CN107810185A - 作为溴结构域抑制剂的二环杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的二环杂环衍生物，其中Cy1、Cy2、R1、R2和L1具有说明书中给出的含义，及其可药用盐。式(I)化合物可用作溴结构域抑制剂，治疗或预防需要抑制溴结构域的疾病或障碍。

Description

作为溴结构域抑制剂的二环杂环衍生物
技术领域
本发明涉及可用作溴结构域抑制剂的新的式(I)的二环杂环衍生物及其药物组合物。
本发明还涉及式(I)化合物在治疗或预防疾病或障碍、特别是其中需要抑制溴结构域的那些疾病或障碍中的用途。
发明背景
组蛋白赖氨酸的乙酰化致力于提供基于染色质的基因转录的动态调节。溴结构域(bromodomain)(BRD)是在与染色质相关的蛋白质和组蛋白乙酰基转移酶中的保守结构组分，是已知能识别蛋白质上的乙酰基-赖氨酸残基的唯一蛋白质结构域。
含溴结构域的蛋白质的BET家族包括4种含串联溴结构域的蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，所述串联溴结构域能结合两个紧密靠近的乙酰化赖氨酸残基，从而提高了相互作用的特异性。据报道BRD2和BRD3沿着活跃转录的基因与组蛋白相关联，并且可能参与促进转录延伸(Leroy等人，Mol.Cell.2008，30(1)：51-60)，而BRD4似乎参与将pTEF-β复合体募集到可诱导基因，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增加(Hargreaves等人，Cell，2009，138(1)：129-145)。还报道了BRD4或BRD3可以与NUT(睾丸中的核蛋白质)融合而形成上皮瘤形成的高度恶性形式中的新的融合致癌基因、BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等人，Cancer Research，2003，63，304-307，和French等人，Journal of ClinicalOncology，2004，22(20)，4135-4139)。数据提示BRD-NUT融合蛋白质促进癌发生(Oncogene，2008，27，2237-2242)。BRD-t仅在睾丸和卵巢中表达。据报道所有家族成员都在细胞周期的控制或执行方面具有某些功能，并且已被证明在细胞分裂期间保持与染色体的复合，这提示在维持外遗传记忆中的作用。另外，作为病毒复制加工的部分，一些病毒利用这些蛋白质以将它们的基因组限制在宿主细胞的染色质上(You等人，Cell，2004，1，17(3)：349-60)。
日本专利申请JP 2008-156311公开了苯并咪唑衍生物，据说其是具有关于病毒感染/增殖的效用的BRD2溴结构域结合剂。
国际专利申请WO 2009/084693公开了一系列噻吩并三唑并二氮杂(thienotriazolodiazepiene)衍生物，据说其能抑制乙酰化组蛋白和含溴结构域的蛋白质之间的结合，并且据说可用作抗癌剂。
国际专利申请WO 2011/054846公开了一系列喹啉衍生物，其抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸残基的结合。
但是，仍然需要具有期望的药物性质的有效的溴结构域抑制剂。根据本发明已经发现某些二环杂环衍生物，其抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸残基的结合。此类化合物在下文中将被称为“溴结构域抑制剂”。
发明概述
本发明提供了新的能够抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸残基结合的二环杂环衍生物。本发明提供了式(I)化合物
其中
Cy1是包含1-3个独立地选自N或O的杂原子的任选取代的5-6元单环杂环基环，该环任选被1-3个C1-7烷基取代；
Cy2是任选取代的芳基、任选取代的C3-10环烷基或包含1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的5-12元单环或二环杂环基环；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素和-C(O)C1-7烷基的取代基；
L1是-(CR3R3a)n；
R1是C1-7烷基或卤代C1-7烷基；
R2是任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-7烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-7烷基、-N(Ra)Rb、-(CH2)mC(O)Ra1、-(CH2)m1C(O)ORa2、-(CH2)m2C(O)N(Ra3)Rb1、-CH(CF3)Rd、-S(O)2N(Ra4)Rb2、-(CRa5Rb3)m3C(O)ORa6、-CH(CF3)ORc、-CH(CF3)N(Ra7)Rb4或-ORe，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、卤代C1-7烷基、-NHC(O)C1-7烷基、氨基、卤素、羟基、氧代、羟基C1-7烷基、芳基、-N(H)C(O)C1-7烷基、-(CH2)m4C(O)OH或-(CH2)m5C(O)NH(羟基C1-7烷基)的取代基；
Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Rb、Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地选自氢、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、-S(O)2C1-7烷基、任选取代的芳基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-7烷基；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、卤素、羟基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基、氰基、卤代C1-7烷基和氨基的取代基；
Rc选自C1-7烷基或芳基，其中芳基任选被1-3个卤素原子取代；
Rd选自任选取代的杂环基或任选取代的芳基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基和卤素的取代基；
Re选自任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基和卤素的取代基；
R3和R3a独立地选自氢、C1-7烷基、羟基和卤素，或者可选择地，R3和R3a与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
m、m1、m2、m3、m4和m5独立地是选自0、1或2的整数；并且
n是选自1、2或3的整数；
或其可药用盐。
在进一步的方面，本发明提供了包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在本发明进一步的方面，其提供了式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防其中需要抑制溴结构域的疾病或障碍，特别是用于治疗或预防自身免疫疾病、炎性疾病或癌症。
发明详述
本发明的一个实施方案提供了式(I)化合物或其可药用盐，其可用作溴结构域抑制剂。
本发明的一个实施方案提供了式(I)化合物
Cy1是包含1-3个独立地选自N或O的杂原子的任选取代的5-6元单环杂环基环，该环任选被1-3个C1-7烷基取代；
Cy2是任选取代的芳基、任选取代的C3-10环烷基或包含1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的5-12元单环或二环杂环基环；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素和-C(O)C1-7烷基的取代基；
L1是-(CR3R3a)n；
R1是C1-7烷基或卤代C1-7烷基；
R2是任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-7烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-7烷基、-N(Ra)Rb、-(CH2)mC(O)Ra1、-(CH2)m1C(O)ORa2、-(CH2)m2C(O)N(Ra3)Rb1、-CH(CF3)Rd、-S(O)2N(Ra4)Rb2、-(CRa5Rb3)m3C(O)ORa6、-CH(CF3)ORc、-CH(CF3)N(Ra7)Rb4或-ORe，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、卤代C1-7烷基、-NHC(O)C1-7烷基、氨基、卤素、羟基、氧代、羟基C1-7烷基、芳基、-N(H)C(O)C1-7烷基、-(CH2)m4C(O)OH或-(CH2)m5C(O)NH(羟基C1-7烷基)的取代基；
Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Rb、Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地选自氢、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、-S(O)2C1-7烷基、任选取代的芳基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-7烷基；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、卤素、羟基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基、氰基、卤代C1-7烷基和氨基的取代基；
Rc选自C1-7烷基或芳基，其中芳基任选被1-3个卤素原子取代；
Rd选自任选取代的杂环基或任选取代的芳基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基和卤素的取代基；
Re选自任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基和卤素的取代基；
R3和R3a独立地选自氢、C1-7烷基、羟基和卤素，或者可选择地，R3和R3a与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
m、m1、m2、m3、m4和m5独立地是选自0、1或2的整数；并且
n是选自1、2或3的整数；
或其可药用盐。
应当理解的是在n是2或3的情况中，在L1链中的每个R3和R3a取代基可以彼此独立地选择。
以下实施方案是本发明的说明并且不旨在将权利要求限制在示例的具体实施方案。
根据一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，其中Cy1是3,5-二甲基异唑。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中R1是C1-7烷基。作为该实施方案的亚类是化合物，其中R1是甲基。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中Cy2是包含0-2个独立地选自N和O的杂原子的5-12元单环或二环，该环任选被1-3个选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素和-C(O)C1-7烷基的取代基取代。
在以上实施方案的亚类中是式(I)化合物，其中Cy2选自任选取代的吡啶基、任选取代的苯基、环己基、吗啉基、任选取代的哌嗪基或任选取代的色满基；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素和-C(O)C1-7烷基的取代基。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中Cy2任选被1-2个选自C1-7烷氧基和卤素的取代基取代。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中Cy2选自任选取代的吡啶基或任选取代的苯基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-2个选自C1-7烷氧基和卤素的取代基。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中L1是-CH2-、-(CH2)2-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(CH3)-或-CH2C(O)-，其中左键与式(I)的喹啉-2(1H)-酮环连接。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中R2是包含0-4个独立地选自N和O的杂原子的任选取代的5-12元单环或二环，该环任选被1-3个选自C1-7烷基、卤素、氨基、羟基、-NHC(O)C1-7烷基、卤代C1-7烷基、苯基、氧代、羟基C1-7烷基、-(CH2)m5C(O)NH(羟基C1-7烷基)或-(CH2)m4C(O)OH的取代基取代。
在以上实施方案的亚类中是式(I)化合物，其中R2是苯基、异唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、吗啉基、3,4-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2-氧代咪唑烷基、哌啶基、吡咯烷基、二氢吲哚基、1,2,4-二唑-5-基或1H-苯并[d]咪唑或氮杂环丁烷基；并且任选取代基选自1-3个选自C1-7烷基、卤素、氨基、羟基、NHC(O)C1-7烷基、卤代C1-7烷基、苯基、氧代、羟基C1-7烷基、-(CH2)m5C(O)NH(羟基C1-7烷基)或-(CH2)m4C(O)OH的取代基。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中R2是-(CH2)mC(O)Ra1，特别地其中Ra1是包含0-4个独立地选自N和O的杂原子的5-12元单环或二环，该环任选被一个羟基或卤素基团取代，并且m是0或1。在该实施方案的亚类中是化合物，其中Ra1是苯基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基或二氢吲哚基，该环任选被一个羟基或卤素基团取代，并且m是0或1。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中R2是-(CH2)m2C(O)N(Ra3)Rb1；特别地其中Ra3是氢或C1-7烷基，并且Rb1是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的苯基或任选取代的杂环基C1-7烷基，其中杂环基在每次出现时表示包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-12元单环或二环，并且其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基、氨基、氰基、C1-7烷氧基或氧代的取代基，并且m2是0或1。
在以上实施方案的亚类中是式(I)化合物，其中Rb1是环己基、吡啶基、哌啶基、1,3,4-噻二唑基、吡唑基、苯基或咪唑基C1-7烷基，该基团任选被1-3个独立地选自C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基、氨基、氰基、C1-7烷氧基或氧代的取代基取代。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中Ra3是氢。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中R2是-N(Ra)Rb；特别地其中Ra是氢，并且Rb是氢、羟基C1-7烷基、-SO2-甲基或包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-12元单环或二环，并且其中任选取代选自1-3个选自C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中R2是-CH(CF3)Rd、-CH(CF3)ORc或-CH(CF3)N(Ra7)Rb4；特别是那些其中Rd是吗啉基，Rc是4-氟苯基或C1-7烷基，Ra7是氢，并且Rb4是羟基C1-7烷基或4-氟苯基。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中n是1或2。
根据本发明的另一个实施方案，式(I)化合物是式(IA)化合物：
其中R2、L1和Cy2与式(I)中定义的相同，或其可药用盐。
根据本发明的另一个实施方案，式(I)化合物是式(IB)化合物：
其中，R2和L1与式(I)中定义的相同，或其可药用盐。在该实施方案的亚组中是化合物，其中L1是-CH2-。
根据本发明的另一个实施方案，式(I)化合物是式(IC)化合物：
其中R2和L1与式(I)中定义的相同，并且R4是氢、C1-7烷氧基或卤素，或其可药用盐。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中杂环基在每次出现时独立地是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-12元单环或二环。
根据另一个实施方案，特别提供了式(I)化合物，或根据上述任何其它实施方案或亚类，其中Re是环丙基或四氢-2H-吡喃-4-基。
在本发明另一个特别的实施方案中，式(I)化合物选自：
或其可药用盐或互变异构体。
在本专利申请的另一个实施方案中，其提供了药物组合物，该药物组合物包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和至少一种可药用赋形剂(例如可药用载体或稀释剂)。优选的是，该药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文描述的化合物。
应当理解的是，本发明化合物，包括式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物的那些，包括可以从化合物的化学结构考虑的所有立体异构体、对映异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明化合物也可以作为互变异构体或其平衡混合物存在，其中化合物的质子从一个原子转移到另一个原子。互变异构体的实例包括但不限于酰氨基-亚酰氨基、酮-烯醇、苯酚-酮、肟-亚硝基、硝基-aci、亚胺-烯胺等。即使只描述一种互变异构体形式，化合物的所有互变异构体形式都旨在被其结构式所涵盖。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。如本文所使用的，提供以下定义以便于理解本发明。
本文所用的术语“C1-7烷基”本身或作为另外基团的部分是指具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-7烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。术语“C1-3烷基”是指具有1、2或3个碳原子的“C1-7烷基”的优选实施方案。
本文所用的术语“C2-7链烯基”本身或作为另外基团的部分是指具有2至7个碳原子并且含有至少一个碳碳双键的脂族烃基。代表性的实例包括但不限于乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基和己-2-烯基。
本文所用的术语“C3-10环烷基”本身或作为另外基团的部分是指具有3至10个碳原子的饱和或部分饱和的单环、二环或多环烃环系。C3-10环烷基代表性的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基、十氢萘-1-基和八氢-1H-茚-2-基。本文所用的术语“C3-7环烷基”本身或作为另外基团的部分是指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和或部分饱和的单环烃环。
本文所用的术语“C1-7烷氧基”本身或作为另外基团的部分是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文所定义的C1-7烷基。C1-7烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”本身或作为另外基团的部分是指氯、溴、氟或碘。
本文所使用的术语“氨基”本身或作为另外基团的部分是指-NH2基团。本文所用的术语“羟基”本身或作为另外基团的部分是指-OH基团。本文所用的术语“氰基”本身或作为另外基团的部分是指-CN基团。本文所用的术语“羧基”本身或作为另外基团的部分是指-COOH基团。本文所用的术语“羰基”本身或作为另外基团的部分是指与氧原子双键连接的碳原子(C＝O)。本文所用的术语“氧代”本身或作为另外基团的部分是指通过双键与另一个原子连接的氧原子(＝O)。
本文所用的术语“羟基C1-7烷基”是指至少一个如本文所定义的羟基通过如本文所定义的C1-7烷基连接到母体分子部分。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2,2-二羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基和1-甲基-1-羟基丙基。
本文所用的术语“卤代C1-7烷基”是指至少一个如本文所定义的卤素通过如本文所定义的C1-7烷基连接到母体分子部分。代表性实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基和3-溴丙基。
