CN107670147A - 用于测量输送剂量的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种流量传感器，以使体积剂量数据能够通过对胰岛素流率进行采样而自动获取，所述胰岛素的流率由暴露于胰岛素流过通过的流动歧管的流量传感器来测量。流量传感器优选地在一端连接到标准胰岛素笔，而另一端连接到标准笔针。利用了特殊的几何结构和算法来适应注射事件期间胰岛素流量确定的独特要求。

Description

用于测量输送剂量的系统和方法
技术领域
本发明涉及药物输送装置。特别地，本发明涉及利用流量传感器来测量从注射笔等输送的剂量的系统和方法。
背景技术
剂量测量是任何药物治疗的重要组成部分，其对于糖尿病患者的胰岛素治疗方案来说尤其重要。为了适当地管理他们的自我治疗并将他们的遵从情况传送至规定疗程，糖尿病患者通常需要手动将胰岛素注射记录到日志中。最近，已经开发了一些注射笔和笔附件(用于测量和自动数据记录所输送的剂量)，例如机动注射笔和附件，该附件位于胰岛素储器内的柱塞的位置附近，以便确定已经输送了多少胰岛素。但是，目前的解决方案没有一个是足够好的。手动记录胰岛素剂量由于人为错误和遗漏而固有地不准确，而柱塞的测量(虽然比手动记录有所改进)对于各个剂量来说仍然不够准确，且其不记录剂量被输送的时间。
热飞行时间(TTOF)传感器用来检测在运动流体行进通过已知截面的通道一已知距离时引入到运动流体中的热脉冲的飞行时间，以便测量流体的体积流量。但是，现有的TTOF传感器通常用于稳态流动的场景中，且目前为止不要求测量流率的快速和较大变化，如从胰岛素笔等进行胰岛素注射所预期的那样。
热流量传感器有三种工作模式：测风，量热以及热飞行时间(TTOF)。最简单的热流量传感器是所谓的热线风速仪。L.V.King于1914年首次对热线风速仪进行了系统的研究，得出了金氏定律，其描述从无限长的圆柱体的传热。热线风速仪只是使用恒定电流或恒温工作模式而插入到流体流中的铂丝。基于恒温热线风速仪的商用热分散质量流量计出现于20世纪60年代，其用于测量管和管道中气体的工业质量流量。同样在20世纪60年代，毛细管质量流量计(作为质量流量控制器的一部分)出现，以便为半导体工业中的气体在较低流率下提供质量流量控制。该装置使用毛细管传感器管和旁路，通过在毛细管周围放置两个铂RTD(电阻温度检测器)绕组而以量热模式运行，每个铂RTD绕组均用作传感器和加热器。量热流量感测具有电压输出与流率之间的线性关系，但仅在低流速下如此，这是对基于毛细管的质量流量控制器进行旁路配置的原因。所有三种热流量感测模式也可应用于基于MEMS的流体流量传感器，在基于MEMS的流体流量传感器中，使用微加工以便以低成本使传感器小型化并可能大规模生产。在本文所述的本发明的示例性实施例中，薄膜结构用作加热元件和传感器。MEMS传感器还使得能够显著减少所需的功率输入。测风流量传感器在较低的流率下并不展现出良好的精度，因此它不是基于MEMS的传感器的优选模式。第一台MEMS热流量传感器(测风)出现在20世纪70年代中期，截至20世纪80年代，它已经成为一个活跃的学术研究领域，第一个商业的热(量热模式)MEMS气流传感器在接近20世纪80年代末出现。MEMS流量传感器也代替传统的毛细管配置而被用于质量流量控制器。量热MEMS传感器芯片的设计通常是在衬底上的对称布局，其上游和下游传感器元件位于加热元件的两侧，分离范围为数十到数百微米。相同的布局还可用于TTOF传感器，尽管不需要使用上游传感器，除非流动是双向的。商业的MEMS热流量传感器通常是量热的，因此为了测量更高的流率，它们必须被配置为用旁路操作或增加内部流管的直径以降低流速。