CN107737160A - 一种含有通关藤的药物组合物的消癌平滴丸及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于抗癌药物制备技术领域，具体涉及一种含有通关藤的药物组合物的滴丸及制备方法。该药物组合物是由通关藤、肉桂、麻黄和槲寄生制成。本发明提供的含有通关藤的药物组合物及制剂，尤其是滴丸，在抗多种肿瘤，如肝癌、胃癌及食道癌、肺癌、宫颈癌和白血病恶性肿瘤方面具有优异的效果；试验结果表明，对肿瘤细胞的抑制率可高达86％，而且无毒副作用；还可用于治疗慢性气管炎和支气管哮喘。

Description

一种含有通关藤的药物组合物的消癌平滴丸及制备方法

技术领域

本发明属于抗癌药物制备技术领域，具体涉及一种含有通关藤的药物组合物的滴丸及制备方法。

背景技术

通关藤，又名通光散，为萝藦科植物通关藤的藤、根或叶。味苦、微寒，具有消炎、清热解毒、止咳平喘、散结止痛的功效，民间主要用于消炎、祛肿等。现代研究表明，其含有甾体、三萜、挥发油、多糖等化学成分、它的药理活性非常广泛，具有抗肿瘤、免疫调节、保肝利尿等作用。

目前，临床使用的由通关藤单味中药制成的消癌平有多种剂型，如片剂、胶囊、糖浆、颗粒、口服液、咀嚼片、注射液等，这些制剂均具有抗癌、消炎、平喘等功效，对胃癌、肝癌、肺癌、食道癌等多种肿瘤具有确切的抗肿瘤疗效，并可配合放疗、化疗的辅助治疗，是一种很有前途的抗肿瘤中药。

但由于通关藤化学成分复杂，分离难度大，关于通关藤的抗肿瘤作用机制还不明确。如中国专利申请CN1544032A中公开了通关藤皂苷提取物具有抗肿瘤活性。但是文献“中国科学院中国植物志编辑委员会，中国植物志[M]，北京：科学出版社，1977，(63)：442-465”及“《抗癌中药的临床应用》”中认为通关藤具有明显的提高机体免疫的作用，能有效地提高人体的免疫功能，其抗癌作用的实现可能不是细胞毒，而是通过加强机体免疫力来达到抗癌效果。

也有人研究了通关藤提取物与其它药物的协同增效作用。如文献《通关藤提取物在体内外增效紫杉醇抗癌作用的研究》中公开了内容“通过散苷元乙的衍生物在体外可通过抑制P-pg从而逆转肿瘤细胞对紫杉醇的耐药性。主含通光散苷元的通关藤提取物在单独使用时不影响肿瘤的生长，但是和紫杉醇联合使用时，可显著增强紫杉醇对肿瘤生长的抑制作用。”

但目前，还未见将通关藤与其它中药原料组合制备滴丸剂的报道。

发明内容

本发明的其中一个目的是为了克服现有技术中的上述不足，提供一种对肝癌、胃癌及食道癌、肺癌、宫颈癌、白血病等多种恶性肿瘤有确切疗效，亦可配合治疗、化疗及术后恢复，并可用于治疗慢性气管炎和支气管哮喘的含有通关藤的药物组合物及滴丸。

本发明的另一个目的是提供上述药物组合物和滴丸的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明的其中一个技术方案提供了一种

含有通关藤的药物组合物，其由以下各原料药制成：通关藤、肉桂、麻黄和槲寄生。

优选地，所述药物组合物是由以下重量份的各原料药加工制成：

通关藤50-500份，肉桂20-300份，麻黄20-300份和槲寄生1-100份。

进一步优选地，所述药物组合物是由以下重量份的各原料药加工制成：通关藤80-500份，肉桂20-300份，麻黄20-300份和槲寄生1-100份。

更进一步优选地，所述药物组合物是由以下重量份的各原料药加工制成：通关藤80-500份，肉桂20-300份，麻黄20-300份和槲寄生1-80份。

优选地，所述通关藤的提取物的制备方法如下：

取通关藤藤茎粉干燥、粉碎，用体积比为60-95％乙醇水溶液浸提2-4次，将浸提液合并减压蒸馏，浓缩后得通关藤粗提物浸膏，将浸膏加入碱水中制成混悬液，然后用甲苯和/或乙醚萃取，重复萃取1-3次，合并有机相后减压浓缩，即得通关藤提取物。

