CN107709547A - 通用血液制品及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
制备通用血液制品的方法，包括：获得血液制品；使该血液制品与如下成分接触：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料；和(iii)与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质，以形成清洁产品；和回收该清洁产品。制备通用血液制品的方法，包括：获得血液制品；使该血液制品与如下成分接触：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料，其至少包含具有大孔尺寸α的第一碳颗粒和具有大孔尺寸β的第二碳颗粒的混合物；和(iii)与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质，以形成清洁产品；其中所述羟磷灰石、碳质材料和支持基质的至少一种被官能化。
Description
技术领域
本文一般性公开了用于从生物流体中去除分子的组合物、系统和方法，当将所述流体施用于受试者时，该分子可引起不期望的生理反应。本文更具体地公开了用于制备通用血液制品的组合物、系统和方法。
背景技术
人血浆是700多种蛋白质的来源，其中许多具有相当的治疗价值，例如白蛋白，凝血因子(因子VIII，IX，XIII，凝血酶原，纤维蛋白原，冯维勒布兰特(von willebrandt)因子)，免疫球蛋白(Ig)，蛋白酶抑制剂等。使用完善的血库分离技术从志愿者捐献的全血中获得治疗性血浆。这些技术尽管对去除病毒和细菌病原体有效，但对去除自身抗体和疾病介质例如炎性细胞因子等无效。存在许多实例，即来自一个未诊断的和无症状的自身免疫性疾病的携带者供体的血浆可以污染大量的混合血浆，并使许多接受者暴露于这些疾病介体。携带高水平炎性细胞因子和代谢疾病中形成的其它活性分子的未确诊和无症状的供血者可能存在类似的情况。
对许多标准混合血浆的检查显示，一定比例包含“免疫”抗-A或抗-B抗体。抗-A抗体来源于对流感病毒的免疫应答，其表位足够相似以至于具有抗原性。抗-B抗体对红细胞上发现的抗原具有反应性，并且也可以针对细菌抗原形成。抗-A和抗-B抗体通常是具有约100kDa至约1000kDa的分子量和5.5至7.4的pIs的免疫球蛋白。这些抗体可能在某些条件下产生不期望的临床和血液学副作用。抗-A和抗-B抗体在血浆中的存在显著限制了整个血浆供体库，并且需要费时的筛选测试，从而使输血复杂化。
对于能够有效地生产通用血液制品的组合物和方法存在持续需求。
发明内容
本文公开了制备通用血液制品的方法，该方法包括：获得血液制品，其中该血液制品包含全血或血浆；使该血液制品与如下成分接触：(i)羟磷灰石；(ii)包含至少具有大孔尺寸α的第一碳颗粒和具有大孔尺寸β的第二碳颗粒的混合物的碳质材料；和(iii)与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质，以形成清洁产品；并回收净化后的产品。
本文还公开了制备通用血液制品的方法，该方法包括获得血液制品，其中该血液制品包含全血或血浆；使该血液制品与如下成分接触：(i)羟磷灰石；(ii)包含至少具有大孔尺寸α的第一碳颗粒和具有大孔尺寸β的第二碳颗粒的混合物的碳质材料；和(iii)与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质，以形成清洁产品；其中羟磷灰石、碳质材料和支持基质中的至少一种被官能化。
附图说明
为了更完整地理解本公开内容及其优点，现在参照以下简述并且结合附图和详细描述进行简要描述，其中相同的参考数字表示相同的部分。
图1和2描述本文公开的类型的装置的可选结构
图3描述本文公开的类型的系统。
图4是在与指定的清洁制品接触之后作为时间的函数的新鲜冷冻血浆样品中所示分子量的示意图。
详细描述
本文公开了可用于生产通用血液制品(UBP)的组合物、方法和装置。在一个方面，UBP是全血；或者UBP是血浆。“全血”是没有成分(例如血浆、血小板或红细胞)被去除的血液。全血可选地包括外源添加的抗凝剂。“血浆”是外周血细胞悬浮于其中的全血的液体成分。典型地通过离心全血以从血细胞中分离血浆，任选在加入抗凝剂之后获得血浆。在此，UBP是指至少缺少抗-A抗体(IgG)和抗-B抗体(IgM)的通用血液制品(即全血或血浆)。所公开主题的一个方面是制备与用于产生UBP的来源样品相比具有降低水平的炎性分子(例如细胞因子)的UBP的方法。所公开的主题的其它方面是用于小规模生产UBP的便携式装置。所公开的主题的其它方面是用于大规模生产UBP的固定装置。
本公开内容包括将包含全血或血浆的血液样品导入包含以下成分的制品的方法：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料；和(iii)与抗原决定簇化学结合的支持基质。这类制品称作“清洁制品”，因为与清洁制品接触后回收的材料将包含降低水平的IgG、IgM和炎性介体。适用于本公开内容的清洁制品成分包括已经过清洁处理的材料。在一个方面，清洁制品的一种或多种成分可以充当色谱材料。例如，清洁制品的一种或多种成分可以充当吸附剂。在本文中，为简单起见，使用术语“吸附剂”，并且应该理解术语“吸附剂”不一定是指该材料的作用机理。
本公开内容的另外方面是包含本文公开的类型的清洁制品的装置。可以预期，根据装置的最终用途应用的不同，清洁制品可以被优化用于特定装置中，使得适用于便携式装置的清洁制品可以不同于适合于固定装置的清洁制品。在本公开内容的各方面中考虑的便携式和固定式装置在本文中独立地描述。
参考图1，本公开内容的方法100的示意图包含将包含血浆或全血10的样品导入清洁制品20中。清洁制品20可以容纳在适合的容器中并且可以包含(i)羟磷灰石15；碳质材料25；和与抗原决定簇35化学结合的支持基质。在一个方面，在与清洁制品20接触之后，回收通用血液制品30，然后可以将其施用于有此需要的受试者。如本文所用，术语“受试者”包含任何和所有生物体，并且包括术语“患者”。
在一个方面，清洁制品包含羟磷灰石。羟磷灰石是式Ca5(PO4)3(OH)的天然存在的钙磷灰石矿物形式，但通常写成Ca10(PO4)6(OH)2以表示晶体晶胞包含两个实体。结构1是羟磷灰石晶体结构的描述。
在本公开内容的一个方面，羟磷灰石是天然存在的材料；或者羟磷灰石是合成材料。在本公开内容的一些方面，清洁制品包含羟磷灰石(其中至少一部分是天然存在的)与其余为合成羟磷灰石的组合。适用于本发明的羟磷灰石的特征可在于孔径在约0.2cm3/g-约2.0cm3/g，或者约0.5cm3/g-约1.5cm3/g；或者约0.5cm3/g-约1.0cm3/g。羟磷灰石的特征还在于表面积在约10m2/g-约300m2/g，或者约50m2/g-约250m2/g，或者约100m2/g-约200m2/g。本文公开的任何材料的孔径可以利用任何适合的方法确定，例如通过氮吸附孔隙率测定法。本文公开的任何材料的表面积可以使用任何适合的方法例如Brunauer Emmett Teller(BET)方法来测定。例如，表面积可根据ASTM D1993-91或ASTM D6556-04测定。
羟磷灰石可以呈任何适合的形式，例如作为颗粒。如本文所用，“颗粒”是指任何颗粒形式的物质。因此，该术语包括粉末，颗粒，碎片，颗粒，灰尘等。
在一个方面，适用于本公开内容的羟磷灰石是陶瓷羟磷灰石。陶瓷羟磷灰石球体典型地通过小晶体(50-100nm尺寸范围)的团聚、随后在高温下烧结来制造。作为该过程的结果，每个球体是多孔的，并且可以具有约1μm-约1000μm或者约10μm-约500μm或者约100μm-约300μm的平均粒径。