后者对传感器的精度和有效响应时间产生负面影响。量热MEMS传感器就较低的稳态流动条件(例如液体流量感测的输液)而言工作良好，但不具有准确测量胰岛素注射的高度瞬时流动条件的体积所需的准确度、灵敏度、动态范围和响应时间。使用膜作为衬底的常规量热(和TTOF)MEMS传感器无法承受胰岛素注射的高压。TTOF感测则直接测量流动流体的速度，因此直接测量流体的体积而不是量热(和测风)感测测量的质量流量。微加工使得TTOF传感器能够获得更高的精度，因为它能够使加热元件与传感元件之间的分离达到亚微米级的精度。体积测量对于某些应用是有利的，因为不需要针对特定流体标定传感器。TTOF感测也可在胰岛素注射的高得多的瞬态速度下准确测量流量，而不像量热感测那样。但是，TTOF感测由于流体中的热扩散性而在非常低的流率下容易出错，并在零流量下检测出大量噪声。因此，传统的TTOF感测无法用于检测流动的开始，检测流动的开始对于在胰岛素注射的相对较短的持续时间内的流量感测来说是非常重要的。因此，用于胰岛素注射的理想热流量传感器是基于MEMS的装置，其被设计为在流动开始时以量热模式操作，然后在预先选择的流量下立即切换到TTOF模式。这种类型的传感器可被描述为混合式TTOF传感器。如将在下面进一步详细描述的那样，本发明的示例性实施例被设计为利用MEMS制造技术和混合式TTOF模式操作的优点；这导致了定制的液体体积传感器，其满足在胰岛素注射期间的流量感测的独特要求。
现有的TTOF传感器不足以用于感测输送的胰岛素注射剂量，因为它们缺乏测量典型胰岛素注射的全范围流率以便在给药事件开始时立即应答的能力，且缺乏测量高度可变的流率的能力。此外，传统的TTOF传感器不能处理与流体注射装置(如注射器和笔针)相关联的压力。
因此，需要一种具有快速传感器响应时间的流量传感器，以便检测从零流量状态到最小可检测速度的过渡。此外，需要一种这样的流量传感器，其在从接近零流量条件到处于注射期间所期望的整个流速范围内精确地执行测量，因为注射期间的流体流速在大部分注射周期期间是瞬态的。还需要一种TTOF传感器，其不会对流动的胰岛素产生太多的热量，因为过量的热量可能改变胰岛素的性质或以其他方式不利地影响胰岛素的疗效。本说明书自始至终指的是胰岛素流。但是，本领域普通技术人员应当理解，本文所述的本发明的实施例可用于许多药物或其它流体，胰岛素应被理解为示例性的。
发明内容
如本领域普通技术人员将会理解的那样，通过本发明的实施例克服了上述缺点并且实现了其它优点。示例性实施例提供了一种用于胰岛素给药的精确和可靠的TTOF传感器。本文描述了独特的感测芯片结构，以及定制的电子驱动和测量电路、剂量体积计算算法、以及流路和歧管几何结构。特别地，本发明的实施例利用在加热元件的上游和下游的传感元件处接收的幅度和相位信号来识别流体流的开始，并周期性地测量流率。其结果是一种响应时间、动态范围和准确度符合胰岛素输送要求并超过了市售流量传感器的典型标准的传感系统。
附图说明
参考附图中所示的实施例将更容易理解本发明，附图中：
图1示出了根据本发明的一个示例性实施例的剂量采集系统；
图2示出了图1的剂量测量系统的半一次性部分；
图3示出了图1的剂量测量系统的耐用部分；
图4A～4C示出了根据本发明的一个示例性实施例的手机应用的示例性界面屏幕；
图5示出了根据本发明的一个示例性实施例的由装置测量的典型胰岛素剂量曲线；
图6示出了当流体不流动时传感器中的热场的截面；
图7示出了具有流体流动的传感器中的变形热场的截面；
图8示出了根据本发明的一个示例性实施例的为了计算剂量体积而采用梯形法积分流量读数得到的和；