优选地，所述肉桂提取物的制备方法如下：

将肉桂粉碎后加水，煮沸并保持30-150分钟，过滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩液即得肉桂提取物。

优选地，所述麻黄、槲寄生提取物的制备方法如下：

将麻黄、槲寄生通水蒸气蒸馏，收集挥发油，其余残留液及残留物加水煎煮两次，过滤，两次滤液合并，浓缩，加乙醇使含醇量达到40-70％(v/v)，静置，过滤，保存滤液；沉淀再加乙醇，静置，过滤，两次滤液合并，减压浓缩得麻黄、槲寄生提取物。

本发明的另一个技术方案提供了一种用于治疗多种肿瘤的制剂，其由上述含有通关藤的药物组合物和药学上可接受的辅料组成。

优选地，所述制剂为滴丸。

进一步优选地，所述的滴丸中还含有基质，所述基质与活性成分药物组合物的重量比为(2-10):1。

更进一步优选地，所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡和氢化植物油中的任意一种或多种。

又进一步优选地，所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明胶和氢化植物油中的任意一种或多种。

本发明的另一个技术方案提供了上述含有通关藤的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)取通关藤藤茎粉干燥、粉碎，用体积比为60-95％乙醇水溶液浸提2-4次，将浸提液合并减压蒸馏，浓缩后得通关藤粗提物浸膏，将浸膏加入碱水中制成混悬液，然后用甲苯和/或乙醚萃取，重复萃取1-3次，合并有机相后减压浓缩，即得通关藤提取物；

(2)将肉桂粉碎后加水，煮沸并保持30-150分钟，过滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩液即得肉桂提取物；

(3)将麻黄、槲寄生通水蒸气蒸馏，收集挥发油，其余残留液及残留物加水煎煮两次，过滤，两次滤液合并，浓缩，加乙醇使含醇量达到40-70％(v/v)，静置，过滤，保存滤液；沉淀再加乙醇，静置，过滤，两次滤液合并，减压浓缩得麻黄、槲寄生提取物；

(4)将步骤(1)-(3)中产生的通关藤提取物、肉桂提取物和麻黄、槲寄生提取物合并，即得目标药物组合物。

优选地，步骤(1)所述的碱水为质量浓度为3-8％的无机水溶液。

进一步优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种。

优选地，步骤(1)中用甲苯和乙醚＝1:1(v/v)萃取。

本发明的另一个技术方案提供了滴丸的制备方法，其是将按上述方法制得的药物组合物置于足量熔融的基质中，混匀，滴入冷却剂中，制成滴丸，即得。

优选地，所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明胶和氢化植物油中的任意一种或多种。

优选地，本发明所述的肿瘤包括肝癌、胃癌及食道癌、肺癌、宫颈癌和白血病恶性肿瘤中的一种。

一种含有通关藤的药物组合物在制备治疗慢性气管炎和支气管哮喘药物方面的用途。

本发明中通关藤的化学成分复杂，包括多种甾体酯苷、生物碱、有机酸、多糖、树脂及色素等多种化学成分，目前已分离出的有70多个。试验结果表明，不同方法制得的提取物表现出不同的抗肿瘤活性，而且，省去原料药中的任意一种时，制得的药物组合物对肿瘤细胞均表现出较弱(甚至没有)的抑制作用，且相互之间无协同增效的作用。

