要包括电极，但泪道系统生物刺激换能器(和刺激器本体)可以被配置成具有类似于本文所述的物理性质。取而代之地，泪道系统生物刺激换能器或刺激器本体可包括配置用于使全部或部分泪道系统刺激器振动的振动马达，或可包括配置用于传递超声能量的一个或多个超声换能器。在一个示例中，超声换能器可以位于在此所述的电极的适当位置中。

在一些其他的变型中，本文描述的刺激器可以被配置用于传递热的、光的和/或磁性的刺激。在一个例子中，刺激器可以被配置为通过泪道系统生物刺激换能器将一个或多个空气脉冲传递至组织，从而刺激组织。空气脉冲可以通过压缩空气的源之类的产生。在一个示例中，气体可以被(例如机械地或通过一个或多个热活化纤维)加热或冷却。在其他变型中，泪道系统生物刺激换能器可以被加热或冷却，以提供对组织的热刺激。此外或可替代地，刺激器可以包括一个或多个产生光或产生磁场的元件，可以用来通过泪道系统的生物刺激换能器刺激泪囊的黏膜和鼻泪管的上部区域的粘膜。

但是，在其他的变型中，生物刺激换能器可被配置用于向泪囊的粘膜和鼻泪管的上部区域的粘膜传递一种或多种化学药剂。该化学药剂可以是一种或多种药物，例如组胺受体激动剂、烟碱激动剂等。在其他的变型中，化学药剂可以包含一种或多种刺激物，如氨、苯、氧化亚氮、辣椒素(如硫代丙醛-S-氧化物)、芥末油、辣根、结晶二氧化硅等。在这些示例中泪道系统生物刺激换能器可以包括用于传递一种或多种化学药剂的传递端口，并且还可包括管腔，管腔将传递端口连接至位于刺激生物刺激换能器的基座部件和/或在刺激器本体中的一个或多个存储库(reservoir)。电连接

一般来说，当本文描述的刺激器配置用于传递电刺激时，刺激器的电极可以电连接到刺激器电路，使得刺激器可产生刺激并将刺激通过一个或多个电极传递到组织。因此，在此所述的刺激器可以包括一个或多个配置用于通过导线将电极电连接至刺激器本体的一部分(例如安置在刺激器本体内的刺激子系统)的电连接件。在生物刺激换能器和刺激器本体间接连接的变型中，间接连接件(例如电缆、绳子等)可以作为刺激器电路和电极之间的电连接件。在生物刺激换能器和刺激器体直接连接的变型中，刺激器本体和生物刺激换能器可包括导电元件，这些导电元件被配置用于当本体和生物刺激换能器连接时将生物刺激换能器的电极电连接到刺激器电路。

一次性设计

在一个示例中，刺激器的一些部分或全部可以是一次性的。在刺激器本体永久附接在生物刺激换能器上的变型中，整个刺激器可以是一次性的。在其他变体形式中，刺激器的一个或多个部分可以是可重复利用的。例如，在生物刺激换能器可拆卸地连接到刺激器本体的变型中，刺激器本体可以重复使用，而生物刺激换能器可以是一次性的。如此，可以周期性地更换生物刺激换能器，下文将更详细地描述。但在其他的变型中，生物刺激换能器区段的一部分可以是一次性的(例如生物刺激换能器包括一次性的区段)，并且可以周期性地更换。在一个例子中，在此所述的刺激器另外还具有这样的特征，即，鼓励或要求用户在一定时期或定期地更换刺激器或刺激器的部件以保持适当的卫生。

另外或可替代地，在一些变型中，当使用的生物刺激换能器附接到刺激器本体时，刺激器可以被配置为提醒用户和/或进入不可操作的状态。刺激器可以以任何适合的方式提醒用户，并且可以额外地或可替代地配置用于指示用户如本文所述地替换生物刺激换能器。在这些变型中，刺激器可包括一个机制以确定附接的生物刺激换能器是否是新的(即，该生物刺激换能器是否在之前已被附接到一个刺激器本体)。在一个示例中，用于确定生物刺激换能器是否为新的的机制可包括熔断器。在一个示例中，当生物刺激换能器连接到刺激器本体时，熔断器可以暂时使刺激器电路短路。

另外或可替代地，基站可以被配置成无线地发送或接收来自刺激器的数据。在刺激器和基站之间传输数据的变型中，基站可以被配置用于向刺激器提供程序指令。基站可以被配置为附接到外部计算装置，以传输从刺激器下载的数据和/或接收待提供给刺激器的程序指令。在基站包括端口(例如USB端口)的变型中，端口可用于将基站附接到外部计算装置。外部装置连接