在一个方面，所述清洁制品包含碳质材料。该碳质材料可以是包含来自多孔酚醛树脂的微孔、细孔和大孔的合成碳颗粒(SCP)。如本文所使用，术语“微孔”是指具有如通过氮吸附和汞孔隙率测量法测量并由IUPAC定义的直径<2nm的孔。如本文所用，术语“细孔”是指具有如通过氮吸附和汞孔隙率测量法测量并且由IUPAC定义的直径约2nm-约50nm的孔。如本文所用，术语“大孔”是指具有通过氮吸附和汞孔隙率测量法测定并且由IUPAC所定义的直径大于50nm的孔。关于本发明，存在两种类型的大孔。在大孔珠中，它们位于珠的内部并由成孔剂形成。它们的大小是50-500nm，典型地为70-200nm。这些大孔对细胞因子的吸附非常有效。典型地，使用包含大比例成孔剂(例如250份乙二醇或其它成孔剂与100份树脂形成成分)的前体树脂制品。
在本文中，细孔树脂可以通过使包含酚化合物或酚缩合预聚物的亲核成分与选自甲醛、低聚甲醛、糠醛和六亚甲基四胺的至少一种亲电子交联剂在选自二醇(例如乙二醇)、二醇醚、环酯、取代的环酯、取代的直链酰胺、取代的环酰胺、氨基醇和任意上述物质与水的混合物的成孔剂的存在下缩合成树脂而形成。所述成孔剂以有效赋予树脂细孔或大孔孔隙率的量存在(例如，至少120重量份的成孔剂用于溶解100重量份的全部树脂形成成分，即亲核成分加上亲电子成分)，且缩合后通过用水级联冲洗或通过真空干燥从多孔树脂中除去。所得树脂可以通过在惰性气氛中加热到至少600℃的温度而被碳化，以得到具有孔的双峰分布的材料，通过包含微孔和细孔或大孔的氮吸附孔隙率测定法估计孔结构。孔的体积相对于细孔的孔半径的对数(dV/dlogR)的差值对于孔径范围中的至少一些值大于0.2。细孔碳可以具有250m2/g-800m2/g的BET表面积而无需活化。它可以通过在高温下在二氧化碳、蒸汽或其混合物的存在下来活化，例如通过在800℃以上在二氧化碳中加热，或者可以通过在400℃以上在空气中加热来活化。它然后可以具有高达2000m2/g和甚至以上、例如1000m2/g-2000m2/g的表面积。
在一个方面，所述清洁制品包含与抗原决定簇化学结合的支持基质。在这类方面，所述支持基质可以包含与一种或多种抗原决定簇化学结合的任何材料。在一个方面，所述化学结合包含化学键。在其它的方面，化学结合包含氢键、范德华相互作用、静电相互作用等。在一些方面，所述化学结合包含化学键、氢键、范德华相互作用、静电相互作用等的组合。另外，所述支持基质可以用作有助于将全血或血浆分离成成分和/或有助于从全血或血浆中去除选择分子的色谱材料。
在一个方面，所述支持基质包含聚乙烯(PE)，琼脂糖；二氧化硅；聚甲醛(POM)，聚丙烯(PP)，聚氯乙烯(PVC)，聚醋酸乙烯酯(PVA)，聚偏二氯乙烯(PVDC)，聚苯乙烯(PS)，聚四氟乙烯(PTFE)，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)，丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)，聚丙烯腈(PAN)，聚酯，聚碳酸酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚酰胺，聚芳酰胺，聚乙二醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚砜(PS)，聚醚砜(PES)，聚芳醚砜(PEAS)，乙烯乙酸乙烯酯(EVA)，乙烯乙烯醇(EVOH)，聚酰胺-酰亚胺，聚芳醚酮(PAEK)，聚丁二烯(PBD)，聚丁烯(PB)，聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)，聚己内酯(PCL)，聚羟基烷酸酯，聚醚醚酮(PEEK)，聚醚酮酮(PEKK)，聚醚酰亚胺(PEI)，聚酰亚胺，聚乳酸(PLA)，聚甲基戊烯(PMP)，聚(对亚苯醚)(PPE)，聚氨基甲酸酯(PU)，苯乙烯丙烯腈(SAN)，聚丁烯酸，聚(4-烯丙基-苯甲酸)，聚(丙烯酸缩水甘油酯)，聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)，聚(烯丙基缩水甘油醚)，聚(乙烯基缩水甘油醚)，聚(乙烯基缩水甘油基氨基甲酸酯)，聚烯丙胺，聚乙烯胺，所述聚合物的共聚物；所述聚合物的衍生物或其组合。
在一个方面，所述抗原决定簇是血型决定簇，例如A型血抗原决定簇、B型血抗原决定簇或其组合。任何适合的A型血或B型血抗原决定簇可以偶联到支持基质上。在一个方面，所述抗原决定簇是三糖。在一个方面，A型血抗原决定簇是命名为α-D-GalNAc-(1→3)-(α-L-Fuc-[1→2])-D-Gal且在结构2中描述的A型血三糖。在一个方面，B型血抗原决定簇是命名为[Ga1α1-3(Fucα1-2)Ga1并且在结构3中描述的B型血三糖。
在一些方面，所述抗原决定簇可以使用任何适合的方法与本文公开的类型的支持基质结合。例如，可以在允许抗原决定簇与支持基质化学结合的条件下(例如温度、时间)将抗原决定簇与支持基质一起温育。在一些方面，所述化学结合是永久性的，使得化学结合的破坏典型地需要进行另一化学反应来打断抗原决定簇与支持基质之间的结合。在其它方面，所述化学结合是短暂的并且可以持续一段时间期间，即天数、周数或月数量级，其中在没有进行另外的化学反应的情况下抗原决定簇与支持基质之间的化学键可以被打断。
在一些方面，所述清洁制品的任意成分(例如羟磷灰石、碳质材料、具有化学结合的抗原决定簇的支持基质)可以被一个或多个部分官能化，以便选择性地增强所述材料对从全血或血浆中除去的分子的亲和力。例如，所述清洁制品的成分可以为被一个或多个氨基酸官能化的羟磷灰石。
在本公开内容的一个方面，分子(例如对抗-A、抗-B、抗-抗体、抗-细胞因子等产生的抗体、和/或合成配体)可以通过化学方式与清洁制品成分的一种或多种通过化学反应结合，以连接所述分子与清洁制品成分。例如，这类分子可以通过基于戊二醛交联方法的希夫反应结合至聚乙烯胺/聚砜复合中空纤维或膜。在本公开内容的一个可替代选择的方面中，所关注的分子之一或多种(例如对抗-A、抗-B、抗-抗体、抗-细胞因子等产生的抗体和或合成配体)可以被氧化剂进行醛活化(例如偏高碘酸钠)，从而生成能够与所关注的一种或多种分子反应(例如结合)的官能部分。这类反应的实例如下图示。
在一个方面，本文公开的类型的支持基质和抗原决定簇可以被官能化以将反应位点引入这些材料中。在一个方面，与抗原决定簇化学结合的支持基质形成为构建体名称M-L-A，其中M表示支持基质，L表示连接剂，且A表示抗原决定簇。M和A在本文中独立地公开。在一个方面，L可以是能够同时键合到支持基质和抗原决定簇的任何化合物，从而在所述分子之间形成桥接。例如，L可以是氨基酸或肽；或者包含至少两个胺基的氨基酸，例如赖氨酸。在一个方面，所述支持基质和抗原决定簇的氧化导致形成醛键，该醛键与连接剂(例如L-赖氨酸)反应以通过L-赖氨酸连接剂将抗原决定簇偶联至支持基质。
在一个方面，在底物和抗原决定簇氧化(例如，通过与高碘酸盐接触)之后，将抗原决定簇(例如A-三糖)共价固定在底物上(例如聚乙烯醇珠粒)。连接剂(L-赖氨酸)可与游离胺基团复合，所述游离胺基团与存在于氧化的PVA和抗原决定簇上的醛基反应形成羰基键，所述羰基键通过与还原剂(例如硼氢化钠)反应被还原。
预期可以进行本文公开的材料的官能化的其它方法，以改善清洁制品去除一种或多种分子的效率和/或改变用于特定应用的清洁制品。
在一个方面，在接触全血或血浆之前，可以将任何或所有的清洁制品成分(例如羟磷灰石、碳质材料、具有化学结合的抗原决定簇的支持基质)进行清洁卫生处理。在本文中，清洁卫生处理过程是指处理清洁制品成分(CFC)的方法，以便：(i)除去病原体；(ii)减少细颗粒和可浸出物的量；(iii)减少捕集的空气量；和(iv)对材料进行灭菌。已经受到本文公开的卫生处理过程的CFC被认为已经从工业级材料转换成药用级材料，伴随着血液相容性的增加。
在一个方面，用于CFC清洁卫生处理的方法包括干热处理。CFC的干热处理可以在等于或大于约180℃的温度下进行等于或大于约4小时的时间期间，或者在等于或大于约200℃的温度下进行等于或大于约1小时的时间期间，或者在250℃的温度下进行等于或大于约30min的时间期间。CFC的干热处理的作用在于减少材料的生物负载，且特别是减少与CFC有关的致病性物质(例如细菌、病毒、真菌等)和致热原物质(例如内毒素)的量。例如，与热处理的CFC相关的致病性物质的总量与热处理前CFC中存在的量相比可以减少大于约50％、或者大于约90％、或者大于约91％、或者大于约92％、或者大于约93％、或者大于约94％、或者大于约95％、或者大于约96％、或者大于约97％、或者大于约98％、或者大于约99％或者约100％。