但将通关藤、肉桂、麻黄和槲寄生四种原料药同时存在时，制得的提取物表现出明显的抗肿瘤活性，而且，各药物存在协同增效的作用，无毒副作用。

为了更好的发掘上述药物组合物的用途，发明人进行了大量的细胞和动物试验，结果发现，本发明提供的含有通关藤的药物组合物在可明显改善支气管哮喘大鼠的呼吸状况。

本发明与现有技术相比，存在如下有益效果：

(1)本发明提供的含有通关藤的药物组合物及滴丸剂对肿瘤细胞的抑制率可高达86％以上，可用于多种肿瘤疾病的治疗；而且，动物试验结果表明，本发明提供的药物组合物及制剂无毒副作用；

(2)本发明提供的含有通关藤的药物组合物的滴丸剂可明显改善支气管哮喘大鼠的肺功能，可用于慢性支气管炎和慢性支气管哮喘的治疗。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。

实施例1

一种含有通关藤的药物组合物，其是由以下各原料药加工制成：

通关藤500g，肉桂200g，麻黄200g和槲寄生10g；

该药物组合物的制备方法如下：

(1)取通关藤藤茎粉干燥、粉碎，用体积比为95％的乙醇水溶液浸提3次，将浸提液合并，减压蒸馏，浓缩后得通关藤粗提物浸膏，将浸膏加入质量浓度为3％的碳酸氢钠水溶液中制成混悬液，然后用甲苯：乙醚＝1：1的混合溶液萃取，重复萃取2次，合并有机相后减压浓缩，即得通关藤提取物；

(2)将肉桂粉碎后加水，其中水与肉桂的重量比为10：1，煮沸并保持120分钟，过滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩液即得肉桂提取物；

(3)将麻黄、槲寄生通水蒸气蒸馏，收集挥发油，其余残留液及残留物加水(水与残留液及残留物的体积比为5：1)煎煮两次，每次煎煮2小时，过滤，两次滤液合并，浓缩，加乙醇使含醇量达到70％(v/v)，静置，过滤，保存滤液；沉淀再加乙醇使含醇量达到70％(v/v)，静置，过滤，两次滤液合并，减压浓缩得麻黄、槲寄生提取物；

(4)将步骤(1)-(3)中产生的通关藤提取物、肉桂提取物和麻黄、槲寄生提取物合并，即得目标药物组合物。

实施例2

一种含有通关藤的药物组合物，其是由以下各原料药加工制成：

通关藤80g，肉桂50g，麻黄20g和槲寄生5g；

该药物组合物的制备方法如下：

(1)取通关藤藤茎粉干燥、粉碎，用体积比为75％的乙醇水溶液浸提2次，将浸提液合并，减压蒸馏，浓缩后得通关藤粗提物浸膏，将浸膏加入质量浓度为5％的碳酸钠水溶液中制成混悬液，然后用甲苯萃取，重复萃取2次，合并有机相后减压浓缩，即得通关藤提取物；

(2)将肉桂粉碎后加水，其中水与肉桂的重量比为5:1，煮沸并保持50分钟，过滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩液即得肉桂提取物；

(3)将麻黄、槲寄生通水蒸气蒸馏，收集挥发油，其余残留液及残留物加水(水与残留液及残留物的体积比为5：1)煎煮两次，每次煎煮2小时,过滤，两次滤液合并，浓缩，加乙醇使含醇量达到50％(v/v)，静置，过滤，保存滤液；沉淀再加乙醇，沉淀再加乙醇使含醇量达到50％(v/v),静置，过滤，两次滤液合并，减压浓缩得麻黄、槲寄生提取物；