在一些变型中，本文描述的刺激器可以被配置用于连接到外部装置，如移动装置(例如手机、平板电脑、可穿戴式计算机(例如光学头戴式显示器，如Google Glass^TM)等)、计算机等。刺激器可以被配置为通过任何适合的连接方法连接到外部装置。在一些变型中，连接方法可以是无线的(例如通过Wi-Fi、蓝牙等)，并且刺激器可以包括天线等。在一个示例中，装置可以通过外部装置上的程序应用或“app”而被编程。在一个示例中，通过借助装置天线的通信而将装置连接至外部装置，可以实时地操作该装置。另外或可替代地，连接方法可以通过有线传输线。在这些变型中，刺激器可包括一个或多个端口(如USB端口)、连接器和/或电缆，配置用于将刺激器物理连接至外部装置。在一个例子中，刺激器可使用有线或无线连接来连接到因特网，通过因特网可以将此机器连接到外部装置。在这些变型中，装置可以位于较远的位置(例如在制造商、在医生办公室等)。

在刺激器被配置为连接到外部装置的情况下，该装置可以被配置用于执行与刺激器相关的一个或多个操作。例如，在一些变型中，刺激器被配置为用于收集数据(例如一个或多个受试者参数、刺激时机或刺激参数、刺激器诊断信息，如本文更详细地描述)并将该数据存储在刺激器的存储单元中，刺激器到装置的连接允许将存储在刺激器的存储单元中的数据转移到装置。具体而言，装置和刺激器可以被程序化，以便在装置和刺激器连接后，装置可以下载存储在刺激器的存储器中的记录数据。在一个示例中，一旦将数据从刺激器转移到装置，刺激器可以被配置用于从刺激器存储器中删除此数据。由于装置中可用的内存量可能大于刺激器中的内存量，这种转移可增加为受试者积累的数据。

除了转移存储在刺激器存储器中的数据之外或取而代之地，装置还可以被配置为当两者连接时收集和存储来自刺激器的实时数据。在一个示例中，刺激器也可被配置用于将该数据存储在刺激器存储器中。在某些情况下，该装置可以被配置用于将来自装置的数据(例如通过因特网连接、蜂窝数据网络等)传输到外部位置(例如可以分析数据的数据库、允许医生监测数据的医生办公室，并在某些情况下提供反馈)。

在一个示例中，该装置可以被配置为请求用户输入。例如，如果刺激器被用于在连接到装置时提供刺激，则该装置可被配置用于请求用户输入关于受试者的体验(例如受试者的舒适/不适程度、受试者症状的状态)的数据。在一个示例中，该装置可以被配置用于向用户展示数据(和/或数据的分析)。例如，该装置可被配置用于显示关于刺激频率、刺激的平均持续时间、受试者舒适度随时间变化的图表等的信息。在一个示例中，该装置可以被配置用于与制造商、临床医生、朋友或其他人共享数据或数据的分析。

植入式刺激器

在此处所述的刺激系统的一些变型中，刺激系统可包括被配置用于永久或暂时地植入受试者中的刺激器。应该认识到植入式刺激器不需要手术植入。在一些情况下，植入式刺激器可以配置使得刺激器可以被用户插入和/或移除。在一些情况下，植入式刺激器可由医疗专业人员插入和/或移除。在其他情况下，刺激器可被配置为被植入或以其他方式附接至鼻腔或鼻窦腔内的组织。

在其他的变型中，本文描述的刺激系统可包括被配置用于植入粘膜组织内或之下的刺激器。刺激器可以植入鼻腔或鼻窦腔内，可放置在粘膜内、粘膜下、粘膜与骨和/或软骨之间、软骨内等。一般来说，刺激器可以包括刺激器本体和一个或多个电极，并且可以包括在公开号2013/0006326Al、申请日为2012年4月6日、题目为“Stimulation devices andmethods”的美国专利申请中描述刺激器中的任意一个，该申请的全部内容以引用的方式结合入本文中。

装置插入

虽然没有限制本公开，装置的插入方法是以一种与引入Crawford管类似的方法将未扩张的装置引入到泪点侧。在一个例子中，可设想将该装置的可扩张的远端安装通过泪点和小管，其中该装置的存储库位于泪囊中，以允许符合解剖学特征的潜在的扩张。在一个例子中，近端面板依靠在泪点上。在一个例子中，润滑剂加在系统上以允许更加光滑的非创伤性插入。在不限制装置的情况下，可以想到装置符合标准的解剖尺寸变化。在一个例子中，该装置可能用于不同尺寸和年龄范围的受试者。在一个例子中，该装置可能不适用于特定的受试者，包括但不限于具有鼻泪系统损伤的受试者、患有慢性鼻炎或泪囊炎的受试者。泪囊炎是一种泪囊的炎症，常由鼻泪管阻塞或感染引起。在一个示例中，该装置起效和作用至少两个月或大于六十天。在治疗干眼的特殊情况下，该装置疗法可以持续至少两个月。