在一个方面，通过使用干热处理，CFC的生物负载降低了约100％。或者，通过使用与CFC和本公开内容的其它方面相容的任何适合的方法，减少CFC的生物负载。在一些方面，使用与将接触哺乳动物血液并产生随后将用于哺乳动物的产品的材料清洁卫生处理的法律指导原则相一致的方法，将CFC的生物负载降低100％。
在一个方面，清洁卫生处理方法还包括从热处理的CFC中除去细颗粒和可滤取物。在本文中，小于约30微米的颗粒被称为“细颗粒”，而“可滤取物”描述了在存在/不存在应用的样品的情况下可以从清洁制品中洗脱的有机化合物。在一个方面，从经热处理的CFC中除去细颗粒和可滤取物包含使经热处理的CFC与水接触，从经热处理的CFC中除去水以产生经洗涤的CFC，使经洗涤的CFC与盐溶液接触以产生经修饰的CFC，并且从经修饰的CFC中除去所述盐溶液以产生经处理的CFC。可以使经热处理的CFC与约4个体积-约10个体积的水，或者约5个体积-约10个体积的水接触，或者与约6个体积-约8个体积的水接触。CFC与物质的接触可以在任何适合的容器中进行。例如，可以将CFC放置在筒或柱内以有利于接触一种或多种本文公开的类型的物质。例如，可以将洗涤的CFC与包含浓度为3g/dL的氯化钠盐的溶液接触。基于CFC的总体积，可将洗涤的CFC与约4个体积-约10个体积的盐溶液接触，或者与约6个体积-约10个体积的盐溶液、或者约6个体积-约8个体积的盐溶液接触。预期可以使用提供类似pH和克分子渗透压浓度的其它盐溶液，例如本领域技术人员已知的并且与本公开内容的其它方法和组合物相容的其它盐溶液，以促进从CFC中除去细颗粒和可滤取物。
为了除去水以产生洗涤的CFC或除去盐以产生经处理的CFC，可以使用任何适合的方法进行除去。例如，可以通过将CFC放置在可以在重力作用下排出的柱中来除去细颗粒和可滤取物，直到不能检测到进一步的滤液。在一些方面，可使CFC经受多个过程以除去细颗粒和可滤取物。此外，在一些方面，可以分析通过使CFC与水和/或盐溶液接触产生的溶液，以确定接触后除去的细颗粒和/或可滤取物的量。可以进行这样的确定，并且重复除去细颗粒和/或可滤取物的过程，直到实现一些使用者和/或过程期望的水平的细颗粒和/或可滤取物。
在一个方面，用于清洁卫生处理的方法还包含使处理的CFC脱水。与CFC一起存在的水具有从材料中分离的趋势，导致压实和流动性能下降。脱水是在不去除颗粒中的流体(即，防止颗粒的蒸发干燥)的情况下从湿的或成浆液的颗粒中去除外部流体(典型地是水或水溶液)的过程。在本文中，“外部的”是指颗粒外的任何流体。因此，吸收入聚合物基质中或存在于孔中的任何流体都不被认为是外部的。
可以使用任何适合的方法来对经处理的CFC进行脱水。适用于脱水经处理的CFC的方法的实例包括但不限于将空气通过颗粒。所得材料被称为脱水的CFC。在一个方面，使用脱水装置对经处理的CFC进行脱水。
在一个方面，用于清洁卫生处理的方法还包括对经脱水的CFC的无菌处理，也称为无菌填充和灭菌以产生消毒的CFC。无菌可以使用任何适合的方法来实现。例如，无菌处理可以包括使用清洁室、截留细菌的过滤器以及干燥或蒸汽加热。在一个方面，脱水的CFC的无菌处理包含通过高压灭菌(例如，在121℃、15psi下30min)的末端灭菌，气体灭菌，e-束灭菌，γ射线或其组合。
在一个方面，可将任何CFC与起到涂覆CFC的至少一部分表面积功能的增容剂接触。在本文中，增容剂是指用于起到增加CFC与生物流体(例如血浆)的生物相容性的作用并且可以有助于减少非靶分子与CFC的结合的物质。在一个方面，所述增容剂包含多糖、葡聚糖、白蛋白、甘露糖醇、淀粉或其组合。
在一个方面，所述增容剂包含葡聚糖。式1中描述了代表性葡聚糖是具有α-连接的D-吡喃葡萄糖基重复单元的线性骨架的多糖。在一个方面，适用于本公开内容的葡聚糖具有约1kDa-约500kDa、或者约1kDa-约70kDa、或者约1kDa-约40kDa、或者约40kDa-约70kDa的平均分子量。适用于本公开内容的增容剂的非限制性实例包括可从Hospira Inc.商购的DEXTRAN-1、DEXTRAN-40和DEXTRAN-70。
在一个方面，所述增容基包含羟乙基淀粉。式II中描述的羟乙基淀粉是非离子淀粉衍生物，其常用作静脉内疗法类型中的体积扩张剂，其具有为循环系统提供容量的功能。
在一个方面，所述增容剂包含白蛋白和甘露糖醇的混合物。血清白蛋白是人血浆的主要蛋白质，其主要功能在于调节血液胶体渗透压。甘露糖醇(2R,3R,4R,5R)-己-1,2,3,4,5,6-六醇是可以起到渗透压性利尿剂作用的糖醇。所述增容剂中白蛋白与甘露糖醇的重量比可以在20:1-1:1，或者18:1-1:1或者15:1-10:1。
不期望受到理论的限制，所述增容剂(例如葡聚糖)可起到触发装置(即，具有含清洁制品的柱的装置)的作用，并且可通过阻断血液成分和血浆的初始暴露于外表面、同时维持较高水平的胶体渗透压来减少并发症。在一个方面，所述增容剂是葡聚糖40，其可以在如下方面起作用：(i)防止剪切诱导的、通过润滑作用的细粉形成；(ii)作为早期主要暴露后防止血浆和其它血液成分活化的引发剂；和(iii)调节多孔吸着剂(如合成细孔/微孔碳)的吸着能力。例如，作为本文公开的类型的装置的成分装填充到柱上的CFC可以暴露于相对较高的剪切应力，该剪切应力可以是连续的颗粒源，而葡聚糖可以防止在任何剪切条件下通过润滑形成细颗粒。
可以使用任何适合的方法使适用于本公开内容的CFC与增容剂接触。在一个方面，所述增容剂是葡聚糖，其可以被配制为适用于本公开内容的溶液，该溶液具有约1重量百分比(wt.％)葡聚糖-约10wt.％葡聚糖，或者约2wt.％-约9wt.％，或约3wt.％-约7wt.％。在一个方面，所述增容剂是羟乙基淀粉，其可以被配制为适用于本公开内容的溶液，该溶液具有约1wt.％-约6wt.％的羟乙基淀粉，或者1.5wt.％-约6wt.％羟乙基淀粉，或者约2wt.％-约6wt.％羟乙基淀粉。得到的增容的CFC的特征可以在于在CFC颗粒上形成增容剂涂层，使得该涂层覆盖大于约50％的颗粒表面；或者大于约60％、70％、80％或90％的颗粒表面。
在一个方面，CFC以适于有效地进行特定应用的任何量存在，例如将从未知受试者分离的血浆样品转化成UBP。因此，与抗原决定簇化学结合的羟磷灰石：碳质材料：支持基质的比例可以在1:1000:1000-1000:1:1，或者10:100:500-500:100:10，或者100:10:500-500:10:100，或者0.1:1:10-10:1:0.1:或者1:1:1。
在一个方面，与本文公开的类型的清洁制品接触的全血或血浆可以从单一受试者获得。在一个可选的方面，与本文公开的类型的清洁制品接触的全血或血浆可以从多个受试者获得，例如两个或更多个受试者，或者十个或更多个受试者，或者二十个或更多个受试者。这样的样品可以采用任何适合的用于采集和/或储存全血或血浆的方法采集和/或储存。
在一个方面，使样品(例如全血或血浆)与本文公开的类型的清洁制品接触，所述清洁制品是体外设备的组成部分。在图2中描绘了适合于在本公开中使用的设备的各个方面。例如，图2A公开了适当地缩放为便携式的设备。这样的设备可以是便携式的(例如，手持的)并且可以用于使用从单一受试者获得的样品生成UBP(即，个人设备)。包含清洁制品的设备可以在对个体受试者进行样品采集和UBP输血时使用、仅经由重力驱动。
在另一个方面，图2B，包含本文中公开的类型的清洁制品的柱可以适当地缩放为用于使用从多个受试者获得的样品产生UBP的固定装置的组成部分。
在还另一个方面，图2C，具有与系统化学相关联的清洁制品的中空纤维系统可以用作执行以高流量驱动的大体积的汇集血浆清洁的装置的组成部分。
任何方面或方面可以手动执行。替代地，本文中公开的一个或多个方面可以是自动的。图3示例了适合于实现本文中公开的一个或多个方面的计算机系统780。计算机系统780包括与包括二级存储设备784、只读存储器(ROM)786、随机存取存储器(RAM)788的存储器设备、输入/输出(I/O)设备790和网络连接设备792通信的处理器782(其可以被称为中央处理器单元或CPU)。处理器782可以被实现为一个或多个CPU芯片。