(4)将步骤(1)-(3)中产生的通关藤提取物、肉桂提取物和麻黄、槲寄生提取物合并，即得目标药物组合物。

实施例3

一种含有通关藤的药物组合物，其是由以下各原料药加工制成：

通关藤300g，肉桂300g，麻黄200g和槲寄生30g；

该药物组合物的制备方法基本同实施例1。

实施例4

一种用于治疗多种肿瘤的滴丸，其是由以下方法制得：

将实施例1制得的药物组合物200g置于600g熔融的聚乙二醇4000中，混匀，滴入冷却剂中，制成滴丸，即得。

对比例1

一种用于治疗多种肿瘤的滴丸，其与实施例4的区别在于，

含有通关藤的药物组合物，是由以下各原料药加工制成：

通关藤500g，肉桂200g，麻黄200g。

对比例2

一种用于治疗多种肿瘤的滴丸，其与实施例4的区别在于，

通关藤500g，肉桂500g，麻黄200g和槲寄生10g。

对比例3

一种用于治疗多种肿瘤的滴丸，其与实施例4的区别在于，

通关藤提取物的制备方法为：

(1)取通关藤藤茎粉干燥、粉碎，用体积比为95％的乙醇水溶液浸提3次，将浸提液合并，减压蒸馏，浓缩后得通关藤粗提物浸膏，将浸膏加入水中制成混悬液，然后用甲苯：乙醚＝1：1的混合溶液萃取，重复萃取2次，合并有机相后减压浓缩，即得通关藤提取物。

对比例4

一种用于治疗多种肿瘤的滴丸，其与实施例4的区别在于，

通关藤提取物的制备方法为：

(1)取通关藤藤茎粉干燥、粉碎，用体积比为95％的乙醇水溶液浸提3次，将浸提液合并，减压蒸馏，浓缩后得通关藤粗提物浸膏，将浸膏加入质量浓度为3％的碳酸氢钠水溶液中制成混悬液，然后用乙酸乙酯：石油醚＝1：1的混合溶液萃取，重复萃取2次，合并有机相后减压浓缩，即得通关藤提取物。

效果试验

1、动物急性毒性试验

用昆明系小鼠对上述实施例1-4及对比例1-4制得的组合物和滴丸进行急性毒理试验测定，其中，实施例和对比例用3mg/Kg(低剂量组)、6mg/Kg(中剂量组)、10mg/Kg(高剂量组)的药物灌饲小鼠一个月，空白对照组灌饲0.9％的生理盐水；结果显示：三个剂量的实施例组和对比例组都未出现死亡情况；解剖动物组织观察，高、中、低三个剂量的实验组与空白对照组相比，动物组织形态没有明显差异。

2、动物长期毒理试验

用SD系大鼠对上述实施例1-4及对比例1-4制得的组合物和滴丸进行慢性毒理试验测定，其中，实施例和对比例用10mg/Kg、30mg/Kg的药物灌饲SD系大鼠，分别灌饲小鼠三个月，空白对照组灌饲0.9％的生理盐水；结果显示，两个剂量的实施例组和对比例组都未出现死亡情况；解剖动物组织观察，实施例组和对比例组与空白对照组相比，动物组织形态没有明显差异。

3、抑制肿瘤细胞活性测定试验

本发明分别采用常规抑瘤试验方法研究了本发明实施例及对比例的药物对肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞PG、人胃腺癌细胞BGC-823、人红白血病细胞K562、人肺腺癌细胞PG的生长抑制及细胞形态结构变化，具体包括以下内容：

①测定了生长曲线、分裂指数；

②光学显微镜、扫描电镜和透射电镜下观察的形态变化；

③细胞表型、亚细胞结构及细胞骨架的变化；

④药物对癌细胞周期的影响；

⑤对细胞膜流动性的影响和膜电位的测定。

并进行了人体肿瘤移植裸鼠的抑瘤试验，即对肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞PG、人胃腺癌细胞BGC-823、人红白血病细胞K562、人肺腺癌细胞PG移植裸鼠的抑瘤试验。

以上试验均以维甲酸为阳性对照，其中，对肝癌细胞HepG2、人红白血病细胞K562的抑制结果统计如下表1-2。

表1各药物对肝癌细胞HepG2的抑制结果统计

表2各药物对人红白血病细胞K562的抑制结果统计

试验例	抑制率％
		实施例1	83
实施例2	81
		实施例3	80
实施例4	82
		对比例1	14
对比例2	36
		对比例3	43
对比例4	47

此外，实施例1-4提供的药物对人肺癌细胞PG、人胃腺癌细胞BGC-823、人肺腺癌细胞PG的抑制率在75-86％之间，而对比例1-4提供的药物对各细胞的抑制率则在12-55％之间。