图9A～9B示出了根据本发明的一个示例性实施例的传感器芯片的截面；
图10示出了根据本发明的一个示例性实施例的安装到载体PCB上的传感器芯片；
图11A～11D示出了根据本发明的一个示例性实施例的传感器芯片的背部蚀刻和导电中断特征；
图12示出了根据本发明的一个示例性实施例的传感器芯片和流量歧管的截面；
图13示出了在本发明的一个示例性实施例中使用的微加工流路；
图14A～14C示出了根据本发明的一个示例性实施例的用于传感器装置的校准极坐标图和汇总表；
图15A～15B示出了根据本发明的一个示例性实施例的传感器装置的电路板；
图16A～16D示出了根据本发明的一个示例性实施例的具有过孔特征的传感器芯片；
图17A～17B示出了根据本发明的另一示例性实施例的具有成对的传感元件的流量传感器；
图18示出了根据本发明的另一示例性实施例的具有串联传感器芯片的装置；而
图19A～19B示出了根据本发明的另一示例性实施例的分段插管传感器。
图20示出了根据本发明的一个示例性实施例的电路板的框图；
图21A～21B示出了根据本发明的一个示例性实施例的柔性衬底和蚀刻传感器设计；而
图22A～22B是描述了本发明的一个示例性实施例的操作的状态转换图。
在所有附图中，相同的附图标记应被理解为指代相同的元件、特征部和结构。
具体实施方式
现在将参考附图描述本发明的示例性实施例。图1示出了优选地与常规胰岛素笔102集成的示例性剂量采集系统100。尽管是结合胰岛素笔示出该示例性实施例，但是应当理解，本发明的实施例可以与任何适宜的药物装置(包括但不限于贴附式泵、IV泵、固定剂量注入器、自动注入器、注射器等)一起使用。系统100包括半一次性流量传感器104，该半一次性流量传感器包括流体歧管和热飞行时间(TTOF)混合传感器。半一次性流量传感器104优选地具有与其连接的胰岛素笔102等同的寿命。系统100还包括耐用部分106，耐用部分优选地具有多年寿命。耐用部分106包括塑料外壳，塑料外壳包含用于为流量传感器供电并读取传感器信号的电子装置、用于分析剂量数据的微处理器、可重新充电的电池、温度和运动和/或位置传感器、和无线通信电路。耐用部分106还优选地具有可移除的帽146，帽146可提供以下功能中的一个或多个：保护半一次性流量传感器，保护胰岛素不受光线照射，保护患者免受意外的针刺，并且作为用于电触头闭合的开关，该开关在帽146分别从耐用部分上移除或替换到耐用部分上时启动和停用传感系统。耐用部分106优选地适于经由诸如USB端口的标准连接器充电、或者经由无线充电系统来充电。优选地，基于智能手机108的软件应用程序与耐用部分106无线地交互，以便读取、存储和呈现剂量信息。该应用程序还可与其他电子器件和网络(如血糖仪、活动和健身仪表、或糖尿病护理网络)进行交互。该软件应用程序优选与耐用部分106一次配对。在初始配对之后，软件自动识别该耐用部分106，并能够自动地将数据从耐用部分106安全地传送到智能手机应用程序。应当理解，在本发明的替代实施例中，可以根据需要适当地做出其他配对布置。
半一次性流量传感器104优选地具有螺纹部分114，以接纳标准胰岛素笔针110。笔针优选地如常规情况那样随每种胰岛素剂量而变。