刺激方法

一般来说，本文描述的刺激器和刺激系统可以被配置用来刺激泪囊粘膜和鼻泪管上部区域的粘膜。在一个示例中，刺激可用于使用户产生眼泪。一般来说，(如上所述的)刺激器可配置用于刺激一个或多个鼻或鼻窦传入神经纤维，进而可通过鼻泪反射激发流泪反应。在某些情况下，这可能包括刺激三叉神经或三叉神经传入纤维的一个或多个分支。在某些情况下，这可能包括刺激三叉神经的眼部96分支。这种刺激可用于治疗各种形式的干眼，包括(但不限于)慢性干眼、阵发性干眼、季节性干眼、缺水性干眼或蒸发性干眼。

在某些情况下，刺激可以用作预防性措施，以治疗患干眼症的风险增加的用户，如待接受或曾接受过眼部手术(如屈光矫正视力和/或白内障手术)的受试者。在其他情况下，刺激器可用于治疗眼部过敏。例如，泪液产生的增加可以从眼睛中冲掉过敏原和其他炎性介质。在某些情况下，通过本文描述的刺激器传递的刺激可以被配置用于促使适应过敏反应过程中激活的神经通路(例如通过在较长的一段时间连续提供刺激信号)。这可能会导致反射适应，因此可以抑制用户通常对过敏原的反应。

位置

当植入式刺激器用于提供刺激时，植入式刺激器可定位于鼻腔或鼻窦腔(或多个鼻腔或鼻窦腔)内。当刺激器用于提供刺激时，刺激器的一个或多个泪道系统生物刺激换能器可在用户的泪道系统中被激发，并且可以将(如上所述的)刺激信号传递到粘膜组织。

泪道系统生物刺激换能器的一部分被定位和/或被操纵使其放置为与任何适合的组织相接触。(在刺激器被配置用于传递电刺激的变型中，刺激器可以被定位和/或操纵，从而使电极与任何合适的组织相接触)。例如，一个或多个泪道系统生物刺激换能器可被放置成与泪液引流系统或鼻泪粘膜等接触。当刺激器是用来产生如本文所讨论的流泪反应，可将生物刺激换能器的一部分(例如电极)与泪道系统黏膜接触。在某些情况下，目标区域可能包括由滑车下神经支配的组织。在某些情况下，泪道系统黏膜的目标区域可位于泪点和鼻泪管之间。在一个示例中，可取的是将约0.5mm至约30mm之间的生物刺激换能器的一部分(例如电极)置于受试者的眼泪引流系统中。如本文所述，在某些情况下，引导生物刺激换能器，使一部分(例如电极)朝向泪囊和鼻泪管。避免隔膜神经和周围神经的刺激是期望的，以减少无意刺激嗅觉区域而可能产生的副作用。

电刺激

在一个示例中，刺激可以单侧递送(例如在单个鼻孔中)。例如，在刺激器包括单个生物刺激换能器的变型中，生物刺激换能器可通过泪点置入泪道系统中，刺激可以通过生物刺激换能器传递到泪道系统。应当认识到，在变型一些刺激是电刺激的变型中，电极或其他返回电极可贴附到或以其他方式放置成与泪道系统外的解剖区域相接触。在一个示例中，这种与电极的外部连接可用于装置的测试阶段、植入后。在一些变型刺激器包括两个或两个以上的生物刺激换能器的变型中，各个生物刺激换能器可放在每只眼睛的第一泪点中，而且生物刺激换能器中的一些或全部可用于传递刺激到粘膜组织。在变型刺激器包括两个或两个以上的生物刺激换能器的其他变型中，至少一个生物刺激换能器可以被放置在每只眼睛的第一泪点，而至少一个生物刺激换能器可以被放置在每只眼睛的第二泪点。在一些例子中，每只眼睛可具有两个植入到各个泪道系统的装置。在一个例子中，眼睛的每个泪点可包含一个植入的医疗装置。在一些刺激是电刺激的变型中，每个泪道系统中的一些或全部生物刺激换能器可用于向各个泪道系统提供单侧电刺激(例如各个泪道系统中的一个或多个生物刺激换能器可以独立地保持为非活动状态)。