本文所用的术语“芳基”是指6至14个碳原子的单环、二环或多环芳族烃环系。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基(acenaphthyl)。优选的芳基是苯基。
本文所用的术语“芳基C1-7烷基”是指至少一个芳基通过如本文所定义的C1-7烷基连接到母体分子部分。芳基C1-7烷基的实例包括但不限于苄基、二苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基和2-萘基甲基。优选的芳基C1-7烷基是苯基C1-7烷基。
术语“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂芳基”的定义。
术语“杂环烷基”是指具有3至10个环原子、其中至少1个、优选1-4个环原子是选自O、N和S的杂原子的非芳族饱和或部分饱和的单环或多环环系。“杂环烷基”的一个特别的实施方案是具有5至10个环原子、其中1至4个环原子是选自N，O和S的杂原子的非芳族饱和或部分饱和的单环或多环环系。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧戊环基、四氢-2H-吡喃和1,4-二烷基。
术语“杂芳基”是指含有至少1个、优选1至4个选自N、O和S的杂原子的5-14个环原子的单环、二环或多环芳族环系。“杂芳基”的一个特别的实施方案是具有5-10个环原子、其中1-4个环原子是选自N、O和S的杂原子的单环、二环或多环芳族环。5-10元杂芳基的实例包括呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、唑、噻唑、噻二唑、异唑、异噻唑、咪唑、1H-吲唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、1,3,4-二唑、1,2,4-三唑、1H-四唑、1,2,3,4-四氢异喹啉、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异唑、苯并咪唑、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉。二环杂芳基的实例包括其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环与在环中具有一个或两个氮原子、在环中具有一个氮原子连同一个氧原子或一个硫原子或者具有一个O或S环原子的5元或6元单环杂环基环稠合的那些基团。
术语“杂环基C1-7烷基”是指至少一个以上定义的杂环基通过以上定义的C1-7烷基连接到母体分子部分。代表性的实例包括但不限于吡咯烷基-1-乙基、吡咯烷基-1-丙基或哌啶基-1-丙基。
术语“含有0-3个杂原子的4-12元单环或二环”是指单环或二环芳族或非芳族环，其具有4-12个环成员原子、其中0-3个环成员原子独立地被N或O代替。这些环的代表性实例包括但不限于苯基、吡啶、嘧啶、吗啉、哌啶、哌嗪、咪唑、吡唑、吡咯、噻吩、环丙基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二烯、1,2,3,4-四氢异喹啉、喹啉、吲唑、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和四氢异喹啉。“含有0-3个杂原子的4-12元单环或二环”的特别的实施方案是具有5-10个环原子、其中0-3个环原子是选自N或O的杂原子的单环或二环芳族或非芳族环。
术语“具有1-4个选自O或N的杂原子的5-10元杂环”是指具有5-10个环成员原子、其中1至4个环成员原子是选自O或N的杂原子的芳族饱和或部分饱和的单环、二环或多环。
术语“任选取代的”如果没有另外说明，表示任选取代的基团的一个、两个或三个氢原子被适合的基团取代，所述的基团例如但不限于C1-7烷基、C2-7链烯基、C1-7烷氧基、C2-7炔基、芳基、酰氨基、氨基、羧基、氰基、C3-10环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代C1-7烷基、卤代C1-7烷氧基、杂环基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-C(O)C1-7烷基、-C(O)(芳基)、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)(杂环基)，或者在相同碳原子上的两个取代基合并在一起形成包含0-3个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的3-8元环。“任选取代的”的一个特别的实施方案是1-3个选自C1-7烷基、C3-7环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基和卤代C1-7烷氧基取代基的取代基。
术语“立体异构体”是指本发明化合物、包括式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的那些的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体，无论它们是手性还是具有一个或多个双键。当本发明化合物是手性的时，它们可以以外消旋形式或旋光形式存在。化合物的单个立体异构体可以由含有手性中心的商购可获得的原料合成制备，或通过制备对映异构体产物的混合物，接着分离例如转化为非对映异构体混合物，然后分离或重结晶、色谱技术，在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其它合适的方法。特定立体化学的起始化合物或者是可商购获得的，或者可以通过本领域已知的技术制备和拆分。另外，本发明化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、E和Z异构体及其适当的混合物。另外，化合物可以作为互变异构体存在，包括酮-烯醇互变异构体；本发明提供了所有的互变异构体。
术语“可药用盐”表示化合物的盐，其是可药用的，并且具有母体化合物的所需药理学活性。本发明化合物的可药用盐包括从合适的无机和有机的酸和碱衍生的那些。这些盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸，酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
在一个实施方案中，本发明化合物用于治疗和/或预防其中含有溴结构域的蛋白质的异常、不正常或失调的活性促成这些疾病和/或障碍的病理学和/或症状学的疾病和/或障碍。
在另一个特别的实施方案中，本发明化合物用于治疗和/或预防其中含有溴结构域的蛋白质的BET家族；特别是BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t蛋白质的异常、不正常或失调的活性促成这些疾病和/或障碍的病理学和/或症状学的疾病和/或障碍。
认为溴结构域抑制剂可用于治疗多种疾病或病症，所述疾病或病症与系统或组织炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化有关；和可用于预防和治疗病毒感染。
溴结构域抑制剂可用于治疗多种慢性自身免疫性和炎性病症，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、艾迪生病、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病和移植器官的急性排斥反应。
溴结构域抑制剂可用于治疗多种急性炎性病症，例如急性痛风、巨细胞性动脉炎、肾炎包括狼疮肾炎、器官参与的血管炎例如肾小球肾炎、血管炎包括巨细胞性动脉炎、韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎、贝赫切特病、川崎病、高安动脉炎、器官参与的血管炎和移植器官的急性排斥反应。
溴结构域抑制剂可用于预防或治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病症，例如脓毒症、脓毒症综合征、脓毒性休克、内毒素血症、全身炎性反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、暴发型肝炎、烧伤、急性胰腺炎、术后综合征、结节病、赫克斯海默反应(Herxheimer reaction)、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾，以及与病毒感染例如流感、带状疱疹、单纯疱疹和冠状病毒相关的SIRS。
溴结构域抑制剂可用于预防或治疗与缺血-再灌注损伤相关的病症，例如心肌梗死、脑血管缺血(中风)、急性冠状动脉综合征、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺旁路术，肺、肾、肝、胃肠或外周肢体栓塞。
溴结构域抑制剂可用于治疗通过调节APO-A1的脂类代谢的障碍，例如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。
溴结构域抑制剂可用于治疗纤维化病症，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢痕形成、硬皮病和心脏纤维化。
溴结构域抑制剂可用于预防和治疗病毒感染，例如疱疹病毒、人类乳头状瘤病毒、腺病毒、痘病毒和其它DNA病毒。溴结构域抑制剂可用于治疗癌症，包括血液、上皮包括肺、乳腺和结肠癌症、中线癌、间质、肝、肾和神经肿瘤。
在一个实施方案中，需要溴结构域抑制剂的疾病或病症选自与全身性炎性反应综合征相关的疾病，例如脓毒症、烧伤、胰腺炎、重大创伤、出血和局部缺血。在该实施方案中，溴结构域抑制剂在诊断地点施用以降低以下状况的发生率：SIRS、休克发作、多器官功能障碍综合征，其包括急性肺损伤发作、ARDS、急性肾、肝、心脏和胃肠损伤和死亡率。
在另一个实施方案中，溴结构域抑制剂在与脓毒症、出血、广泛组织损伤、SIRS或MODS(多器官功能障碍综合征)的高度风险相关的外科手术或其它程序之前施用。
在一个特别的实施方案中，需要溴结构域抑制剂的疾病或病症是脓毒症、脓毒症综合征、脓毒性休克和内毒素血症。在另一个实施方案中，溴结构域抑制剂用于治疗急性或慢性胰腺炎。在另一个实施方案中，溴结构域抑制剂用于治疗烧伤。在一个实施方案中，需要溴结构域抑制剂的疾病或病症选自单纯疱疹病毒感染和复发、感冒疮、带状疱疹病毒感染和复发、水痘、带状疱疹、人类乳头状瘤病毒、宫颈肿瘤、腺病毒感染包括急性呼吸道疾病，痘病毒感染例如牛痘和天花，和非洲猪瘟病毒。在一个特别的实施方案中，溴结构域抑制剂用于治疗皮肤或宫颈上皮的人类乳头状瘤病毒感染。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制BRD2、BRD3、BRD4、BRDT和/或含溴结构域蛋白质的另外的成员或其突变体中的一种或多种。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制BRD2、BRD3、BRD4、BRDT和/或含溴结构域蛋白质的另外的成员或其突变体中的两种或更多种。
在另一个实施方案中，本发明化合物是含溴结构域蛋白质，例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT中的一种或多种的抑制剂，并且因此可用于治疗一种或多种与含溴结构域蛋白质，例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT中的一种或多种的活性相关的障碍。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了治疗含溴结构域的蛋白质介导的障碍，例如BET介导的、BRD2介导的、BRD3介导的、BRD4介导的障碍和/或BRDT介导的障碍的方法，包括通过给需要的患者施用所提供的化合物或其可药用组合物来抑制包含溴结构域的蛋白质，例如BET蛋白质，例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT或其突变体的步骤。
术语“需要抑制溴结构域的疾病或障碍”旨在包括每一个或所有上述疾病状态。
当有可能用于治疗时，式(I)化合物及其可药用盐可以作为本身施用，活性成分作为药物组合物存在是普遍的。
本发明化合物和药物组合物可以与其它药物组合使用，以用于治疗/预防/抑制或缓解其中可使用本发明化合物的疾病或病症。这些其它药物可以通过常用途径和用量与本发明化合物同时或顺序施用。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除本发明化合物之外还含有这些其它药物的药物组合物也可以是优选的。因此，除了含有本发明化合物之外，本发明的药物组合物包括还含有一种或多种其它活性成分的那些。
本发明的药物组合物可以作为与其预期施用途径相容的形式配制，可以优选是口服施用。例如，本发明的药物组合物可以配制用于吸入施用，例如气雾剂或干粉末；用于口服施用，例如是片剂、胶囊剂、凝胶剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、酏剂、溶液剂、散剂或颗粒剂的形式；用于直肠或阴道施用，例如栓剂；或用于非肠道注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)，例如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂。
本发明化合物也可以通过截留在微胶囊中制备，例如通过凝聚技术或通过界面聚合，例如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚甲基丙烯酸甲酯微胶囊，分别在胶态药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米胶囊)中或在宏观乳液中。这些技术在Remington’s Phamaceutical Sciences，第16版，Osol,A.Ed.(1980)中公开。
新的本发明的式(I)的二环杂环衍生物可以从易获得的原料使用以下通用方法和程序制备。应当理解的是，虽然给出了典型或优选的试验条件(即反应温度、时间、试剂摩尔量、溶剂等)，但是也可以使用其它试验条件，除非另有说明。最佳的反应条件可以根据具体使用的反应物或溶剂而不同，但是这些条件可以由本领域技术人员使用常规优化程序确定。本发明方法的细节将在以下实施例部分中提供。
在进一步的方面，本发明化合物也可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明也包括与本文所述相同的本发明的同位素-标记变体形式，但是实际上，化合物的一个或多个原子被具有与通常天然存在于此原子中的预定原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。考虑任何特定原子或元素的所有同位素是在本发明化合物及其用途的范围内。
可以引入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的本发明化合物可以通常按照与下述方案和/或实施例中公开的那些相似的程序制备，其中用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
在本说明书中使用的缩略语的具体含义可以归纳如下。
MeOH-甲醇；EtOH-乙醇；DME-1,2-二甲氧基乙烷；DCM-二氯甲烷；DMF-N,N-二甲基甲酰胺；DMSO-二甲亚砜；CDCl3-氘代氯仿；EtOAc-乙酸乙酯；ACN-乙腈；THF-四氢呋喃；TEA-三乙胺；DIPEA-二异丙基乙基胺；AcOH-乙酸；TBS-Cl-叔丁基二甲基甲硅烷基氯；TBAF-四丁基氟化铵；TMS-三甲基甲硅烷基；KCN-氰化钾；NBS-N-溴琥珀酰亚胺；NCS-N-氯琥珀酰亚胺；NaOMe-乙醇钠；H2SO4-硫酸；NaHCO3-碳酸氢钠；Na2CO3-碳酸钠；Cs2CO3-碳酸铯；NaBH4-硼氢化钠；(BOC)2O-二碳酸二叔丁脂；EDC.HCl-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺.HCl；HOBt-1-羟基苯并三唑；HATU-1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧代六氟磷酸盐；PyBOP-(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐；POCl3-磷酰氯；AcCl-乙酰氯；NaOH-氢氧化钠；HCl-盐酸；Pd(pph3)4-四(三苯基膦)钯(0)；Fe-铁粉；Pd/C-在活性炭上的钯；H2O-水；Fe-铁粉；h-小时；N-当量；M-摩尔浓度；s-单峰；d-双峰；t-三重峰；m-多重峰；TLC-薄层色谱；1HNMR-质子核磁共振；HPLC-高效液相色谱；MS-质谱；LC-液相色谱；H-质子；MHz-兆赫兹；Hz-赫兹；Ppm-百万分之几；Bs-宽单峰；ES-电喷雾；g-克；mmol-毫摩尔；mL-毫升；RT-室温；δ-表示为ppm的化学位移。
尽管通过以下实施例已经说明了本发明，但是不应该理解为由此受到限制。可以做出多种修饰和实施方案而不脱离其精神和范围。下面描述的实施例中提供的MS数据如下获得：质谱：LC/MS Agilent 6120四极杆LC/MS。在下面描述的实施例中提供的NMR数据如下获得：1H-NMR：Varian 400MHz。微波化学在CEM Explorer上进行。
式(I)化合物的方法在下文中逐步详述，包括本发明化合物的合成过程中涉及的多种中间体的通用合成。
实施例
中间体-1：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸
步骤-a：N-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙酰胺(1a)
在冰冷的4-溴-3-甲氧基苯胺(2.0g，9.90mmol)的DCM(25mL)溶液中加入三乙胺(4.1mL，29.7mmol)，搅拌5分钟后，加入乙酰氯(1.05mL，14.85mmol)。将反应混合物通过加入NaHCO3水溶液(pH～8)猝灭，然后用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物直接用于下面的步骤而无需进一步纯化(2.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.10(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.3Hz,1H),3.79(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 244.1(M+H)+。
步骤-b：6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛(1b)
在0℃，将POCl3(7.6mL，81.96mmol)滴加入DMF(2.5mL，32.78mmol)，然后搅拌5分钟。加入中间体-1a(2.0g，8.19mmol)并且将产生的溶液加入至80℃达6小时。将混合物冷却至室温，用冰水猝灭并且用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物直接用于下面的步骤而无需进一步纯化(2.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.88(s,1H),8.64(s,1H),7.59(s,1H),4.07(s,3H)；LC-MS：m/z 300(M+H)+。
步骤-c：6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(1c)
将中间体-1b(2.0g，6.65mmol)的70％乙酸(40mL)悬浮液加热至回流达6小时。将混合物冷却至室温，沉淀出固体产物，将其过滤并且用水洗涤并且减压干燥，得到标题化合物，为棕色固体(1.5g，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),10.17(s,1H),8.42(s,1H),8.22(s,1H),6.93(s,1H),3.94(s,3H)；LC-MS：m/z 284(M+2H)2+。
步骤-d：6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(1d)
在中间体-1c(9g，31.91mmol)的DMF(80mL)溶液中加入碳酸钾(13.2g，95.73mmol)，然后加入2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(6.4g，35.1mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时。然后将混合物用水稀释并且用EtOAc(400mL×2)萃取。将合并的有机层用水(400mL)和盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物直接用于下面的步骤而无需进一步纯化(7.5g，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.51-8.48(m,2H),8.31(s,1H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.13(s,1H),5.70(s,2H),3.86(s,3H)；LC-MS：m/z 373.0(M+H)+。
步骤-e：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)- 1,2-二氢喹啉-3-甲醛(1e)