结合图2更详细地描述半一次性流量传感器104。如图所示，半一次性流量传感器104的远端包括隔膜112和通用笔针螺纹114。MEMS流量传感器芯片116安装在载体印刷电路板上，并固定到半一次性流量传感器组件104。电连接器118设置成用于在半一次性流量传感器部分104与耐用部分106之间进行电连接。半一次性流量传感器部分104的近端包括胰岛素笔连接部120，其具有入口插管122。半一次性流量传感器104优选地还包括壳体上的对准特征部124，以将半一次性流量传感器104对准在耐用部分106内。半一次性流量传感器优选地包括轴向锁定件126或类似的特征部，以便将半一次性流量传感器104可释放地锁定在耐用部分106内。如图所示，轴向锁定件126包括柔性构件128和锁定构件130，锁定构件130适于被锁定到耐用部分106的对应特征部中。
现在将参照图3和图20进一步详细地描述耐用部分106。如图所示，耐用部分106包括外壳132，外壳132优选地包括用于充电端口134的开口。充电端口134优选地符合通常采用的标准，诸如微型USB等，尽管可以使用任何适宜的连接件，包括专有连接件。替代地，无线充电装置可以包含到耐用单元中。耐用单元具有近端136，近端136包括用于附接到胰岛素笔102的开口138。耐用单元还具有远端140，远端140包括适于接纳半一次性部分104的开口142。耐用部分106优选地呈一定形状并包括制动部144或相似的特征部，以接纳可移除帽146。耐用部分106包括图20所示的印刷电路板(PCB)2000。耐用的PCB 2000优选地包括ASIC2002，其提供模拟滤波器2004、锁定/仪器放大器2006、和振荡器2008。ASIC 2002将数据提供给模数转换器(ADC)2010。ADC 2010进而向蓝牙ARM处理器2012提供数据。耐用PCB 2000还包括通信端口2014(例如微型USB端口)、接口/传感器2016、和电池部件2018/2020。耐用PCB 2000与提供加热器2024和传感器元件2026的MEMS芯片2022交界。
现在将描述根据一个示例性实施例的剂量采集系统的操作。剂量采集系统100在典型用户每三(3)至七(7)天(名义上五(5)天)一支新笔的情况下作为设置序列的一部分安装在胰岛素笔102上。耐用部分106首先附接到胰岛素笔102。然后将半一次性部分104插入耐用部分106的远端开口140。半一次性部分104的插管122刺穿胰岛素笔102的远端隔膜，产生跨过TTOF传感元件的流路。当半一次性部分104插入耐用部分106中时，电连接器118与耐用部分106内的相应的电连接器配合，形成至TTOF传感器116的电连接。笔针被拧到一次性部分104的远端螺纹端114上，使得笔针插管刺穿隔膜112，完成从胰岛素笔通过流量传感器和笔针的流体路径。组合的胰岛素笔和剂量传感系统于是以正常方式起动加注，以便除去滞留的空气。
尽管在该实施例中，组装顺序是耐用部分106第一，半一次性部分104第二，但是如本领域普通技术人员将会理解的那样，该系统可以设计为组装顺序颠倒。利用该组装顺序，耐用部分106可用于不同的胰岛素笔，例如具有缓慢作用胰岛素的一个笔和具有快速作用胰岛素的第二笔。半一次性部分104优选地附接至存在于每个胰岛素笔上的通用ISO连接部，耐用部分106于是将附接至半一次性部分104和胰岛素笔的本体。由于耐用部分106不接触胰岛素，耐用部分106能够根据用户的治疗需要在多个笔之间来回交换，而不会影响胰岛素的无菌性。对于涉及多于一种胰岛素或药物的治疗，提供了一种用于识别附加药物的器件，耐用部分附接至该器件上。例如，当耐用单元附接到该笔时，与耐用部分配对的智能手机上的相机用于读取注射笔上的条码。
如上所述，耐用部分106优选地与智能手机应用程序配对。对于给定的手机108/耐用部分106对，配对过程优选地一次完成。在初始配对之后，手机108应用程序优选地自动识别配对的耐用部分106并与该配对的耐用部分106通信。