理解的是，通过将可执行指令编程和/或加载到计算机系统780上，CPU 782、RAM788和ROM 786中的至少一个被改变，从而将计算机系统780部分变换成具有由本公开教导的新颖功能的特定机器或装置。电子工程和软件工程领域的基础是可以通过将可执行软件加载到计算机中来实现的功能可以通过众所周知的设计规则转换为硬件实现。以软件和硬件实现概念之间的决定典型地取决于设计的稳定性和要产生的单元的数量，而不是从软件域转化到硬件域时所涉及的任何问题。一般地，仍然经受频繁改变的设计可能优选以软件来实现，因为重新编造硬件实现比重新编造软件设计更昂贵。一般地，将大量产生的稳定的设计可能优选以硬件实现，例如以专用集成电路(ASIC)实现，因为对于大生产运行，硬件实现可能比软件更低廉。通常，可以以软件形式开发和测试设计，并且随后通过众所周知的设计规则将设计变换为硬线化软件指令的专用集成电路中的等效硬件实现。以与由新ASIC控制的机器是特定的机器或装置相同的方式，同样地，已经被编程和/或加载有可执行指令的计算机可以被视为特定的机器或装置。
二级存储设备784典型地由一个或多个盘驱动器或带驱动器组成，并且用于数据的非易失性存储，以及如果RAM 788不是大得足以保持所有工作数据则用作溢出数据存储设备。二级存储设备784可以被用于存储被加载到RAM788中的程序，当这样的程序被选择以供执行时。ROM 786被用于存储指令以及可能在程序执行期间读取的数据。ROM786是非易失性存储器设备，相对于二级存储设备784的较大存储容量，其典型地具有小的存储容量。RAM788被用于存储易失性数据并且可能用于存储指令。对ROM 786和RAM 788两者的访问典型地比对二级存储设备784的访问快速。二级存储设备784、RAM 788和/或ROM786在一些情况下可以被称为计算机可读存储介质和/或非暂时性计算机可读介质。
I/O设备790可以包括打印机、视频监视器、液晶显示器(LCD)、触摸屏显示器，键盘、小键盘、开关、拨号盘、鼠标、跟踪球、语音识别器、读卡器、纸带阅读器或其它众所周知的输入设备。
网络连接设备792可以采取以下的形式：调制解调器、调制解调器组、以太网卡、通用串行总线(USB)接口卡、串行接口、令牌环卡、光纤分布式数据接口(FDDI)卡、无线局域网(WLAN)卡、无线电收发器卡(例如码分多址(CDMA)、全球移动通信系统(GSM)、长期演进(LTE)、全球微波接入互操作性(WiMAX)和/或其它空中接口协议无线电收发器卡)、以及其它众所周知的网络设备。这些网络连接设备792可以使得处理器782能够与因特网或者一个或多个内联网进行通信。利用这样的网络连接，可以预期，处理器782可能在执行上述方法步骤的过程中从网络接收信息，或者可能向网络输出信息。通常表示为要使用处理器782执行的指令序列的这样的信息可以例如以包含在载波中的计算机数据信号的形式从网络接收和输出到网络。
可以包括例如要使用处理器782执行的数据或指令的这样的信息可以例如以计算机数据基带信号或包含在载波中的信号的形式从网络接收和输出到网络。由网络连接设备792生成的基带信号或包含在载波中的信号可以在电导体的表面中或表面上、在同轴电缆中、在波导中、在光学导管(例如光纤)中、或者在空气或自由空间中传播。基带信号或嵌入在载波中的信号中包含的信息可以根据不同的序列排序，这对于处理或生成信息或发送或接收信息可能是期望的。基带信号或者嵌入在载波中的信号、或者当前使用或以后开发的其它类型的信号可以根据本领域技术人员众所周知的几种方法来生成。基带信号和/或嵌入在载波中的信号在一些情况下可以被称为暂时性信号。
处理器782执行它从硬盘、软盘、光盘(这些各种基于盘的系统都可以被认为是二级存储设备784)、ROM 786、RAM 788或者网络连接设备792所访问的指令、代码、计算机程序、脚本。尽管仅示出了一个处理器782，但是可以存在多个处理器。因此，尽管指令可以被讨论为由处理器执行，但是指令可以由一个或多个处理器同时地、顺序地、或者以其它方式执行。可以从二级存储设备784(例如硬驱动器、软盘、光盘和/或其它设备)、ROM 786和/或RAM 788访问的指令、代码、计算机程序、脚本和/或数据在一些情况下可以被称为非暂时性指令和/或非暂时性信息。
在一个方面，计算机系统780可以包括彼此通信的两个或更多个计算机，其协作执行任务。例如，但不作为限制，应用可以以允许应用的指令的并发和/或并行处理的方式进行划分。替代地，由应用处理的数据可以以允许由两个或更多个计算机进行数据集的不同部分的并发和/或并行处理的方式进行划分。在一个方面，计算机系统780可以利用虚拟化软件来提供不直接绑定到计算机系统780中的多个计算机的多个服务器的功能。例如，虚拟化软件可以在四个物理计算机上提供二十个虚拟服务器。在一个方面，以上公开的功能可以通过在云计算环境中执行一个应用和/或多个应用来提供。云计算可以包括使用动态可扩展计算资源经由网络连接来提供计算服务。云计算可以至少部分地被虚拟化软件支持。云计算环境可以由企业建立和/或可以根据需要从第三方提供者租用。一些云计算环境可以包括由企业拥有和操作的云计算资源以及从第三方提供者租用和/或租赁的云计算资源。
在一个方面，以上公开的一些或全部功能可以作为计算机程序产品提供。该计算机程序产品可以包括一个或多个计算机可读存储介质，该计算机可读存储介质具有包含在其中以实现以上公开的功能的计算机可用程序代码。该计算机程序产品可以包括数据结构、可执行指令和其它计算机可用程序代码。该计算机程序产品可以包含在可移除的计算机存储介质和/或不可移除的计算机存储介质中。可移除的计算机可读存储介质可以包括但不限于纸带、磁带、磁盘、光盘、固态存储器芯片，例如模拟磁带、紧凑盘、只读存储器(CD-ROM)盘、软盘、跳跃驱动器、数字卡、多媒体卡以及其它。该计算机程序产品可以适合于通过计算机系统780将计算机程序产品的内容的至少部分加载到二级存储设备784、ROM 786、RAM 788和/或计算机系统780的其它非易失性存储器和易失性存储器。处理器782可以部分地通过直接访问计算机程序产品(例如通过从插入到计算机系统780的盘驱动器外围设备中的CD-ROM盘进行读取)来处理可执行指令和/或数据结构。替代地，处理器782可以通过远程访问计算机程序产品(例如通过经由网络连接设备792从远程服务器下载可执行指令和/或数据结构)来处理可执行指令和/或数据结构。该计算机程序产品可以包括指令，该指令促使数据、数据结构、文件和/或可执行指令加载和/或复制到二级存储设备784、ROM 786、RAM 788和/或计算机系统780的其它非易失性存储器和易失性存储器。
在一些情况下，基带信号和/或包含在载波中的信号可以被称为暂时性信号。在一些情况下，二级存储设备784、ROM 786和RAM 788可以被称为非暂时性计算机可读介质或计算机可读存储介质。同样地，RAM 788的动态RAM方面可以被称为非暂时性计算机可读介质，因为当动态RAM接收电力并且根据其设计进行操作时，例如在计算机780被接通并且可操作的时间段期间，动态RAM存储写入到它的信息。类似地，处理器782可以包括内部RAM、内部ROM、高速缓冲存储器和/或其它内部非暂时性存储块、区段或组成部分，其在一些情况下可以被称为非暂时性计算机可读介质或计算机可读存储介质。
在本公开的一个或多个方面，本文中公开的清洁制品可以在血浆采集或输血时使用，并且是仅由重力驱动的设备的组成部分。当前公开的清洁制品的其它优点是不存在可以随时间浸出或降解的生物制剂、抗体或配体，以及在环境温度下储存期超过2年。在一些方面，本文中公开的类型的手持设备是军事人员标准配发的装备的组成部分，并且可存储在例如背包的区域中。在一个可替代的方面，清洁制品是用于在使用从多于一个受试者获得的样品高生产量生成UBP中使用的固定设备的组成部分。
在一个方面，所述清洁制品可以采用一个或多个部分官能化以增强材料与IgG和/或IgM结合的亲和力。在一个方面，所述清洁制品是羟磷灰石并且用一种或多种氨基酸官能化。适用于本公开内容的羟磷灰石可以采取任何适当的形式。例如，羟磷灰石可以是纳米粒、珠或颗粒。本文公开了一种方法，包括暴露从包含疾病介体例如抗A-和抗B抗体、其它自身抗体和疾病分子的个体获得的血浆，并且与包含活性炭珠粒和由合成配体支持的大孔吸附剂的清洁制品接触以产生不含这些介体的洗脱液，其可以施用于所述受试者。
