CN114367066B - 用于眼部病症的治疗性超声 - Google Patents

Abstract

描述了方法和装置，其允许将声波安全地施加至患者眼睛的眼睑，或穿过眼睑施加至眼睛中的其他结构，或施加至面部区域中的结构，以实现眼睛内部和周围的一种或多种结构的变化，或直接穿过角膜或巩膜施加至眼睛区域，以治疗眼睛的一种或多种疾病。

Description

用于眼部病症的治疗性超声

本申请是申请日为2017年10月13日、申请号为201780077558.1、发明名称为“用于眼部病症的治疗性超声”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2017年10月13日、申请号为PCT/US2017/056624)的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年6月16日提交的美国临时申请号62/521,362(代理人案号52608-703.106)；于2017年5月24日提交的美国临时申请号62/509,238(代理人案号52608-703.105)；于2017年1月27日提交的美国临时申请号62/451,583(代理人案号52608-703.104)；于2016年11月16日提交的美国临时申请号62/422,627(代理人案号52608-703.103)；和于2016年10月19日提交的美国临时申请号62/410,115(代理人案号52608-703.102)；以及于2016年10月14日提交的美国临时申请号62/408,651(代理人案号52608-703.101)的权益，每个临时申请均通过引用而并入本文。

背景技术

1.技术领域。本发明大体上涉及医学装置和方法。更具体地，本发明涉及用于治疗眼睛的装置和方法。

治疗性声音和超声已成为治疗医学病症的一种越来越常见的形式。非侵入性地递送声音和超声的能力在医学界越来越受关注。在眼科学中，治疗性声音和超声是特别令人感兴趣的，因为其具有非侵入性和易于到达眼内所有结构的能力，并且超声成像可以容易地对眼睛中的所有结构成像。

本文所包含的发明都使用治疗性声音或超声来治疗涉及头部和颈部的病症。声音和超声还包含在广泛的机械振动的类别中。

2.背景技术。最近开发了一种产生流泪以治疗干眼症的装置(US 9,440,065)，其利用鼻内神经刺激器来激活鼻粘膜中的神经。将该装置置于鼻孔内，并且两个尖头抓在鼻中隔上，然后在鼻中隔上施加电流。根据该公司和该领域的研究，电刺激激活筛前神经的内部分支。几分钟之内就会产生眼泪。一项随机研究显示，与假冒品相比，该装置在鼻内放置时非常有效地产生眼泪(产品手册；www.truetear.com)，该眼泪含有典型浓度的蛋白质和糖蛋白。假冒品是这样的程序，其中相同的神经刺激装置和参数被施加于外鼻孔上的皮肤。外鼻孔的皮肤上的假冒品未改变相对于基线的流泪基线量，并且充当优秀的对照。鼻内神经刺激器对许多患者而言是不舒适的，并且导致大量的副作用，包括超过5％的鼻出血率。大多数患者还报告，尽管他们的症状得到显著改善，但他们不会公开地执行该程序。

另一种干眼治疗涉及这样的程序，其中将透镜放置在角膜上，然后装置压缩装置与角膜之间的眼睑，同时施加压力和热量(例如，US 7,976,573，www.tearscience.com)。该程序在眼科医生办公室进行，并且已显示该装置打开眼内部上被称为睑板腺(MeibomianGland)的腺体(该疾病称为睑板腺疾病或MGD)。还显示该装置在临床试验中对干眼症有效，但其对于眼科医生和患者来说也是麻烦且昂贵的，在医生办公室内持续约30分钟到一小时。

还参见US2016/0158548；US2015/0100001；US2011/0319794；以及US2011/0190668。

尽管这些装置代表了在干眼症治疗方面的进展，但仍需要新的方法和装置来治疗干眼症和相关的产生眼泪能力的缺乏并维持足够的睑板腺分泌。该装置还应该设计成具有低成本和有助于顺应性并促进其使用的形状因素。这些优点中的至少一些将被下文所述的发明所满足。

发明内容

在示例性的第一方面，本发明提供了用于刺激患者的眼泪产生的方法。所述方法包括将振动表面定位在所述患者的面部的骨区域(bony region)处，所述骨区域与支配泪腺的副交感神经连通。所述振动表面以选择用于刺激泪腺神经以产生眼泪的频率和位移进行振动。通常，所述振动表面将会刺激与副交感神经连通的传入神经，所述副交感神经刺激与泪膜有关的腺体。

所述振动表面可以以有效刺激目标神经的任何频率振动，所述频率通常在10Hz至1000Hz、10Hz至500Hz、10Hz至400Hz、10Hz至300Hz、10Hz至200Hz、10Hz至100Hz、10Hz至50Hz、50Hz至1000Hz、50Hz至500Hz、50Hz至400Hz、50Hz至300Hz、50Hz至200Hz、50Hz至100Hz、200Hz至1000Hz、200Hz至500Hz、200Hz至400Hz、200Hz至300Hz、300Hz至1000Hz、300Hz至500Hz、300Hz至400Hz或400Hz至1000Hz的范围内。类似地，所述振动表面可以以有效刺激目标神经的任何位移振动，所述位移通常在0.1mm至5mm、0.25mm至5mm、0.5mm至5mm、1mm至5mm、0.1mm至3mm、0.25mm至3mm、0.5mm至3mm、1mm至3mm、0.1mm至5mm、0.25mm至2mm、0.5mm至2mm、1mm至2mm，或2mm至3mm的范围内。

所述振动表面通常具有0.5mm²至20mm²、0.5mm²至10mm²、0.5mm²至5mm²、0.5mm²至2mm²、0.5mm²至1.5mm²、0.5mm²至1mm²、1mm²至20mm²、1mm²至10mm²、1mm²至5mm²、1mm²至2mm²、1mm²至1.5mm²、1.5mm²至20mm²、.5mm²至10mm²、1.5mm²至5mm²、1.5mm²至2mm²、2mm²至20mm²、2mm²至10mm²、2mm²至5mm²、2.5mm²至20mm²、2.5mm²至10mm²、2.5mm²至5mm²、5mm²至20mm²或5mm²至10mm²的皮肤接触面积。

所述振动表面通常具有邵氏A40至邵氏A80、邵氏A50至邵氏A80、邵氏A60至邵氏A80、邵氏A70至邵氏A80、邵氏A40至邵氏A70、邵氏A50至邵氏A70、邵氏A60至邵氏A70、邵氏A40至邵氏A60、邵氏A50至邵氏A60，或邵氏A40至邵氏A50的硬度。

所述振动表面通常形成在聚合物接口主体上，并且可以具有1mm至10mm、2mm至10mm、3mm至10mm、4mm至01mm、5mm至10mm、6mm至10mm、7mm至10mm、8mm至10mm、9mm至10mm、1mm至5mm、2mm至5mm、3mm至5mm、4mm至5mm、1mm至4mm、2mm至4mm、3mm至4mm、1mm至3mm、2mm至3mm，或1mm至2mm的厚度。

所述聚合物接口主体可以具有包围所述振动表面的至少一部分的圆形边缘。这样的圆形边缘可以具有0.5mm至5mm、1mm至5mm、2mm至5mm、3mm至5mm、4mm至5mm、0.5mm至4mm、1mm至4mm、2mm至4mm、3mm至4mm、0.5mm至3mm、1mm至3mm、2mm至3mm、0.5mm至2mm、1mm至2mm，以及0.5mm至1mm的半径。或者，所述聚合物接口主体可以具有包围所述振动表面的至少一部分的直角边缘。所述边缘可以具有或者可以不具有与所述振动表面的中心部分相同的性质。例如，所述聚合物接口主体可以具有包围所述振动表面的至少一部分的刚性边缘。根据权利要求1所述的方法，其中所述振动表面以90％、75％、50％、25％或10％的脉冲占空比振动。

在一些实施方式中，当所述占空比小于100％时，所述振动表面的峰值位移可以增大。

在一些实施方式中，所述振动表面可以定位在所述患者的面部上的某位置处，所述患者的上侧鼻软骨与所述患者的鼻骨在所述位置处相会。在这种情况下，所述振动表面可以以向上的方向抵靠所述患者的面部而接合。

在一些实施方式中，所述振动表面可以定位在所述区域处所述患者的鼻中线(nasal midline)侧面的6.5mm至8.5mm的位置处。

在一些实施方式中，所述振动表面可以定位在所述副交感神经附近或上方，所述副交感神经支配泪腺并穿过位于翼腭窝(sphenopalatine fossa)中的上颌骨附近的蝶腭神经节(sphenopalatine ganglia)。

在一些实施方式中，可以通过将手持装置上的所述振动表面抵靠所述骨区域接合而定位所述振动表面。通常，患者将所述手持装置的所述振动表面抵靠所述骨区域而接合。

在一些实施方式中，所述振动表面在一个维度上的基本上线性的方向上移动。例如，所述振动表面可以在具有0.5至2mm偏移(excursion)的基本上线性的方向上驱动。

在一些实施方式中，所述振动表面可以被放置在用于刺激外鼻神经的位置。

在示例性的第二方面，本发明提供了用于刺激患者的眼泪产生的手持装置。所述装置包括具有振动表面的壳体，所述振动表面被配置用于接合在传入神经上方的所述患者的面部上的骨区域，所述传入神经与支配与泪膜有关的腺体的副交感神经连通。所述壳体内的电路被配置用于使所述振动表面以某频率和位移振动，所述频率和位移被选择用于刺激所述传入神经、泪腺神经以产生眼泪，并刺激睑板腺以产生油来维持泪膜。

上文已经关于本发明的第一示例性方面阐述了示例性的频率、位移、所述振动表面的皮肤接触面积，以及所述振动表面和装置的其他设计特征。

在本发明的所述方法和手持装置的其他方面，所述装置电路可以被配置用于使振动表面以90％、75％、50％、25％或10％的脉冲占空比振动。在特定的实施方式中，所述电路可以被配置成当所述占空比小于100％时，增大所述振动表面的峰值位移。

所述手持装置可以被配置成由所述患者来定位，使得所述振动表面使所述振动表面抵靠所述骨区域而接合。

所述电路可以被配置成允许调节所述振动频率。例如，所述手持装置可以包括手动频率调节接口。

在示例性的第三方面，本发明提供了用于刺激患者的眼泪产生的方法。所述方法包括(a)牵开眼睑，以及(b)将振动表面抵靠所述牵开的眼睑而接合，所述振动表面的频率和位移被选择用于刺激眼泪产生、睑板腺分泌或二者。

在该方法中，所述牵开的眼睑可以在牵开器与压缩构件之间被压缩，并且振动表面可以通过对所述牵开器和所述压缩构件中的至少一个上的至少一个换能器进行激励而抵靠所述牵开的眼睑接合。

所述至少一个换能器通常将会是以20kHz至30MHz或3MHz至10MHz的频率运行的超声换能器，并且所述超声振动通常穿透所述眼睑并且加热所述眼睑内的组织平面，使得所述眼睑的表面基本上保持在体温(38℃至40℃)下，而内眼睑被加热至42℃至48℃。

在示例性的第四方面，本发明提供了用于刺激患者的眼泪产生的手持装置。所述装置包括具有眼睑接合端和手柄端的牵开器。振动换能器位于所述牵开器的所述眼睑接合端上，并且被配置成在所述眼睑被所述牵开器的所述眼睑接合端接合时将振动能量递送至所述眼睑中。

所述手持装置的所述振动换能器通常是至少一个超声振动换能器，其经常以20kHz至30MHz或3MHz至10MHz的频率运行。所述手持装置还可以包括至少一个非超声振动换能器，所述换能器通常以10Hz至1000Hz、10Hz至500Hz、10Hz至400Hz、10Hz至300Hz、10Hz至200Hz、10Hz至100Hz、10Hz至50Hz、50Hz至1000Hz、50Hz至500Hz、50Hz至400Hz、50Hz至300Hz、50Hz至200Hz、50Hz至100Hz、200Hz至1000Hz、200Hz至500Hz、200Hz至400Hz、200Hz至300Hz、300Hz至1000Hz、300Hz至500Hz、300Hz至400Hz或400Hz至1000Hz的频率运行。

在示例性的第五方面，本发明提供了用于刺激患者的眼泪产生的方法。所述方法包括(a)牵开眼睑，以及(b)将振动表面抵靠所述牵开的眼睑而接合，所述振动表面的频率和位移被选择用于打开患者的睑板腺。

这些方法还可以包括以下中的任一项或多项：测量内眼睑和/或外眼睑的温度、在施加所述振动表面的同时压缩所述眼睑、抵靠所述眼睑的内部部分放置所述振动表面、抵靠所述眼睑的外部部分放置所述振动表面。

在示例性的第六方面，本发明提供了用于刺激患者的眼泪产生的手持装置。所述装置包括具有眼睑接合端和手柄端的牵开器。具有远侧构件的推杆被配置用于在所述手柄端上滑动，以将患者的眼睑捕获在所述牵开器与所述远侧构件之间。所述牵开器的所述眼睑接合端上的振动换能器被配置成在所述眼睑被捕获在所述牵开器与所述远侧构件之间时将振动能量递送至所述眼睑中。

在所述手持装置的具体示例中，所述推杆可以被弹簧偏置成打开并手动推进至接近所述眼睑上方。所述手持装置还可以包括测力计，用于指示施加至所述眼睑的力。所述振动换能器可以生成频率为20KHz至30MHz的超声，以用于加热所述眼睑，从而破坏堵塞导管中的凝缩物(inspissation)。或者，所述振动换能器可以生成频率为500kHz至3MHz的频率的超声，以用于加热所述眼睑，从而破坏堵塞导管中的凝缩物。所述手持装置还可以包括控制系统，用于将温度维持在40℃至47℃之间。

在一个实施方式中，描述了用于放置在眼睑内的超声附件，用于增强向眼睑内施加热量的能力，同时保持眼睛的表面。

在一个实施方式中，将治疗性超声投射到后玻璃体，以通过补全后部玻璃体脱离来修复或预防黄斑裂孔。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来改善药物向结构递送的速度和量，所述结构包括视网膜、眼睑和相关的腺体和结构、视神经、晶状体、小梁网、角膜和眼前房。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来打开视网膜中的水孔，以向视网膜和/或脉络膜递送药物、基因或物质。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来混合后玻璃体腔中的药物。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来将生物活性剂推向眼后部。

在一些实施方式中，使用治疗性超声，通过对视网膜的低强度刺激来修复受损的视网膜细胞。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来分解玻璃体中漂浮的碎片。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来液化后玻璃体以治疗漂浮物。

在一些实施方式中，使用治疗性超声在视网膜或视神经内产生药物摄取的局部区域。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来帮助将晶状体乳化。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来打开小梁并允许引流房水以降低眼内压。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来抑制眼睛中睫状突的流体产生。

在一些实施方式中，将所述治疗性超声聚焦。

在一些实施方式中，所述治疗性超声未聚焦，或者轻微地聚焦在被治疗的后玻璃体腔或其他眼部结构上。

在一些实施方式中，治疗性超声耦合至成像模式，如光学相干断层扫描、超声成像、CT、MRI、光学成像和荧光素血管造影。

在一些实施方式中，治疗性超声耦合至激光束。

在一些实施方式中，治疗性超声耦合至眼成像。

在一些实施方式中，治疗性超声耦合至光学相干断层扫描。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来分解眼睛中的血管内的血凝块。

在一些实施方式中，治疗性超声耦合至全身性药剂的施用。

在一些实施方式中，对视网膜的治疗性超声耦合至用全身施用的溶解剂的治疗，以增强对视网膜中的凝块的分解。

在一些实施方式中，治疗性超声与超声敏化剂结合使用以增强所述效果。

在一些实施方式中，治疗性超声与微泡结合使用。

在一些实施方式中，治疗性超声与遗传工程化病毒或蛋白质结合使用，所述治疗性超声刺激或增强所述病毒或蛋白质的摄取。

在一些实施方式中，治疗性超声与超声敏感的蛋白质、纳米颗粒或其他生物活性物质结合使用。

在一些实施方式中，使用高强度的聚焦的治疗性超声在眼睛结构中产生组织摧毁术损伤。

在一些实施方式中，使用低于1兆赫兹的频率。

在一些实施方式中，使用大于1兆赫兹的频率。

在一些实施方式中，使用低强度来产生治疗效果。

在一些实施方式中，使用50Hz至300Hz之间的频率。

在一些实施方式中，使用高强度超声来产生治疗效果。

在一些实施方式中，电离辐射与治疗性超声结合使用。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来分解视网膜中的纤维化组织并使药物可及性改善。

在一些实施方式中，使用治疗性声音或超声或机械振动通过刺激泪腺或鼻泪管来治疗干眼症。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来刺激行进至眼睛泪腺的神经。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来打开眼睑内的睑板腺。

在一些实施方式中，使用治疗性超声或声音，经由患者的鼻子来刺激泪管。

在一些实施方式中，使用治疗性声音或超声来刺激眼泪的分泌。

在一些实施方式中，使用治疗性声音或超声或机械振动来刺激筛前神经(外鼻神经)的外支，以产生眼泪或疏通鼻窦或鼻腔。

在一些实施方式中，使用治疗性超声或机械振动来减少自睫状突的外流，以治疗眼内压升高。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来增大眼睛小梁网内的孔径，以使外流增加并降低眼内压。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来增强药物向眼前部中的房水的递送。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来增强药物递送，以治疗青光眼。

在一些实施方式中，使用治疗性声音或超声或振动来治疗红眼症。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来治疗眼睛的感染组织。

在一些实施方式中，使用治疗性声音、超声或机械振动来治疗黄斑变性。

在一些实施方式中，使用治疗性声音、振动或超声来治疗或预防干性黄斑变性。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来治疗或预防翼状胬肉的形成。

在一些实施方式中，使用治疗性声音、振动或超声来增强向眼睑的药物递送。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来增强向睫毛的药物递送，以改善其外观或增强其生长。