而且，经对比，本发明提供的各药物及制剂对肝癌细胞HepG2

的抑制效果最好，可高达86％。

4、对支气管哮喘的疗效试验

本发明采用常规支气管哮喘试验方法研究了本发明实施例4的药物对支气管哮喘的疗效。

其中，以清洁级SD大鼠，采用卵白蛋白致敏法制备支气管哮喘动物模型。除正常对照组外，其余各组第1-3日用含卵白蛋白10mg、Al(OH)₃干粉100mg的生理盐水混悬液1mL腹腔注射致敏，第6日重复1次，第13日开始超声雾化1％卵白蛋白进行激发，约30min/次，于每日早上8-9时进行。直至大鼠出现哮喘发作，共4周。雾化时见大鼠出现烦躁不安、打喷嚏、大小便失禁、抓耳朵等症状，说明哮喘模型复制成功。第5周起各组大鼠分别按如下剂量灌胃给予相应的受试物：

正常对照组：等体积0.9％的生理盐水；

模型对照组：等体积0.9％的生理盐水；

试验组：低剂量组0.5mg/Kg待测药物；

中剂量组3mg/Kg待测药物；

高剂量组10mg/Kg待测药物；各组大鼠每日给药1次，共灌胃30d。末次给药1h后，测定大鼠的呼吸频率和每分钟通气量，统计结果如下表2。

由表2中数据可以看出，本发明实施例4提供的滴丸剂可明显改善支气管哮喘大鼠的肺功能。

本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种含有通关藤的药物组合物，其由以下各原料药制成：通关藤、肉桂、麻黄和槲寄生。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其是由以下重量份的各原料药加工制成：

通关藤50-500份，肉桂20-300份，麻黄20-300份和槲寄生1-100份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其是由以下重量份的各原料药加工制成：通关藤80-500份，肉桂20-300份，麻黄20-300份和槲寄生1-80份。

4.一种用于治疗多种肿瘤的制剂，其由上述含有通关藤的药物组合物和药学上可接受的辅料组成。

5.根据权利要求4所述的制剂，其为滴丸。

6.根据权利要求4或5所述的制剂，所述的肿瘤包括肝癌、胃癌及食道癌、肺癌、宫颈癌和白血病恶性肿瘤。

7.一种如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)取通关藤藤茎粉干燥、粉碎，用体积比为60-95％乙醇水溶液浸提2-4次，将浸提液合并减压蒸馏，浓缩后得通关藤粗提物浸膏，将浸膏加入碱水中制成混悬液，然后用甲苯和/或乙醚萃取，重复萃取1-3次，合并有机相后减压浓缩，即得通关藤提取物；

(2)将肉桂粉碎后加水，煮沸并保持30-150分钟，过滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩液即得肉桂提取物；

(3)将麻黄、槲寄生通水蒸气蒸馏，收集挥发油，其余残留液及残留物加水煎煮两次，过滤，两次滤液合并，浓缩，加乙醇使含醇量达到40-70％(v/v)，静置，过滤，保存滤液；沉淀再加乙醇，静置，过滤，两次滤液合并，减压浓缩得麻黄、槲寄生提取物；

(4)将步骤(1)-(3)中产生的通关藤提取物、肉桂提取物和麻黄、槲寄生提取物合并，即得目标药物组合物。

8.一种如权利要求4-6任一项所述的制剂的制备方法，其是将按上述方法制得的药物组合物置于足量熔融的基质中，混匀，滴入冷却剂中，制成滴丸，即得。

9.根据权利要求8所述的制备方法，所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明胶和氢化植物油中的任意一种或多种。

10.一种如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物在制备治疗慢性气管炎和支气管哮喘药物方面的用途。