在中间体-1d(4.0g，10.72mmol)的1,4-二烷(40mL)和H2O(10mL)溶液中加入3,5-二甲基异唑硼酸(2.30g，16.08mmol)、碳酸钠(3.41g，32.16mmol)，然后用氮气吹扫脱气20分钟。然后加入四三苯基膦钯(2.47g，2.14mmol)并且将混合物在100℃加热8小时。然后将混合物减压浓缩并且将残留物用EtOAc(200mL)稀释，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物用己烷洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(3.2g，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.54(s,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17(s,1H),5.72(s,2H),3.81(s,3H),2.27(s,3H),2.08(s,3H)；LC-MS：m/z 390.1(M+H)+。
步骤-f：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)- 1,2-二氢喹啉-3-甲酸(中间体-1)
在中间体-1e(1.2g，3.08mmol)在乙腈(12mL)和H2O(6mL)的混合物中的溶液中加入磷酸二氢钠(1.6g)、过氧化氢30％(1mL)和亚氯酸钠(0.85g)。将混合物在室温搅拌4小时。然后将混合物用冰水猝灭，分离固体，过滤，用水充分洗涤并且减压干燥，得到标题化合物，为黄色固体(0.85g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.36(s,1H),8.99(s,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.84-7.80(m,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.28(s,1H),5.84(s,2H),3.84(s,3H),2.28(s,3H),2.09(s,3H)；LC-MS：m/z 406.2(M+H)+。
中间体-2：3-溴-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：4-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-3-甲氧基苯胺(2a)
在4-溴-3-甲氧基苯胺(1g，4.95mmol)的DME(15mL)和水(5mL)溶液中加入Na2CO3(1.6g，14.85mmol)和3,5-二甲基异唑-4-硼酸(1.4g，9.90mmol)。将混合物用氮气脱气15分钟。然后加入Pd[PPh3]4(0.29g，0.24mmol)，然后用氮气脱气5分钟并且加热至90℃达16小时。将混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物在硅胶(60-120目)上纯化，得到标题产物，为淡黄色固体(0.6g，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.78(d,J＝7.8Hz,1H),6.30-6.19(m,2H),5.26(s,2H),3.66(s,3H),2.19(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS：m/z 219.2(M+H)+
步骤-b：(E)-N-(4-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-3-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰 胺(2b)
在0℃在中间体-2a(0.6g，4.12mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入(E)-3-乙氧基丙烯酰氯(0.83g，6.19mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用冰水猝灭并且用EtOAc(100mL)稀释，用1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物在硅胶(60-120目)上纯化，得到标题产物，为淡黄色固体0.4g(46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.85(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.22-7.21(m,1H),7.11-7.09(m,1H),5.53(d,J＝12.2Hz,2H),3.98-3.93(m,2H),3.73(s,3H),2.23(s,3H),2.05(s,3H),1.30-1.22(m,2H)；LC-MS：m/z 317.2(M+H)+。
步骤-c：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(2c)
将中间体-2b(0.4g，2.16mmol)的H2SO4(3mL)溶液在室温搅拌2小时。将混合物用冰水猝灭并且将形成的固体过滤，用水洗涤并且减压干燥，得到标题产物，为类白色固体(0.2g，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.76(bs,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.53(s,1H),6.94(s,1H),6.35(d,J＝9.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.26(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z271.1(M+H)+。
步骤-d：3-溴-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(2d)
在冷中间体-2c(3.5g，12.96mmol)的DMF(30mL)溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(2.8g，15.55mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用冰水猝灭，分离固体，过滤，用水充分洗涤并且减压干燥，得到标题化合物(3.5g，78％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.25(s,1H),8.40(s,1H),7.56(s,1H),6.96(s,1H),3.83(s,3H),2.26(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 351.1(M+2H)2+。
步骤-e：3-溴-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹 啉-2(1H)-酮(中间体-2)
在中间体-2d(3.5g，10.02mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸钾(4.2g，30.06mmol)，然后加入2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(2.5g，15.64mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用冰水猝灭，分离固体，过滤，用水充分洗涤并且减压干燥，得到标题化合物(3.0g，68％)；δ8.52(s,1H),8.50(s,1H),7.80-7.79(m,1H),7.64(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),7.13(s,1H),5.72(s,2H),3.75(s,3H),2.25(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 440.1(M+H)+。
根据以上方法的步骤-e，应用适合的反应物和试剂，在适合的反应条件下制备以下中间体。
中间体-4：乙酸(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异唑-5-基)甲基酯
在200mL烧瓶(在N2下)中加入二氯二(乙腈)钯(II)(0.22g，0.85mmol)和二环己基(2’,6’-二甲氧基二苯基-2-基)膦(1.40g，3.41mmol)。在该固体中依次加入乙酸(4-溴-3-甲基异唑-5-基)甲基酯(10.0g，42.73mmol)的干燥1,4-二烷(100mL)溶液、干燥Et3N(17.82mL，128.20mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(15.50mL，106.83mmol)。将烧瓶依次抽真空，用N2吹扫并且重复20分钟。将混合物加热至110℃(在N2下)达16小时。将混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤，然后用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩。将残留物用于进一步的步骤而无需进一步纯化(12.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.31(s,2H),2.37(s,3H),2.11(s,12H)。
中间体-5：甲磺酸2-吗啉代乙酯
在冰冷的2-吗啉代乙-1-醇(0.3g，2.28mol)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(1mL，6.86mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.21mL，2.74mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物(0.35g)用于进一步的步骤而无需纯化。
根据以上方法，应用适合的反应物和试剂，并且在适合的反应条件下制备以下中间体。
中间体-12：6-溴-3-(羟基二苯基甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2 (1H)-酮
步骤-a：6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸 (12a)
在中间体-1d(0.2g，0.71mmol)在乙腈(3mL)和H2O(1mL)的混合物中的溶液中加入磷酸二氢钠(0.28g)、过氧化氢30％(0.2mL)和亚氯酸钠(0.14g)。将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物用冰水猝灭，分离固体，过滤，用水充分洗涤并且真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(0.15g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.26(bs,1H),8.93(s,1H),8.47(d,J＝4.4Hz,1H),8.42(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.24(s,1H),5.81(s,2H),3.88(s,3H)；LC-MS：m/z 389.2(M+H)+。
步骤-b：6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯 (12b)
在中间体-12a(1.0g，2.57mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.71g，5.14mmol)，然后加入碘甲烷(0.31mL，5.14mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将混合物用水稀释并且用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物直接用于下面的步骤而无需进一步纯化(0.8g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),8.48(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.09(s,1H),5.65(s,2H),3.83(s,3H),3.81(s,3H)；LC-MS：m/z405.2(M+2H)2+。
步骤-c：6-溴-3-(羟基二苯基甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)- 酮(中间体-12)
在冰冷的中间体-12b(0.5g，1.24mmol)的THF(15mL)溶液中加入苯基溴化镁(3.7mL，3.72mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时。将混合物用氯化铵水溶液猝灭并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的残留物通过硅胶(60-120目)柱色谱(洗脱1％MeOH-DCM)纯化，得到标题化合物(0.08g，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.9Hz,1H),8.0(s,1H),7.77-7.76(m,1H),7.35-7.26(m,12H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.73(s,1H),5.65(s,2H),3.81(s,3H)。
中间体-13：5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛
步骤-a：5-溴-4-氟-2-硝基苯甲醛13a
在冷的3-溴-4-氟苯甲醛(15.0g，73.8mmol)的H2SO4(150mL)溶液中滴加入HNO3(10mL)，然后在室温搅拌3小时。将混合物倾倒至碎冰中。将固体过滤，用水充分洗涤并且减压干燥，得到标题化合物(11g，61％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝6.9Hz,1H)。
步骤-b：5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛中间体(中间体-13)
在冰冷的中间体-13a(2.5g，10.08mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入甲醇钠(0.8g，15.1mmol)，然后在室温搅拌8小时。将混合物用冰水猝灭。分离固体，过滤，用水充分洗涤并且减压干燥。将产物通过应用10％EtOAc-己烷进一步重结晶，得到标题化合物(1.0g，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.04(s,1H),8.17(s,1H),7.80(s,1H),4.06(s,3H)；LC-MS：m/z 260(M+H)+。
中间体-14：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟苯胺
步骤-a：叔丁基(2-氟-4-硝基苯氧基)二甲基硅烷14a
在冷的2-氟-4-硝基苯酚(1.0g，6.36mmol)的DCM(15mL)溶液中加入咪唑(1.4g，9.54mmol)，然后加入TBS-Cl(0.9g，12.72mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。将混合物用DCM(250mL)稀释，用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物用于下面的步骤而无需纯化(0.5g，30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.0-7.95(m,2H),7.02-6.97(m,1H),1.01(s,9H),0.25(s,6H)。
步骤-b：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟苯胺(中间体-14)
在中间体-14a(0.4g，1.47mmol)的EtOH(5mL)、THF(2.5mL)和H2O(1mL)溶液中加入铁粉(0.2g，3.67mmol)和NH4Cl(0.22g，4.41mmol)。将混合物加热至回流达1小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，然后用EtOAc洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将残留物用水洗涤，用EtOAc(100mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(0.2g)。LC-MS：m/z 242.1(M+H)+。
根据上述方法，应用适合的反应物和试剂和适合的反应条件制备以下中间体。
中间体-18：3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸18a
该步骤的方法应用中间体-1的步骤-f。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.80(bs,2H),8.83(s,1H),8.33(s,1H),7.04(s,1H),3.96(s,3H)；LC-MS：m/z 300.0(M+2H)2+。
步骤-b：3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(中间体-18)
在中间体-18a(3.0g，10.1mmol)的DMF(30mL)溶液中加入氮杂环丁烷盐酸盐(1.42g，15.15mmol)、HOBt(2.7g，20.2mmol)、EDC.HCl(3.9g，20.2mmol)和三乙胺(2.7mL，20.2mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩，得到标题化合物，为类白色固体(2.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.04(d,J＝2.9Hz,2H),6.91(s,1H),4.04(t,J＝7.4Hz,2H),3.98(t,J＝7.8Hz,2H),3.90(s,3H),2.22(t,J＝7.8Hz,2H)；LC-MS：m/z 339.0(M+2H)2+。
中间体-19：甲磺酸1-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙基酯
步骤-a：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-3-(2,2, 2-三氟-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮(19a)
在冷的中间体-1e(0.02g，0.051mmol)的THF(1mL)溶液中加入在THF中的四丁基氟化铵1.0M(0.015mL，0.015mmol)和TMS-CF3(0.01mL，0.061mmol)，然后在0℃搅拌1小时。将混合物用饱和的NH4Cl猝灭并且用EtOAc(50mL)萃取，用水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物在制备TLC上纯化，得到标题化合物，为类白色固体0.01g(43％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝3.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.15(s,1H),6.90(d,J＝7.4Hz,1H),5.77-5.64(m,2H),5.49-5.43(m,1H),3.76(s,3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 460.2(M+H)+。
步骤-b：甲磺酸1-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2- 基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙基酯(中间体-19)
该步骤的方法应用中间体-5的步骤-a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.34(s,1H),7.86(s,1H),7.80-7.79(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.18(s,1H),6.48-6.46(m,1H),5.73(s,2H),3.78(s,3H),3.39(s,3H),2.26(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 538.1(M+H)±。
中间体-20：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(羟基甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
在冰冷的6-(3,5-二甲异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(中间体-1e)(0.07g，0.18mmol)的MeOH(3mL)溶液中分批加入NaBH4(0.007g，0.18mmol)，然后在0℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将残留物用氯化铵水溶液稀释并且用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物在硅胶(100-200目)上纯化，得到标题产物，为白色固体0.02g(28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.11(s,1H),5.75(s,2H),5.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),3.73(s,3H),2.25(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 392.1(M+H)+。