在一些实施方式中，使用治疗性超声、振动或声音在有或没有添加药剂的情况下增强睫毛生长。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来增强药物摄取，以改善角膜手术程序后的愈合。

在一些实施方式中，使用治疗性超声来去除或收紧眼睛眼睑周围的松弛或褶皱的皮肤。

在一些实施方式中，使用治疗性超声在手术程序后在有或没有药物递送的情况下辅助视网膜愈合。

在一些实施方式中，使用治疗性超声向视网膜施加力，以将流体推入视网膜中或通过布鲁赫膜、脉络膜或视网膜的脉络膜毛细血管层。

在本发明的任何实施方式中，将治疗性超声用治疗性声音如频率低于1000Hz的声音替代，或用直接的机械振动替代而无需声音。

在任何上述实施方式中，将治疗性超声用治疗性声音如频率低于500Hz的声音替代。

在一些实施方式中，治疗性超声耦合至覆盖骨结构的皮肤，并且向所述皮肤施加一定频率的声音，使得下方的骨骼响应于所述声音而共振，并且通过所述骨骼的共振激活紧邻所述骨骼的神经。

在一些实施方式中，治疗性声音通过端部效应器递送，所述端部效应器传播所述声音并以最佳的安全性和有效性将其传导至头颈部的骨结构。

在一些实施方式中，使用治疗性声音，通过将声音传导通过覆盖上颌骨的皮肤来刺激翼腭窝中的蝶腭神经节和相关神经。

在一些实施方式中，使用治疗性声音或超声来刺激蝶腭神经节并干预偏头痛、丛集性头痛或癫痫发作。

在一些实施方式中，使用治疗性声音、振动或超声来刺激唾液产生。

在一些实施方式中，使用治疗性声音、振动或超声来刺激鼻区域的筛前神经(外鼻神经)的外支，鼻骨与鼻中隔软骨横向突在所述鼻区域处相会。

在一些实施方式中，使用治疗性声音或超声来刺激蝶腭神经节，以治疗感冒症状，如鼻通道堵塞或充血。

在一些实施方式中，使用治疗性声音、振动或超声来抑制蝶腭神经节。

在一些实施方式中，使用治疗性声音、振动或超声来治疗或消除眼睛眼睑的皱纹或松弛皮肤。

在一些实施方式中，将外部超声和/或机械振动施加至面部区域的神经，以治疗头痛、鼻炎、抑郁症、阿尔茨海默病、中风、帕金森病、梅尼埃病、耳鸣。

在一些实施方式中，将外部超声和/或机械振动施加至鼻骨与鼻软骨相会处的区域，以刺激与蝶腭神经节相关的神经或筛骨神经，从而增加眼泪并治疗干眼症。

以下编号条目代表本发明的其他特定方面：

1.一种治疗面部区域的神经的方法，包括：

a.将具有施加器端头的手持装置施加至患者面部的皮肤，所述皮肤覆盖正下方的面部骨区域；

b.将所述施加器端头压在接近所述患者面部的骨骼的皮肤上，从而防止进一步压陷；

c.通过所述装置的所述施加器端头，从所述手持装置递送振动能量穿过所述患者的所述皮肤并且穿过所述患者的所述骨骼，以刺激或抑制所述患者的头颈区域的神经。

2.根据条目1所述的方法，其中所述振动能量具有约50Hz至约1KHz的频率。

3.根据条目1所述的方法，其中所述振动能量具有约100Hz至约500Hz的频率。

4.根据条目1所述的方法，其中所述手持装置施加至患者鼻子的侧面并且在软骨与鼻骨相会的区域处沿鼻子的所述侧面压靠鼻骨，以刺激所述患者的眼泪。

5.根据条目1所述的方法，其中所述手持装置在鼻软骨与鼻骨相会的位置处施加至所述患者的鼻子的侧面。

6.根据条目1所述的方法，其中所述手持装置在鼻软骨与鼻骨相会的位置处沿鼻子的侧面压下；以及同时将手指施加在鼻子的对侧。

7.根据条目1所述的方法，其中所述手持装置在治疗期间同时或顺序地施加至所述患者的鼻子的两侧。

8.根据条目1所述的方法，其中所述手持装置以低于约20db的分贝水平递送振动能量。

9.根据条目1所述的方法，其中所述手持装置以低于约10db的分贝水平递送所述振动能量。

10.根据条目1所述的方法，还包括：刺激头颈区域的神经以使眼睛产生眼泪。

11.根据条目1所述的方法，还包括：刺激所述患者的蝶腭神经节以使所述患者的泪腺生成眼泪。

12.根据条目1所述的方法，还包括：刺激鼻泪管以在所述患者的眼睛中生成眼泪。

13.根据条目1所述的方法，其中调节振动频率以优化对所述神经的刺激或抑制。

14.根据条目1所述的方法，其中调节振动幅度以优化对所述神经的刺激或抑制。

15.根据条目1所述的方法，还包括：将所述施加器端头附接于指尖，以及将所述指尖按压至鼻骨与骨软骨相会的区域中的鼻子的皮肤。

16.根据条目1所述的方法，还包括将所述施加器端头附接于两根手指；以及通过用所述两根手指夹住鼻子区域，向所述骨骼施加所述振动能量。

17.根据条目1所述的方法，还包括：用第一只手将所述施加器保持在鼻子的一侧，同时通过用同一只手的不同手指按压鼻子的另一侧来调节所述施加器在所述皮肤上的压力。

18.根据条目1所述的方法，还包括以下中的一项：基于所述患者对流泪感觉的反馈，调节施加角度、对所述皮肤的压力，以及施加器端头的类型。

19.根据条目1所述的方法，还包括使所述施加器端头触碰面部区域，以影响充血病况的变化，所述充血病况是例如鼻窦炎、鼻塞和鼻炎中的一种。

20.一种刺激患者头颈区域中的神经的装置，包括：

a.具有连接的施加器手柄的施加器，耦合至所述手持施加器的致动器，和机械地耦合至所述致动器的体表接口；

b.其中所述致动器以由电流和电压驱动的频率机械地移动，以生成振动能量；

c.并且其中所述体表接口适应于耦合至所述患者的头颈区域的皮肤接口，以通过所述皮肤将振动能量传递至骨骼并通过所述皮肤刺激在声学上耦合至所述骨骼的神经。

21.根据条目20所述的装置，其中所述致动器以100Hz至300Hz之间的频率振动。

22.根据条目20所述的装置，其中所述致动器耦合至材料，使得所述材料以约500微米且不超过约1500微米的平面偏倚移动。

23.根据条目20所述的装置，其中所述体表接口适应于耦合至鼻梁。

24.根据条目20所述的装置，其中所述体表接口适应于同时耦合至鼻子的两侧。

25.根据条目20所述的装置，其中所述体表接口具有橡皮的顺应性。

26.根据条目20所述的装置，其中所述手持施加器适应于穿戴在手腕上，并且所述致动器通过柔性线与所述手持致动器分离。

27.根据条目26所述的装置，其中所述手持施加器还包括便携式电池。

28.根据条目20所述的装置，其中所述神经是蝶腭神经节的部分，或与蝶腭神经节连通。

29.根据条目20所述的装置，其中所述振动能量被配置用于与覆盖所述神经的骨骼共振以刺激所述神经。

30.根据条目20所述的装置，其中所述皮肤表面接口适应于被抓握在所述患者的手指之间。

31.根据条目20所述的装置，其中所述皮肤表面接口连接至眼镜。

32.根据条目20所述的装置，其中所述皮肤表面接口还包括刚性材料和可延展材料的组合。

33.根据条目32所述的装置，其中所述皮肤表面接口还适应于优先在一个方向上引导所述振动能量以将所述振动能量耦合至所述皮肤下的骨骼，并且所述手持施加器与所述移动和振动相隔离。

34.根据条目20所述的装置，其中所述神经是面神经的分支。

35.根据条目20所述的装置，其中所述神经是泪腺神经。

36.根据条目20所述的装置，其中所述神经是支配腮腺或唾液腺的神经。

37.根据条目20所述的装置，还包括调节控制，用于改变所述致动器的振动频率和/或幅度。

38.根据条目20所述的装置，其中所述施加器是手持的。

39.根据条目20所述的装置，其中所述施加器被配置成附接于手指。

40.根据条目20所述的装置，其中所述施加器被配置成附接于两根手指，使得可以用两个致动器夹住鼻梁，以同时将振动传递至所述头颈区域的神经。

41.根据条目20所述的装置，其中所述施加器被配置成附接于所述患者的手腕。

42.根据条目20所述的装置，其中所述施加器被配置成附接于眼镜。

43.根据条目20所述的装置，其中所述施加器被配置成施加于眼睑器具。

44.根据条目20所述的装置，其中所述体表接口适应于将来自所述致动器的振动耦合至所述皮肤下方的骨骼。

45.根据条目20所述的装置，其中所述体表接口包括半刚性材料。

46.根据条目20所述的装置，其中所述体表接口适应于耦合至用户的手指，并且其中所述体表接口还包括耦合至用户的第二根手指的第二接口。

47.根据条目20所述的装置，其中所述体表接口包括形状记忆材料，以便于与用户鼻子的外部区域的组织进行形状配合。

48.根据条目20所述的装置，还包括控制器，其使得能够调整所述体表接口的振动幅度。

49.根据条目20所述的装置，其中所述振动能量适用于激活压敏神经。

50.根据条目20所述的装置，其中所述致动器将运动赋予所述体表接口，其中所述运动是线性的并且适应于施加至所述皮肤表面，使得所述运动大致垂直于所述皮肤表面。

51.根据条目20所述的装置，其中所述致动器将运动赋予所述体表接口，其中所述运动是线性的并且适应于施加至所述皮肤表面，使得所述运动垂直于所述皮肤表面，并且所述运动可以被调整，使得所述运动能够以一定角度施加至所述皮肤表面。

52.根据条目20所述的装置，其中所述致动器将运动赋予所述体表接口，其中所述运动是线性的并且适应于施加至所述皮肤表面，同时使对用户的手的振动最小化。

54.根据条目20所述的装置，其中所述致动器电连接至控制器，其中所述控制器赋予可调节的频率控制。

55.根据条目20所述的装置，其中所述致动器电连接至控制器，其中所述控制器赋予可调节的振幅控制。

57.根据条目20所述的装置，其中所述致动器是具有电磁体的螺线管，用于将线性方向赋予所述体表接口。

59.根据条目20所述的装置，其中所述致动器是扬声器或语音激活线圈。

60.根据条目20所述的装置，其中所述致动器具有线性致动器组件，并且振动与所述装置的用户相隔离。

61.根据条目20所述的装置，其中所述体表接口是刚性的，具有宽约1-2mm的边缘，并配置用于配合鼻骨与鼻软骨交界处的脊。

62.根据条目20所述的装置，其中所述体表接口还包括适应于使眼睑至少部分牵开的边缘。

63.根据条目20所述的装置，其中所述致动器连接至凸轮，并且其中所述凸轮驱动活塞以产生线性运动。

64.根据条目63所述的装置，其中所述凸轮附接至杆，所述杆连接至偏离马达的中心轴的活塞，以便产生所述活塞的线性运动，所述活塞的偏移与距离所述中心轴的偏离量成比例。

65.根据条目64所述的装置，其中所述偏离量导致所述活塞的1mm偏移。

66.根据条目64所述的装置，其中所述偏离量导致所述活塞的2mm偏移。

67.根据条目64所述的装置，其中所述偏离量导致所述活塞的0.5mm偏移。

68.根据条目64所述的装置，还包括电子控制电路，其中所述电子控制电路输出可编程电压，所述可编程电压决定所述马达的每分钟转数，因此决定所述活塞的偏移频率。

69.根据条目63所述的装置，其中所述线性运动施加器适应于向覆盖神经的面部区域施加约1N至5N的力，以通过穿过所述皮肤到达所述皮肤下方的神经的该力的周期性施加而激活所述神经，从而对患者产生临床效果。

70.一种治疗头痛患者的方法，包括：

a.将手持装置施加至覆盖面部上的神经的皮肤，所述神经与自主神经中枢连通，所述手持装置被配置用于生成压力波；

b.在头痛时激活所述手持装置，以将所述压力波传递穿过所述皮肤并穿过骨骼，从而激活所述自主神经中枢。

71.根据条目70所述的方法，还包括在所述皮肤上施加声波，以激活所述自主神经中枢。

72.根据条目70所述的方法，还包括：将所述手持装置放置在沿着沿鼻子侧面的皮肤的区域上，在所述区域处鼻骨与鼻软骨相会；稳稳地按压到该区域中；以及从所述手持装置施加振动能量，所述振动能量具有约100-300Hz的频率和约0.5mm至约1.5mm的装置端头偏移。

73.根据条目70所述的方法，还包括靶向筛前神经。

74.根据条目70所述的方法，还包括：将所述手持装置设置用于生成具有约500kHz至约5MHz的频率的超声压力波。

75.根据条目70所述的方法，还包括激活筛前神经。

76.根据条目70所述的方法，还包括沿着所述患者的所述皮肤向所述手持装置施加压力，使得所述患者感受到打喷嚏或流泪的感觉。

77.根据条目70所述的方法，还包括施加一系列频率的压力波以确定最佳频率和压力程度，从而实现预防头痛的效果。

78.根据条目70所述的方法，其中通过将所述手持装置施加至外鼻神经来激活蝶腭神经节。

79.一种治疗面部区域的神经的方法，包括：

a.将具有施加器端头的手持装置施加至患者面部的皮肤，所述皮肤覆盖面部的骨区域；

b.将所述施加端头压在接近所述患者面部的骨骼的皮肤上；

c.通过所述装置的所述施加器端头，从所述手持装置递送振动能量穿过所述患者的所述皮肤并且穿过所述患者的所述骨骼，以在所述骨骼下方的粘膜区域中产生生物学效果。

80.根据条目79所述的方法，还包括：经由施加器端头递送所述振动能量，所述振动能量具有约100-300Hz的频率和0.5mm至2.0mm的偏移。

81.根据条目79所述的方法，还包括：经由施加器端头递送振动能量，所述振动能量具有约300Hz至50kHz的频率。

82.根据条目79所述的方法，还包括：经由施加器端头递送振动能量，所述振动能量具有约50kHz至10MHz的频率。

83.根据条目79所述的方法，还包括：在递送所述振动能量之前、期间或之后递送生物活性剂。

84.根据条目79所述的方法，还包括向植入物施加所述振动能量。

85.根据条目79所述的方法，还包括在手术程序之前、期间或之后施加所述振动能量。

86.根据条目79所述的方法，还包括同时施加至少两种不同模式的振动能量，以实现窦粘膜的变化。

87.一种治疗面部区域的神经的方法，包括：

a.将具有施加器端头的手持装置施加至患者面部的皮肤，所述皮肤覆盖面部的骨区域，所述骨区域耦合至自主神经；

b.将所述施加器端头压在接近所述患者面部的骨骼的皮肤上；

c.通过所述装置的所述施加器端头，从所述手持装置递送振动能量穿过所述患者的所述皮肤并且穿过所述患者的所述骨骼，以在所述骨骼下方的粘膜区域中产生生物学效果。

88.根据条目87所述的方法，其中所述粘膜区域是窦腔或鼻通道。

89.根据条目87所述的方法，其中所述振动能量具有50Hz至5MHz之间的频率。

90.根据条目87所述的方法，其中在施加所述振动能量之前向所述粘膜施加生物活性剂。

91.根据条目87所述的方法，其中所述生物学效果是所述粘膜区域中生物膜层的破坏。

92.根据条目87所述的方法，其中所述粘膜区域含有神经。

93.根据条目87所述的方法，还包括：以一定的占空比、峰值功率和平均功率循环振动功率。

94.根据条目87所述的方法，还包括：在递送所述振动能量之前、期间或之后进行手术程序。

95.根据条目87所述的方法，还包括使用声脉冲定位窦或充血区域。

96.根据条目87所述的方法，还包括：同时使用多个振动频率。

97.根据条目87所述的方法，还包括：施加具有50Hz至300Hz之间的频率的一种振动能量和具有约1MHz至30MHz的第二种振动能量。

98.根据条目87所述的方法，还包括：在施加所述振动能量之前映射鼻区域的神经解剖结构。

99.根据条目87所述的方法，还包括：激活激活器端头以递送具有1MHz至10MHz之间的频率的振动能量。

100.根据条目87所述的方法，还包括：激活激活器端头以递送具有0.5MHz至5MHz之间的频率的振动能量。

101.根据条目87所述的方法，还包括：激活激活器端头以递送具有50Hz至500Hz之间的频率的振动能量。

102.根据条目87所述的方法，还包括：刺激副交感神经以产生泪眼反应。

103.根据条目87所述的方法，还包括：激活植入物以向所述粘膜中释放生物活性分子。

104.根据条目87所述的方法，还包括：激活聚合物以向所述粘膜中释放生物活性分子。

105.一种治疗干眼症患者的方法，包括：

a.将具有施加器端头的手持装置施加至患者面部的皮肤，所述皮肤覆盖面部的骨区域；

b.将所述施加器端头压在接近所述患者面部的骨骼的皮肤上的鼻软骨与鼻骨相会的区域中；

c.将频率在100Hz至400Hz之间并且所述施加器端头的振幅大于500微米的振动能量从所述手持装置递送至所述鼻软骨与鼻骨相会的区域，以刺激所述患者的眼睛中的眼泪。