一旦安装在胰岛素笔上，示例性系统自动识别并采集剂量事件，作为用户正常注射序列的一部分。优选地，在初始设置在笔上之后，剂量传感器不需要超出正常的胰岛素笔注射之外的附加使用步骤。剂量体积和时间由耐用部分106计算。耐用部分106优选地可存储许多胰岛素笔的有价值的剂量数据。每当智能手机108和耐用部分106在彼此的广播范围内时，由耐用部分106记录的数据优选地传送到智能手机108应用程序。传送到智能手机108的剂量数据优选地以方便且容易阅读的形式呈现给用户。如果需要进一步处理和分析，则剂量信息也可以从手机转移到其他糖尿病管理装置或基于云的数据存储站点，并转移到患者医护网络中的其他利益相关者。
当胰岛素笔102为空时，耐用部分106被移除并准备好下一次使用。用完的胰岛素笔102和半一次性部分104组合以与常规糖尿病笔相同的方式丢弃。耐用部分106或半一次性部分104优选地具有防止在另一胰岛素笔102上再次使用半一次性部分104的特征部。
接下来，我们描述示例性智能手机108应用程序。智能手机应用程序优选地以易于理解的形式向用户显示剂量数据。图4A示出了剂量概览窗口，在该窗口可显示最近的剂量测量值和基于时间的平均值。图4B具有剂量日志，其可由用户复核以求精确，并且还提供了记录的位置和基于其他背景的数据。图4C显示了在可选时间范围内的剂量测量图，其可向用户提供趋势察看。
胰岛素注射的几个方面给测量精确剂量带来重大挑战。胰岛素剂量大小可从低至3.3微升到高达800微升这样大的范围内变化。基于剂量大小、所用针的直径和长度、胰岛素笔的摩擦力和机械效率、以及用户施加的致动力或该笔的弹簧加载致动，剂量输送时间可从小于1秒变到大于10秒。典型的胰岛素注射流量曲线500示于图5。流量曲线具有在注射开始处流量的突然大幅增加502、持续变化的流率504、和在剂量结束处的较长的流量衰减506。为了计算准确的剂量，流量传感器必须快速准确地对流量曲线的所有部分做出反应。流量传感器必须能够响应流量的突然变化，且必须在可由广大用户产生的流率范围内准确无误。有益的是，本发明的实施例能够通过将流率测量值对时间积分来确定剂量。或者，可以将流量曲线的总体形状或几个流率数据点与存储的剂量值表(比如，从1单位到60单位的增量剂量)匹配。
国际标准目前要求这样的体积精度：其等同于胰岛素笔的最小分辨率或剂量体积的+/-5％，以较大者为准。例如，在刻度盘分辨率为1U的典型U-100笔上，对于小于200微升的剂量，精度要求为+/-10微升；对于大于200微升的剂量，精度要求为+/-5％。较高的胰岛素浓度相对于体积成反比。例如，分辨率为1U的U200胰岛素笔对于小于100微升的剂量需要+/-5微升的体积精度；对于大于100微升的剂量，需要+/-2.5％的体积精度。
小直径针通常用于胰岛素注射，其可产生较高的背压。因此，根据本发明的一个实施例的流量传感器必须能够耐受高达1兆帕的背压。
由于流量传感器处于胰岛素输送路径中，所以其必须由与胰岛素能够化学相容的材料制成，且不得以任何方式与胰岛素反应或分解胰岛素。
根据本发明的示例性实施例，TTOF流量感测使用具有偏移的热传感元件的中央加热元件。每个传感元件的偏移优选地(但非必须)在加热元件的两侧对称。将已知幅度、频率、形状和相位的时变信号施加到中央加热器。热信号通过流体向传感器扩散，在传感器处，检测热信号相对于驱动信号移位的相位和减小的幅度。幅度信号对应于量热感测，而相移信号对应于飞行时间感测。没有流动的情况下，加热器周围的导热区域是对称的，如图6所示。耐用部分106中的电子装置感测来自上游传感器和下游传感器的平衡信号。由两个传感器感测到的公用信号被电子装置过滤掉，且电子装置计算用于传感器的无流动条件。具有流动的情况下，热区域由于流体对流而扭曲，如图7所示。