根据上述方法，应用适合的反应物和试剂，在适合的反应条件下制备以下中间体。
起始化合物21.1&21a.1根据中间体-1的步骤-d和步骤-e中描述的方法，应用甲磺酸4-氯苯乙基酯和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯作为反应物，应用适合的试剂和溶剂，在适合的反应条件下制备。中间体21.1&21a.1的表征数据如下所示。中间体-21.1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),8.33(s,1H),7.31(s,1H),7.28-7.21(m,4H),6.67(s,1H),4.53(t,J＝7.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.10(t,J＝7.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)；LC-MS：m/z437.1(M+H)+。
中间体-21a.1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.52(s,1H),7.92(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.58(s,2H),3.85(s,3H),3.71(s,3H),2.25(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 419.2(M+H)+。
中间体-22：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：3,3-二乙氧基丙酸(22a)
在3,3-二乙氧基丙酸乙酯(15.0g，78.88mmol)的水(32mL)悬浮液中加入NaOH(4.10g，102.6mmol)，然后在110℃搅拌1.5小时。将混合物冷却，用3N HCl酸化至pH～3并且用EtOAc(500mL×2)萃取。将有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物用于下面的步骤而无需进一步纯化(11.50g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(s,1H),4.81(t,J＝5.9Hz,1H),3.58-3.59(m,2H),3.48-3.40(m,2H),2.60-2.40(m,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,6H)。
步骤-b：3-乙氧基丙烯酰氯(22b)
历经10分钟，在冰冷的化合物3,3-二乙氧基丙酸(5.00g，31.05mmol)中加入亚硫酰氯(10.0mL，142.9mmol)，然后在80℃搅拌1.5小时。将混合物浓缩并且减压干燥，得到标题产物，为澄清深棕色液体(3.0g，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,J＝12.2Hz,1H),5.14(d,J＝12.2Hz,1H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤-c：(E/Z)-N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(22c)
历经5分钟在冰冷的4-溴-3-甲氧基苯胺(3.00g，14.85mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入(E/Z)-3-乙氧基丙烯酰氯(2.98g，22.27mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用冰冷的水稀释并且用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机层用1N HCl、水(150mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物用于下面的步骤而无需进一步纯化(3.20g，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.86(s,1H),7.54-7.42(m,3H),7.12-7.08(m,1H),5.50(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(q,J＝6.9Hz,2H),3.80(s,3H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H)；LC-MS：m/z 301.1(M+H)+。
步骤-d：6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(22d)
将(E/Z)-N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3.0g，10.0mmol)的浓H2SO4(30mL)溶液在室温搅拌2小时。将混合物倾倒至碎冰中并且将固体过滤，用水充分洗涤并且真空干燥。将残留物直接用于下面的步骤而无需进一步纯化(2.08g，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.70(brs,1H),7.94(s,1H),7.80(d,J＝9.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.36(d,J＝9.8Hz,1H),3.88(s,3H)；LC-MS：m/z 256.0(M+H)+。
步骤-e：6-溴-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(22e)
在0℃，在冷的6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(0.300g，1.18mmol)的干DMF(5mL)溶液中加入NaH(0.034g，1.42mmol)、15分钟后，加入2-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐(0.36g，1.42mmol)并且将产生的混合物在室温搅拌2小时。将混合物用冰水猝灭并且分离固体，过滤，用水充分洗涤并且减压干燥，得到标题化合物(0.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝4.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,3H),7.78-7.77(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.08(s,1H),6.58(d,J＝9.2Hz,1H),5.62(s,2H),3.79(s,3H)。MS(ES)m/e 347.0(M+2H)2+。
步骤-f：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2 (1H)-酮(中间体-22)
在搅拌的6-溴-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.200g，0.58mmol)在10mL 1,4-二烷:水(7:3)混合物中的溶液中加入3,5-二甲基异唑-4-基)硼酸(0.164g，1.16mmol)和K2CO3(0.240g，1.74mmol)。将产生的混合物用氮气脱气15分钟并且加入Pd(PPh3)4(0.033g，0.029mmol)。将混合物在90℃搅拌2小时。然后将混合物用DCM稀释并且用水(50mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。过滤，然后真空浓缩，然后在二氧化硅上进行色谱(在己烷中的20％EtOAc)，得到标题产物，为固体(0.142g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.62(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.12(s,1H),6.58(d,J＝9.6Hz,1H),5.65(s,2H),3.74(s,3H),2.24(s,3H),2.05(s,3H)。MS(ES)m/e 362.3(M+H)+。
中间体-23：
步骤-a：中间体23.1
在3-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(0.1g，0.65mmol)的DCM(10mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.33mL，1.43mmol)和DMAP(0.016g，0.13mmol)，然后在室温搅拌2小时。将混合物减压浓缩并且通过combi flash纯化，得到中间体21.1，为白色固体(0.23g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(d,J＝2.9Hz,1H),8.67(d,J＝3.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.37(s,18H)。
步骤-b：中间体23
在中间体21.1(2.1g，5.94mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入10％Pd-C(0.3g)，然后在H2气囊压力下在室温搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤，然后用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(1.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(d,J＝2.9Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.32(s,2H),1.97(s,3H),1.35(s,18H)；LC-MS：m/z324.3(M+H)。
中间体-24：(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤-a：(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
在3-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(1.0g，6.53mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸铯(3.2g，9.79mmol)和Boc酸酐(4.5mL，19.59mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过combi-flash纯化，得到标题化合物，为橙色固体(0.7g，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.71(s,1H),8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),2.28(s,3H),1.45(s,9H)；LC-MS：m/z252.2(M-H)-。
步骤-b：(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
在(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，2.76mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd-C(0.3g)，然后在H2气囊压力下在室温搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤床用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩。将残留物通过combi-flash纯化，得到标题化合物，为橙色固体(0.5g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H),7.57(d,J＝3.0Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),5.12(s,2H),2.03(s,3H),1.41(s,9H)；LC-MS：m/z 224.2(M+H)+。
中间体-25：5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤-a：3-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮：
在冷的3-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.0g，18.34mmol)的H2SO4(10mL)溶液中加入HNO3(1.0mL)，然后加热至100℃达4小时。将混合物倾倒至冰水中并且用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物用正戊烷洗涤，得到标题化合物，为类白色固体(1.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.54-12.50(bs,1H),8.55(d,J＝3.0Hz,1H),8.05(dd,J＝2.9Hz&1.0Hz,1H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 155.1(M+H)+。
步骤-b：1,3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮：
在3-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.5g，9.74mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(4.0g，29.22mmol)和碘甲烷(0.91mL，14.61mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物用正戊烷洗涤，得到标题化合物，为类白色固体(1.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(d,J＝2.9Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),3.57(s,3H),2.08(s,3H)；LC-MS：m/z 169.1(M+H)+。
步骤-c：5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮：
在1,3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(0.6g，3.57mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)的混合物中的溶液中加入10％Pd-C(0.3g)，然后在H2气囊压力下在室温搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤床用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(0.5g)。LC-MS：m/z 139.2(M+H)+。
通过说明本发明化合物的制备的以下实施例进一步举例说明本发明，但不限于此。
实施例-I：3,6-二(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹 啉-2(1H)-酮(化合物-1)
步骤-i：3,6-二溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.1)
在冷的7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(2.0g，11.36mmol)的DMF(10mL)溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(2.0g，11.93mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用冰水猝灭，分离，过滤，用水充分洗涤并且减压干燥，得到标题化合物(2.3g，与一溴化合物的混合物)；LC-MS：m/z 334(M+H)+。
步骤-ii：3,6-二溴-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(1.2)
该步骤的方法应用中间体-2的步骤-e。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,2H),8.02(s,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.09(s,1H),5.71(s,2H),3.81(s,3H)；LC-MS：m/z 425.0(M+H)+。
步骤-iii：3,6-二(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹 啉-2(1H)-酮(化合物-1)
该步骤的方法应用中间体-1的步骤-e。需要的二取代的化合物通过制备HPLC由单和二取代的化合物分离。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.79(t,J＝6.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.32(m,1H),7.19(s,1H),5.72(s,2H),3.77(s,3H),2.37(s,3H),2.26(s,3H),2.19(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 457.2(M+H)+。
实施例-II：N-(3-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2- 基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)苯基)乙酰胺(化合物-2)
在3-溴-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(中间体-2)(0.11g，0.23mmol)的1,2-DME(3mL)和H2O(1mL)溶液中加入吡啶-4-基硼酸(0.09g，0.69mmol)和碳酸钠(0.06g，0.57mmol)，然后用氮气吹扫脱气20分钟。然后加入四三苯基膦钯(0.03g，0.023mmol)并且将混合物在90℃加热16小时。然后将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过制备TLC纯化，得到标题化合物，为淡绿色固体(0.03g，30％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.63(m,2H),8.53(d,J＝4.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.83-7.77(m,3H),7.73(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.71(s,1H),5.75(s,2H),3.78(s,3H),2.27(s,3H),2.08(s,3H)；LC-MS：m/z 439.2(M+H)+。
以下化合物通过与实施例-II中描述的类似的方法，应用适合的溴化合物并且与适合的硼酸或酯反应，在适合的钯催化剂和试剂的存在下，在适合的溶剂的存在下，在适合的反应条件制备。还概括了化合物的理化特征。
实施例-III：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)-1-(吡 啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-15)
在密封管中，在3-溴-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(中间体-2)(0.1g，0.22mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入咪唑(0.03g，0.45mmol)、L-脯氨酸(0.005g，0.04mmol)、碘化亚铜(I)(0.009g，0.04mmol)和碳酸钾(0.1g，0.68mmol)，然后在110℃加热16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为类白色固体(0.02g，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝4.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.68(s,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.32(m,1H),7.27(s,1H),7.20(s,1H),7.08(s,1H),6.73(s,1H),5.73(s,2H),3.78(s,3H),2.21(s,3H),2.0(s,3H)；LC-MS：m/z428.2(M+H)+。