106.根据条目105所述的方法，还包括：将所述频率设置成150Hz至200Hz之间的频率。

107.根据条目105所述的方法，还包括添加生物活性剂，其中来自神经刺激的反馈被用于确保预期的神经已得到治疗。

108.一种治疗患者鼻或鼻窦疾病的患者的方法，包括：

a.向鼻窦周围的皮肤施加声音或超声施加器；

b.设置施加于所述皮肤的施加器的振幅和频率；

c.将声音或超声能量从所述施加器递送至所述患者的所述皮肤并穿过所述患者的所述皮肤至所述患者的鼻或鼻窦。

109.根据条目108所述的方法，其中所述疾病是过敏性疾病并且所述声音或超声过度刺激所述神经以抑制其在所述过敏性疾病中的功能。

110.根据条目108所述的方法，还包括在球囊鼻窦扩张术之前、期间或之后递送所述声音或超声。

111.根据条目108所述的方法，其中所述声音或超声包括50Hz至300Hz之间的频率。

112.根据条目108所述的方法，还包括在紧挨着功能性内窥镜鼻窦手术程序之前、期间或之后递送声音或超声。

113.根据条目108所述的方法，其中所述声音和超声被递送至在鼻软骨与鼻骨交界处的外鼻神经的区域。

114.根据条目108所述的方法，还包括在紧挨着生物活性物质相鼻腔中递送之前、期间或之后递送声音或超声。

115.一种在患者中产生眼泪的方法，包括：

a.用一只手抓握装置并施加所述装置以提供振动，所述振动在100Hz至300Hz，具有约500微米至1500微米的装置端头的大致线性偏移；

b.将所述装置施加至鼻软骨与鼻骨相会的鼻外部部分的区域；

c.激活外鼻神经。

116.根据条目115所述的方法，还包括向所述外鼻神经施加约0.5N至约3.0N的力。

117.根据条目115所述的方法，还包括施加约0.5N至约5.0N的力。

118.一种向患者的眼睑施加振动能量的装置，包括：

a.手持工具，其适应于与眼睛的眼睑接口；

b.牵开器组件，其连接至所述手持工具；

c.滑动元件，其适应于沿着所述牵开器滑动；

b.在所述牵开器元件或所述滑动元件的至少一部分上的至少一个压电元件；

c.至少一个温度测量元件，其耦合至所述牵开器元件、所述滑动元件或二者；

d.处理器，其被配置用于基于所述温度测量元件调节温度，以将眼睑的温度维持在约39C至50C；

e.电源。

119.根据条目118所述的装置，其中所述手持工具还包括线性谐振致动器，所述线性谐振致动器被配置用于以100Hz至400Hz之间的频率振动与眼睑耦合的所述牵开器或所述滑动元件的接口。

120.根据条目119所述的装置，其中所述线性谐振致动器、所述压电元件和压力能够独立或一起地施加，以治疗干眼症。

121.根据条目118所述的装置，其中所述处理器被配置用于向所述压电元件提供电流，以使所述压电元件以1MHz至5MHz之间的频率振荡。

122.根据条目118所述的装置，其中所述手持工具还包括在所述工具上的区域，可以通过所述区域向眼睑施加手动压力。

123.根据条目122所述的装置，其中所述区域是顺应性区域。

124.根据条目118所述的装置，其中所述处理器电耦合至所述温度测量元件。

125.根据条目118所述的装置，其中所述工具的所述远侧末端适合于牵开眼睑。

126.根据条目125所述的装置，其中所述工具的所述远侧末端由水凝胶涂层构成。

127.根据条目125所述的装置，其中所述工具的所述远侧末端由生物相容性硅酮涂层构成。

128.根据条目118所述的装置，其中所述工具的所述远侧末端由PTFE涂层构成。

129.根据条目118所述的装置，其中所述滑动元件耦合至应变计，所述应变计可操作用于在所述滑动元件处于其抵靠眼睑的操作位置时测量施加于眼睑的压力。

130.根据条目118所述的装置，其中所述滑动元件耦合至应变计，所述应变计可操作用于在所述滑动元件处于其抵靠眼睑的操作位置时测量施加于眼睑的压力，以及用于进一步向用户发送应变和压力已到达预定极限的信号。

131.根据条目118所述的装置，还包括基础控制单元。

132.根据条目118所述的装置，其中所述远侧末端包括至少一个热敏电阻，用于在所述眼睑牵开时接触内眼睑。

133.根据条目118所述的装置，还包括控制箱，所述控制箱包括数字控制以设置温度范围、幅度、超声波的占空比和有源压电元件的数目中的至少一项。

134.根据条目118所述的装置，其中所述电源是可再充电的并且并入把手内，所述把手可操作地附接至所述装置。

135.根据条目118所述的装置，其中所述工具的远侧末端还被配置用于允许通过所述工具向眼睑施加压力，施加至眼睑的所述压力是来自所述工具的操作者通过所述工具的顺应性部分压缩眼睑的压力。

136.根据条目135所述的装置，其中所述顺应性部分包括柔性膜。

137.根据条目135所述的装置，其中所述顺应性部分包括弹性体。

138.根据条目135所述的装置，其中所述顺应性部分还包括压力传感器。

139.根据条目135所述的装置，其中所述温度测量元件包括红外传感器。

140.根据条目135所述的装置，其中所述温度测量元件包括热敏电阻。

141.根据条目118所述的装置，其中所述温度测量元件收集模型中使用的数据以预测眼睑内的温度。

142.根据条目141所述的装置，其中所述温度预测被用于控制所述工具的通断时间。

143.根据条目118所述的装置，其中所述工具还包括具有预设或可调的频率和振幅的振动致动器。

144.根据条目118所述的装置，其中所述工具还适应于压靠外眼睑的皮肤。

145.根据条目118所述的装置，其中所述压电元件递送1MHz至30MHz之间的超声能量。

146.根据条目118所述的装置，其中所述压电元件向眼睑递送2MHz至10MHz之间的超声能量。

147.根据条目118所述的装置，其中所述压电元件被配置用于向睑板腺递送超声能量。

148.根据条目118所述的装置，其中所述压电元件被配置在所述工具上以用于从眼睑外部穿过眼睑递送能量。

149.一种向眼睑施加热量的装置，包括：

a.手持工具，其适应于与眼睛的眼睑接口；

b.至少一个压电元件；

c.至少一个温度测量元件；以及

d.处理器，其被配置用于基于所述温度测量元件调节温度，并基于所述温度测量元件调节预测眼睑内温度的模型，以将眼睑内温度维持在安全的范围内。

150.根据条目149所述的装置，其中所述温度测量元件是红外传感器。

151.根据条目149所述的装置，其中所述温度测量元件是超声探测器。

152.根据条目149所述的装置，其中所述温度测量元件是热敏电阻。

153.根据条目149所述的装置，其中处理器适应于从所述温度测量元件接收输入并向所述压电元件提供反馈，以控制所述装置的温度。

154.根据条目149所述的装置，还包括并入集成的眼睑牵开器。

155.一种治疗干眼症的方法，包括：

a.将振动工具施加于患者的眼睑或鼻子附近的区域；

b.确定所述工具的测试振动参数集；

c.基于患者和操作者反馈，确定所述工具的位置和振动频率和振幅的最佳范围；

d.基于患者和/或操作者反馈，设置所述工具的振动频率和振幅。

156.根据条目155所述的方法，其中所述工具还包括具有1MHz至30MHz之间的频率的超声，并且所述最佳频率由所述患者/用户确定。

157.根据条目155所述的方法，其中所述位置被设置成鼻骨与鼻软骨相会的区域。

158.根据条目157所述的方法，其中用户进一步压下在与所述工具所施加至的一侧相对的面部一侧上的皮肤。

159.根据条目159所述的方法，其中所述用户压下与所述工具的放置相对的一侧的鼻子上的皮肤，并同时压下所述工具以传递振动并激活面部两侧的神经。

160.根据条目155所述的方法，其中所述位置靠近眶下神经。

161.根据条目155所述的方法，其中所述位置靠近于蝶腭神经节。

162.根据条目155所述的方法，其中所述位置靠近筛骨神经。

163.根据条目155所述的方法，其中所述位置是泪腺。

164.根据条目155所述的方法，其中所述位置是副泪腺。

165.根据条目155所述的方法，其中所述位置是眼睑的皮肤，并且选择所述振幅和频率以消除眼睑上的皱纹。

166.根据条目155所述的方法，其中所述振动频率选自50Hz至300Hz之间的频率；并且所述振幅选自约0.1mm至约1.5mm的振幅；并且其中所述振幅是正弦的；并且其中所述工具以基本上线性的运动移动。

167.一种向眼睑施加压力和能量的装置，包括：

a.第一轴杆，其适应于通过抓握眼睑内部，将眼睑从患者的巩膜和角膜拉开；

b.第二轴杆，其可操作地连接至所述第一轴杆，适应于向眼睑外部施加压力并抵靠所述第一轴杆压缩眼睑；以及

c.能量源，其位于所述装置上，可操作用于通过所述第一轴杆和第二轴杆中的至少一个向眼睑传递能量或从眼睑传递能量。

168.根据条目167所述的装置，还包括振动元件，其机械地耦合至至少所述第一轴杆和/或所述第二轴杆。

169.根据条目167所述的装置，还包括在所述第一和/或第二轴杆上的超声元件。

170.根据条目167所述的装置，包括用于向所述第一轴杆与所述第二轴杆之间的眼睑施加压力的机构；以及将振动传导至所述第一和/或第二轴杆并从所述轴杆传导至眼睑的装置。

171.根据条目167所述的装置，还包括至少一个超声元件，其生成在约1MHz至约15MHz的频率范围内的超声。

172.根据条目167所述的装置，还包括温度感测元件。

173.根据条目167所述的装置，其中所述第一轴杆和所述第二轴杆通过构件连接，所述构件包括附接于所述第一轴杆与所述第二轴杆之间的弹性材料，当所述轴杆相对于彼此移动时，所述弹性材料在所述第一和第二轴杆上产生张力。

174.根据条目167所述的装置，其中壳体围绕所述第一和第二轴杆，所述壳体包括便携式电池的区室。

175.根据条目167所述的装置，其中电连接穿过所述轴杆到达接触所述患者的眼睑的装置区域。

176.根据条目167所述的装置，其中所述能量源是至少一个发光二极管。

177.根据条目167所述的装置，其中所述能量源是至少一个发光二极管，所述发光二极管生成波长范围大于500nm的辐射。

178.根据条目167所述的装置，其中操作所述能量源从眼睑传送能量以冷却眼睑。

179.根据条目167所述的装置，其中。

180.根据条目167所述的装置，还包括至少一个温度感测器。

181.根据条目167所述的装置，其中所述第一轴杆和所述第二轴杆通过弹性连接器可操作地附接。

182.根据条目167所述的装置，其中所述第一轴杆和所述第二轴杆通过弹性连接器可操作地附接，并且一个轴杆相对于另一轴杆的偏移通过检测应变或增量移动的传感器来定量。

183.根据条目167所述的装置，还包括。

184.一种向眼睑内部施加能量的装置，包括：

a.远侧端头，其配置用于牵开眼睑；以及

b.能量源，其附接至所述远侧端头。

185.根据条目184所述的装置，其中所述远侧端头包括超声能量源。

186.根据条目184所述的装置，其中所述远侧端头包括振动能量源，所述振动能量源以50Hz至400Hz的频率和500微米至3毫米的振幅振动。

187.根据条目184所述的装置，其中所述远侧端头包括第二远侧端头，所述第二远侧端头机械地耦合至所述第一远侧端头，其中可以向眼睑施加压力。

188.根据条目184所述的装置，其中所述远侧端头还包括抽吸设备，所述抽吸设备被配置用于当可以施加所述能量源时将眼睑牵开远离眼睛的巩膜。

189.根据条目184所述的装置，其中所述远侧端头还包括抽吸设备，所述抽吸设备被配置用于夹住眼睑的皮肤并通过所夹住的皮肤施加能量。

190.根据条目184所述的装置，其中所述远侧端头包括抓握器，当眼睑的皮肤被夹住时，能量通过所述抓握器施加于眼睑。

191.根据条目184所述的装置，其中所述装置包括远侧端头，并且所述远侧端头被配置成具有用于使眼睑从眼睛巩膜机械地牵开的牵开器。

192.根据条目184所述的装置，其中所述远侧端头被配置成具有用于机械地牵开眼睑的牵开器。

193.根据条目184所述的装置，其中所述远侧端头被配置成具有用于机械地牵开眼睑的牵开器，并且所述远侧端头还被配置成具有在机械部分上的超声元件，所述机械部分牵开眼睑。

194.根据条目184所述的装置，其中所述远侧端头被配置成。

195.一种从睑板腺产生眼泪和分泌物的方法，包括：

a.牵开患者的眼睑；

b.将所述眼睑的粘膜皮肤交界处可视化；

c.将装置定位在所述眼睑附近；以及

d.激活所述装置，以将来自装置的末端效应器的传递机械振动施加到所述粘膜皮肤交界处。

196.一种在人受试者中生成眼泪的方法，包括：

a.将施加器施加到受试者鼻子的外部区域，所述区域位于筛前神经的外支沿着鼻子离开皮肤之处；以及

b.激活所述施加器以生成频率在100Hz至300Hz之间的机械振动，所述振动对所述皮肤和下方神经产生足以激活所述神经的力。

197.根据条目196所述的方法，还包括：主动映射受试者面部上的皮肤分布中的神经，以确定刺激外筛前神经的最佳位置。

198.根据条目197所述的方法，其中所述主动映射包括用50Hz至300Hz之间的频率范围、0.5mm至3.0mm之间的振幅范围和0.5N至3N之间的力范围刺激所述受试者面部上的皮肤分布中的神经。

199.根据条目197所述的方法，其中所述主动映射还包括监测刺激所述神经的效果。

200.根据条目199所述的方法，其中所述主动映射包括监测流泪、打喷嚏和瘙痒中的一种。

201.根据条目197所述的方法，还包括确定最佳频率、位置、力、振幅、持续时间、功率和占空比中的一种。

202.根据条目199所述的方法，还包括：将所述施加器特别地沿着所映射的区域定位。

203.一种在人受试者中生成眼泪的方法，包括：

a.将施加器施加到受试者鼻子的外部区域，所述区域位于筛前神经的外支沿着鼻子离开皮肤之处；

b.激活所述施加器以生成频率在50Hz至300Hz之间的机械振动；以及

c.在所述皮肤和下方神经上的约1mm²至约5mm²的面积上施加约0.5N至约2N的力，以激活所述神经。

204.根据条目203所述的方法，还包括。

205.一种配置用于激活人患者的眼泪的方法，包括：

a.末端效应器，其配置用于与外鼻神经离开鼻骨的鼻区域上的外部皮肤接口；

b.主体，其配置成手持；以及

c.致动机构，其耦合至所述末端效应器并且配置用于产生所述末端效应器的机械振动。

206.根据条目205所述的装置，其中所述末端效应器被配置用于在约1mm²至约5mm²的面积上施加0.5N至3.0N的力。

207.根据条目205所述的装置，其中所述末端效应器包括边缘，并且边缘曲率半径为0.5mm至2.0mm。

208.根据条目205所述的装置，其中所述末端效应器包括凹口，用于配合鼻软骨与鼻骨接口的区域。

209.根据条目205所述的装置，其中所述末端效应器还包括硬度在20A至60A之间的生物相容性材料。

210.根据条目205所述的装置，其中致动所述末端效应器以移动5mm至30mm的距离。

211.根据条目210所述的装置，其中致动所述末端效应器以移动5mm至30mm的距离，同时保持在0.5N至3.0N之间的相对恒定的力。

212.根据条目205所述的装置，其中所述致动器包括线性谐振致动器。

213.根据条目205所述的装置，其中所述致动器包括偏心配重的马达。

214.根据条目205所述的装置，其中所述致动器包括声圈。

215.根据条目205所述的装置，其中所述致动器包括电磁体。

216.根据条目205所述的装置，其中所述致动器包括声圈压电晶体。

217.根据条目205所述的装置，其中所述致动器被配置用于通过线性运动加速所述末端效应器。

218.根据条目205所述的装置，其中所述致动器被配置用于以圆周运动加速所述末端效应器。

219.根据条目205所述的装置，其中所述致动器被配置用于以正弦模式加速所述末端效应器。

220.根据条目205所述的装置，其中所述致动器被配置用于以可编程模式加速所述末端效应器。

221.根据条目205所述的装置，其中所述致动器被配置用于以可用智能电话应用编程的模式加速所述末端效应器。

222.一种用于治疗鼻炎的方法，包括：经由探头递送振动刺激，以治疗有需要的患者的鼻炎，其中在递送所述振动刺激期间，所述探头与所述患者的鼻子的一个或多个组织相接触。

223.根据条目222所述的方法，其中所述电刺激响应于鼻炎的一种或多种症状递送。

224.根据条目223所述的方法，其中所述鼻炎的一种或多种症状包括瘙痒、打喷嚏、充血、流鼻涕、鼻后滴漏、口呼吸、咳嗽、疲劳、头痛、嗅觉缺失、粘痰、咽喉刺激、眶周浮肿、流眼水、耳痛和饱胀感中的一种或多种。

225.根据条目222所述的方法，其中所述振动刺激按预定方式每天递送超过一次。

226.根据条目222所述的方法，其中所述鼻子的一个或多个组织是鼻粘膜。

227.根据条目222所述的方法，其中所述鼻子的一个或多个组织是鼻子外部的皮肤。

228.根据条目222所述的方法，其中所述鼻子的一个或多个组织是鼻中隔附近的粘膜。

229.根据条目222所述的方法，其中所述振动刺激是具有约100Hz至300Hz的振荡频率的线性运动。

230.一种治疗鼻炎的方法，包括：向受试者的鼻组织递送振动刺激，以改善所述受试者的鼻炎，其中所述振动刺激经由探头递送，所述探头包括用于控制所述振动刺激的控制子系统。

231.根据条目230所述的方法，其中所述振动刺激响应于鼻炎的一种或多种症状递送。

232.根据条目231所述的方法，其中所述鼻炎的一种或多种症状包括瘙痒、打喷嚏、充血、流鼻涕、鼻后滴漏、口呼吸、咳嗽、疲劳、头痛、嗅觉缺失、粘痰、咽喉刺激、眶周浮肿、流眼水、耳痛和饱胀感中的一种或多种。