在一个例子中，刺激器可用于提供泪道系统粘膜组织的双侧刺激。在这些变型中，至少一个包括生物刺激换能器的刺激器装置可位于第一泪道系统中，并且至少一个包括生物刺激换能器的刺激器装置可位于第二泪道系统中。在这些变型中，当刺激是电性的时候，可以在第一泪道系统中的生物刺激换能器和第二泪道系统的生物刺激换能器之间传递电刺激，这可能导致电流在两个装置之间流动。

电刺激：波形

当刺激是电性的，通过本文描述的刺激器传递的电刺激可包括一种波形或多种波形，可针对特定的治疗方案和/或具体受试者调整。波形可以是脉冲式的，也可以是连续的。应该认识到，本文描述的波形可以通过双极配置或单极配置来传递。当刺激器被配置用于提供连续波形时，波形可以是正弦的、准正弦的、方波、锯齿/斜坡或三角形波形、及其截断三角形(例如，当达到一定振幅的波形平稳期)等。一般来说，波形的频率和峰到峰的幅度是恒定的，但在一些变型中，刺激器可以配置用于使波形的频率和/或振幅变化。这种变化可以根据预先确定的计划进行，也可以配置为在给定参数范围内随机发生。例如，在一些变型中，连续的波形可以被配置成使得波形的峰到峰值幅度随时间(例如根据具有拍频的正弦函数)变化。在某些情况下，随时间变化的刺激波形的幅度和/或频率，或脉冲刺激开启和关闭(例如1秒开/1秒关、5秒开/5秒关)，可能有助于减少受试者的适应(在刺激期间，在适应过程中受试者对刺激的反应减小)。另外或可替代地，在刺激开始时缓慢增加(ramp)刺激波形的幅度可以增加舒适度。

当刺激器配置用于产生脉冲式的电波波形时，脉冲可以是任何适合的脉冲(例如矩形脉冲、半正失脉冲等)。由这些波形传递的脉冲可以是双相的、交替单相、单相、或之类的。当脉冲是双相的时，脉冲可以包括一对具有相反极性的单相部分(例如第一相和具有与第一相相反极性的电荷平衡相)。在一个示例中，可以将双相脉冲配置为电荷平衡的，以便由双相脉冲传递的净电荷大约为零。在一个示例中，双相脉冲可以是对称的，使得第一相和电荷平衡相具有相同的脉冲宽度和幅度。具有对称的双相脉冲可以使相同类型的刺激传递到每一个泪道系统。第一相的脉冲可以刺激鼻子的第一侧(同时向鼻子的第二侧提供电荷平衡相)，而相反相的脉冲可以刺激鼻子的第二侧(同时向鼻子的第一侧提供电荷平衡相)。在其他变型中，双相脉冲可能是非对称的，第一脉冲的幅度和/或脉冲宽度可能与电荷平衡相的幅度和/或脉冲宽度不同。此外，双相脉冲的各个相可以是电压控制的，也可以是电流控制的。在一个示例中，双相脉冲的第一相和电荷平衡相都可以是电流控制的。在其他的变型中，双相脉冲的第一相和电荷平衡相都可以是电压控制的。在其他的变型中，双相脉冲的第一相可以是电流控制的，双相脉冲的第二相可以是电压控制的，反之亦然。

在波形可以包括双相脉冲的变型中，双相脉冲可以有任何适合的频率、脉冲宽度和幅度。例如，在本文描述的刺激器通过刺激泪囊黏膜和鼻泪管上部区域的粘膜用来治疗干眼或产生流泪反应情况中，刺激器可产生频率在约0.1Hz和约200Hz之间的双相脉冲波形。在一个例子中，频率优选在大约10Hz和大约60Hz之间。在一个例子中，频率优选在大约25Hz和大约35Hz之间。在一个例子中，频率优选在大约50Hz和大约90Hz之间。在一个例子中，频率优选在大约65Hz和大约75Hz之间。在其他变型中，频率优选在大约130Hz和大约170Hz之间。在一个例子中，频率优选在大约145Hz和大约155Hz之间。在一个例子中，例如在大约145Hz和大约155Hz之间的高频率可能对于刺激/激活目标神经的各个脉冲来说太高。因此，刺激可以被受试者理解为随机性的因素，这进而又可能有助于减少受试者的适应。

同样，对干眼的治疗，当刺激是电性的并且双相脉冲的第一相是电流控制的，第一相优选具有在约10μA和100mA之间的幅度。在一个示例中，振幅可以优选在大约0.1mA和大约10mA之间。当双相脉冲的第一相是电压控制的，第一相优选具有在约10mV和约100V之间的幅度。此外，第一相优选具有在约1μs和10ms之间的脉冲宽度。在一个示例中，脉冲宽度可优选在约10μs到约100μs之间。在其他的变型中，脉冲宽度可优选在约100μs和约1ms之间。