以下化合物通过与实施例-III中描述的类似的方法，应用适合的溴化合物，与适合的反应物反应，在适合的试剂、催化剂和溶剂的存在下，在适合的反应条件制备。还概括了化合物的理化特征。
实施例-IV：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-25)
在6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(中间体-1)(0.1g，0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中加入哌啶-4-醇(0.04g，0.37mmol)、HOBt(0.1g，0.74mmol)、EDC.HCl(0.14g，0.74mmol)和三乙胺(0.1mL，0.74mmol)，然后在室温搅拌4小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过制备TLC纯化，得到标题化合物，为类白色固体(0.025g，20％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,J＝3.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.79(t,J＝7.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.36-7.29(m,2H),7.16(s,1H),5.68(s,2H),4.76(s,1H),4.1-4.0(m,1H),3.77(s,3H),3.44-3.09(m,4H),2.25(s,3H),2.05(s,3H),1.76-1.70(m,2H),1.38-1.35(m,2H)；LC-MS：m/z 489.2(M+H)+。
以下化合物通过与实施例-IV中描述的类似的方法，应用中间体-1或根据实施例-XII制备的化合物-77作为起始化合物，并且与适合的反应物反应，在适合的试剂和溶剂的存在下，在适合的反应条件制备。还概括了化合物的理化特征。
注意：
*化合物51-55通过应用试剂例如TBAF(在1M THF中)并且在适合的溶剂存在下，在适合的反应条件进行进一步的脱保护步骤，得到不同的化合物。
**化合物64&65根据实施例-IV中描述的方法用它们适合的下面描述的起始化合物制备。化合物64&65的起始化合物根据中间体-1中描述的方法制备。
实施例-V：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(1H-咪唑-2-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-66)
步骤-i：6-溴-3-(1H-咪唑-2-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
在6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(中间体-1d)(0.3g，0.8mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入乙二醛40％(1.2mL)和氢氧化铵(2.5mL)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(60-120硅胶和在DCM中的2％MeOH作为洗脱剂)，得到标题化合物，为棕色固体(0.2g，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(bs,1H),8.73(s,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.16(s,1H),7.15(s,2H),5.78(s,2H),3.84(s,3H)；LC-MS：m/z 411.0(M+H)+。
步骤-ii：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-3-(1H-咪唑-2-基)-7-甲氧基-1-(吡啶- 2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-66)
该步骤的方法应用化合物-2的步骤-(i)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.26(s,1H),8.79(s,1H),8.53(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.81-7.76(m,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.33-7.76(m,1H),7.19(s,1H),7.17(bs,1H),7.08(s,1H),5.82(s,2H),3.79(s,3H),2.28(s,3H),2.09(s,3H)；LC-MS：m/z 428.2(M+H)+。
实施例-VI：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-3-(1-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-67)
该步骤的方法应化合物-15的步骤(i)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.75(s,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),7.43-7.23(m,7H),7.16(s,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),5.46(s,2H),3.78(s,3H),2.26(s,3H),2.08(s,3H)；LC-MS：m/z 504.3(M+H)+。
实施例-VII：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(羟基二苯基甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-68)
在6-溴-3-(羟基二苯基甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(中间体-12)(0.08g，0.15mmol)的1,2-DME(4.0mL)和H2O(1.0mL)溶液中加入3,5-二甲基异唑硼酸(0.04g，0.30mmol)、碳酸钠(0.05g，0.45mmol)，然后用氮气吹扫脱气20分钟。然后加入四三苯基膦钯(0.009g，0.015mmol)，然后在90℃加热16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的残留物通过硅胶(60-120目)柱色谱纯化(洗脱2％MeOH-DCM)，得到标题化合物，为白色固体(0.02g，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝4.3Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.57(s,1H),7.36-7.24(m,13H),7.18(s,1H),6.80(s,1H),5.68(s,2H),3.75(s,3H),2.20(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例-VIII：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-69)
在甲磺酸1-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙基酯(中间体-19)(0.15g，0.27mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(0.12g，0.83mmol)和4-氟苯酚(0.05g，0.41mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过制备TLC纯化，得到标题化合物，为类白色固体(0.012g，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,J＝3.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.81(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.18-7.13(m,3H),7.04-7.0(m,2H),6.23-6.21(m,1H),5.75(s,2H),3.76(s,3H),2.22(s,3H),2.03(s,3H)；LC-MS：m/z 554.2(M+H)+。
以下化合物通过与实施例-VIII中描述的类似的方法，应用中间体-19作为起始化合物，在适合的试剂和溶剂的存在下，在适合的反应条件制备。还概括了化合物的理化特征。
实施例-IX：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-73)
在冷的6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮(中间体-19a)(0.15g，0.32mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠60％(0.06g，0.98mmol)，然后在室温搅拌30分钟。然后加入碘乙烷(0.04mL，0.65mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用冰水猝灭并且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶(60-120目)柱色谱纯化(洗脱20％EtOAc-己烷)，得到标题化合物，为淡棕色固体(0.015g，10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.80-7.76(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.15(s,1H),5.70(s,2H),5.37-5.35(m,1H),3.76(s,3H),3.67-3.63(m,2H),2.25(s,3H),2.06(s,3H),1.20-1.17(m,3H)；LC-MS：m/z 488.2(M+H)+。
以下化合物通过与实施例-IX中描述的类似的方法，应用中间体-19a，在适合的反应物和溶剂的存在下，在适合的反应条件制备。还概括了化合物的理化特征。
实施例-X：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-75)
在6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(中间体-1)(0.05g，0.12mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(0.05g，0.135mmol)和二异丙基乙基胺(0.025mL，0.18mmol)，然后在室温搅拌10分钟。然后加入(Z)-N’-羟基丙脒，然后在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过制备TLC纯化，得到标题化合物，为类白色固体(0.015g，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.19(s,1H),5.80(s,2H),3.82(s,3H),2.80(q,J＝7.8Hz,2H),2.26(s,3H),2.09(s,3H),1.30(t,J＝7.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 458.2(M+H)+。
实施例-XI：3-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-76)
步骤-i：5-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(76.1)
该步骤的方法应用化合物-2的步骤-(i)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.09(s,1H),7.86(s,1H),7.83(s,1H),3.99(s,3H),2.31(s,3H),2.11(s,3H)；LC-MS：m/z 277.1(M+H)+。
步骤-ii：2-氨基-5-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-4-甲氧基苯甲醛(76.2)
在5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2.0g，7.24mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入连二硫酸钠(7.46g，36.2mmol)，然后在80℃搅拌3小时。将混合物过滤并且用EtOAc洗涤并且减压浓缩。将残留物用于进一步的步骤而无需纯化(1.2g)。LC-MS：m/z 247.1(M+H)+。
步骤-iii：(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-基)(苯 基)甲酮(76.3)
在2-氨基-5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基苯甲醛(1.0g，4.06mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(1.56mL，8.13mmol)和哌啶(0.04mL，0.41mmol)，然后回流16小时。将混合物减压浓缩。将残留物进一步应用而无需纯化(0.7g，43％)；LC-MS：m/z 402.8(M+H)+。
步骤-iv：3-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮 (76.4)
在(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-基)(苯基)甲酮(0.7g，1.74mmol)的1,4-二烷(10mL)溶液中加入3N HCl(3mL)，然后回流16小时。将混合物倾倒至饱和的NaHCO3中，用EtOAc(100mL)萃取，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物进一步应用而无需纯化(0.4g)。
步骤-v：3-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲 基)喹啉-2(1H)-酮(76.5)
该步骤的方法应用中间体-2的步骤-e。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.50-7.49(m,1H),7.63-7.61(m,3H),7.45-7.44(m,3H),7.40-7.35(m,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),5.28(s,2H),3.99(s,3H),2.35(s,3H),2.15(s,3H)；LC-MS：m/z 466.2(M+H)+。
实施例-XII：2-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)乙酸(化合物-77)
步骤-i：甲磺酸(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基 甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基酯(77.1)
该步骤的方法应用中间体-5的步骤-a。
步骤-ii：2-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲 基)-1,2-二氢喹啉-3-基)乙腈(77.2)
在冷的甲磺酸(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基酯(1.08g，2.30mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氰化钾(0.3g，4.60mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物倾倒在冰水中并且用EtOAc(100×2)萃取，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶(60-120目)柱色谱纯化(洗脱30-40％EtOAc-己烷)，得到标题化合物，为类白色固体(0.6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝3.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.89-7.76(m,1H),7.72(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.14(s,1H),5.71(s,2H),3.89(s,2H),3.75(s,3H),2.26(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 401.1(M+H)+。
步骤-iii：2-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲 基)-1,2-二氢喹啉-3-基)乙酸(化合物-77)
将2-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)乙腈(0.35g)的6N HCl(5mL)溶液在100℃加热6小时。将混合物倾倒至饱和的NaHCO3(pH～8)中，用柠檬酸溶液酸化，用EtOAc(100×2)萃取，经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过硅胶(60-120目)柱色谱纯化(洗脱2-4％MeOH-DCM)，得到标题化合物，为类白色固体(0.1g，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(bs,1H),8.53(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.60(s,1H),7.32-7.27(m,2H),7.13(s,1H),5.67(s,2H),3.74(s,3H),3.53(s,2H),2.25(s,3H),2.09(s,3H)；LC-MS：m/z 420.2(M+H)+。
以下化合物通过与实施例-XII中描述的类似的方法，应用中间体21和21a作为起始化合物，在适合的试剂和溶剂的存在下，在适合的反应条件制备。还概括了化合物的理化特征。
实施例-XIII：2-(4-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(化合物-80)和2-(4-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物-81)
步骤-i：2-(4-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基 甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(80.1)
该步骤的方法应用中间体-2的步骤-e。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.51(m,2H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.85-7.75(m,1H),7.60(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.25(m,1H),7.15(s,1H),5.76(s,2H),5.13(s,2H),4.74-4.16(m,2H),3.76(s,3H),2.27(s,3H),2.08(s,3H),1.25-1.22(m,3H)；LC-MS：m/z 514.2(M+H)+。
步骤-ii：2-(4-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基 甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(化合物-80)
在密封管中，将2-(4-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.06g)的2-氨基乙-1-醇(0.5mL)溶液在90℃加热4小时。将混合物倾倒至碎冰中，将固体过滤，用水充分洗涤，并且减压干燥，得到标题化合物，为类白色固体(0.02g，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.50(m,1H),8.49(s,1H),8.31(s,1H),8.20-8.10(m,1H),8.06(s,1H),7.85-7.75(m,1H),7.58(s,1H),7.40-7.20(m,2H),7.13(s,1H),5.74(s,2H),4.83(s,2H),4.80-4.73(m,1H),3.74(s,3H),3.41-3.40(m,2H),3.15-3.14(m,2H),2.25(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z529.4(M+H)+。
步骤-iii：2-(4-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2- 基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物-81)