233.根据条目232所述的方法，其中所述振动刺激在治疗时期内每天递送至少一次。

234.根据条目232所述的方法，其中所述振动刺激在治疗时期内按预定方式递送。

235.一种用于治疗眼部过敏的方法，包括：经由探头递送振动刺激，以治疗有需要的患者的眼部过敏，其中在递送所述振动刺激期间，所述探头与所述患者的鼻组织相接触。

236.根据条目235所述的方法，其中所述振动刺激响应于眼部过敏的一种或多种症状递送。

237.根据条目235所述的方法，其中所述眼部过敏的一种或多种症状包括肿胀、浮肿、瘙痒、流泪和分泌物中的一种或多种。

238.根据条目235所述的方法，其中所述鼻组织是鼻粘膜。

239.根据条目235所述的方法，其中所述鼻组织是鼻子的外部皮肤。

240.根据条目235所述的方法，其中所述振动刺激是约100Hz至300Hz的线性运动。

241.一种治疗眼部过敏的方法，包括：向受试者的鼻组织递送振动刺激，以改善所述受试者的眼部过敏，其中所述振动刺激通过刺激器的探头递送，所述探头包括用于控制所述振动刺激的控制子系统。

242.根据条目235所述的方法，其中所述电刺激响应于眼部过敏的一种或多种症状递送。

243.根据条目236所述的方法，其中所述眼部过敏的一种或多种症状包括肿胀、浮肿、瘙痒、流泪和分泌物中的一种或多种。

244.一种治疗发作性睡病(narcolepsy)的方法，包括：

a.将振动表面定位在患者面部的骨区域处，所述骨区域与副交感神经连通；

b.以选择用于刺激外鼻神经的频率和位移振动所述振动表面。

245.一种治疗癫痫的方法，包括：

a.将振动表面定位在患者面部的骨区域处，所述骨区域与副交感神经连通；

b.以选择用于刺激外鼻神经的频率和位移振动所述振动表面。

246.一种治疗头痛的方法，包括：

a.将振动表面定位在患者面部的骨区域处，所述骨区域与副交感神经连通；

b.以选择用于刺激外鼻神经的频率和位移振动所述振动表面。

247.一种治疗鼻窦炎的方法，包括：

a.将振动表面定位在患者面部的骨区域处，所述骨区域与副交感神经连通；

b.以选择用于刺激外鼻神经的频率和位移振动所述振动表面。

248.一种治疗鼻炎的方法，包括：

a.将振动表面定位在患者面部的骨区域处，所述骨区域与副交感神经连通；

b.以选择用于刺激外鼻神经的频率和位移振动所述振动表面。

援引并入及优先权条款

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而并入，其程度犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。

附图说明

本发明的新颖特征在随附条目中具体阐述。通过参考以下对利用本发明的原理的说明性实施方式加以阐述的详细描述以及附图，将获得对本发明的特征和优点的更好理解，在这些附图中：

图1描绘了靠近眼睑的超声探头。

图2描绘了眼睑内的超声附件。

图3描绘了具有凝缩物质的泪管。

图4描绘了眼睑内的牵开器。

图5描绘了其上具有加热元件的牵开器和控制箱。

图6描绘了用超声治疗眼睑的方法

图7描绘了耦合在一起的换能器和超声附件的另一实施方式。

图8描绘了将超声施加于眼组织的同步超声探头。

图9描绘了用于眼睑的牵开器，其中超声元件存在于与下眼睑接触的端头上。

图10描绘了响应于治疗性超声的接触透镜。

图11描绘了在超声探头末端的多元件阵列。

图12描绘了超声换能器的设定，用于将聚焦的超声能量递送到眼睛的后部。

图13描绘了经由通过鼻子的皮肤和骨结构的接触，将振动能量递送到鼻腔内的鼻甲和神经的装置。

图14描绘了穿过鼻窦的冠状截面。

图15描绘了穿过面部的冠状截面，其中勾勒出泪管解剖结构。

图16示出了适应于将超声能量施加到鼻腔组织的超声换能器。

图17描绘了超声装置与面部组织之间的接口。

图18描绘了鼻窦的冠状视图。

图19和图19A-图21描绘了设计用于向头颈部施加振动能量的装置的末端效应器的变型。

图22-图23描绘了将聚焦的超声施加于视网膜的装置和装置模拟。

图24描绘了关于频率与响应的临床数据的图表。

图25描绘了向眼睑施加压力和热量的手持装置。

图26描绘了用于向眼睑施加能量的手持装置的视图。

图27描绘了用于向眼睑施加超声的手持装置的近视图。

图28描绘了向眼睑施加若干形式的能量的手持装置的分解图。

图29描绘了用于向面部上的神经触发点施加振动能量的装置的组装示意图。

图30描绘了鼻子内部和周围的骨骼和软组织结构。

图31描绘了鼻子内部和周围的神经解剖结构。

图32描绘了眼泪刺激器的实施方式。

图33描绘了眼泪刺激器的详细图。

图34描绘了手持眼泪刺激器的实施方式。

图35描绘了用于产生眼泪的手持神经刺激器的展开图。

图36描绘了神经刺激器装置的展开图。

图37描绘了另一神经刺激器装置的展开图。

图38描绘了外鼻神经刺激器的另一个实施方式。

图39描绘了图38中所示装置的内部运转的示意图。

图40是图39的分解图。

图41是其中振动施加于鼻子的侧面的实施方式。

图42是图41中的装置的详细示意图。

图43描绘了将机械振动双侧地施加于患者的装置。

图44更详细地描绘了图43中的装置。

图45描绘了在患者中产生眼泪的装置的内部机构。

图46描绘了在患者中产生眼泪的装置的内部机构。

图47描绘了生成用于施加到患者面部皮肤的线性振动运动的装置。

具体实施方式

本文包含的发明均涉及利用机械力来治疗眼部病症，包括眼前部和眼后部的病症。

声音和超声以及振动在本发明的描述中可互换使用。可听频率(20至20,000Hz)的机械振动在实际上可能或可能不传递可听声波，但可以将力传递到表面，因此包括在广义的声音和超声中。振动或机械振动是最广泛的术语，并且包括所有声音或超声，无论是否产生压力波。声音仅仅是机械振动，其通过介质传递压力波，然后被处理和“听到”。振动作为一个类别包括超声和声音以及可能不会产生声音的机械振动。例如，机械振动可以通过具有线性运动、平面运动或在所有三个轴上的运动的探头来递送。机械振动的重要方面是运动和至少几赫兹(Hz)的频率。有目的的振动(与另一种机构，例如运行的马达偶然产生的不需要的振动相反)的基本机构是由运动机构有意地产生的来回运动以及向另一种介质(例如人受试者的身体组织)的传导。振动的运动可以通过许多不同的机构产生，包括具有齿轮和用于产生偏离的凸轮轴的马达，偏心马达，线性谐振致动器，声圈和压电机构。从这方面来说，机械振动比声音更容易创造。

声波的频率可以从低频次声范围到听不见的高频超声范围。本发明的一种装置优先地在眼睑的内表面处反射超声以将热量引导到眼睑的内部，同时基本上防止热量传导到眼球。另一种装置是用于眼睑的牵开器，用于在通过牵开器施加热量的同时从眼睛表面拉动眼睑。一种方法通过将疗法与生物活性物质或基因递送分子组合在腺体内部来进一步增强眼睑内腺体的打开。在其他实施方式中，使用治疗性超声来打开血液视网膜屏障并允许采用大分子进行基因和药物治疗。在其他实施方式中，使用治疗性超声来产生眼睛前部的变化。还描述了方法和装置，其允许利用穿过眼睑的超声安全地将热量施加到眼睛的眼睑。一种装置优先在其表面处反射超声，以将热量引导到眼睑的内部，同时基本上防止热量接触眼球。另一种装置在施加热量的同时使眼睑从眼睛表面牵开，并且可选地施加受控量的压力、超声和机械振动。另一种装置穿过眼睑施加空化超声以增强眼睑内的腺体的打开。一种方法通过将疗法与生物活性物质结合在腺体内部来进一步增强眼睑内的腺体的打开。

其他装置通过增加眼睛中的眼泪量来治疗干眼症。这些装置与改善泪膜质量的装置协同作用。这些装置通过用穿过鼻子皮肤外部施加的超声或声音或机械振动激活蝶腭神经节(间接或直接)和/或面神经分支和/或筛骨神经而产生眼泪。直接刺激蝶腭神经节的一个示例是通过刺激神经节本身。间接刺激蝶腭神经节的一个示例是通过激活感觉通路，然后经由反射神经回路与蝶腭神经节连通以增加输出或眼泪。另一个实施方式可以利用声音和/或超声和/或振动来治疗各种病症，该声音和/或超声和/或振动外部施加到头颈部的皮肤并且激活皮肤下的神经或神经节。另一个实施方式将振动能量施加到鼻内的粘膜或眼睑内的粘膜以治疗干眼症。

视网膜血管与脑血管连通；进入脑血管就允许进入视网膜的血管。根据本发明的一个实施方式，提供了一种方法和设备，用于通过刺激蝶腭神经节(SPG)和/或其外向副交感神经束和/或另一副交感神经中枢来增强治疗性分子跨血脑屏障的递送；已证明，SPG的刺激可以控制几种重要的血脑屏障效应[例如，参见Levi等人,Stimulation of theSphenopalatine Ganglion Induces Reperfusion and Blood-brain BarrierProtection in the Photothrombotic Stroke Model；PLoS One 2012；7(6)]。重要的是，该方法和设备通过外部装置刺激SPG，从而激活靠近鼻区皮肤的神经，这些神经通过神经网络在生物学上相连或者可以通过透过皮肤的振动直接激活。该设备通常直接或间接地刺激SPG的副交感神经纤维，从而诱导中脑动脉和前脑动脉扩张，并且还使这些脑动脉壁的壁变得对大分子更具渗透性。以这种方式，大药物分子从血管内到脑组织的运动显著增加。因此，优选地，该方法可以用作神经药物递送促进因素，而不需要牺牲现有技术技术所需的分子量。通常，据信，基本上所有针对神经和精神病症的脑细胞的药理学治疗都适合于使用本发明的这些实施方式。特别地，这些实施方式可以适应于用于治疗病症，诸如脑肿瘤、癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、精神分裂症、抑郁症、压力、焦虑症和任何其他直接或间接地受脑血流量的变化或BBB通透性变化所影响的CNS病症。

在其他实施方式中，刺激SPG以作为偏头痛、丛集性头痛、癫痫、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、精神分裂症，抑郁症、压力、焦虑症、强迫症、震颤、鼻窦炎、血管舒缩性鼻炎、过敏性鼻炎、常见(病毒性)感冒、过敏性结膜炎、青光眼、口腔干燥症(口干)和鼻息肉的急性治疗。

鼻泪器官是包含用于泪液产生和排出的眼眶结构的生理系统。它由泪腺、泪小管和鼻泪管组成，鼻泪管与鼻腔相通。泪腺器官的神经支配涉及通过颈内动脉周围的颈动脉神经丛的交感神经供应，以及来自脑干中的面神经的泪核的副交感神经供应。信号从围绕面部的感觉(传入)纤维行进到脑干中的唾液核区域，以激活副交感神经纤维，副交感神经纤维行进回到蝶腭神经节直至突触，然后发出末端神经纤维以支配泪腺。

在一个实施方式中(图1)，呈现了装置110，其中振动或声音或超声直接施加到患者的眼睑100。所施加的超声可以处于低频范围或更高频率范围；典型地，低频超声开始于大约20,000Hz而更高频率的超声开始于大约500,000Hz并且甚至高达100MHz。在一些实施方式中，可听声音还能够向眼睑递送能量，并且对于一些应用，可听声音是优选的。因此，递送到眼睑的声音范围是约50Hz到约100MHz。在一些实施方式中，接口的直接机械运动刺激泪液产生。在一些实施方式中，不同的频率单独使用或彼此组合使用。在一些实施方式中，较高频率用于成像，较低频率用于治疗，均独立地或组合地使用。超声可以通过该装置施加到内眼睑100，并且超声能量可以行进穿过内眼睑100。在一些实施方式中，振动与电流刺激结合使用。

在一些实施方式中，当超声行进穿过眼睑时，超声使诸如泪管和睑板腺130(图2-3)等结构振动，特别是泪管，其可能包含凝缩的油，或者以其他方式被物质135(图3)阻塞而阻碍眼泪或眼泪组分(例如油，脂质等)排泄到眼睛的泪膜160中。在一个示例中，治疗的疾病是干眼症。

在另一个实施方式中，用机械振动刺激睫毛生长。例如，在骨组织中的先前模型中已经显示，以50kHz和1MHz递送的超声波刺激前列腺素释放(Bone 2002Jul 31；236-41)。前列腺素释放被认为是药物制剂比马前列素的主要作用机制，比马前列素是FDA批准的刺激眼睫毛生长的药剂。因此，在一个实施方式中，利用振动刺激来上调前列腺素合成并增加受试者中睫毛的厚度。实际上，本文的任何实施方式均可以与药物组合。

在一些实施方式中，装置110可以应用于上眼睑或下眼睑。在一些实施方式中，超声装置同时应用于两个眼睑。如本文所述，装置110可以在较低的听不见的频率(例如，100-300Hz)下以高振幅生成超声、声音或进行主要振动。装置110处可能发生振动，该振动在一些实施方式中具有可编程频率并且在一些实施方式中具有可编程振幅。在一些实施方式中，装置110具有可润湿的(例如水凝胶)末端，其中与眼睑皮肤的接触得到促进(皮肤接口)。在一些实施方式中，使用硅酮或橡胶皮肤接口。在一些实施方式中，将微泡或药物辅剂添加到眼睑以促进凝缩物质的破坏，并且超声可促进药物分布到腺体和眼睑中。例如，可以将类固醇或去污剂引入腺体中以促进凝缩导管的疏通，并且可以施加振动以进一步增强药物或化学剂的效果。

图2描绘了内眼睑150和睑板腺130，其中物质135阻塞导管(图3)。超声、声音或振动可用于加热和/或振动物质135以将其从导管130中移除(图3)。优选地，所选择的超声频率是在导管和凝缩物质的界面处共振以驱逐或加热导管中的物质的超声频率，使得来自导管的分泌物可以到达眼睛并预防干眼症。例如，早先的工作表明，100Hz至500Hz范围内的声音频率将导致凝缩的导管中的物质分解。当与更高频率的超声能量(例如1MHz至3MHz)组合时，可以加热该物质以提高导管疏通的效率。在一些优选的实施方式中，利用温度测量来促进治疗的安全性和功效；在40到48摄氏度之间的温度是优选的温度。可以通过闭环控制来控制温度，其中利用热敏电阻测量温度，然后利用通过控制电路的反馈来控制功率输出，从而将温度保持在预定的范围内。在一个实施方式中，超声附件170(图2)用于增强超声加热眼睑的内部部分并保护眼睛的能力。在一个实施方式中，附件170包含在附件与眼睑150的内部部分之间的接口区域处反射超声热量的接口。在一个实施方式中，该附件是不锈钢或其他金属并且是超声的良好反射器。因此，热量在与腺体的接口处而不是在角膜表面处生成。附件可以是具有反射超声的接口的任何材料，例如内部具有气体的球囊。超声在接口处反射，并且在附件区域处产生的接口被传递到眼睑的内部部分，同时眼睛受到保护。加热将在附件170与眼睑的接口处发生。在一些实施方式中，附件包含空气接口，该空气接口特别适合于将超声从巩膜反射到眼睑130的内部部分。在另一个实施方式中，附件包含形成空洞的微泡，并且可以生成微型冲击波以驱逐凝缩的物质。

在一个实施方式中，描述了一种方法，其中下眼睑通过类似牵开器500的装置向下牵开(图4-图5)。牵开器510在该实施方式中用于三个或四个目的：第一个目的是牵开器将眼睑保持收回以防止与眼球接触；第二个目的可以是作为产生压力的后盾；第三个目的可以是同时将声音、超声和/或振动波560递送到眼睑；第四个目的可以是作为超声的附件520。在该方法中，振动可以通过牵开装置510递送，然后通过眼睑515递送到凝缩的导管。在另一个实施方式中，牵开器包含在其上的加热和/或振动元件555；例如，压电装置560可以直接附接到牵开器510的内部部分(图4-图5)。在该实施方式中，还可以添加一个或多个测量温度的热敏电阻555，并且可以利用控制回路将温度保持在约40和45摄氏度之间，以便于处理，和保持安全区的安全。在另一个实施方式中，温度保持在38C至48C之间，或者在42C至44C之间的较窄范围内。在一些实施方式中，元件555是顺应性材料，其使得装置的用户能够将手动压力施加到眼睑。例如，元件555是凝胶、球囊或其他柔软且顺应性的材料，其由装置的操作者压下。装置500具有带有曲线的手柄550，该手柄使得用户能够从远处舒适地将装置施加至眼睛。

在另一个实施方式中，采用冷却来改变凝缩脂质的分布，从而促进相变和去除。例如，可以冷却或冷冻凝缩脂质，使其在导管中牵开并且容易地通过压力、振动、声音或超声来分解。冷却元件555，560可以是热电型冷却元件或珀耳帖效应冷却器。冷却可以与声音和超声结合。

控制箱570包含软件和硬件或软件控制，以控制温度以及允许便于用户的参数控制。例如，可以调节温度574，通电和断电的占空比572，最大功率578，以及牵开器510上的一个或多个压电元件576的激活。牵开器装置510可以并入具有各自的不同控制的低频振动和高频超声，其独立或同时施加。例如，在一个实施方式中，元件520递送1MHz至30MHz之间的超声，而向牵开器施加在50Hz至500Hz之间的振动频率，机械振动和超声协同作用以消除油并疏通凝缩的腺体。这些模式可以与电刺激组合以增强其效果。优选地，在装置的与眼睑内部接触的部分上用双极电极进行电刺激。

在一个优选实施方式中，装置500是完全独立的。也就是说，电源、超声、电子器件等都包含在手持装置中，并且没有单独的或外部的控制箱来控制各个元件。超声换能器与皮肤或结膜之间的控制回路用于将温度保持在约40C至46C的恒定范围内。