当电脉冲波形为交替单相脉冲波形时，刺激器传递的各个脉冲可具有单一相，相继的脉冲可具有交替的极性。一般来说，交替单相脉冲以给定的频率(如以上所列出的频率中的一个或多个，如30Hz和50Hz之间)成对传递，并且具有在这对脉冲的第一脉冲和第二脉冲之间的脉冲间的间隔(例如，100μs、在50μs和150μs之间等)。每个脉冲可以是电流控制的或电压控制的，连续脉冲不需要两个都是电流控制的或两个都是电压控制。在一些脉冲波形是电荷平衡的变型中，波形在一对单相脉冲的传递之后可能包括被动的电荷平衡相，这可使波形补偿脉冲之间的电荷差异。

当配置用于传递电刺激的刺激器被定位以使得将电极放置在鼻中隔任一侧上，交替单相脉冲可以促进泪囊粘膜和鼻泪管上部区域的粘膜的双侧刺激。第一个相的脉冲可刺激鼻子的第一侧(同时为鼻子的第二侧提供电荷平衡相)，而相反相的脉冲会刺激鼻子的第二侧(同时为鼻子的第一侧提供电荷平衡相)，由于神经可能对阳极和阴极脉冲反应不同。脉冲间的间隔可以给第一相提供的刺激一定时间，从而在被反相脉冲逆转之前激活/极化目标神经。

当刺激器被配置用于传递脉冲式的波形时，刺激振幅、脉冲宽度和频率从脉冲到脉冲可能是相同的，或随时间变化。例如，在一个例子中，脉冲的幅度可能随时间而变化。在一个例子中，脉冲的幅度可能根据正弦曲线变化。在一个示例中，刺激波形可以是调制的高频信号(例如正弦的)，其可在上述范围的拍频下进行调制。在这种变型中，载波频率可能在大约100Hz和大约100kHz之间。在其他变型中，脉冲的幅度可以(以线性、指数等的方式)从最小值增加到最大值又降到最小值，并且在必要时重复该过程。在一个示例中，用户可以在刺激传递的过程中控制刺激。在装置已经定位使得生物刺激换能器(例如一个或多个电极)与泪囊黏膜和鼻泪管部区域相接触，用户可以通过远程操作系统增加刺激的强度。期望的是，为患者增加刺激强度直至刺激引起感觉异常(如刺痛、痒、针扎感)。因此，患者可以自己确定适当的刺激强度，并自己调节刺激到有效的水平以达到期望的结果(如产生眼泪)。期望的是，为了使不适最小化，用户可能需要缓慢地增加刺激强度。

在某些情况下，可能需要配置刺激波形以最少化副作用。在某些情况下，可能期望促进较大直径的神经(如三叉神经的传入纤维)的刺激，如此可以促进治疗效果，同时减少可能会导致疼痛、不适或粘液产生的较小神经(例如a-delta神经纤维、c神经纤维、交感和副交感神经纤维)的刺激。避开这些神经纤维的一种方法是直接刺激泪囊内的粘膜，同时避开鼻腔和鼻中隔。一般来说，对于较小的脉冲宽度，较大直径神经的激活阈值可能低于较小神经纤维的激活阈值。相反，对于较大的脉冲宽度，较大直径神经的激活阈值可能高于较小神经纤维的激活阈值。因此，在某些情况下，可能需要选择优选驱动较大直径神经的脉冲宽度。在一个例子中，脉冲宽度可以在30μs和约70μs之间或可在约30μs和约150μs之间。

应该理解的是，本文所描述的电刺激装置和系统可用于一个或多个诊断功能，用于调节血流(例如治疗头痛)、促进愈合等。此外，本文所述的刺激系统、装置和方法目的是用于人类使用者，但应当理解它们可以被改造为兽医使用。

化学刺激

在一个例子中，一个或多个化学药剂可被递送到泪囊粘膜和鼻泪管上部区域的粘膜，用于治疗一种或多种病症。例如，在一个示例中，可以使用一种或多种化学药剂来治疗干眼症或促进眼泪产生反应。在一个例子中，化学药剂可以被配置用于促进三叉神经激活。化学药剂可以以任何适合的方式递送。在一个示例中，化学药剂可以通过本文所述的刺激器进行递送。在其他的变型中，化学药剂可以通过一滴或多滴(可通过该装置流入泪道系统的)滴眼液递送。化学药剂可包括上述的一种或多种药剂。