在一个方面，本文公开的组合物和方法用于治疗医学病症的一种或多种。在一个方面，所述医学病症选自代谢紊乱、炎性疾病、退行性疾病、肿瘤疾病和全身性免疫应答(SIRS)障碍或SIRS样障碍，并且所述体液是具有血细胞成分的血浆。在本文中，炎症性疾病指的是身体通过炎症方式对有害物质作出反应的疾病。在本文中，退行性疾病是指主要的异常是身体的一部分变性的疾病。在本文中，代谢疾病是指主要异常是体内重要代谢过程中的紊乱的疾病。在本文中，肿瘤性疾病是指主要异常是不受调节的细胞生长导致各种类型良性和恶性肿瘤形成的疾病。下文中为了简单起见，选自代谢紊乱、炎性疾病、退行性疾病、肿瘤性疾病和SIRS或SIRS样障碍的医疗病症统称为A类疾病。
在一个方面，所述医学病症是肿瘤疾病，例如癌症。癌症是美国和世界其它地区的主要公共卫生问题。仅在美国，2013年就有1,660,290起新发病例。癌症是导致死亡的第二大原因。癌症患者最常见的症状是癌症相关的疲劳，这种疲劳是普遍存在的，并且影响患者的生活质量和生产力。贫血和恶病质导致疲劳，嗜睡，疲倦或缺乏活力。促炎因子与许多提出用于癌症中所见的合并症的病因学以及癌症促进和进展的机制有关。慢性炎症可以通过各种机制致癌：(i)诱导基因组不稳定性，(ii)增加血管生成，(iii)改变基因组表观遗传状态和(iv)增加细胞增殖。慢性炎症也诱发癌症中观察到的贫血和恶病质。导致炎症诱导的致癌事件的关键分子因素是：(i)活性氧和氮物质(RNOS)的过度产生，(ii)核因子(NF)-κB的活化，(iii)炎症细胞因子和趋化因子的大量表达，和(iv)增加的环氧合酶-2活性。在癌症中过量表达的促炎细胞因子和生长因子对以下产生负面影响：(i)红细胞生成，导致贫血(TNF-α，IL-1β，IL-13，TGF-β1)，(ii)促进肿瘤生长的血管生成(VEGF，EGF，βFGF)，(iii)肿瘤进展和转移(TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8)，以及(iv)恶病质(TNF-α，IL-6，IFN-γ)和其它合并症。
在一个方面，所述医学病症是导致慢性肾病(CKD)的代谢障碍。CKD被定义为肾脏损害或低于60的肾小球滤过率(GFR)，并且是代谢综合征的结果。GFR是肾功能水平的量度。CKD影响了2000万美国人(九分之一的成年人)，且另外两千万人的风险增加。血液透析不能停止进展至终末期，并且患者处于发生贫血和其它合并症的高风险中。建议尽早治疗贫血，以便将症状减轻到最低限度并且改善生活质量。治疗是困难的，因为CKD中的贫血主要不是促红细胞生成素(EPO)缺乏。事实上，CKD患者患有显著较高的氧化应激和全身性炎症。EPO和TGF-β1水平是对照水平的约3倍。高TGF-β1水平可防止红细胞生成。显示为强烈的抗红血球剂的TNF-α、IL-1β和IFN-γ也升高。尽管炎症细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-γ)可加速肾脏疾病发展及其后续心血管并发症，但是除CKD贫血外，TGF-β超家族还可介导肾硬化。其它肾毒性分子包括尿酸、游离血红蛋白、CRP和活性脂质-(即8-异前列烷)、氧-和氮-物质。
在一个方面，所述医学病症是退行性疾病，例如心血管疾病，而体液是具有血细胞成分的血浆。心血管疾病是美国的主要死亡原因。它们每年在全球造成大约1700万人死亡。心血管疾病是一组心脏和血管疾病，并且包括：(i)冠心病，(ii)脑血管疾病，(iii)外周动脉疾病，(iv)风湿性心脏病，(v)先天性心脏病，(vi)深部静脉血栓形成和(vii)肺栓塞。心脏病发作和中风是由阻止血液流入心脏或大脑的阻塞引起的。最常见的原因是动脉粥样硬化，以前只认为是一种温和的脂质贮积病，但实际上涉及持续的炎症反应。心血管疾病的介体包括：胆固醇、甘油三酯、LDL、VLDL、ox-LDL、其它生物活性脂质和促炎介体例如C-反应蛋白(CRP)和细胞因子。在早期阶段，心血管疾病可以通过旨在减缓或阻止其进展的生活方式改变来治疗。在晚期阶段，手术干预或非手术方法可能是必要的。
在一个方面，所述医学病症是SIRS或SIRS样障碍，并且所述体液是具有血细胞成分的血浆。炎症反应驱动的肿瘤、肾脏和心血管事件往往会导致全身炎症反应综合征(SIRS)的破坏性和难以治疗。事实上，脓毒症死亡率高达25-50％左右。感染性休克的特征在于低血压、O2结合缺陷、乳酸血症和心肌抑制。这些病理学反应由循环内毒素(LPS)介导，其激活吞噬细胞以释放TNF-α，其随后激活NOS将L-精氨酸转化为NO。NO刺激产生降低胞内钙的cGMP，导致低血压和心肌抑制。通常在感染性休克中观察到的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)导致乳酸酸中毒，其降低Hb氧亲和力，从而加深导致多器官衰竭(MOF)的缺氧。SIRS是一种医疗紧急情况。治疗是困难的，因为它涉及由于免疫系统与体内内毒素成分相互作用结果的炎症介体的过量产生。
SIRS是具有高死亡率、特别是烧伤的其它医学病症中的常见并发症。根据CDC，火灾和烧伤造成的死亡人数是致命的家庭伤害的第三大原因。在美国平均每169分钟就有一人死于火灾，每30分钟就有一人受伤。火灾和烧伤伤害占伤害发生率的1％和伤害总成本的2％，或每年75亿美元。烧伤的特征在于：(i)内毒素血症，由细菌移位引起，并且导致低血压和终末器官灌注不足，(ii)氧化应激，(iii)SIRS，(iv)毛细血管渗漏综合征(CLS)，(v)低白蛋白血症和(vi)抑制T细胞功能导致感染的免疫抑制。这些病理反应由循环内毒素介导，其激活吞噬细胞释放TNF-α，进而激活NOS将L-精氨酸转化为NO。NO刺激cGMP的产生，降低胞内钙，从而产生低血压和心肌抑制。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)也常见于烧伤。炎性细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8)的产生增加导致SIRS。TGF-β1、IL-10和NO是免疫抑制性的。补体激活的旁路途径参与CLS。烧伤是一个医疗紧急情况。烧伤的治疗是一个复杂的问题，因为它涉及炎症和其它介体的过度生成以及相关使治疗复杂化的免疫抑制。铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)感染是在烧伤中的具体机会致病菌。
这些医学病症可能导致器官功能障碍和毒性代谢物积累。肝性脑病(HE)伴有许多疾病状态，例如肿瘤，代谢，创伤，感染和中毒，该病是一种具有显著发病率和死亡率的疾病。HE是由对CNS损害的循环毒素特别是氨(NH3)、硫醇和苯酚引起的，通常由肝脏去除。慢性肝功能衰竭和胰腺炎患者也患有胆红素血症，导致黄疸，而较高的水平则具有神经毒性。
在一个方面，所述医学病症是以对身体有害的水平摄入毒物和/或药物，并且体液是具有血细胞成分的血浆。本文中为了简单起见，由高水平摄入毒物和/或药物引起的医疗病症被称为B级病症。在美国每天有120人死于药物过量，而另有7000人因误用或滥用药物而受到治疗。近十分之九的中毒死亡是由毒品造成的。在2013年，在美国43,982名药物过量死亡中，22,767名(51.8％)涉及药品。在2013年涉及药物过量的22,767例死亡中，涉及阿片类止痛药的有16,235例(71.3％)，涉及苯二氮类的有6,973例(30.6％)。死于药物过量的人通常在其体内存在苯二氮类和阿片类镇痛药的组合。最常见的药物毒性牵涉对乙酰氨基酚，阻断神经递质乙酰胆碱的抗胆碱能药物(例如阿托品，东莨菪碱，颠茄，抗组胺药和抗精神病药)，抗抑郁药，例如阿米替林，地昔帕明和去甲替林的作用；刺激副交感神经系统的胆碱能药物(氨基甲酸酯，毛果芸香碱等)；可卡因和精制可卡因；抑郁药(安神剂，抗焦虑药，安眠药丸)；一种用来调节心脏的药物地高辛；麻醉药或阿片类药物(海洛因，吗啡，可待因等)，水杨酸盐(阿司匹林)等。