在一个优选实施方式中，将顺应性区域555添加到牵开器，使得顺应性材料可以抵靠牵开器的内部部分压下，以将直接压力施加到眼睑的外部。顺应性区域允许牵开器的用户在施加热量和振动能量的同时向眼睑施加机械压力。在一个实施方式中，顺应性区域采用保护膜内的硅酮形式。在另一个实施方式中，顺应性区域是可用流体或空气填充的球囊。牵开器的顺应性部分的目标是在用能量治疗之前、期间或之后能够向眼睑施加约5psi至25psi的压力。因此，在一个优选实施方式中，牵开器510包含超声、机械振动和机械压力元件，以便于清理眼睑内的导管。优选地，在装置500的优选实施方式中将压力定量。

图6描绘了将超声施加到眼睑的内部部分以清理眼睑内部部分上的凝缩导管的方法600。首先手动牵开眼睑610或用提供的装置620牵开眼睑。然后将牵开器的另一部分施加到眼睑的外部部分以产生抵靠眼睑的压力。超声经由换能器620施加到眼睑内部，同时外部装置施加压力。在该实施方式中，超声直接从换能器传递到内眼睑的导管。可选地，施加药物或生物活性制剂630以增强超声效应，反之亦然。可选地，包括弹性反冲机构，以测量在超声和热量施加期间施加到眼睑的力或压力。包括时间、能量水平、声音频率和占空比在内的治疗参数640被应用于换能器。然后将换能器通电650并将能量施加到眼睑。在该装置的另一个实施方式中，超声换能器放置在牵开器的外部上(例如图26-图27)，使得超声从外向内行进穿过眼睑。治疗方法基本相同；然而，当换能器接触眼睑的外部皮肤时，接触内眼睑的牵开器的内部部分的设计被释放，以使患者的舒适度和系统用户的使用便利性最大化。

在另一个实施方式中，眼睑不牵开，并且装置620被施加在眼睑上以将声能递送至眼睛(眼内或眼外)。能量行进穿过眼睑进入眼前房，并且如果功率足够且衰减较低，则到达视网膜和眼后部。可用该方法采用牵开器治疗的其他疾病包括结膜炎、细菌性结膜炎、青光眼、黄斑变性和翼状胬肉。例如，在一个实施方式中，将超声探头施加在眼睛上以将振动能量递送到眼前房，从而打开小梁并允许改善的眼内流体流出，直至较低的压力。实验预测，20Hz至400Hz之间的声波导致较低的眼压。在较高频率(例如，1MHz至3MHz之间)的超声将加热睫状体并减少眼内流体的产生。因此，对两个能量水平的振动能量(例如200Hz和3MHz)进行组合将协同作用以改善眼内压。

在另一个实施方式中(图7)，绝缘体(用于保护眼睛的超声波反射器)1010放置在眼睑1020内或眼睛1000上，以在治疗期间保护或促进经由超声1030的能量递送。例如，装置附件可以是放置在眼睑内部部分或眼睑上的材料，装置附件1000具有防止超声波从超声波探头1030进一步传播的能力，从而增强向眼睑的内部部分的热量递送并保护眼睛的结膜和巩膜免受超声和热量的影响。

在一个示例中，装置附件1010可以由外部部分和内部部分组成，这两个部分由气体分开。超声不能很好地行进穿过空气，因此超声将从装置附件1010反射，因此有效地阻止超声到达眼睛，同时将热量引导到眼睑的内部部分。

此外，当超声波从装置附件和在装置附件内连续反射时，附件内的内部反射点处的接口将开始升温。在这种治疗方法中，将装置附件施加到眼睑的内表面，并将超声1030施加到眼睑的外部部分，然后波穿过眼睑传递到睑板腺以分解导管中的凝缩物。

在图8中描绘的另一实施方式中，示出了超声换能器探头1220，在眼睑1230下方有接触透镜1210的情况下向眼睑1230施加超声。眼睛1200受到接触透镜1210以及接触透镜上的附加超声反射层的保护，如上下文所述。

在图9中描绘的另一个实施方式中，超声换能器1400和超声附件1500耦合在眼睑1450周围。反射材料或材料复合物1550还可以包括在耦合的换能器-超声附件中。如先前的实施方式中所述，耦合的换能器-附件围绕眼睑1450并保护眼睛1600。

在另一个实施方式中，将接触透镜1100(图10)施加至眼睛，并且将超声能量探头1110施加至上眼睑和下眼睑，同时眼睛在透镜1100上闭合。透镜保护角膜和可以产生这样的效果，该效果使得超声能量被反射回到眼睑的内部部分，以加热和/或机械地振动凝缩物，使其离开眼睑。

在另一个实施方式中，超声1110用于将药物递送至眼睑以治疗干眼综合症。超声可以通过增强药物向细胞膜中的摄取来增强许多药物的递送。在该方法中，在一个实施方式中，将药物施加于上眼睑或下眼睑的内眼睑，随后将超声施加于眼睑以增强药物向眼睑的递送。

例如，可以将类固醇或其他抗炎药物、微泡制剂或其他生物活性物质施加到内眼睑、眼睑牵开器或放置在眼睑内部的超声附件。生物活性物质可以进一步并入超声附件中，例如，以便从附件缓慢地洗脱到眼睑的内部部分，超声进一步增强其与眼睑内的腺体相互作用的能力。在另一个实施方式中，将抗炎药施加于眼睛的眼睑或表面，并利用超声波来增强抗炎剂向眼表面上的上皮层中的摄取。

在一些实施方式中，利用超声来产生眼睛组织的改变。眼睛的组织可以包括眼睑、眉毛、睫毛、包括睑板腺和泪腺在内的腺体(例如眼内和眼周的泪腺)、巩膜的任何部分、虹膜、小梁网、睫状突、施莱姆管、视网膜及其不同细胞层、脉络膜、玻璃体、晶状体、晶状体囊、小带、前房房水、视神经、黄斑、中央凹、刺激或抑制眼睛中的过程的神经(例如蝶腭神经节、泪腺神经、三叉神经节、面神经、筛骨神经)，以及视网膜血管，包括视网膜静脉和动脉以及任何分支。

典型的超声(例如诊断成像)是低强度的并且利用来自组织的反射进行成像。如果功率增加，则出现聚焦或未聚焦的治疗应用。例如，已知高强度聚焦超声可以产生高焦点加热，而低强度聚焦超声可以诱导组织再生。低强度和/或低频(例如20kHz至500kHz)聚焦超声还可以通过打开细胞膜并允许分子被运输到细胞和组织中而用于药物递送。施加于眼组织的低强度超声可以产生许多有益的临床结果，包括组织如视网膜的愈合，以及药物和基因向眼睛的任何结构的递送。

通过谐振元件产生超声波，谐振元件在由元件的特性所决定的频率下产生压力波。在一些应用中，利用单个元件，并且该元件的弯曲形状自然地将超声聚焦在焦点处。在另一种设计1120中，例如图11，多个元件1150，1155可以连接在一起，每个元件具有相位控制，该相位控制允许在阵列远端的点1165处聚焦1145。根据相位控制，可以移动焦点(电子定相)。在一些实施方式中，聚焦的超声耦合到成像装置，该成像装置同时对眼睛中的结构进行成像并将坐标传递到治疗性超声装置以指导治疗。在一些实施方式中，超声波保持未聚焦或轻微聚焦。

参考图8，一对超声换能器1220被描绘在眼睛上的两个不同的物理位置。通常，超声将在眼睛闭合的情况下施加，但是在一些实施方式中，超声在眼睛打开的情况下施加，超声探头接触结膜。每个换能器从不同角度被引导向眼睛1200。在该实施方式中，描绘了一对换能器，但根据应用，该系统可包括单个换能器或多于两个换能器。

在一些实施方式中，优选的是，换能器成角度以避开晶状体，使得最小或没有超声能量到达晶状体，因为晶状体可能对加热和机械力非常敏感。在该实施方式中，超声束在晶状体后方的位置处重叠。确切的位置取决于能量水平、频率和超声的具体应用。在一些实施方式中换能器偏离晶状体的另一个原因是眼睛的中心视觉路径可以用于眼内结构的成像，例如，OCT耦合到超声或光学眼科成像(例如，例如使用裂隙灯)的情况。

根据应用，每个换能器1220可以产生10kHz至2MHz的超声频率。在一些实施方式中，不使用“超声”，而是使用频率为10Hz到10kHz的“声音”或“振动”。在该实施方式中，指定幅度和频率。每个换能器可以具有用于眼睛的巩膜或皮肤的膜或其他声学耦合接口。膜115可以由水凝胶或类似材料构成，因此它不会刮擦或损伤巩膜表面。在将超声波施加器施加于眼睑的实施方式中，不需要膜，并且可以使用用于超声探头接口的典型皮肤方法和材料。在一些实施方式中，超声换能器被配置成贴片或可以附接到患者皮肤的装置。

在一个实施方式中，超声换能器1220放置在眼睛的表面上并彼此耦合以将聚焦的超声波递送到视网膜。通过将超声换能器耦合在一起，可以使它们中的每一个都更小。这种布置相当于具有多个元件，但多个元件在空间上是分开的，以避开诸如晶状体等敏感结构。换能器1220可以使用光学耦合或电磁耦合来耦合，或者它们可以在空间中机械地或物理地彼此耦合。

在一些实施方式中，可以使用单个超声换能器，其以一定角度指向晶状体(睫状环平坦部)，或者通过角膜和晶状体笔直指向眼睛的后部。在该实施方式中，目标可以是轻微地聚焦超声或者根本不聚焦超声，使得视网膜或玻璃体暴露于较宽的超声场。

在一些实施方式中，当使用单个换能器时，超声未聚焦，或者被轻微地聚焦，或者根本不聚焦。在超声波被轻微地聚焦或未聚焦的实施方式中，聚焦超声波可具有最大值，其中围绕中心的-6dB半径在2mm、4mm、6mm或1cm内。如果未聚焦，则超声焦点延伸至无限远，并且经由较宽的超声场进行治疗。

在一些实施方式中，将超声施加于眼后段以将纤维化或无血管区域或损伤松弛或分解，从而促进药物递送、愈合或两者。向这些病变的药物递送可包括类固醇、抗血管生成因子或生长刺激剂等。基因产生载体也可以以这种方式引入眼后部。根据期望的强度和应用和/或位置的特异性，对后段的超声可以是聚焦的、轻微聚焦的或未聚焦的。在一些实施方式中，超声波靶向玻璃疣、视网膜中的钙化损伤，它们可能在某个时间引起干性AMD或湿性AMD。

“漂浮物”是眼后房中的玻璃体部分中的颗粒物质；它们通常由血凝块、凝结的胶原蛋白或其他碎片组成，这些碎片会脱落并导致视觉扭曲。在一些实施方式中，可以利用未聚焦超声来分解这些碎片并改善视力。在该应用中，超声探头被配置成以(例如，在10Hz至800kHz范围内)或(100kHz至1MHz)范围的频率施加连续或脉冲的未聚焦超声波，以便利用玻璃体与漂浮物之间的界面。在一些实施方式中，玻璃体是凝胶，并且在这种情况下，粘性凝胶可以被破碎或液化以允许后玻璃体中更多的自由流动。

凝块可以在视网膜静脉或动脉中形成，就像它们可以在体内的任何血管中形成一样。在一些实施方式中，将聚焦或未聚焦的超声单独地或与血栓溶解剂组合地或在不使用血栓溶解剂的情况下独自地用来分解这些凝块。在一些实施方式中，超声敏感微泡经由循环静脉内递送给患者并到达眼睛；超声以聚焦或未聚焦的方式朝视网膜闭塞处施加于视网膜。在一些实施方式中递送短脉冲，而在其他实施方式中应用更长的脉冲。在一些实施方式中，使用1MHz超声波，而在其他实施方式中，根据对眼睛的期望穿透，采用高达30MHz的范围。

在另一个实施方式中，可以使用聚焦或未聚焦的超声完成部分后玻璃体脱离。后腔的玻璃体通常被固定到视网膜。然而，随着年龄的增长，玻璃体开始分离。当它仅部分分离时，它在视网膜的黄斑或其他部分上产生牵引力，因此存在从视网膜释放该膜的需要和程序。然而，这些程序由于其侵入性而是危险的。超声可以非侵入性地递送。然后可以形成黄斑孔或视网膜脱离。因此，玻璃体应该完全脱离或完全附接于视网膜。目前可用的治疗包括酶治疗，该酶化学地破坏部分脱离以产生完全脱离并减轻视网膜上的压力，或玻璃体切除术(去除后玻璃体并用类似液体替换)。使用非侵入性技术来缓解扭曲可能是优选的，并且可能比液化或玻璃体切除术的标准治疗方式更有效。这种非侵入性技术也适用于重复治疗。在一个实施方式中，未聚焦的超声波通过眼睑或通过经由面部骨结构的传导施加到眼睛。

图12描绘了系统300，其向眼睛100内的深层结构产生超声。超声换能器312，322被配置用于将超声能量18、35、311、313递送到眼睛的结构，例如，巩膜17、角膜的表面14，16、虹膜24和眼睛的一角26。一个或多个功率放大器306、310、302驱动超声换能器以将计算的治疗能量递送给眼睛。在一些实施方式中，超声换能器322可以用作成像装置，其引导来自同一换能器上的其他超声元件或另一换能器312上的元件的超声。CPU 308指导治疗。处理器304集成来自各个组件的信号以产生眼睛的治疗计划。治疗区域318显示在视网膜上，但实际上治疗区域可以在眼睛的任何位置；例如，治疗可施加于视神经、巩膜、虹膜、瞳孔、晶状体、小梁网、角膜、晶状体囊、结膜、眼睑、睑板腺、睫毛、眶骨、血管，如视网膜动脉和静脉，等等。治疗区域318可以由聚焦的超声从不同方向施加到眼睛中而产生或者可以由单个传播的超声波产生。治疗区域由垂直线32及其垂直线28限定，垂直线32穿过眼睛的前部，而垂直线28可用于例如通过反射引导外部治疗。

治疗线30是直接沿着眼睛中心向下的线，或者恰好偏离眼睛中心19的线，并且可以作为治疗的参考点；在一些实施方式中，超声沿着眼睛的中心线递送到视网膜或沿着与中心线平行的线递送；d表示距中心线的偏离量。在一些实施方式中，角度θ21用于直到治疗换能器312，322的位置和取向。角度θ表示与眼睛中心线的角度。如果已知眼睛的中心线并且已知从眼睛前部到后部的距离，则该角度确定沿着巩膜的位置以将超声能量递送到视网膜区域。

在另一个实施方式中，超声与电离辐射疗法同时或依次施加于眼睛，以增强用电离辐射对视网膜的治疗。

在另一个实施方式中，将针对眼睛的跟踪系统用于超声治疗。在跟踪系统中，系统不使用基准。利用眼球的三维图像，该图像用于将整个眼睛置于三维坐标参考系中。在另一个实施方式中，将视网膜的二维B模式图像用于跟踪。例如，视网膜超声图像上的斑点可用于跟踪视网膜的运动并更新视网膜上的位置以用治疗性超声进行治疗。

在另一个实施方式中，使用聚焦超声产生微孔。微孔由施加于视网膜的特定能量强度产生。研究表明，使用聚焦超声可以瞬时中断血液视网膜和视网膜玻璃体屏障。可以利用这种中断来允许增强药物递送。在另一个实施方式中，利用超声的刺激作用来增强药物或基因递送载体的递送。在一个实例中，当将基因递送乳液的视网膜下注射递送至视网膜时，利用超声来增强注射后的递送。

在另一个实施方式中，使用气泡或微球来打开视网膜中的孔以用于药物和基因递送。微泡产生小的空化区域，其可以瞬时打开细胞以增强生物活性剂向该区域的递送。

在用于将超声波递送到眼睛结构的系统的另一个实施方式中，采用眼罩形式的治疗装置，其覆盖双眼并包含指向患者视网膜的超声换能器。眼罩具有一系列导向眼睛的超声换能器。换能器可以围绕眼罩布置成环或布置在眼罩的边缘上，以将超声能量以角度21递送到透镜。眼罩可以包含每只眼睛的单个换能器或每只眼睛的多个换能器。每个换能器的大小可能小于1毫米(mm)或大于1毫米，最大可达1厘米。打开和关闭换能器的电子控制电路可以向一个或多个换能器交替供电，以使得能够以交替方式将高功率递送到每个换能器，从而最大化在给定时间离开每个换能器的功率。

在另一个实施方式中，超声用于刺激眼睛中泪腺的泪液产生。例如，将超声波1030施加到眼睑上方的结膜区域(图7)以刺激泪腺分泌眼泪。将超声探头1030施加至眼睑，超声穿过眼睑施加到泪腺。将未聚焦的超声用于穿过眼睑刺激泪腺。波与泪腺相互作用的点处的超声能量水平为在50kHz至30MHz的声频下的1mW/cm2至10W/cm2。在一些情况下，超声是聚焦的，而在其他情况下，超声是未聚焦的。探头呈棒状，保持在泪腺区域中的眼睑上。当施加超声时，超声的刺激作用刺激泪管释放眼泪。在一些实施方式中，使用声波代替超声。例如50-300Hz下的振动声波可以穿透骨骼并通过激活神经刺激正常组织。

还已确定，较低频率(非声音)的振动可刺激泪液产生。例如，100Hz或300Hz以及高达1KHz的频率下的振动可刺激筛前神经、蝶腭神经节、泪腺神经、面神经，以及只能通过侵入性方法接近的更多内部神经和神经节。例如，可以通过穿过皮肤和骨骼施加振动能量直接刺激泪腺神经或泪腺神经近侧的神经，例如蝶腭神经节、筛骨神经、维杜斯神经和眶下神经。能量行进穿过皮肤并与骨骼相遇，此时骨骼产生共振以产生神经刺激。因此，在一个实施方式中，将探头1030施加至上眼睑，并且探头将振动能量递送到泪腺，从而引起立即的泪液产生。