机械刺激、热刺激、光刺激以及磁刺激

如上所述地，在某些变型中，本公开描述的刺激系统可用于提供机械刺激、热刺激、光刺激和/或磁刺激。在一个示例中，刺激器可用于向泪囊粘膜和鼻泪管上部区域的粘膜传递振动能量。在一些变型中，刺激器可以包括一个或多个用于插入泪道系统(如本文描述的电刺激器)并振动的生物刺激换能器。在刺激器被植入泪道系统的变型中，刺激器的一个或多个部分在植入时可振动。在一个示例中，可以使用位于本体外部的一个或多个磁性元件来产生振动。

另外或可替代地，也可以通过包括一个或多个超声换能器的刺激器向组织传递超声能量。在刺激器配置用于给组织提供一个或多个空气脉冲的变型中，可传递一个或多个空气脉冲来刺激组织。空气脉冲可以通过压缩空气源等产生。在一个示例中，气体可以(例如机械地或通过一个或多个热激活纤维)被加热或冷却。在其他变型中，刺激器的一个或多个部分可以被加热或冷却以向组织提供热刺激。在刺激器可以包括一个或多个配置用于植入泪道系统的生物刺激换能器的变型中，刺激器可以可控地加热或冷却的生物刺激换能器。另外或可替代地，刺激器可使用一个或多个光产生元件或磁场产生元件来刺激泪囊粘膜和鼻泪管上部区域的粘膜。

治疗方案

本文所述的刺激方法可根据一种或多种治疗方案而提供以治疗疾病。例如，为了治疗干眼，刺激可以根据需要和/或按预定方案传递到受试者。在某些情况下，用户可以使用本文所述的刺激装置之一，用于在用户经历眼干症状时提供一轮刺激。一轮刺激可能有适当的持续时间(例如，在0.1秒至10分钟之间)。

在其他情况下，这些装置可用于根据计划提供刺激。例如，在一些变型中，本文所描述的刺激装置可用于每天至少一次、每周至少一次或类似地提供一轮刺激。在一个例子中，刺激装置可用于每天传递多轮刺激(例如每天至少两次治疗、每天至少三次治疗、每天至少四次治疗、每天至少五次治疗、每天至少六次治疗、每天至少七次治疗、每天至少八次治疗、每天2-10次、每天4-8次等)。在一个例子中，刺激可以每天以特定次数传递。在其他的变型中，可以由用户决定在一天中的任何时间传递刺激。当装置被用来基于计划提供刺激时，在一些变型中，每一轮的刺激都可能有相同的长度(例如大约30秒、大约1分钟、大约2分钟、大约3分钟、大约4分钟、大约5分钟、大约10分钟或者超过10分钟)。在其他的变型中，多轮刺激中的一些可能有不同的预定长度。在其他的变型中，用户可以选择某一轮刺激的长度。在一个例子中，用户可被给予一个最小刺激时间(例如约5秒、约10秒、约30秒、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟等)和/或最大刺激时间(例如约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟等)。在某些情况下，传递计划或刺激参数可以根据一天的时间而改变(例如白天使用和夜间使用)。在一个示例中，刺激器可以包括(例如作为控制子系统的一部分的)一个或多个计数器和智能件(例如微控制器、可编程逻辑(如场可编程门阵列)或专用集成电路(ASIC))。计数器可以对振荡器脉冲计数直到经过特定数，此时可以激活点刺激。此外或可替代地，计数器可以测量刺激的持续时间，智能件可以控制刺激长度。在一些示例中，刺激可以通过无线通信由外部装置程序化的自定义激活模式。

在一些例子中，刺激可以连续传递。当植入式刺激器如本文所述地用于非连续地传递刺激，植入式刺激器可以被配置成自动地传递刺激，或者可以被配置为根据指令传递刺激。例如，在一些变型中，刺激器可以被配置成在预先程序化的基础上传递刺激(例如根据本文中讨论的治疗方案)。在其他变型中，刺激器可以包括一个或多个传感器，并且可以被配置成在通过一个或多个传感器检测到预设情况时传递激励。例如，在一个示例中，刺激器可以包括湿度传感器，并且可配置成当湿度传感器记录了鼻腔或鼻窦腔中的一定干燥条件时开始传递刺激。当植入的刺激器被用户激活时，可以使用外部控制器(例如通过诸如蓝牙、近场RF、远场RF等的无线信号)来激活植入的刺激器。