在2-(4-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.1g，0.19mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入在水(1mL)中的氢氧化钠(0.02g，0.39mmol)，然后在室温搅拌1小时。将混合物浓缩以除去甲醇，用水稀释，用1N HCl酸化，然后用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的固体用乙醚和EtOAc洗涤并且过滤，得到标题产物，为棕色固体(0.08g，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.08(bs,1H),8.53(d,J＝4.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.60(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15(s,1H),5.76(d,J＝1.9Hz,2H),5.03(s,2H),3.76(s,3H),2.27(s,3H),2.08(s,3H)；LC-MS：m/z 486.2(M+H)+。
实施例-XIV：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-N-(吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-磺酰胺(化合物-82)
步骤-i：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)- 1,2-二氢喹啉-3-磺酰氯(82.1)
将6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(中间体-22)(0.3g)的氯磺酸(3mL)溶液在70℃加热2小时。将混合物倾倒至碎冰中，过滤固体，用水充分洗涤固体并且真空干燥，得到标题化合物，为棕色固体(0.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝5.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.20-8.16(m,1H),7.80(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),5.78(s,2H),3.80(s,3H),2.27(s,3H),2.09(s,3H)；LC-MS：m/z 459.8(M+H)+。
步骤-ii：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-N-(吡啶-2-基)-1- (吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-磺酰胺(化合物-82)
在冷的6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-磺酰氯(0.1g，0.22mmol)的DCM(2mL)溶液中加入三乙胺(0.09mL，0.65mmol)和2-氨基吡啶(0.03g，0.33mmol)，然后在室温搅拌3小时。将混合物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物在制备TLC板上纯化，得到标题产物，为棕色固体(0.006g，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H)8.50-8.48(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.96-7.90(m,2H),7.77-7.69(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.11(s,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),6.87-6.85(m,1H),5.65(s,2H),3.83(s,3H),2.27(s,3H),2.09(s,3H)；LC-MS：m/z 518.5(M+H)+。
实施例-XV：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(6-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-83)
在搅拌的6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(中间体-1e)(0.1g，0.25mmol)的乙酸(5mL)溶液中加入3,4-二氨基苯酚(0.04g，0.3mmol)，然后加热至回流达16小时。将混合物浓缩以除去乙酸。将残留物用EtOAc稀释并且用水(50mL)、饱和的NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过制备TLC纯化，得到标题化合物，为棕色固体(0.01g，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14-12.33(m,1H),9.17-9.0(m,2H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(t,J＝7.4Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.23(s,1H),7.04-6.95(m,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.85(s,2H),3.82(s,3H),2.30(s,3H),2.11(s,3H)；LC-MS：m/z 494.2(M+H)+。
实施例-XVI：3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(化合物-84)
步骤-i：3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-溴-1-(4-氯苄基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮 (84.1)
该步骤的方法应用中间体-2的步骤-e。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12(d,J＝2.9Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝9.7Hz,2H),6.95(s,1H),5.75(s,2H),4.07-3.99(m,4H),3.85(s,3H),2.23(t,J＝7.8Hz,2H)；LC-MS：m/z 463.0(M+2H)2+。
步骤-ii：3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异 唑-4- 基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(化合物84)
该步骤的方法应用中间体-2的步骤-a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),7.72(s,1H),7.41-7.35(m,4H),6.96(s,1H),5.60(s,2H),4.06(t,J＝7.4Hz,2H),4.0(t,J＝7.4Hz,2H),3.76(s,3H),2.26-2.18(m,2H),2.26(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 478.2(M+H)+。
以下化合物通过与实施例-XVI中描述的类似的方法，应用中间体-18作为起始化合物，并且与适合的反应物B反应，在适合的试剂、催化剂和溶剂的存在下，在适合的反应条件制备。还概括了化合物的理化特征。
实施例-XVII：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物-98)
步骤-i：N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-6-(3,5-二甲 基异 唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰 胺(98.1)
在冷的N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(TBS保护的化合物-55，来自实施例-IV)(0.1g，0.156mmol)的THF(20mL)溶液中加入氢化钠(60％)(0.007g，0.187mmol)和碘甲烷(0.05mL，0.78mmol)，然后在室温搅拌6小时。将混合物用冰水猝灭并且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.07g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.08(s,1H),6.90(s,2H),6.95-6.90(m,1H),5.60-5.55(m,2H),3.76(s,3H),3.45(s,3H),2.23(s,3H),2.09(s,3H),2.06(s,6H),0.92(s,9H),0.12(s,6H)；LC-MS：m/z 653.2(M+H)+。
步骤-ii：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-N-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-7-甲氧 基-N-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物-98)
在冷的步骤-(i)化合物(98.1)(0.07g，0.107mmol)的THF(3mL)溶液中加入在THF中的四丁基氟化铵1.0M(0.16mL)，然后在室温搅拌2小时。将混合物用饱和的NH4Cl猝灭并且用EtOAc(50mL)萃取，用水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(60-120硅胶和在DCM中的2％MeOH作为洗脱剂)，得到标题化合物(0.025g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝4.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.80(bs,1H),7.69-7.60(m,1H),7.52(s,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.85(s,3H),5.53(s,2H),3.73(s,3H),3.27(s,3H),2.32(s,3H),2.04(s,9H)；LC-MS：m/z 539.2(M+H)+。
实施例-XVIII：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-((5-羟基二氢吲哚-1-基)甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-99)
在搅拌的6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(中间体-1e)(0.2g，0.51mmol)的异丙醇钛(5mL)溶液中加入二氢吲哚-5-醇(0.1g，0.77mmol)，然后在室温搅拌16小时。搅拌后，在0℃在混合物中加入甲醇(20mL)，然后加入NaCNBH4(0.16g，2.56mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物用氢氧化铵猝灭并且过滤固体。将滤液用EtOAc(100mL×2)萃取，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物纯化，得到标题化合物，为淡棕色固体(0.016g，6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.23-7.20(m,2H),6.69(s,1H),6.60-6.48(m,2H),5.74(s,2H),4.29(s,2H),3.79(s,3H),3.61-3.59(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.25(s,3H),2.11(s,3H)；LC-MS：m/z 509.3(M+H)+。
实施例-XIX：3-((1H-四唑-5-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-100)
在2-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)乙腈(化合物-77.2)(0.05g，0.12mmol)的DMF(1mL)溶液中分批加入叠氮化钠(0.024g，0.37mmol)和氯化铵(0.02g，0.37)，然后在120℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩并且柱纯化，得到标题化合物，为绿色固体(0.015g，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.5(bs,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.62(s,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,2H),7.13(s,1H),5.66(s,2H),4.20(s,2H),3.74(s,3H),2.24(s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS：m/z 444.2(M+H)。
实施例-XX：2-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-2-甲基丙酸(化合物-101)
步骤-i：2-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲 基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-2-甲基丙腈(101.1)
在冷的氢化钠(0.03g，0.75)的THF(4mL)悬浮液中缓慢加入在THF(1mL)中的2-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)乙腈(化合物-77.2)(0.1g，0.25mmol)，然后搅拌10分钟。然后加入碘甲烷(0.03mL，0.5mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用冰水猝灭并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩并且柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.06g，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝4.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.71(s,1H),7.34-7.29(m,2H),7.13(s,1H),5.71(s,2H),3.75(s,3H),2.25(s,3H),2.06(s,3H),1.75(s,6H)；LC-MS：m/z 429.2(M+H)+。
步骤-ii：2-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲 基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-2-甲基丙酸(101)
该步骤的方法应用实施例-XII的步骤-iii。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.9(bs,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.64(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(s,1H),5.65(s,2H),3.74(s,3H),2.25(s,3H),2.05(s,3H),1.46(s,6H)；LC-MS：m/z 448.3(M+H)+。
以下化合物通过与实施例-XX中描述的类似的方法，应用适合的起始化合物(根据实施例-XII(步骤-ii)制备)，并且在适合的试剂和溶剂的存在下，在适合的反应条件制备。还概括了化合物的理化特征。
实施例-XXI：3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(化合物-103)
在3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(0.2g，0.39mmol)的1,4-二烷(5mL)溶液中加入二氧化锰(0.1g，1.18mmol)，然后在110℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，在硅藻土床上过滤并且用EtOAc(50mL)洗涤。将合并的有机层减压浓缩并且通过combiflash纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.015g，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(d,J＝8.4Hz,2H),8.17(s,1H),7.77(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(s,1H),5.96(s,2H),3.97(t,J＝7.8Hz,4H),3.81(s,3H),2.28(s,3H),2.23-2.16(m,2H),2.09(s,3H)；LC-MS：m/z 506.2(M+H)。
实施例-XXII：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(化合物-104)
在6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(0.08g，0.16mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入6N HCl(1.5mL)，然后在室温搅拌3小时。将混合物减压浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(0.06g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.45(s,1H),9.07(s,1H),8.64(d,J＝4.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.09(s,1H),8.02(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝6.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.05(s,1H),5.94(s,2H),3.87(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,3H),2.10(s,3H)；LCMS：m/z 510.3(M+H)+。
实施例-XXIII：3-(6-氨基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物105)
步骤-i：(5-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲 基)-1,2-二氢喹啉-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在3-溴-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.05g，0.11mmol)的1,2-DME(8mL)和H2O(2mL)溶液中加入(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.054g，0.17mmol)和碳酸钠(0.04g，0.34mmol)。将混合物用氮气吹扫脱气20分钟。然后加入四三苯基膦钯(0.013g，0.011mmol)，然后在90℃加热16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过combi flash纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.05g)；LC-MS：m/z 554.3(M+H)。
步骤-ii：3-(6-氨基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡 啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