在其中组合物和方法学用于治疗医学病症的任何方面中，其它治疗(例如，常规疗法)可以与所公开的主题结合使用。
本文还公开了一种方法，其包含暴露得自包含疾病介体例如抗-A和抗B抗体、其它自身抗体和疾病分子的许多个体的汇集的血浆，并且与包含活性炭珠、大孔吸附剂、阴离子树脂、阳离子树脂、PVA珠、具有固定化PEG的PSF膜、EVAL膜、由抗体支持的苯乙烯DVB珠、氨基酸(色氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、丝氨酸等)和合成配体的清洁制品接触，以产生不含这些介体的洗脱液，可以将其施用于所述受试者。
本文还公开了一种方法，该方法包括暴露得自包含疾病介体例如抗-A和抗B抗体、其它自身抗体和疾病分子的许多个体的汇集的血浆，并且使中空纤维和/或膜与掺入的抗体和合成配体接触以产生不含这些介质的洗脱液，可以将其施用于所述受试者。
本文还公开了一种个人装置，所述个人装置填充有在对单个受试者血浆采集和输血时使用的清洁制品，所述清洁制品通过单独重力驱动。
本文还公开了一种系统，其包含填充有一种或多种清洁制品的装置组，所述清洁制品被抗体和/或合成配体支持，以便进行在压力驱动下大体积的汇集血浆清洁。
本文还公开了具有附着的抗体和/或合成配体的中空纤维系统，其在高流速驱动下以大体积进行汇集的血浆清洁。
本文还公开了具有在125-500μm之间的珠尺寸和在2-200nm之间的孔隙率的合成碳材料。本文还公开了用于化学活化PVDF中空纤维和膜(聚偏二氟乙烯基质)以掺入针对靶分子产生的抗体，特别是抗-A、抗-B、抗-抗体、抗-细胞因子等和或合成配体的方法。
本文还公开了将抗-A、抗-B、抗-抗体、抗-细胞因子等产生的抗体、和或合成配体掺入聚乙烯胺/聚砜复合中空纤维或膜中的方法，通过基于戊二醛交联法的席夫碱反应来进行。
本文还公开了用聚(乙烯醇)(PVA)通过高碘酸钠(NaIO4)化学活化中空纤维和膜的方法，以产生与针对靶分子产生的抗体、尤其是抗-A、抗-B、抗-抗体、抗-细胞因子等和或合成配体反应的醛基。
具体实施方案
已经一般性地描述了本公开内容的主题，给出以下实施例作为本公开内容的特定方面并且示出其实施和优点。应当理解，这些实施例是以示例性的方式给出的，且并不预期以任何方式限制本说明书或权利要求。
实施例1
用作抗-A和抗-B抗体的配体的合成血型三糖类固定入微孔/细孔合成碳珠、微孔/
细孔/大孔羟磷灰石和PVA珠
使用两种珠尺寸的合成碳来制备本文所公开的类型的碳质材料，其具有允许吸附与IgG(约160kDa)质量相似的分子的孔隙率。具有较大孔隙度的羟磷灰石能够接受例如IgM(约950kDa)的大分子。这些材料具有被证实的与人血液的高生物相容性以及针对IgG和IgM去除的个体功效。为了增加对抗-A和抗B抗体的亲和力，将这些吸附剂用A-和B-三糖固定。不期望受到理论的限制，结合两种力：吸附和亲和力加速了抗-A和抗B抗体的去除。
模拟A和B血型抗原的糖：A型血-三糖[Ga1NAcα1-3(Fucα1-2)Ga1和B型血-三糖[Ga1α1-3(Fucα1-2)Ga1(Sigma Aldrich，St.Louis,MO)与以下物质一起温育：-微孔/细孔合成碳珠和-羟磷灰石珠。将材料在37℃温育同时混合(45℃，60个循环/min，AliquotMixer，Model 4561，Ames Company，Ames，IA)。在0、1和4hr的时间间隔采集样品。用ELISA法筛选包含游离A和B三糖类的上清液。
在温育1hr后实现了两种三糖的完全固定，并且即使在高流速下也没有观察到解吸效应，表明掺入到两种吸附剂的微孔结构中。结果启示合成碳和羟磷灰石的吸附效能落后于A-和B-三糖配体的稳定固定化。
实施例2
通过具有固定化A-和B-三糖类配体的微孔/细孔合成碳珠和微孔/细孔/大孔羟磷
灰石除去抗-A和抗-B抗体
将具有固定化的A-和B-三糖类配体的合成碳珠或羟磷灰石与来自包含抗-A和抗-B抗体的O型血液的供体血浆一起温育。将材料在37℃温育同时混合(45℃，60个循环/min，Aliquot Mixer，Model 4561，Ames Company，Ames，IA)。在0、1和4hr的时间间隔采集样品。用凝胶柱凝集技术筛选包含抗A-抗体和抗-B抗体的上清液，测定异凝集素IgG和IgM滴度(Quest Diagnostics，Madison，NJ)。
尽管具有固定化的A-和B-三糖类配体的合成碳珠有效地去除了IgG，但是固定的羟磷灰石则清除了IgM，分别使抗-A和抗B的起始滴度水平32分别降低了95％和99％。在高流速下没有观察到解吸效应。结果证明微孔/细孔碳结构允许吸附160kDa的IgG，并且羟磷灰石的大孔结构去除了950kDa的IgM。
实施例3
A-和B-三糖类配体的高碘酸盐氧化作用
在洁净室中，在室温下，在100级层流罩中，将A-或B-三糖类溶解在无菌水中的150mM NaIO4中30分钟。使溶液在4℃下通过预先用20mM乙酸(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)平衡的300-mL阴离子交换树脂AG1-X-8柱，100-200目乙酸盐形式(Bio-RadLaboratories，Hercules，CA)，(洗脱液A)。在4℃温度下用洗脱液A洗脱柱，得到级分，将其采集入无菌无热原的容器(Abbott Laboratories，North Chicago，IL)中。在258nm处通过分光光度法测定高碘酸盐氧化的A-或B-三糖级分。使用0.22μm真空操作的过滤装置(NALGENE CO.，Rochester，NY；Millipore Co.，Bedford，MA)对采集的级分进行灭菌，并且通过Detoxi-Gel柱(Pierce，Rockford，IL)在冷室中(4℃)在100级层流罩中去除内毒素。将无菌和不含热原的高碘酸盐氧化的A-和B-三糖类级分在-15℃下通过LABCONCOStoppering Tray Dryer与真空<10μHg在-40℃冷冻干燥。冷干后，将粉末储存在-9℃的无菌密封容器中直至使用。结果证明高碘酸盐氧化的A-或B-三糖类分别与抗-A或抗-B抗体具有高度的反应性。
实施例4
PVA的高碘酸盐氧化作用
在室温下，在洁净室中，在100级层流罩中，使珠粒形式的PVA或作为中空纤维聚合物共混物的一部分的PVA与无菌水中的150mM NaIO4反应90分钟，然后用无菌注射用水洗涤。所得到的醛基经由席夫反应与胺基团高度反应。
实施例5
高碘酸盐氧化的A-和B-三糖类配体固定在包含PVA的高碘酸氧化的PVA或聚合物
配混物(即聚砜/PVA配混物)上
1号反应.高碘酸盐氧化的A-三糖共价固定至用高碘酸钠(NaIO4)处理的聚乙烯醇珠(PVA)上的图示表示。L-赖氨酸共价连接至高碘酸盐氧化的A-三糖，形成赖氨酸-A-三糖复合物，其中游离胺(NH3)基于醛基在高碘酸盐氧化的PVA上反应，通过羰基键形成A-三糖-PVA复合物，通过与硼氢化钠(NaBH4)反应进一步被还原成共价键。
2号反应.高碘酸盐氧化的B-三糖共价固定至用高碘酸钠(NaIO4)处理的聚乙烯醇珠(PVA)上的图示表示。L-赖氨酸共价连接至高碘酸盐氧化的B-三糖，形成赖氨酸-B-三糖复合物，其中游离胺(NH3)基与醛基在高碘酸盐氧化的PVA上反应，通过羰基键形成B-三糖-PVA复合物，通过与硼氢化钠(NaBH4)反应进一步被还原成共价键。
实施例6
通过微孔/细孔合成碳珠从人新鲜冷冻血浆中除去危害健康的分子
使用两种不同的合成碳珠材料来制备本文所公开的类型的碳质材料，并在测试之前平衡，并评估从认证的人类新鲜冷冻血浆(FFP)中去除一系列靶分子。在处理之前，将FFP(批号9247350，Sera Care Life Sciences，Millford，MA)以下列浓度(pg/mL)加入人细胞因子(QIAGEN，Inc.，Valencia，CA)：TNF-α(100-225)；IL-1β(70-110)；IL-6(80-115)；IL-8(225-475)；IL-10(85-125)；TGF-β1(450-1,450)；IFN-γ(130-520)；MCP-1(120-160)；和CRP(10–15mg/L)。FFP–吸附剂之比与Howell等人描述的相似(Biomaterials2006；27：5286-91)。将材料在37℃温育，同时混合。间隔0、1、2和4小时，采集样品并分析。对于内毒素、一氧化氮(NO＝NO2-加NO3-)和过氧化氢(H2O2)，进行了另外一系列的实验。分别以0.777±0.082EU/ml、30.18±2.96μM、238.74±34.86μM、30.16±2.96μM、238.7±34.9μM和7.76±0.9nM的浓度施用内毒素、NO2和NO3和H2O2。对照组仅由加标的FFP组成，不存在吸附剂。