在另一个实施方式中，超声换能器施加于面部的骨区域，并且在优选实施方式中施加于眼眶区域，以将超声波传递到眼睛的后部或前部。超声通过骨传导跨过骨骼传播到视网膜区域。因此，在该方法中，经由眼眶骨结构的振动以及所造成的向视网膜的共振传递，利用振动刺激视网膜。

在另一个实施方式中，将超声施加于面部皮肤表面以促进中耳炎中咽鼓管感染的驱除。在该实例中，骨骼的共振搅动咽鼓管内的感染流体以帮助其排出。在另一个实施方式中，装置用于维持咽鼓管中的均匀压力，例如，在飞机旅行期间、在SCUBA潜水期间或在鼻窦炎或感冒的情况下。

图13描绘了刺激泪腺或其他神经或神经节的装置的实施方式，其穿过皮肤经皮刺激神经和神经节。已经实验证明，区域2012、2014和2010产生最大量的神经刺激，其系通过面部骨骼的振动，该振动继而刺激诸如蝶腭神经节、泪腺神经、外鼻神经、滑车下神经、滑车上神经、眶下神经、眶上神经等神经。例如，区域2012在暴露于大约100Hz-300 Hz的直接皮肤振动且仅刺激单侧时，会双侧产生大量双侧泪液形成。在一些实施方式中，利用约50Hz至约500Hz的振动来刺激面部的骨骼，继而将振动传递给神经，该神经刺激泪液产生。该治疗在骨骼的共振频率下最佳地起作用，使得骨骼的振动最大并且由于神经的最大量的机械运动和随后的刺激而最大程度地影响神经。骨骼的共振频率在某种程度上是每个患者个体化的。该频率已经通过实验确定，并且随后证明在约100-300Hz的范围内。

区域2014(图13)包括下眼睑(内眼睑和外眼睑)，沿着鼻泪管的眼睛内眦。在一些实施方式中，沿着这些区域的外部刺激通过骨共振刺激神经，并且在一些实施方式中，直接刺激下眼睑区域中的腺体。

图14描绘了当通过图13中的优选外部位置施加振动时，从皮肤到泪腺的振动传导中涉及的神经通路。神经节2520将神经投射到泪道神经2550，其通往眼眶以刺激眼眶上部的主要泪腺。骨骼2530经由蝶腭神经节将振动传递到泪腺神经2550和上颌窦2500周围。蝶腭神经节2520被粘膜覆盖并位于鼻甲之间，鼻甲可通过外部鼻通道2510经鼻接近。外鼻神经是三叉神经的眼科分支的末端分支，并且当外鼻神经在鼻骨与前外侧鼻软骨交界处的鼻骨下方的出口处被压缩时，直接受振动刺激。在另一个实施方式中，将超声或声音产生探头通过外部鼻通道2510插入并施加于靠近蝶腭神经节2520的粘膜，以通过直接刺激或通经由鼻泪管反射来刺激泪液产生。在另一个实施方式中，将具有约100-300Hz振动的振动探头插入鼻通道中，以直接刺激鼻通道内部的蝶腭神经节和/或内前筛骨神经。在另一个实施方式中，外鼻神经的电刺激通过激活脑桥中的泪核并随后激活上颌神经内的前神经节纤维来实现流泪，该前神经节纤维在蝶腭神经节中突触然后刺激泪腺神经产生眼泪。

在一个实施方式中，描述了通过经皮施加声音或超声能量来刺激神经通路的方法。施加器安设在患者的面部，施加器包括一个或多个能够生成约50Hz至约50kHz的振动的振动元件。振动被施加到靠近皮肤下的神经的区域或具有骨突出的区域，该区域经由骨结构与位于皮肤附近的神经区域连通。例如，安设在区域2010，2012(图13)或2014(图13，图15)的施加器2000将会将振动能量传递到泪腺并产生眼泪。每个人的共振频率是不同的，振动的确切位置和方向也不相同。在一个实施方式中，确定个体共振频率，并且为每个人将装置调节到该频率。装置与患者皮肤之间的接口可类似地调节，使得振动传递到头颈区域中的待刺激神经。例如，支配泪腺的副交感神经在上颌骨内行进并穿过，蝶腭神经节则位于翼腭窝中的上颌骨附近。在上颌骨的共振频率下，已经发现可以刺激神经节并产生眼泪。共振频率通过材料、振动频率和振幅的组合来实现。例如，硬度在邵氏A40至邵氏A60之间的材料在5mm²至20mm²之间的表面区域上以约0.5至5mm的振幅和50Hz至400Hz之间的频率振动时产生大量眼泪。在方向向上的情况下并且在大致沿着鼻骨与软骨相会的位置处，可以产生眼泪而没有不适或打喷嚏或其他鼻部症状。在一些实施方式中，施加在表面区域上的总力约为1N(牛顿)。在其他实施方式中，总力为约0.5N至约2N。在其他实施方式中，力为约0.25N至约4N。

图30描绘了面部的骨骼解剖结构。图31描绘了面部的神经解剖结构。在图31中，在上部外侧软骨与鼻骨相会的点处，描绘了筛前神经的外部分支穿透鼻骨。这个位置是鼻中隔软骨的横向突与鼻骨相会的位置(图30)和图16中的2012。这是通过实验发现，当施加频率为50-300、振幅为约0.5mm至1.5mm和/或力为约0.5-1.5N的机械振动时会产生眼泪的位于皮肤上的位置。

此外，已经发现，用机械振动直接刺激滑车下神经和眶下神经也会引起流泪。

机械振动还可以通过与鼻内的粘膜表面直接接触来刺激流泪。

图31描绘了皮肤下方的该区域的神经解剖结构。筛前神经是鼻睫神经的直接延续，当它进入鼻腔中供应鼻粘膜时，分裂成两个分支以供应内侧和外侧的鼻粘膜。鼻睫神经持续到鼻骨的尾部区域，并且在距中线6.5mm至8.5mm处作为外鼻神经出现(Prendergastin Shaiiman,MA and Giuseppe AD Advanced Aesthetic Rhinoplasty.Springer-Verlag2013)。眶下神经5010离开骨骼并行进下眼睑下方约1-2cm的皮肤中。外鼻神经被确定为在被施加50-300Hz的振动时会诱导流泪。对该区域中的外鼻神经的电刺激(双极或单极)也可用于诱导流泪。

用于流泪的详细描述的途径被称为鼻泪管反射，其中对筛前神经的传入纤维(在鼻内可及)的刺激行进穿过眼神经到达脑干中的唾液核(Dart,DA Prog Retin EyeDisease 2009；May 28(3):155-177)，然后副交感神经信号经由蝶腭神经节的三叉神经突触的上颌分支行进，以支配泪腺神经并刺激泪腺。副交感神经纤维通常刺激泪腺并且还部分地支配睑板腺。

除了本文所述的具体描述之外，已经通过大量实验发现，刺激外鼻神经实现流泪。如上所述，外鼻神经5020通过鼻软骨5240与鼻骨5210的交界处的孔5270深入到皮肤层。电刺激对其不可及。如本文所述，某些振动参数导致类似于鼻泪管反射的泪液刺激。

Han等人(Plast Reconstr Surg 114:1055,2004)描述了尸体标本中外鼻神经的解剖结构。外鼻神经是鼻睫神经的延续，鼻睫神经源自三叉神经的眼分支。在外鼻神经从鼻子的内部部分离开到鼻子的外部部分之前，外鼻神经向鼻子的内部部分发出两个分支。外鼻分支是鼻睫神经的末端神经。在离开鼻骨与上部外侧软骨之间的鼻子内部部分(通过鼻骨中的凹口)后，外鼻神经伸入纤维脂肪组织中以最终分支并供应远端鼻部的皮肤和脂肪组织。出口始终位于鼻中线外侧6.5-8.5mm处，与鼻子宽度无关。鉴别了三种分支模式。第一种是单个神经离开鼻骨。第二种模式是神经在离开鼻骨时分裂，第三种模式是神经在从鼻骨的出口的远侧分裂，该出口靠近鼻子远端区域的软骨。该研究中的神经大小始终为0.3mm至0.4mm直径。

因此，在一个实施方式中，将装置放置在鼻中线侧面约6.5至8.5mm的区域处，在上侧外侧软骨与鼻骨在该区域处相会。将该装置单侧或双侧放置，或单侧放置然后顺序地放在对侧上以进行双侧治疗。该装置在100-300Hz的频率下在鼻子上1-2mm²的区域上施加力。在一些实施方式中，当外鼻鼻神经离开鼻骨时，施加约0.5至约2.0牛顿(N)的力。在其他实施方式中，向鼻子施加约2N到约5N的力以激活外鼻神经。

在图15的另一个实施方式中，鼻泪管是目标。在临床工作中已经发现，沿着该导管的长度内部刺激该导管导致刺激泪液产生。该机制被认为是鼻泪管反射的直接刺激。在本发明中，进一步发现，在导管行进通过的骨骼区域(例如鼻骨)中穿过皮肤的100-500Hz外部振动也刺激这种反射。与外鼻神经类似，已经发现电刺激对于通过该解剖结构刺激反射是无效的

效应器与患者面部的接口是用于促进程序的安全性和耐受性的非常重要的能量传递组件。通过实验，最佳硬度计介于邵氏40A(铅笔橡皮)至邵氏80A(皮革)之间。邵氏60A大约是汽车轮胎胎面，而邵氏70A是跑鞋底。若接口太硬，皮肤会磨损，而若接口太软，神经不能被有效刺激。

已经确定，在50Hz至约300Hz的未聚焦振动导致蝶腭神经节、泪腺神经、外鼻神经、滑车下神经、眶下神经、眶上神经或内鼻神经的一般激活，从而导致抑制过度刺激造成的鼻炎样症状，和/或经由神经调节缓解鼻塞、偏头痛、发作性睡病、口干、干眼症和眼内压升高。已确定，聚焦或定向振动或声音(其中通过将探头定位于鼻腭神经节、外鼻神经或眼睑或泪腺神经而将振动波指向皮肤和骨骼)更有效引发特定的途径，如流泪。

图16描绘了可用于激活流泪路径的装置，其通过向鼻侧和/或泪道施加振动以在外鼻神经离开鼻骨到达鼻子皮肤上时激活外鼻神经。当用具有足够刚性的生物相容性材料向该区域施加能量时，具有1mm偏移和1-4N力的100-300Hz下的振动能量刺激外鼻神经。

在另一个优选的实施方式中，通过刺激下眼睑中的副泪腺和围绕每个睑板腺的小肌肉，将振动直接施加到眼睑的结膜区域以直接刺激眼泪。

在一个实施方式中，装置2000的末端效应器直接施加于泪腺2100或内眼睑的粘膜。在一个实施方式中，装置2000被配置成沿着内眼睑运行，同时眼睑被牵开以产生眼泪、刺激睑板腺等。在一个实施方式中，装置2000压靠在鼻软骨与鼻骨(又名鼻翼)2012相会的区域中的鼻子皮肤，该区域处，软骨与鼻骨沿着患者鼻子侧面在外鼻神经离开鼻骨的区域处相会。

因此，在一个实施方式中，将振动装置施加于内眼睑的皮肤/粘膜，应用以约50-300Hz移动的末端效应器，其中末端效应器以0.5至2N的力和约250微米至2mm的偏移移动，末端效应器具有硬度在约60A至100A之间的生物相容性材料和在约1mm²至5mm²的区域上将力施加到皮肤的端头。脉冲的频率(开-关)可以增强效果。例如，振动可以以50％占空比或25％占空比施加，其中峰值幅度大于基准幅度。

图17描绘了从皮肤穿过骨骼到位于面部骨骼下方的神经的超声传递的结构细节。装置2002的末端效应器2004与皮肤2050连通，并且从那里，振动穿过皮肤2050到达骨骼2052并到达下方的粘膜层2054。振动可以从骨骼传递到面部其他区域中的神经，如蝶腭神经节、眶下神经、眼眶神经、面神经、三叉神经、筛骨神经，和最终的泪腺神经。

除了对神经的作用之外，穿过骨骼直接刺激粘膜层也将实现鼻窦疾病的直接治疗。粘膜层的振动和/或超声刺激将通过解堵流出路径和平衡压力而直接影响充血。

图18描绘了几种骨通路，其可经由存在于颅骨2150和面部骨骼内的神经声传导与神经通路连通。上颌窦和骨骼2170是将振动能量传递到蝶腭神经节并最终传递到泪腺神经和腺体的主要途径。鼻甲2195是上颌骨的褶皱，其部分地突出到鼻腔中。鼻甲保护嗅球以及蝶腭神经节，但也起到传播声音的作用。上颌骨及其鼻甲与颧骨2190连通。下颌骨2180代表用于刺激面部区域神经的另外的虽然不太直接的通路。在一个优选实施方式中，利用这些骨骼的共振频率，以便将振动能量传递到骨骼内部或骨骼下方的神经，以实现临床目的，例如在眼睛中生成眼泪、停止丛集性头痛、偏头痛、癫痫发作、鼻炎和鼻塞。

图19-图21描绘了装置2000的各种末端效应器2004(图17)，通过该末端效应器经皮递送振动能量以刺激面部区域的神经，特别是外鼻神经。

图19描绘了效应器，其直径约5mm且长于2cm。端头相对平坦且柔软，因此它可以沿着鼻子侧面压靠皮肤，以将能量耦合到骨骼和下方的神经。端头2200在其端部是圆形的，并且可以由亲水性物质或水凝胶或更坚固、更硬的材料制成，以促进与皮肤的耦合。端头的一部分比另一部分更坚固和刚性，使得振动能量在传递到皮肤并穿过皮肤时具有优先方向。

图19a描绘了可选的环2202或约束结构，其围绕端头的组织接合端以进一步增强端头将振动能量传送到皮肤中的能力。

图20描绘了端部效应器的另一实施方式，其将能量穿过皮肤传递到骨骼和下方的神经。在该示例中，末端效应器是具有薄的柔性颈部2212的小桨叶2210的形式，其可以应用于将振动能量传递到神经的皮肤区域。该实施方式允许用户向皮肤施加可变压力以调节穿过皮肤和骨骼到达神经的振动。

图21是末端效应器的另一个实施方式。在该示例中，末端效应器2222是柔软且顺应性的，其中外层2220由水凝胶或其他光滑材料制成。背衬层安设在光滑材料的外侧，使得末端效应器可以压靠皮肤。末端效应器可以具有1至5mm厚的边缘，端部(边缘半径)是刚性的，因此它可以在鼻软骨与鼻骨头相会的鼻子侧面上的脊部中被压下。在一些实施方式中，端部可以是圆形的，其曲率半径为0.5mm至5mm。边缘的侧向曲率决定了端头的锐度，锐度是刺激外鼻神经的关键因素。半径越小并且沿着半径到端头的最外边缘的下降(drop off)越严重，端头变得越尖锐。

在另一个实施方式中，描述了一种方法，其中通过将施加器端头移动到不同的位置和角度来确定最大眼泪活动的位置。

图22-图23。在另一个实施方式中，描绘了一种装置，其被设计成将聚焦的超声能量递送到眼睛的视网膜。图22和图23分别描绘了装置和装置在眼睛组织上的模拟。装置2410是环形聚焦超声换能器，其施加于瞳孔2420周围的巩膜区域。图23描绘了由换能器设计产生的超声场2455。在该实施方式中，超声聚焦在视网膜上的眼睛后部。提供该区域使得透镜不受影响并且设计的表面强度最小化，以防止对巩膜、小梁网、睫状体等的损伤。

图24描绘了用本发明的一个实施方式进行的人受试者的实验2500。采用约1mm的恒定振幅，将可变频率施加到本文讨论的眼睛内和眼睛周围的泪液生成区域。用Schirmer试验测量泪液生成，其中用试纸条将泪液的体积定量。发现在极端频率(例如50Hz和1000Hz)下，就泪液产生而言，响应非常少，并且眼泪生成约在200至300Hz之间达到峰值(使用Schirmer测试来定量眼泪的体积)。此外，在脸上的泪液生成点之外，患者没有生成眼泪。例如，将该装置施加至眼睑、鼻子的远侧边缘、眉毛上方的前额和牙齿不会导致泪液生成，这表明频率和位置对于刺激泪腺确实是最重要的。当装置抵靠鼻骨(上侧鼻软骨与鼻骨相会之处)压缩时，外鼻神经被直接刺激，并且使用约1-2mm的振幅施加约200-300Hz的频率。

图25描绘了用于治疗干眼症中的睑板腺病的装置2800的近视图配置。在2830与2840之间的眼睑区域被描绘在眼睑牵开器边缘2840的端部与牵开器2830的柔性组件之间，该柔性组件被配置用于实现向眼睑施加压力，眼睑夹在柔性组件2830与牵开器2840的端头之间。元件2810是用于控制压力并操纵柔性组件2820和2830的杠杆。在另一个实施方式中，组件2820和2830不是柔性的，而是振动元件，如线性谐振致动器(LRA)，其可以在通过图24中所示的实验确定的最佳频率下振动。在一些实施方式中，元件2820和2830是柔性的且振动的。

该装置2800结合了压力以及用户在眼睑从巩膜牵开时“挤压”腺体的能力。该装置还可选地提供振动和热量，以便对腺体和眼睑产生协同效应。

图26描绘了用于将若干形式的能量施加到眼睑的装置的实施方式。眼睑定位在牵开器构件3020与推杆构件3010之间。内轴杆3060沿外轴杆3080滑动以移动推动器构件3010，因此其向在牵开器构件3020的内部与可推动构件3040之间的眼睑施加压力。内部构件3060通过弹簧附接到壳体3042，当装置的操作者释放内部构件3060时，弹簧使内部构件缩回。在操作者没有对内部构件施加力的情况下，内部构件弹回到没有向眼睑施加压力的基线状态。这种设计是为了安全而创造的。在没有操作者的力的情况下，内部构件是无害的，因为它缩回到壳体3042中。内部构件上的弹簧也可以用于测量或定量施加到眼睑的力，使得装置的操作者将会知晓他或她正在施加多大的压力。施加的力可以通过振动或声音用信号通知给装置的用户，以指示何时向眼睑施加安全和适当的力。