治疗效果

在一个示例中，本文描述的治疗方案可用于治疗干眼症。目前干眼症的治疗选择是有限的，而且一般只能提供有限的眼部症状的缓解或眼部健康的改善。与现有的治疗选择相反，使用本文所述的刺激器的治疗方案可以提供迅速和明显的缓解和眼部健康的改善，如通过众多指标所测定的那样，包括眼泪产生、患者症状、角膜和结膜染色各方面的改善。由于通过现有的治疗方法治疗干眼症的速度较慢而且能力有限，因此，可以实现的眼部健康的缓解和改善速度和程度令人吃惊。在一个例子中，用于提供本文描述的刺激的治疗方案可引起周期性的或规律的鼻泪反射的激活，进而治疗干眼和/或改善眼部健康。周期性的或规律的鼻泪反射的激活可通过几种作用机制改善眼部健康。例如，鼻泪反射的激活可能引起流泪，这进而可将眼泪中所含的生长因子传递到眼表。这些生长因子包括表皮生长因子(EGF)。表皮生长因子是一种刺激多种组织(包括角膜、结膜和杯状细胞)生长的多肽。干眼症患者的角膜可能由于干燥和炎症而受损，因此表皮生长因子可在刺激角膜的愈合过程中起作用。通过增加可促进眼表慢性水合作用的静息眼泪的产生，并且通过在激活过程中引起眼泪产生的周期性的或规律的显著增加，周期性的或规律的鼻泪反射的激活也可以来改善眼部健康。鼻泪管反射的激活也可通过引起血管舒张(血管舒张进而促进眼部健康)而改善眼部健康。

在一些示例中，可以将抗菌涂层设置在植入物本体的至少一部分外表面上或浸渍在其中，以进一步防止植入物本体上的微生物生长。在一个例子中，抗菌涂层包括选自以下组中的试剂，该组包括：2-溴-2-硝基丙烷-l，3-二醇、5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷、7-乙基双环噁唑烷、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、硼酸、溴硝丙二醇(bronopol)、氯代十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、葡萄糖酸氯己定、氯乙酰胺、氯丁醇、氯甲基异噻唑啉酮(chloromethyl isothiazolinone)、甲基异噻唑啉(methyl isothiazoline)、2，6-二甲基-1，3-二恶烷-4-醇乙酸酯(dimethoxane)、二甲基噁唑烷、二甲基羟甲基吡唑、氯二甲苯酚、脱氢乙酸、二重氮烷基脲、二氯苄醇、DMDM乙内酰脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、海克替啶(hexetidine)、六亚甲基四胺(hexamethylenetramine)、咪唑烷基脲、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯(iodopropynyl butylcarbamate)、异噻唑啉酮、六亚甲基四铵氯化物(methenammonium chloride)、甲基二溴戊二腈(methyldibromo glutaronitrile)、MDM乙内酰脲、米诺环素(minocycline)、邻苯基苯酚、对氯间甲酚、对羟基苯甲酸酯类(对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧乙醇、吡罗克酮乙醇胺盐(piroctane olamine)、聚氨丙基双胍(polyaminopropyl biguanide)、聚甲氧基双环噁唑烷、聚甲醛、聚季铵盐-42、苯甲酸钾、山梨酸钾、丙酸、季铵盐-15、利福平、水杨酸、二硫化硒、硼酸钠，碘酸钠、羟甲基甘氨酸钠、丙酸钠、吡啶硫酮钠、山梨酸、硫柳汞、三氯生、三氯卡班，十一烯酸、酚磺酸锌和吡啶硫酮锌(zinc pyrithione)。在一个例子中，抗菌涂层可以包括一种材料，该材料选自包含以下材料的组中的一种或它们的一种或多种组合：乳酸银、磷酸银、柠檬酸银、醋酸银、苯甲酸银、氯化银、碘化银、碘酸银、硝酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银或其一种或多种混合物。在一个示例中，抗菌涂层可以包括抗生素或杀菌剂中的至少一种。例如，抗菌涂层可以包括一种平均持续几个小时到一天的暂时性麻醉剂。在其他一些例子中，抗菌涂层可以包括用于治疗潜在疾病的药物，如立即生效的丸剂(bolus)。

本公开的每一个设置可以包括与本公开的任意其他设置相关的特征中的一个或多个。以上描述仅为示例性和解释性的，且不限制这些特征。本文所使用的术语“包括”、“包含”或其他变型，旨在覆盖非排他性的包含，使得包括一系列元件的过程、方法、物体或装置不仅包括这些元件，还可以包含没有明确列举的或所述过程、方法、物体或装置所固有的其他元件。此外，本文中使用的“示例性”意思是“例子”，而不是“理想的”。

虽然参照具体应用的说明性设置对本公开的原则进行了描述，但应当理解，本公开不限于此。掌握现有技术的一般技能并能领会本文教导的技术人员将认识到其他等同的修改、应用、方面和替代都属于本文所述的设置范围。因此，本公开不应被以上描述所限制。