将材料在37℃温育，同时混合(45℃，60个循环/min，Aliquot Mixer，Model 4561，Ames Company，Ames，IA)。在0、1和4hr的时间间隔采集样品。
通过多分析物定制ELISA试剂盒(CELISA-CMEH0400A,QIAGEN Inc.,Valencia,CA)评价细胞因子/趋化因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、MCP-1)。设计这种ELISArray试剂盒用于观察涉及细胞培养上清液、血清或血浆中的自身免疫性、炎症或T-细胞生物学的特异性细胞因子或趋化因子组。ELISA根据制造商指定的方案进行。使用Bio-Rad微孔板ELISA读取器(型号3550-UV，Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)读取ELISA并使用微孔板管理器软件版本2.2(Bio-Rad Laboratories)计算。使用Cayman化学硝酸盐/亚硝酸盐测定试剂盒(目录号780001，Ann Arbor，MI)建立乙基后的NO2/NO3＝NO浓度。用QCL-1000Limulus Amebocyte溶解物测定试剂盒(产品号50-647U，BioWhittaker，Walkersville，MD)评价内毒素(LPS)。使用来自SIGMA Diagnostics(Procedure No.371-A,St.Louis,MO)的商品诊断试剂盒估计CRP。通过分光光度法检测H2O2。将得到的结果制表、图示表示和分析。目标分子清除的结果在图4A-H中给出。图4A-H表示微孔/细孔合成碳250或125对下列物质的血浆清除率的影响：A:TNF-α；B:IL-β；C:IL-6；D:IL-8；E:IL-10；F:MCP-1；G:IFN-γ；和H:CRP。
另外的公开内容
本文公开了制备通用血液制品的方法，包括：获得血液制品，其中该血液制品包含全血或血浆；使该血液制品与如下成分接触：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料，其至少包含具有大孔尺寸α的第一碳颗粒和具有大孔尺寸β的第二碳颗粒的混合物；和(iii)与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质，以形成清洁产品；和回收该清洁产品。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述羟磷灰石是天然存在的、合成的或其组合。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述羟磷灰石具有约200m2/g-约3000m2/g的Brunauer Emmett Teller表面积。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述羟磷灰石是具有的粒径为约300μm-约1000μm的珠形式。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述羟磷灰石具有约2nm-大于约1000nm的孔径范围的单模峰径分布。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中大孔尺寸α在约125μm-约250μm的范围。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中大孔尺寸β在约250μm-约500μm的范围。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述碳质材料还包含具有约2nm-约50nm的孔径的微孔。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述固定化抗原决定簇包含A型血决定簇、B型血决定簇或其组合。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中A型血决定簇包含A-三糖类[Ga1NAcα1-3(Fucα1-2)Ga1。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中B型血决定簇包含B-三糖类[Ga1α1-3(Fucα1-2)Ga1。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述与抗原决定簇化学结合的支持基质被固定在支持基质上，该支持基质选自聚乙烯(PE)，琼脂糖；二氧化硅；聚甲醛(POM)，聚丙烯(PP)，聚氯乙烯(PVC)，聚醋酸乙烯酯(PVA)，聚偏二氯乙烯(PVDC)，聚苯乙烯(PS)，聚四氟乙烯(PTFE)，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)，丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)，聚丙烯腈(PAN)，聚酯，聚碳酸酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚酰胺，聚芳酰胺，聚乙二醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚砜(PS)，聚醚砜(PES)，聚芳醚砜(PEAS)，乙烯乙酸乙烯酯(EVA)，乙烯乙烯醇(EVOH)，聚酰胺-酰亚胺，聚芳醚酮(PAEK)，聚丁二烯(PBD)，聚丁烯(PB)，聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)，聚己内酯(PCL)，聚羟基烷酸酯，聚醚醚酮(PEEK)，聚醚酮酮(PEKK)，聚醚酰亚胺(PEI)，聚酰亚胺，聚乳酸(PLA)，聚甲基戊烯(PMP)，聚(对亚苯醚)(PPE)，聚氨基甲酸酯(PU)，苯乙烯丙烯腈(SAN)，聚丁烯酸，聚(4-烯丙基-苯甲酸)，聚(丙烯酸缩水甘油酯)，聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)，聚(烯丙基缩水甘油醚)，聚(乙烯基缩水甘油醚)，聚(乙烯基缩水甘油基氨基甲酸酯)，聚烯丙胺，聚乙烯胺，所述聚合物的共聚物；所述聚合物的衍生物及其组合。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述支持基质包含多糖，其选自纤维素、硝化纤维素、脱乙酰壳多糖、胶原、淀粉、交联多糖凝胶或其组合。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述支持基质是珠、片或中空纤维膜的形式。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，还包含与支持基质以及和抗原决定簇化学结合的支持基质偶联的连接基。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述连接基包含氨基酸。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述清洁产品具有的至少一种分子的量与血浆制品中存在的量相比减少了约10％-约50％，所述分子选自TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ和TGF-β。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述血浆制品得自单一受试者。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述血浆制品得自至少两个受试者。