图26中的装置可选地在内轴杆3010和/或外轴杆3020上包含超声元件3030，超声元件3030可以在20KHz到30MHz之间的频率下产生超声。在优选实施方式中，根据所期望的效果，频率在3MHz至10MHz之间或在500kHz至3MHz之间。在这些频率下的超声有效地将热量生成到眼睑中，并且还可以分解阻塞导管中的凝缩物。重要的是，热量经由超声递送到眼睑内部，超声穿透眼睑并有效地加热眼睑内部的组织平面。与在当今广泛使用的所有装置中的情况不同，热量并不是经由从外眼睑或内眼睑传导而递送到腺体。相反，经由非导电过程将热量施加到眼睑并穿过眼睑。眼睑的表面和皮肤保持在体温(38-40C)或略高，同时内眼睑被加热至超过42C(42-48C)。此外，振动装置3050，3065分别并入到外轴杆3080或内轴杆3060中，这可以为眼睑增加额外的机械能量。振动频率可以在约50Hz至约500Hz的范围内，而振幅为约100微米至3mm之间的任意值，如图24所示和上文所述。内部构件3010和/或外部构件3020可选地包含温度感测元件，如热敏电阻，以及基于温度对加热的闭环控制。在一个实施方式中，控制电路集成到装置3000中。

在另一个实施方式中，元件3030是发光二极管或类似的发热元件。红外二极管将会生成穿过眼睑的红外能量，并且还可以非侵入性地加热腺体。

装置3000优选地包含可再充电的独立电源。可以提供底座，其包含用于为装置3000再充电的电源。在一些实施方式中，可再充电电源内置于装置3000中并且整个单元是可再充电的。

图27描绘了牵开器装置3500的较大视图，其具有内推杆3540和外牵开器3520以及振动元件3550。超声元件3530和3535被配置用于将超声能量递送到眼睑，该眼睑在内推杆3540与外眼睑牵开器元件3520之间被压缩。元件3515是连接器，用于使得内推杆能够自动弹回到原始位置(如图27所示)。因为在一些实施方式中元件3515是弹性的，所以其使得能够定量施加到眼睑的力和/或如果患者存在不适，则在施加快速释放期间弹回。

振动元件3550通过牵开器3520的弯曲部分向端头传递振动。端头3525接触内眼睑的粘膜皮肤交界处的结膜以产生眼泪，刺激睑板腺打开并诱导脂质和油从腺体分泌，以产生持久的泪膜。另外，图27中的实施方式包括测距元件，如照相机、激光器或超声测距仪，其可用于标记设备距眼睛表面的距离，使得其被视为安全的装置和程序。在该实施方式中，当振动端头被放置得过于靠近眼睛而眼睑没有牵开远离眼睛的巩膜时，发生关机并且装置不运行。

装置3500实现了这样一种方法，其中眼睑用牵开器3525牵开，推杆3540压靠外眼睑，并且眼睑在牵开器3520与推杆3540之间被压缩，压力可选地由弹性反冲元件3515测量。来自超声元件3535的热量和振动施加到眼睑以产生流泪，破坏睑板腺中的凝缩物，并刺激腺体分泌油和蛋白质物质。可以使用弹性元件3515来定量和控制压力。经由拉开下眼睑的牵开器保护眼球、巩膜、角膜等免受热量、超声波和压力的影响。热敏电阻3535允许温度测量和超声功率的控制，使得元件不会过热并且组织不会被烧伤。操作者可以将温度极限设定在指定范围内，例如42C至48C。

在一个实施方式中，使用在工具3550和3510上的线性共振致动器或类似的振动元件通过机械振动可以实现进一步的治疗效果。这些在200Hz至300Hz之间振动的机械振动器可以单独使用或与该装置的其余部分组合使用，以打开睑板腺并刺激神经分泌眼泪、油脂和蛋白质物质。

图28是装置的展开图，其中超声元件4025位于内部4035上。“内部”指的是与眼睑的外部部分接触的推杆4035。在该实施方式中，超声元件接触眼睑的外部部分，但是在其他实施方式中，超声元件接触眼睑的内部，在这种情况下，超声元件被放置在装置4000的牵开器部分4045上。在一些实施方式中，放置超声元件4025使得它们同时接触眼睑的内部和外部。线性共振致动器(LRA)4040可以类似地放置在外部组件和内部组件二者上或仅仅其中一个组件上。在一些实施方式中，使用声圈并经由便携式电池致动。导线4030可以携带电流或者是柔性的，或两者兼有。导线连接到内推杆4035以使其稳定、缩回或将电流携带到装置4000的端头。导线如果是柔性的，则可以附接到应变仪或压力传感器。在一个实施方式中，柔性导线被配置成使得其从内推杆和外推杆对眼睑加压的位置缩回内推杆。通孔4050容纳弹性带或导线4030，弹性带或导线4030通过通孔锚固在壳体4055中。壳体4055可包含DC电池和用于驱动LRA的电路。外牵开器4045由舒适且生物相容的材料构成，以收回眼睑。例如，外部牵开器4045由水凝胶或PTFE材料制成。在另一个实施方式中，外部牵开器4045由海绵状材料制成，其在压靠在眼睑上时具有一定的顺应性。将超声换能器放置在推杆4035上以接触眼睑的外部部分的优点在于，外部牵开器4045可以被优化以获得舒适性，而不会额外牺牲嵌入内部的用于超声生成的压电材料。

图29描绘了用于刺激眼泪4100的装置的一个实施方式的扩展组件。4120是具有高级用户接口的壳体，该接口允许抓握该装置然后施加到患者的外鼻神经。把手4125是装置的用户接口，其接触用户的手掌以允许操纵装置，同时操纵生物相容性端头4150并将其施加到患者的皮肤。材料具有生物相容性和坚固性。扬声器或声圈4135是系统的核心，允许从50Hz一直到千Hz频率的连续频谱以及驱动幅度的调制。皮肤接口4150由框架4110稳定。框架4110还使得把手能够进一步操纵装置。皮肤接口4150是生物相容性皮肤接口，其允许向外鼻神经施加循环力，以约175Hz的频率压缩神经抵靠鼻骨以刺激神经生成眼泪。端部效应器下方的轴杆4130由扬声器驱动，轴杆4130然后驱动末端效应器元件4150。接口4140提供扬声器4135与末端效应器4150之间的传导接口。

图30描绘了鼻部解剖结构。额骨5150形成眼眶的上边界，而上颌骨5205形成眼眶的内侧边界。额骨形成额窦的顶部。上颌骨形成上颌窦5260的顶部。鼻孔5310是鼻子的外部与内部粘膜之间的连通处。外鼻神经5215通过鼻骨5200与鼻中隔软骨横向突5210之间的孔5215离开鼻腔。已经发现，使用100-300Hz的振动，用1-4N之间的力对该区域5215中的外鼻神经的刺激导致若干临床效果，包括产生泪液、消除过敏性和血管运动性鼻炎、缓解鼻窦炎、刺激睑板腺、治疗头痛和发作性睡病。

图31描绘了鼻腔内部和周围的皮肤神经解剖结构5000。皮肤或皮下神经通常是指由皮肤、死亡的复层鳞状细胞、角质化上皮细胞覆盖的神经。相反，粘膜或粘膜下神经由非角化的粘膜上皮细胞(通常是纤毛状和柱状的)覆盖。皮肤神经更难以通过某些能量形式(例如电刺激)到达，因为死亡的复层使电流广泛地扩散。然而，可以通过压力波的传递将振动刺激引导到皮肤下方的神经。筛前神经5020的外部分支，也称为外鼻神经，在鼻骨的尾部离开，并向鼻子的同侧提供皮肤神经纤维。眶下神经5010向下眼睑、上唇和鼻前庭的一部分提供皮肤纤维；前庭是鼻子的最前部，由与皮肤相同的上皮内衬。其上皮转变为适当的鼻腔呼吸道上皮。滑车下神经5035供应上眼睑皮肤、鼻梁、结膜、泪囊和泪阜(眼睛内角处的小的粉红色球状结节，由覆盖皮脂腺和汗腺的皮肤组成)。滑车上神经5030供应下额皮肤、结膜和上眼睑皮肤。通过本文所述的实验已经发现，对这些神经和神经末梢的振动刺激(例如50Hz至约300Hz)刺激泪腺神经分泌眼泪。在这些实施方式中，振动刺激接触皮肤的复层上皮而非粘膜，并且能量通过机械波传送。

在一个实施方式中，通过刺激眼睑内的眶下神经、滑车下神经、滑车上神经、泪阜或结膜来激活泪腺。实际上，眼睑内或眼睛表面上的结膜是粘膜，上层是非角质化的。可选地利用振动能量来执行这些组织的刺激，该振动能量包括声音、超声、机械振动、电火花、吹气、喷水或其他液体，或其他机械上尖锐的刺激脉冲。在粘膜组织中，电刺激也更有可能，因为缺少复层上皮来扩散电流。因此，在一个实施方式中，电流穿过眼睛的结膜以刺激眼泪。

图32描绘了本发明5300的实施方式。刺激装置5310耦合到受试者的手指。在该实施方式中，患者或用户用他或她的手指牵开其眼睑并用另一个手指将刺激施加到眼睑。在一个示例中，该实施方式包括线性谐振致动器，其具有被配置用于施加到眼睑的边缘。在另一个实施方式中，装置上的电极跨粘膜递送电流。在该实施方式中选择指尖，因为它使用户能够精细地操纵振动或其他能量，这在眼睑周围施加能量时非常重要。

图33描绘了图32中所示的手指刺激装置5400的组件。线性共振致动器(LRA)5450耦合到末端效应器5460，末端效应器5460在外鼻神经的出口处接触鼻骨的尾部。线性共振致动器被配置用于生成线性运动并施加1至5牛顿或2-5磅的力。背衬5440将LRA 5450和生物相容性接口5460引导至主要线性的方向，以最大化施加于神经的能量。电源按钮和驱动电路5410由可再充电电池5420供电。

图34描绘了将振动能量施加到面部区域的装置5500的手持实施方式，其中存在下方的副交感神经或最终导致副交感神经刺激的电路。接口5510以基本垂直于壳体5520的线性偏移移动。壳体5520被配置为手持和独立的，由舒适的生物相容性塑料或铝材料制成。接口5510相当坚硬，具有圆形但坚固的端头。端头的曲率半径使得其可以牢固地推入鼻软骨与鼻骨的交界处，以100-300Hz振动(优选地在180Hz至220Hz之间或者至少在75Hz至300Hz之间振动)，同时尽管用户向神经施加力，但仍保持速度恒定。

图35描绘了图34中的手持装置的详细视图。该装置的基础机构是声圈5590，其提供端头5570的线性驱动运动。塑料体5560，5592围绕该装置。校准光学距离传感器5580以检测线性振动部件5570的移动。印刷电路板组装件5594包括放大器和电池充电电路以及可选的控制系统，使得端头5570以接近恒定的频率振动。电源按钮5596和盖5592以及锂离子电池5584和5586完成该装置。该单元是独立的，并且锂离子电池是可再充电的。

图36描绘了振动装置5600的组件，振动装置5600被配置成把持在用户的手掌中，具有与用户手指尖的接口。体表接口5650被配置成手持并且舒适的把手5694由生物相容性材料配置。锂离子5692电池插入主体壳体5640中。线性振动马达5650以线性运动行进并且还连接到体表接口以产生线性运动。表面接口施加至皮肤，其中垂直施加至皮肤以刺激外鼻神经和副交感神经系统，从而打开睑板腺，产生油脂分泌物并从泪腺产生泪液，治疗偏头痛、癫痫、发作性睡病、头痛，打开血脑屏障，平衡压力，治疗鼻炎和鼻窦炎及鼻息肉。触觉开关5660实现用户引导的反馈，以通过信号调节振动幅度和/或频率来提高或降低刺激水平。

图37描绘了装置6000的另一实施方式，其被配置用于将振动能量施加到覆盖面部的副交感神经的神经。接口6020是生物相容性皮肤接口，其被设计用于将力从振动元件传送到覆盖患者骨骼的皮肤和骨骼下方的神经。卡扣元件6010允许快速放置和移除皮肤接口6020。振动由偏心马达6040生成，偏心马达6040使生物相容性接口以与装置6000的长轴大致垂直的平面振动方向振动。开关6055打开或关闭装置。可再充电电池6060和电接入端口6070使得能够向装置6000递送电力。附加电子器件6045可以包括锁定计时器，使得用户不会过度使用该装置。保持预定马达和振动速度的控制系统也是电路的可选特征。电子器件容纳在壳6050中。

图38描绘了振动装置6000的实施方式，其中振动能量被施加到眼睑皮肤与结膜相会的粘膜皮肤交界处。在该实施方式中，刺激眼睑的神经末梢，并将能量施加到粘膜皮肤交界处以产生眼泪并解堵和刺激睑板腺。装置6000包括振动、声音或超声发生组件，其可以耦合至眼睑。在一个实施方式中，该装置还并入吸力以在治疗期间抓住眼睑。在另一个实施方式中，该装置并入类似于一对镊子或钳子的把手，以在施加能量时保持住眼睑。

图39描绘了图38中的装置的内部运转6100，其将振动能量施加到眼睑的粘膜皮肤交界处。压敏开关6110通过压力控制振动能量。重要的是，眼睑接口6140被配置成与眼睑相接。它由生物相容性材料构成，并且包括在施加振动或超声的同时拉开眼睑以保护巩膜和角膜的机构。标准马达6120驱动装置6100。可选地，马达6120连接到配重6130以产生偏心和振动。弹性垫6150是与患者或装置用户的皮肤的生物相容性接口。垫的特征在于邵氏硬度在20A至50A之间。在另一个实施方式中，利用线性共振致动器将振动耦合到眼睑的粘膜皮肤交界处。在该实施方式中，已发现约50Hz至300Hz的振动对于刺激眼睑上存在的结膜中的神经末梢是最佳的。推测该实施方式中的途径既是神经反射途径又是刺激腺体的机械途径。

图40描绘了图38和39中的装置的组件分解。6210是压敏开关，其在被压下时产生更大的振动偏移或更小的偏移，这取决于用户偏好。6220是装置的顶盖，而6250是偏心加重的马达。马达连接到驱动轴杆6270以移动生物相容的患者接口6275。该装置容纳有铝6260或具有光滑边缘的塑料。可再充电电池6240由电压调节器6230调节以供应DC马达6250。DC马达6250几乎可以连接到旋转凸轮，以在垂直于马达的方向上移动活塞，该活塞随后被施加到患者的皮肤上以穿过皮肤激活神经。

图41-图42描绘了一个实施方式，其中振动元件附接到患者的指尖。在指尖装置中使用线性谐振致动器或偏心马达。指带6405允许用户的手指附接到装置。生物相容性耦合件6420，6430便于用户将装置施加至用户的皮肤。压力传感器6407允许对末端效应器的频率或振幅进行压力控制调节，而末端效应器向用户的皮肤提供能量。

图43描绘了装置7000，其可以双侧应用于患者的鼻子，以根据患者偏好同时或单独刺激外鼻神经。该装置的特征是它具有触觉反馈，使得当患者在装置和鼻子上按下时，装置通过施加更大的力或位移来进行响应以确保神经刺激。

图44描绘了图43中所示装置的下侧。压力传感器7850感测用户施加的力。材料7855优选地是柔性的，使得用户可以挤压装置并压缩外鼻神经，并施加增加的振动力，其程度由压力传感器在皮肤上感测的力决定。该装置可经由端口7860再充电，端口7860也可用作数据端口。

图45描绘了图42中所示装置的一部分的示意图。驱动电子器件和编程包含在图42的装置的该组件中，并且被设计成配合用户的手掌。电缆6432延伸到图42中所示的手指效应器和指带。锂离子电池允许对单元进行再充电。开关6440是由用户激活的语音激活开关或简单切换开关。塑料体6450容纳电路和电池，并且由塑料铝构成。电路板组装件6470包含控制电路，控制电路包括电压调节器和可选的反馈，使得马达可以连续操作。

图46描绘了图43中所示装置的各个组件的示意图。压力传感器8010使得能够在用户施加的力与偏心马达8020的速度、扭矩和力之间进行耦合，从而产生振动效果以刺激外鼻神经和副交感神经通路。元件8030是电子器件的壳体，并且供患者在将振动施加到外鼻神经和副交感神经通路时抓握。电池8040最好是可再充电的，但也可以是可更换的电池。盖8070密封电子电路板8050和充电端口8060。

图47描绘了优选的实施方式8100，其中末端效应器接口8110以线性方向移动，通过机械连接至电马达8160的凸轮8150制动。连接至凸轮8150的马达的旋转驱动具有端部8110的活塞8120，端部8110还用作生物相容性接口，其具有适应于激活神经如外鼻神经的边缘。活塞8130和生物相容性接口8110在100Hz至300Hz或50Hz至400Hz之间的最佳频率下移动。凸轮8150可以偏离中心轴线8140，以确定活塞和接口的偏移(例如，1mm)，该接口随后将力施加至患者皮肤并之后到达待刺激的神经。在一些实施方式中，包含调节器以确保由用户设定或在递送至用户前预定的频率是活塞偏移的实际频率。例如，在一个实施方式中，光电二极管或其他探测器被用于检测电马达、连杆或活塞的运动；如果每分钟转数(RPM)不是指定的，则为马达添加或减去额外的电流。还包含电子电路，其使得装置能够记录治疗时间，治疗之间的时间，以及治疗之间的锁定之间(例如，以确保装置未被过度使用或未被充分使用)。这些数据存储在存储器中，并其可离线下载至PC，作为现实实践或临床试验情景下的使用记录和装置顺应性的记录。电路还控制电压以确保马达的恒定功率和恒定旋转，它们可以由用户预设或改变。