在(5-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.09mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(0.07mL，0.9mmol)，然后在室温搅拌3小时。将混合物浓缩并且将残留物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并且通过combi flash纯化，得到标题化合物，为类白色固体(0.02g，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝3.9Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.64(s,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.12(s,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.09(s,2H),5.72(s,2H),3.75(s,3H),2.26(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 454.2(M+H)。
实施例-XXIV：N-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物106)
步骤-i：化合物106.1
在6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(0.15g，0.37mmol)的DMF(4mL)溶液中加入中间体-23(0.18g，0.55mmol)、HOBt(0.15g，1.11mmol)、EDC.HCl(0.21g，1.11mmol)和三乙胺(0.15mL，1.11mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并且通过combi flash纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.17g，65％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.13(s,1H),9.04(s,1H),8.70(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝4.9Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.24(s,1H),5.85(s,2H),3.83(s,3H),2.29(s,3H),2.17(s,3H),2.10(s,3H),1.35(s,18H)。
步骤-ii：N-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧 基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物106)
在冷的化合物106.1(0.17g，0.24mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，然后在室温搅拌4小时。将混合物浓缩，用DCM稀释并且用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。将残留物通过combi flash纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.045g，38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),8.97(s,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.83-7.78(m,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.22(s,1H),5.83(s,2H),5.65(s,2H),3.81(s,3H),2.28(s,3H),2.09(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 511.2(M+H)。
实施例-XXV：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物107)
在3-溴-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.15g，0.34mmol)的1,4-二烷(6mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶-4-胺(0.062g，0.51mmol)和碳酸铯(0.33g，1.02mmol)。将混合物用氮气吹扫脱气15分钟。然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.031g，0.034mmol)和xantphos(0.010g，0.017mmol)，然后在100℃加热16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并且通过combi flash纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.05g，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.32(bs,1H),7.83(s,1H),7.81-7.77(m,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.12(s,1H),6.94(s,2H),5.76(s,2H),3.73(s,3H),2.34(s,6H),2.26(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 482.3(M+H)。
实施例-XXVI：3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物108)
步骤-i：(5-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲 基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在3-溴-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.12g，0.27mmol)的1,4-二烷(6mL)和H2O(2mL)溶液中加入(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.40mmol)和碳酸钠(0.086g，0.81mmol)，然后用氮气吹扫脱气20分钟。然后加入四三苯基膦钯(0.031g，0.027mmol)，然后在90℃加热16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并且通过combi flash纯化，得到标题化合物，为淡黄色胶状物(0.09g，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.18(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.71(s,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.33-7.29(m,1H),7.16(s,1H),5.75(s,2H),3.78(s,3H),2.27(s,3H),2.21(s,3H),2.08(s,3H),1.39(s,9H)。
步骤-ii：3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧 基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
在冷的(5-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.09g，0.158mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL)，然后在室温搅拌4小时。将混合物浓缩并且将残留物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并且通过combi flash纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.02g，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.12(s,1H),5.89(s,2H),5.71(s,2H),3.75(s,3H),2.26(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 468.2(M+H)。
实施例-XXVII：3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-109)
步骤-i：3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-溴-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲 基)喹啉-2(1H)-酮的合成：
在3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(0.4g，1.18mmol，中间体-18)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.49g，3.54mmol)和2-(氯甲基)-3-甲氧基吡啶(0.19g，1.18mmol)，然后加热至60℃达16小时。将混合物倾倒至冰水中并且用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，得到标题化合物，为类白色固体(0.3g，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07(d,J＝8.3Hz,2H),7.90-7.89(m,1H),7.47(dd,J＝8.3Hz,1.0Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),6.86(s,1H),5.63(s,2H),4.00-3.96(m,4H),3.92(s,3H),3.76(s,3H),2.24-2.18(m,2H)；LC-MS：m/z 460.1(M+2H)2+。
步骤-ii：3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1- ((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮：
在3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-溴-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.3g，0.65mmol)的1,2-DME(12mL)和H2O(4mL)溶液中加入3,5-二甲基异唑硼酸(0.14g，0.97mmol)和碳酸钠(0.21g，1.95mmol)，然后用氮气吹扫脱气20分钟。然后加入四三苯基膦钯(0.075g，0.065mmol)，然后加热至90℃达16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.02g，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.94-7.7.92(m,1H),7.71(s,1H),7.50-7.47(m,1H),7.28-7.26(m,1H),6.89(s,1H),5.65(s,2H),4.00-3.98(m,4H),3.94(s,3H),3.72(s,3H),2.26(s,3H),2.22-2.21(m,2H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 475.2(M+H)+。
实施例-XXVIII：3-(6-氨基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-110)
步骤-i：3-溴-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2- 基)甲基)喹啉-2(1H)-酮：
该步骤的方法应用实施例-XXVII的步骤-i。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H),7.93(d,J＝4.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.84(s,1H),5.69(s,2H),3.95(s,3H),3.70(s,3H),2.26(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 470.1(M+H)+。
步骤-ii：(5-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2- 基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
该步骤的方法应用实施例-XXVII的步骤-ii。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.86(s,1H),8.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.18(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.95(d,J＝3.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.51(m,2H),7.30-7.26(m,1H),6.86(s,1H),5.71(s,2H),3.96(s,3H),3.71(s,3H),2.28(s,3H),2.08(s,3H),1.48(s,9H)；LC-MS：m/z 584.3(M+H)+。
步骤-iii：3-(6-氨基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1- ((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮：
在(5-(6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.19mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，然后在室温搅拌3小时。将混合物减压浓缩，将残留物用水稀释，用NaHCO3水溶液中和并且用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过制备TLC纯化，得到标题化合物，为类白色固体(0.02g，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(d,J＝3.9Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.62(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.83(s,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(s,2H),5.69(s,2H),3.96(s,3H),3.69(s,3H),2.27(s,3H),2.08(s,3H)。LC-MS：m/z484.2(M+H)+。
实施例-XXIX：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物-111)
步骤-i：6-溴-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉- 3-甲醛：
该步骤的方法应用实施例-XXVII的步骤-i，适当改变。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.69(s,1H),8.44(s,1H),8.13(d,J＝4.9Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.31(s,1H),5.71(s,2H),4.03(s,3H),3.88(s,3H)；LC-MS：m/z 405.0(M+2H)2+。
步骤-ii：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲 基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛：
该步骤的方法应用实施例-XXVII的步骤-ii，适当改变。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.71(s,1H),8.13(d,J＝4.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.65-7.54(m,2H),7.32(s,1H),5.74(s,2H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),2.31(s,3H),2.12(s,3H)；LC-MS：m/z 420.3(M+H)+。
步骤-iii：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲 基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸：
在冷的6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(1.0g，2.38mmol)在乙腈(10mL)和H2O(5mL)的混合物中的溶液中分批加入磷酸二氢钠(1.0g，8.33mmol)、过氧化氢30％(0.6mL)和亚氯酸钠(0.43g，4.76mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将混合物用冷水稀释并且用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。经残留物通过combi-flash纯化，得到标题化合物，为粉色固体(0.3g，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10-13.0(bs,1H),8.70(s,1H),8.10(d,J＝3.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.28(s,1H),5.68(s,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),2.31(s,3H),2.10(s,3H)；LC-MS：m/z 436.1(M+H)+。
步骤-iv：N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-6-(3,5-二甲 基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲 酰胺：
在6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(0.14g，0.32mmol的DMF(5mL)溶液中加入4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲基苯胺(0.1g，0.38mmol)、三乙胺(0.13mL，0.96mmol)和PyBOP(0.25g，0.48mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过combi-flash纯化，得到标题化合物，为淡棕色固体(0.08g，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.91(s,1H),8.20(d,J＝4.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.41-7.40(m,3H),5.86(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),2.32(s,3H),2.19(s,6H),2.13(s,3H),1.01(s,9H),0.19(s,6H)；LC-MS：m/z 669.3(M+H)+。
步骤-v：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-N-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-7-甲氧基- 1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺：
在冷的N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(0.08g，0.12mmol)的THF(3mL)溶液中加入在THF中的四丁基氟化铵1.0M(0.8mL)，然后在室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl猝灭，用EtOAc(50mL)萃取，用水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，得到标题化合物，为类白色固体(0.03g，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.76(s,1H),8.92(s,1H),8.21(d,J＝4.4Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.40(s,1H),7.34(s,2H),5.86(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),2.32(s,3H),2.19(s,6H),2.13(s,3H)；LC-MS：m/z 555.3(M+H)+。