本文还公开了手持式装置，其包含：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料；和(iii)包含与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质的中空纤维膜。
本文还公开了制备通用血液制品的方法，包括：获得血液制品，其中该血液制品包含全血或血浆；使该血液制品与如下成分接触：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料，其至少包含具有大孔尺寸α的第一碳颗粒和具有大孔尺寸β的第二碳颗粒的混合物；和(iii)与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质，以形成清洁产品；其中所述羟磷灰石、碳质材料和支持基质中至少一种被官能化。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述官能化包含并掺入多糖。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述多糖类被氧化。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述支持基质包含高碘酸盐氧化的聚乙烯醇。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述支持基质还包含与聚乙烯醇通过氨基酸或肽类化学结合的多糖类。
本文还公开了任意上述举出的主题的一个方面，其中所述氨基或肽类包含至少两个胺基团。
本文还公开了一种装置，其包含：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料；和(iii)包含与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质的中空纤维膜。
Claims (27)
1.制备通用血液制品的方法，包括：
获得血液制品，其中该血液制品包含全血或血浆；
使该血液制品与如下成分接触：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料，其至少包含具有大孔尺寸α的第一碳颗粒和具有大孔尺寸β的第二碳颗粒的混合物；和(iii)与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质，以形成清洁产品；和
回收该清洁产品。
2.权利要求1的方法，其中所述羟磷灰石是天然存在的、合成的或其组合。
3.权利要求1的方法，其中所述羟磷灰石具有约200m2/g-约3000m2/g的BrunauerEmmett Teller表面积。
4.权利要求1的方法，其中所述羟磷灰石是具有约300μm-约1000μm的粒度的珠形式。
5.权利要求1的方法，其中所述羟磷灰石具有约2nm-大于约1000nm的孔径范围的单峰孔径分布。
6.权利要求1的方法，其中大孔尺寸α在约125μm-约250μm的范围。
7.权利要求1的方法，其中大孔尺寸β在约250μm-约500μm的范围。
8.权利要求1的方法，其中所述碳质材料还包含具有约2nm-约50nm的孔径范围的微孔。
9.权利要求1的方法，其中固定化抗原决定簇包含A型血决定簇、B型血决定簇或其组合。
10.权利要求10的方法，其中A型血决定簇包含A-三糖类[CalNAcα1-3(Fucα1-2)Gal]。
11.权利要求10的方法，其中B型血决定簇包含B-三糖类[Calα1-3(Fucα1-2)Gal]。
12.权利要求的方法，其中所述与抗原决定簇化学结合的支持基质被固定在支持基质上，该支持基质选自聚乙烯(PE)，琼脂糖；二氧化硅；聚甲醛(POM)，聚丙烯(PP)，聚氯乙烯(PVC)，聚醋酸乙烯酯(PVA)，聚偏二氯乙烯(PVDC)，聚苯乙烯(PS)，聚四氟乙烯(PTFE)，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)，丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)，聚丙烯腈(PAN)，聚酯，聚碳酸酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚酰胺，聚芳酰胺，聚乙二醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚砜(PS)，聚醚砜(PES)，聚芳醚砜(PEAS)，乙烯乙酸乙烯酯(EVA)，乙烯乙烯醇(EVOH)，聚酰胺-酰亚胺，聚芳醚酮(PAEK)，聚丁二烯(PBD)，聚丁烯(PB)，聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)，聚己内酯(PCL)，聚羟基烷酸酯，聚醚醚酮(PEEK)，聚醚酮酮(PEKK)，聚醚酰亚胺(PEI)，聚酰亚胺，聚乳酸(PLA)，聚甲基戊烯(PMP)，聚(对亚苯醚)(PPE)，聚氨基甲酸酯(PU)，苯乙烯丙烯腈(SAN)，聚丁烯酸，聚(4-烯丙基-苯甲酸)，聚(丙烯酸缩水甘油酯)，聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)，聚(烯丙基缩水甘油醚)，聚(乙烯基缩水甘油醚)，聚(乙烯基缩水甘油基氨基甲酸酯)，聚烯丙胺，聚乙烯胺，所述聚合物的共聚物；所述聚合物的衍生物及其组合。
13.权利要求13的方法，其中所述支持基质包含多糖，其选自纤维素、硝化纤维素、脱乙酰壳多糖、胶原、淀粉、交联多糖凝胶或其组合。
14.权利要求13的方法，其中所述支持基质是珠、片或中空纤维膜的形式。
15.权利要求1的方法，还包括与支持基质以及和抗原决定簇化学结合的支持基质偶联的连接基。
16.权利要求16的方法，其中所述连接基包含氨基酸。
17.权利要求1的方法，其中所述清洁产品具有的至少一种分子的量与血浆制品中存在的量相比减少了约10％-约50％，所述分子选自TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ和TGF-β。
18.权利要求1的方法，其中所述血浆制品得自单一受试者。
19.权利要求1的方法，其中所述血浆制品得自至少两个受试者。
20.手持式装置，包括：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料；和(iii)包含与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质的中空纤维膜。
21.制备通用血液制品的方法，包括：
获得血液制品，其中该血液制品包含全血或血浆；
使该血液制品与如下成分接触：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料，其至少包含具有大孔尺寸α的第一碳颗粒和具有大孔尺寸β的第二碳颗粒的混合物；和(iii)与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质，以形成清洁产品；其中所述羟磷灰石、碳质材料和支持基质中至少一种被官能化。
22.权利要求22的方法，其中所述官能化包含掺入多糖。
23.权利要求23的方法，其中所述多糖被氧化。
24.权利要求22的方法，其中所述支持基质包含高碘酸盐氧化的聚乙烯醇。
25.权利要求25的方法，其中所述支持基质还包含通过氨基酸或肽类与聚乙烯醇化学结合的多糖类。
26.权利要求26的方法，其中所述氨基酸或肽类包含至少两个胺基团。
27.装置，包括：(i)羟磷灰石；(ii)碳质材料；和(iii)包含与抗原决定簇化学结合的至少一种支持基质的中空纤维膜。
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