本发明提供了包括但不限于以下实施方式：

1.一种用于刺激患者的眼泪产生的方法，所述方法包括：

(a)将振动表面定位在所述患者的面部的骨区域处，所述骨区域与支配泪腺的副交感神经连通；以及

(b)以一定的频率和位移振动所述振动表面，所述频率和位移被选择用于刺激泪腺神经以产生眼泪。

2.根据实施方式1所述的方法，其中所述振动表面以10Hz至1000Hz、10Hz至500Hz、10Hz至400Hz、10Hz至300Hz、10Hz至200Hz、10Hz至100Hz、10Hz至50Hz、50Hz至1000Hz、50Hz至500Hz、50Hz至400Hz、50Hz至300Hz、50Hz至200Hz、50Hz至100Hz、200Hz至1000Hz、200Hz至500Hz、200Hz至400Hz、200Hz至300Hz、300Hz至1000Hz、300Hz至500Hz、300Hz至400Hz或400Hz至1000Hz的频率振动。

3.根据实施方式2所述的方法，其中所述振动表面以0.1mm至5mm、0.25mm至5mm、0.5mm至5mm、1mm至5mm、0.1mm至3mm、0.25mm至3mm、0.5mm至3mm、1mm至3mm、0.1mm至5mm、0.25mm至2mm、0.5mm至2mm、1mm至2mm或2mm至3mm的位移振动。

4.根据实施方式3所述的方法，其中所述振动表面具有0.5mm²至20mm²、0.5mm²至10mm²、0.5mm²至5mm²、0.5mm²至2mm²、0.5mm²至1.5mm²、0.5mm²至1mm²、1mm²至20mm²、1mm²至10mm²、1mm²至5mm²、1mm²至2mm²、1mm²至1.5mm²、1.5mm²至20mm²、.5mm²至10mm²、1.5mm²至5mm²、1.5mm²至2mm²、2mm²至20mm²、2mm²至10mm²、2mm²至5mm²、2.5mm²至20mm²、2.5mm²至10mm²、2.5mm²至5mm²、5mm²至20mm²或5mm²至10mm²的皮肤接触面积。

5.根据实施方式4所述的方法，其中所述振动表面具有邵氏A40至邵氏A80、邵氏A50至邵氏A80、邵氏A60至邵氏A80、邵氏A70至邵氏A80、邵氏A40至邵氏A70、邵氏A50至邵氏A70、邵氏A60至邵氏A70、邵氏A40至邵氏A60、邵氏A50至邵氏A60或邵氏A40至邵氏A50的硬度。

6.根据实施方式5所述的方法，其中所述振动表面形成于聚合物接口主体上。

7.根据实施方式6所述的方法，其中所述聚合物接口主体具有1mm至10mm、2mm至10mm、3mm至10mm、4mm至01mm、5mm至10mm、6mm至10mm、7mm至10mm、8mm至10mm、9mm至10mm、1mm至5mm、2mm至5mm、3mm至5mm、4mm至5mm、1mm至4mm、2mm至4mm、3mm至4mm、1mm至3mm、2mm至3mm或1mm至2mm的厚度。

8.根据实施方式7所述的方法，其中所述聚合物接口主体具有包围所述振动表面的至少一部分的圆形边缘。

9.根据实施方式8所述的方法，其中所述圆形边缘具有0.5mm至5mm、1mm至5mm、2mm至5mm、3mm至5mm、4mm至5mm、0.5mm至4mm、1mm至4mm、2mm至4mm、3mm至4mm、0.5mm至3mm、1mm至3mm、2mm至3mm、0.5mm至2mm、1mm至2mm以及0.5mm至1mm的半径。

10.根据实施方式7所述的方法，其中所述聚合物接口主体具有包围所述振动表面的至少一部分的直角边缘。

11.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，其中所述聚合物接口主体具有包围所述振动表面的至少一部分的刚性边缘。

12.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，其中所述振动表面以90％、75％、50％、25％或10％的脉冲占空比振动。

13.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，还包括当所述占空比小于100％时，增大所述振动表面的峰值位移。

14.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，其中所述振动表面被定位在所述患者的面部上的某位置处，所述患者的上侧鼻软骨与所述患者的鼻骨在所述位置处相会。

15.根据实施方式14所述的方法，其中所述振动表面以向上的方向抵靠所述患者的面部而接合。

16.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，其中所述振动表面被定位在所述区域处所述患者的鼻中线侧面的6.5mm至8.5mm的位置处。

17.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，其中所述支配泪腺的副交感神经在上颌骨内行进，随后穿过位于翼腭窝中的上颌骨附近的蝶腭神经节。

18.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，其中定位振动表面包括将手持装置上的振动表面抵靠所述骨区域而接合。

19.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，其中所述患者将手持装置的所述振动表面抵靠所述骨区域而接合。

20.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，其中所述振动表面在一个维度上的基本上线性的方向上移动。

21.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，其中所述振动表面在具有1至2mm偏移的基本上线性的方向上移动。

22.根据实施方式1至10中任一项所述的方法，其中所述振动表面被放置在用于刺激外鼻神经的位置中。

23.一种用于刺激患者的眼泪产生的手持装置，所述装置包括：

具有振动表面的壳体，所述振动表面被配置用于接合在传入神经上方的所述患者的面部上的骨区域，所述传入神经与支配与泪膜有关的腺体的副交感神经连通；以及

所述壳体内的电路，所述电路被配置用于使所述振动表面以一定的频率和位移振动，该频率和位移被选择用于刺激所述传入神经和泪腺神经以产生眼泪。

24.根据实施方式23所述的手持装置，其中所述振动表面以10Hz至1000Hz、10Hz至500Hz、10Hz至400Hz、10Hz至300Hz、10Hz至200Hz、10Hz至100Hz、10Hz至50Hz、50Hz至1000Hz、50Hz至500Hz、50Hz至400Hz、50Hz至300Hz、50Hz至200Hz、50Hz至100Hz、200Hz至1000Hz、200Hz至500Hz、200Hz至400Hz、200Hz至300Hz、300Hz至1000Hz、300Hz至500Hz、300Hz至400Hz或400Hz至1000Hz的频率振动。

25.根据实施方式23所述的手持装置，其中所述振动表面以0.1mm至5mm、0.25mm至5mm、0.5mm至5mm、1mm至5mm、0.1mm至3mm、0.25mm至3mm、0.5mm至3mm、1mm至3mm、0.1mm至5mm、0.25mm至2mm、0.5mm至2mm、1mm至2mm或2mm至3mm的位移振动。

26.根据实施方式23所述的手持装置，其中所述振动表面具有0.5mm²至20mm²、0.5mm²至10mm²、0.5mm²至5mm²、0.5mm²至2mm²、0.5mm²至1.5mm²、0.5mm²至1mm²、1mm²至20mm²、1mm²至10mm²、1mm²至5mm²、1mm²至2mm²、1mm²至1.5mm²、1.5mm²至20mm²、.5mm²至10mm²、1.5mm²至5mm²、1.5mm²至2mm²、2mm²至20mm²、2mm²至10mm²、2mm²至5mm²、2.5mm²至20mm²、2.5mm²至10mm²、2.5mm²至5mm²、5mm²至20mm²或5mm²至10mm²的皮肤接触面积。

27.根据实施方式23所述的手持装置，其中所述振动表面具有邵氏A40至邵氏A80、邵氏A50至邵氏A80、邵氏A60至邵氏A80、邵氏A70至邵氏A80、邵氏A40至邵氏A70、邵氏A50至邵氏A70、邵氏A60至邵氏A70、邵氏A40至邵氏A60、邵氏A50至邵氏A60或邵氏A40至邵氏A50的硬度。

28.根据实施方式23所述的手持装置，其中所述振动表面被配置成定位在所述患者的面部上的某位置处，所述患者的上侧鼻软骨与所述患者的鼻骨在所述位置处相会。

29.根据实施方式23所述的手持装置，其中所述振动表面被配置成以向上的方向抵靠所述患者的面部而接合。

30.根据实施方式32所述的手持装置，其中所述振动表面被配置成定位在所述区域处所述患者的鼻中线侧面的6.5mm至8.5mm的位置处。根据实施方式23所述的手持装置，其中所述振动表面形成于聚合物接口主体上。

31.根据实施方式28所述的手持装置，其中所述聚合物接口主体具有1mm至10mm、2mm至10mm、3mm至10mm、4mm至01mm、5mm至10mm、6mm至10mm、7mm至10mm、8mm至10mm、9mm至10mm、1mm至5mm、2mm至5mm、3mm至5mm、4mm至5mm、1mm至4mm、2mm至4mm、3mm至4mm、1mm至3mm、2mm至3mm或1mm至2mm的厚度。

32.根据实施方式29所述的手持装置，其中所述聚合物接口主体具有包围所述振动表面的至少一部分的圆形边缘。

33.根据实施方式30所述的手持装置，其中所述圆形边缘具有0.5mm至5mm、1mm至5mm、2mm至5mm、3mm至5mm、4mm至5mm、0.5mm至4mm、1mm至4mm、2mm至4mm、3mm至4mm、0.5mm至3mm、1mm至3mm、2mm至3mm、0.5mm至2mm、1mm至2mm以及0.5mm至1mm的半径。

34.根据实施方式29所述的手持装置，其中所述聚合物接口主体具有包围所述振动表面的至少一部分的直角边缘。

35.根据实施方式28所述的手持装置，其中所述聚合物接口主体具有包围所述振动表面的至少一部分的刚性边缘。

36.根据实施方式23所述的手持装置，其中所述电路被配置用于使振动表面以90％、75％、50％、25％或10％的脉冲占空比振动。

37.根据实施方式34所述的手持装置，其中所述电路被配置成当所述占空比小于100％时，增大所述振动表面的峰值位移。

38.根据实施方式34所述的手持装置，其中所述振动表面以基本上垂直于所述皮肤的基本上线性的单一维度振动。

39.根据实施方式23所述的手持装置，其中所述手持装置被配置成由所述患者来定位，使得所述振动表面使所述振动表面抵靠所述骨区域而接合。

40.根据实施方式32所述的手持装置，其中所述电路被配置成允许调节所述振动频率。

41.根据实施方式40所述的手持装置，其中所述手持装置包括手动频率调节接口。

42.一种用于刺激患者的眼泪产生的方法，所述方法包括：

(a)牵开眼睑；以及

(b)将振动表面抵靠所述牵开的眼睑而接合，所述振动表面的频率和位移被选择用于刺激眼泪产生。

43.根据实施方式42所述的方法，还包括将所述牵开的眼睑在牵开器与压缩构件之间压缩。

44.根据实施方式42所述的方法，其中将振动表面抵靠所述牵开的眼睑而接合包括：对所述牵开器和所述压缩构件中的至少一个上的至少一个换能器进行激励。

45.根据实施方式44所述的方法，其中所述至少一个换能器是以20kHz至30MHz或3MHz至10MHz的频率运行的超声换能器。

46.根据实施方式45所述的方法，其中所述超声振动穿透所述眼睑并且加热所述眼睑内的组织平面，使得所述眼睑的表面基本上保持在体温(38℃至40℃)下，而内眼睑被加热至42℃至48℃。

47.根据实施方式44所述的方法，其中所述至少一个换能器以10Hz至1000Hz、10Hz至500Hz、10Hz至400Hz、10Hz至300Hz、10Hz至200Hz、10Hz至100Hz、10Hz至50Hz、50Hz至1000Hz、50Hz至500Hz、50Hz至400Hz、50Hz至300Hz、50Hz至200Hz、50Hz至100Hz、200Hz至1000Hz、200Hz至500Hz、200Hz至400Hz、200Hz至300Hz、300Hz至1000Hz、300Hz至500Hz、300Hz至400Hz或400Hz至1000Hz的频率运行。

48.一种用于刺激患者的眼泪产生的手持装置，所述装置包括：

牵开器，其具有眼睑接合端和手柄端；

振动换能器，其位于所述牵开器的所述眼睑接合端上，并且被配置成在所述眼睑被所述牵开器的所述眼睑接合端接合时将振动能量递送至所述眼睑中。

49.根据实施方式48所述的手持装置，包括至少一个超声振动换能器。

50.根据实施方式49所述的手持装置，所述超声换能器以20kHz至30MHz或3MHz至10MHz的频率运行。

51.根据实施方式48所述的手持装置，包括至少一个非超声振动换能器。

52.根据实施方式48所述的手持装置，其中所述非超声换能器以10Hz至1000Hz、10Hz至500Hz、10Hz至400Hz、10Hz至300Hz、10Hz至200Hz、10Hz至100Hz、10Hz至50Hz、50Hz至1000Hz、50Hz至500Hz、50Hz至400Hz、50Hz至300Hz、50Hz至200Hz、50Hz至100Hz、200Hz至1000Hz、200Hz至500Hz、200Hz至400Hz、200Hz至300Hz、300Hz至1000Hz、300Hz至500Hz、300Hz至400Hz或400Hz至1000Hz的频率运行。

53.根据实施方式48所述的手持装置，包括至少一个超声振动换能器和至少一个非超声振动换能器。

54.根据实施方式48所述的手持装置，还包括配置用于驱动所述至少一个换能器的电路。

55.一种用于刺激患者的眼泪产生的方法，所述方法包括：

(a)牵开眼睑；以及

(b)将振动表面抵靠所述牵开的眼睑而接合，所述振动表面的频率和位移被选择用于打开所述患者的睑板腺。

56.根据实施方式55所述的方法，还包括测量所述眼睑的温度。

57.根据实施方式55所述的方法，还包括在施加所述振动表面的同时压缩所述眼睑。

58.根据实施方式55所述的方法，还包括抵靠所述眼睑的内部部分放置所述振动表面。

59.根据实施方式55所述的方法，还包括抵靠所述眼睑的外部部分放置所述振动表面。

60.一种用于刺激患者的眼泪产生的手持装置，所述装置包括：

牵开器，其具有眼睑接合端和手柄端；

具有远侧构件的推杆，其中所述推杆被配置用于在所述手柄端上滑动，以将患者的眼睑捕获在所述牵开器与所述远侧构件之间；

振动换能器，其位于所述牵开器的所述眼睑接合端上，并且被配置成在所述眼睑被捕获在所述牵开器与所述远侧构件之间时将振动能量递送至所述眼睑中。

61.根据实施方式60所述的手持装置，其中所述推杆被弹簧偏置成打开并手动推进至接近所述眼睑上方。

62.根据实施方式61所述的手持装置，还包括测力计，用于指示施加至所述眼睑的力。

63.根据实施方式60所述的手持装置，其中所述振动换能器生成频率为20KHz至30MHz的超声，以用于加热所述眼睑，从而破坏堵塞导管中的凝缩物。

64.根据实施方式60所述的手持装置，其中所述振动换能器生成频率为500kHz至3MHz的超声，以用于加热所述眼睑，从而破坏堵塞导管中的凝缩物。

65.根据实施方式60所述的手持装置，还包括控制系统，用于将温度维持在40℃至47℃之间。

尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方式，但对于本领域技术人员将容易理解的是，这些实施方式仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本发明实施方式的各种替代方案均可用于实施本发明。旨在由以下权利要求书来限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (13)

1.一种配置用于刺激在患者的上侧鼻软骨与鼻骨的交界处的外鼻神经以激活在所述上侧鼻软骨与所述鼻骨的所述交界处的所述患者的泪腺的装置，所述装置包括：

施加器，其具有手柄和皮肤接口，所述皮肤接口具有沿外侧方向0.5mm至5mm之间的厚度和包含沿内侧方向弯曲并沿所述外侧方向为圆形的边缘的皮肤接触表面，所述边缘具有0.5mm至5mm的侧向半径和0.5mm²至10mm²的皮肤接触面积，其中所述皮肤接口被配置成在所述鼻骨与鼻软骨的所述交界处的脊部中被压下；以及

致动器，其耦合至所述皮肤接口并被配置用于沿轴向方向以0.5mm至1.5mm的线性位移振动所述皮肤接触表面，其中所述手柄被配置成允许所述患者沿所述轴向方向手动按压所述皮肤接口，从而垂直靠在所述患者的所述上侧鼻软骨与鼻骨的所述交界推进所述皮肤接口的所述边缘的所述侧向半径，以100Hz至300Hz的频率和0.5N至5N的力诱导流泪。

2.根据权利要求1所述的装置，其中所述皮肤接触表面包括顺应构件，所述顺应构件配置用于压靠在所述患者的所述上侧鼻软骨与鼻骨的所述交界上，以将可变量的用户控制的振动能量传递到所述患者的外鼻神经。

3.根据权利要求2所述的装置，其中所述顺应构件具有邵氏A40至邵氏A80的硬度。

4.根据权利要求2所述的装置，其中所述装置还被配置用于以不同的角度和位置将所述皮肤接口施加于所述皮肤，以最大化所述泪腺的激活。

5.根据权利要求1所述的装置，其中所述致动器包括线性谐振致动器。

6.根据权利要求1所述的装置，其中所述致动器包括偏心配重的马达。

7.根据权利要求1所述的装置，其中所述致动器包括声圈。

8.根据权利要求1所述的装置，其中所述致动器包括电磁体。

9.根据权利要求1所述的装置，其中所述致动器包括压电晶体。

10.根据权利要求1所述的装置，其中所述侧向半径决定了所述圆形边缘的锐度，其中所述锐度被配置用于当压靠在所述交界上时激活外鼻神经。

11.根据权利要求1所述的装置，其中所述致动器包括被配置成可由所述患者调节以优化对所述泪腺的刺激的可变的频率和施用角度和位置。

12.根据权利要求1所述的装置，其中所述致动器被配置用于产生用户限定的偏移变化。

13.根据权利要求1所述的装置，还包括耦合至所述致动器的偏心配重的马达，所述偏心配重的马达配置成允许所述患者改变振动力以优化对所述泪腺的刺激。

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