实施例-XXX：N-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物-112)
步骤-i：(5-(6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基) 甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
在冷的6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(0.15g，0.34mmol)的DCM(3mL)溶液中加入HATU(0.26g，0.68mmol)、(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.09g，0.41mmol，中间体-24)和吡啶(0.08mL，1.02mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过combi-flash纯化，得到标题化合物，为类白色固体(0.16g，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.12(s,1H),8.95(s,1H),8.61(d,J＝1.4Hz,1H),8.17(d,J＝4.9Hz,1H),8.07-8.04(m,2H),7.64-7.45(m,2H),7.41(s,1H),5.87(s,2H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),2.13(s,3H),1.46(s,9H)；LC-MS：m/z 641.3(M+H)+。
步骤-ii：N-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧 基-1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺：
该步骤的方法应用实施例-XXVIII的步骤-iii，适当改变。获得需要的化合物，为黄色固体(0.03g，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.92(s,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.16-8.15(m,1H),8.02(s,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.41(s,1H),5.85(s,2H),5.64(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),2.32(s,3H),2.13(s,3H),2.09(s,3H)；LC-MS：m/z 541.3(M+H)+。
以下化合物通过与实施例-XXX中描述的类似的方法，应用反应物、试剂的量和反应条件的适合的变通实施方案制备。还概括了化合物的理化特征。
实施例-XXXI：N-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物-114)
在6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(0.15g，0.37mmol，中间体-1)的DCM(5mL)溶液中加入5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.1g，0.74mmol，中间体-25)、HATU(0.42g，1.11mmol)和吡啶(0.09mL，1.11mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过combi-flash纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.01g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.96(s,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.02(s,1H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.23(s,1H),5.82(s,2H),3.82(s,3H),3.46(s,3H),2.28(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 526.2(M+H)+。
以下化合物通过与实施例-XXXI中描述的类似的方法，应用反应物、试剂的量和反应条件的适合的变通实施方案制备。还概括了化合物的理化特征。
实施例-XXXII：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-116)&3-环丙氧基-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-117)
步骤-i：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-3-羟基-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹 啉-2(1H)-酮：
在3-溴-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.7g，1.59mmol)的1,4-二烷(15mL)和H2O(3mL)的溶液中加入KOH(0.27g，4.77mmol)，然后用氮气吹扫脱气20分钟。然后加入Pd2(dba)3(0.15g，0.16mmol)和tBuXPhos(0.07g，0.16mmol)，然后用氮气吹扫脱气20分钟并且在100℃加热16小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并且通过combi-flash纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.25g，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.53(d,J＝4.4Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.45(s,1H),7.34-7.29(m,2H),7.16(s,1H),7.07(s,1H),5.71(s,2H),3.69(s,3H),2.24(s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS：m/z378.2(M+H)+。
步骤-ii：6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-3-((四 氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物116)：
在冰冷的四氢-2H-吡喃-4-醇(0.19g，1.6mmol)的THF(3mL)溶液中加入三苯基膦(0.42g，1.6mmol)和DIAD(0.31mL，1.6mmol)，然后搅拌10分钟。加入6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-羟基-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.15g，0.4mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过combi-flash纯化，得到标题化合物，为类白色固体(0.02g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.24-7.20(m,1H),7.18(s,1H),7.03(s,1H),5.73(s,2H),4.64-4.58(m,1H),4.12-4.02(m,2H),3.79(s,3H),3.63-3.57(m,2H),2.27(s,3H),2.13(s,3H),2.12-2.10(m,2H),2.05-1.91(m,2H)；LC-MS：m/z 462.2(M+H)+。
步骤-iii：3-环丙氧基-6-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基 甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物117)：
在密封管中，在6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-羟基-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.1g，0.265mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸铯(0.26g，0.8mmol)、KI(0.005g，0.026mmol)和溴环丙烷(0.21mL，2.65mmol)，然后加热至170℃达16小时。将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过combi-flash纯化，得到标题化合物，为淡绿色固体(0.02g，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.58-7.56(bs,2H),7.33-7.30(m,2H),7.08(s,1H),5.67(s,2H),3.89-3.86(m,1H),3.70(s,3H),2.25(s,3H),2.06(s,3H),0.86-0.85(m,2H),0.84-0.83(m,2H)；LC-MS：m/z 418.2(M+H)+。
生物学数据
二环杂环衍生物在时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定中的体外生物化学数据。
Bet溴结构域TR-FRET测定已被用于鉴定与Bet BRD4溴结构域结合并且阻止其与乙酰基化组蛋白肽相互作用的化合物(Chung,C.等人,J.Med.Chem.,54,3827-3838,2011)。
在该测定中，在测定缓冲液(50mM HEPES，pH：7.5，50mM NaCl，500μM CHAPS)中稀释内部Bet BRD4溴结构域蛋白和300nM乙酰基组蛋白肽底物的优化浓度，并且添加到384孔板的阳性对照和试验对照孔中。底物对照孔具有在测定缓冲液中稀释的300nM乙酰基组蛋白肽底物。缓冲液空白孔中加入测定缓冲液。将反应混合物在室温温育30分钟。制备试验化合物在20mM DMSO中的储备溶液。将化合物系列稀释并且加入到384孔聚丙烯板的试验孔中。将反应混合物在平板振荡器上在室温进一步温育30分钟。在检测缓冲液(50mM HEPES，pH：7.5，50mM NaCl，500μM CHAPS和800mM KF)中稀释的2nM铕标记的链霉抗生物素蛋白和10nM XL-665标记抗体添加到除缓冲液空白孔外的所有孔。将反应板在平板振荡器上于室温再温育30分钟。在Perkin Elmer WALLAC 1420 Multilabel Counter Victor 3(激发：340nm，发射：615和665nm)中读板。测量肽的置换量作为特定的665nm能量转移信号与615nm信号的比例。通过使用Graph Pad Prism软件V5将剂量响应数据拟合成S形曲线拟合方程来确定化合物的IC50。
在上述测定中筛选化合物，并且结果(IC50)总结于下表中。化合物的IC50值列于下表中，其中“A”是指IC50值小于600nM，“B”是指IC50值在600.01至1000nM范围内，并且“C”是指IC50值在1000.01至10000nM范围内。

Claims (34)

1.式(I)化合物
其中，
Cy1是包含1-3个独立地选自N或O的杂原子的任选取代的5-6元单环杂环基环，该环任选被1-3个C1-7烷基取代；
Cy2是任选取代的芳基、任选取代的C3-10环烷基或包含1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的5-12元单环或二环杂环基环；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素和-C(O)C1-7烷基的取代基；
L1是-(CR3R3a)n；
R1是C1-7烷基或卤代C1-7烷基；
R2是任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-7烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-7烷基、-N(Ra)Rb、-(CH2)mC(O)Ra1、-(CH2)m1C(O)ORa2、-(CH2)m2C(O)N(Ra3)Rb1、-CH(CF3)Rd、-S(O)2N(Ra4)Rb2、-(CRa5Rb3)m3C(O)ORa6、-CH(CF3)ORc、-CH(CF3)N(Ra7)Rb4或-ORe，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、卤代C1-7烷基、-NHC(O)C1-7烷基、氨基、卤素、羟基、氧代、羟基C1-7烷基、芳基、-N(H)C(O)C1-7烷基、-(CH2)m4C(O)OH或-(CH2)m5C(O)NH(羟基C1-7烷基)的取代基；
Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Rb、Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地选自氢、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、-S(O)2C1-7烷基、任选取代的芳基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-7烷基；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、卤素、羟基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基、氰基、卤代C1-7烷基和氨基的取代基；
Rc选自C1-7烷基或芳基，其中芳基任选被1-3个卤素原子取代；
Rd选自任选取代的杂环基或任选取代的芳基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基和卤素的取代基；
Re选自任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基和卤素的取代基；
R3和R3a独立地选自氢、C1-7烷基、羟基和卤素，或者可选择地，R3和R3a与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
m、m1、m2、m3、m4和m5独立地是选自0、1或2的整数；并且
n是选自1、2或3的整数；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中Cy1是3,5-二甲基异唑。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是C1-7烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是甲基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中Cy2是包含0-2个独立地选自N和O的杂原子的5-12元单环或二环，该环任选被1-3个选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素和-C(O)C1-7烷基的取代基取代。
6.权利要求5的化合物，其中Cy2选自任选取代的吡啶基、任选取代的苯基、环己基、吗啉基、任选取代的哌嗪基或任选取代的色满基；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素和-C(O)C1-7烷基的取代基。
7.权利要求5或6的化合物，其中Cy2任选被1-2个选自C1-7烷氧基和卤素的取代基取代。
8.权利要求6或7的化合物，其中Cy2选自任选取代的吡啶基或任选取代的苯基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-2个选自C1-7烷氧基和卤素的取代基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中L1是-CH2-、-(CH2)2-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(CH3)-或-CH2C(O)-，其中左键与式(I)的喹啉-2(1H)-酮环连接。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R2是包含0-4个独立地选自N和O的杂原子的任选取代的5-12元单环或二环，该环任选被1-3个选自C1-7烷基、卤素、氨基、羟基、-NHC(O)C1-7烷基、卤代C1-7烷基、苯基、氧代、羟基C1-7烷基、-(CH2)m5C(O)NH(羟基C1-7烷基)或-(CH2)m4C(O)OH的取代基取代。
11.权利要求10的化合物，其中R2是苯基、异唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、吗啉基、3,4-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2-氧代咪唑烷基、哌啶基、吡咯烷基、二氢吲哚基、1,2,4-二唑-5-基或1H-苯并[d]咪唑或氮杂环丁烷基；并且任选取代基选自1-3个选自C1-7烷基、卤素、氨基、羟基、NHC(O)C1-7烷基、卤代C1-7烷基、苯基、氧代、羟基C1-7烷基、-(CH2)m5C(O)NH(羟基C1-7烷基)或-(CH2)m4C(O)OH的取代基。
12.权利要求1-9任一项的化合物，其中R2是-(CH2)mC(O)Ra1。
13.权利要求12的化合物，其中Ra1是包含0-4个独立地选自N和O的杂原子的5-12元单环或二环，该环任选被一个羟基或卤素基团取代，并且m是0或1。
14.权利要求13的化合物，其中Ra1是苯基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基或二氢吲哚基，该环任选被一个羟基或卤素基团取代，并且m是0或1。
15.权利要求1-9任一项的化合物，其中R2是-(CH2)m2C(O)N(Ra3)Rb1。
16.权利要求15的化合物，其中Ra3是氢或C1-7烷基，并且Rb1是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的苯基或任选取代的杂环基C1-7烷基，其中杂环基在每次出现时表示包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-12元单环或二环，并且其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基、氨基、氰基、C1-7烷氧基或氧代的取代基；并且m2是0或1。
17.权利要求15或16的化合物，其中Rb1是环己基、吡啶基、哌啶基、1,3,4-噻二唑基、吡唑基、苯基或咪唑基C1-7烷基，该基团任选被1-3个独立地选自C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基、氨基、氰基、C1-7烷氧基或氧代的取代基取代。
18.权利要求15-17任一项的化合物，其中Ra3是氢。
19.权利要求1-9任一项的化合物，其中R2是-N(Ra)Rb。
20.权利要求19的化合物，其中Ra是氢，并且Rb是氢、羟基C1-7烷基、-SO2-甲基或包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-12元单环或二环，并且其中任选取代选自1-3个选自C1-7烷基、羟基、卤素、卤代C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基。
21.权利要求1-9任一项的化合物，其中R2是-CH(CF3)Rd、-CH(CF3)ORc或-CH(CF3)N(Ra7)Rb4。
22.权利要求21的化合物，其中Rd是吗啉基，Rc是4-氟苯基或C1-7烷基，Ra7是氢，并且Rb4是羟基C1-7烷基或4-氟苯基。
23.权利要求1-22任一项的化合物，其中n是1或2。
24.权利要求1-23任一项的化合物，其中式(I)化合物是式(IA)化合物：
或其可药用盐。
25.权利要求1-24任一项的化合物，其中式(I)化合物是式(IB)化合物：
或其可药用盐。
26.权利要求1-24任一项的化合物，其中式(I)化合物是式(IC)化合物：
R4是氢、C1-7烷氧基或卤素，或其可药用盐。
27.权利要求1-26任一项的化合物，其中L1是-CH2-。
28.权利要求1-26任一项的化合物，其中杂环基在每次出现时独立地是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-12元单环或二环。
29.权利要求1的化合物，其选自
或其可药用盐或互变异构体。
30.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-29任一项的化合物和可药用载体。
31.用于治疗或预防其中需要抑制溴结构域的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-29任一项的化合物。
32.权利要求31的方法，其中疾病或障碍是自身免疫疾病、炎性疾病或癌症。
33.权利要求1-29任一项的化合物在制备用于治疗或预防其中需要抑制溴结构域的疾病或障碍的药物中的用途。
34.权利要求33的用途，其中疾病或障碍是自身免疫疾病、炎性疾病或癌症。
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