Claims (30)

1.一种用于诱导眼泪产生的装置，包括：

从近端向远端延伸的本体，其中，所述本体被配置为通过受试者的泪点插入；以及

定位在所述近端和所述远端之间的刺激传递机构。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述刺激传递机构包括导体。

3.根据权利要求2所述的装置，其中，所述装置还包括定位在所述本体的所述近端和所述远端之间的多个导体。

4.根据权利要求1所述的装置，其中，感应线圈可操作地耦合至所述刺激传递机构。

5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述本体被配置用于与受试者的泪小管直接接触。

6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置还包括邻近所述本体的所述近端的面板。

7.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置还包括传感器，所述传感器配置用于感测眼泪的生化特性、所述本体的放置以及刺激传递机构的操作中的一个或多个。

8.一种用于诱导眼泪产生的装置，包括：

从近端向远端延伸的本体，其中，所述本体配置用于通过受试者的泪点插入；

定位在所述近端和所述远端之间的刺激传递机构；

可操作地与所述刺激传递机构耦合的感应线圈；以及

与所述感应线圈无线耦合的外部控制器，用于感应地传递能量至所述感应线圈。

9.根据权利要求8所述的装置，其中，所述本体包括延伸通过所述本体的侧壁的开口。

10.根据权利要求9所述的装置，其中，所述刺激传递机构的至少一部分定位在所述开口中。

11.根据权利要求9所述的装置，其中，所述本体包括延伸通过所述本体的侧壁的多个开口。

12.根据权利要求8所述的装置，其中，所述刺激传递机构包括导体。

13.根据权利要求12所述的装置，其中，所述装置还包括定位在所述本体的所述近端和所述远端之间的多个导体。

14.根据权利要求8所述的装置，其中，所述装置还包括邻近所述本体的所述近端的面板。

15.根据权利要求14所述的装置，其中，所述面板的面板直径大于所述本体的所述近端的直径。

16.根据权利要求14所述的装置，其中，所述感应线圈与所述面板直接接触。

17.根据权利要求14所述的装置，其中，所述本体和所述面板包括非平面的表面。

18.根据权利要求8所述的装置，其中，所述本体是锥形的，使得所述近端具有近端直径并且所述远端具有远端直径，其中，所述远端直径小于所述近端直径。

19.根据权利要求8所述的装置，其中，所述装置还包括从所述本体的所述近端向所述本体的所述远端延伸的管腔。

20.根据权利要求8所述的装置，其中，所述本体包括网状结构。

21.根据权利要求20所述的装置，其中，所述网状结构是可自扩张的。

22.根据权利要求8所述的装置，其中，所述装置还包括传感器，所述传感器配置用于感测眼泪的生化特性、所述本体的放置以及刺激传递机构的操作中的一个或多个。

23.一种用于诱导眼泪产生的方法，包括：

使受试者的泪小管的组织与装置的刺激传递机构接触；

将来自外部装置的刺激信号无线传输至与所述装置关联的感应线圈；以及

通过所述刺激传递机构刺激所述受试者的所述泪小管的组织，从而诱导所述受试者的泪腺流泪。

24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述方法还包括通过所述受试者的泪点插入所述装置并将所述装置定位在所述受试者的所述泪小管内。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，插入所述装置并使所述装置定位后，所述装置没有任何部位被容纳在所述受试者的鼻腔内。

26.根据权利要求23所述的方法，其中，刺激所述受试者的所述泪小管的组织包括刺激鼻睫神经、滑车上神经以及滑车下神经中的至少一者，从而诱导所述受试者的所述泪腺流泪。

27.一种用于诱导眼泪产生的系统，包括：

多个刺激装置，每个刺激装置包括：

从近端向远端延伸的本体；

定位在所述近端和所述远端之间的刺激传递机构；

可操作地与所述刺激传递机构耦合的感应线圈；以及

与所述多个刺激装置中的每一个的感应线圈无线耦合的外部控制器，用于感应地传递能量至所述感应线圈，其中，所述多个刺激装置中的至少一个刺激装置的放置取决于所述多个刺激装置中的至少一个其他的刺激装置的放置。

28.根据权利要求27所述的系统，其中，所述多个刺激装置中的至少一个的所述刺激传递机构包括导体。

29.根据权利要求27所述的系统，其中，所述多个刺激装置中的至少一个包括面板，所述面板邻近所述多个刺激装置中的所述至少一个的所述本体的所述近端。

30.根据权利要求29所述的系统，其中，所述面板的面板直径大于所述本体的所述近端的直径。