热信号是不平衡的，下游传感元件感测的电子信号相对于输入和相对于上游传感器在相位(时间)和幅度上偏移。有益的是，来自上游和下游传感器迹线的传感器信号预期在注射事件期间的整个流量范围内均被采样。传感器信号中的偏移由耐用部分106的电子装置读取，并通过参考存储的校准曲线或表格转换为胰岛素的瞬时流率。通过以精确和频繁的时间间隔进行瞬时流率采样，可为每个剂量事件计算输送的总体积。图8示出了示例性剂量事件、和相关数据(其由流量传感器采集以便计算剂量的体积)。
目前市场上可购得几种剂量跟踪胰岛素笔。这些笔跟踪并监视笔机构的运动以确定输送的剂量。常规笔使用小显示器传递最近注射的期望剂量体积。一些较新的型号还将无线通信包含到智能手机中。跟踪笔的注射机构可能无法正确监测用户所接收的剂量，因为笔的机械化具有固有误差，其可能与感测装置中的误差相加。此外，用户差错(例如在剂量完全输送到组织中之前将笔从注射部位取回，或未能识别系统部件故障(例如笔针被捏住或堵塞))可能均导致不能输送期望的剂量。不像常规的胰岛素笔，本发明的示例性实施例利用TTOF感测来测量时间和从笔实际输送的变化的胰岛素流量曲线，使得更完整和准确的有关实际输送剂量的信息成为可能。
热MEMS流量传感器由于其小尺寸和精度而用于商业用途。微机电系统(MEMS)技术允许制造具有精确特征公差的微米级加热和传感元件，从而使传感器具有对流体的最小热输入和高度精确的传感器特征。但是，市售的热MEMS流量传感器通常用于处于稳态模式的气体应用中，以测量较窄的范围内的质量流率。但是，在市场上容易购得的传感器不具有准确性、灵敏度、动态范围、耐受注射压力的能力、和有效测量高度瞬时的胰岛素剂量所需的响应时间。本发明的示例性实施例被设计为利用TTOF加工技术的优点，却导致满足胰岛素注射的独特要求和需要的定制液体体积传感器。
现在将参考图9A和9B描述感测芯片的制造方法。如图9A所示(图9A是感测芯片的剖视图)，液体流量感测芯片900通过将材料的各层依次沉积到衬底902上来制造。光掩模用于使用等离子体或湿法蚀刻对各层进行图案化，或用于贵金属层的卸除。所述各层包括粘合层904和元件层906以及至少一个钝化层908。在沉积序列之后，将衬底902切割成单独的传感器芯片，然后将传感器芯片机械地安装到印刷电路板上，并安装到结合用于电连接的线上。图9B示出了传感器900的传感器面910。如图所示，元件层906暴露在传感器面910上，以形成一个加热元件912和两个传感元件914。加热元件912和传感元件914优选地从头到尾为长形，但在宽度方向916(胰岛素流动方向)上尽可能窄。如图所示，加热元件912和传感元件914形成为长U形迹线，使得每个元件的相应端部靠近在一起以方便电连接。因此，加热元件912和传感元件914中的每一者均较长且较窄，其中电连接部定位成便于电附接。如图所示，加热元件912定向为在传感器面910的一侧上具有电连接部918，而传感元件914以相反的方向定向成在传感器面的另一侧上具有电连接部920。图10示出了单独的感测芯片1000，其安装到印刷电路板1002并具有用于电连接的线结合区域1004。
如本文所述，根据本发明的示例性实施例的热MEMS流量传感器构造的几个方面使得胰岛素剂量感测所需的性能成为可能。
参见图11A～11D，衬底材料1100被选择为具有低热导率(<2.0W/m-K)，以便最小化进入衬底中的热损失和从加热元件2024交叉传导到传感器跨导的热损失。衬底材料1100具有一致的平坦度、耐受沉积过程所需温度的能力、和耐受高达1兆帕的压力的能力。这种高压是由通过使用笔针所产生的背压导致的，在所述笔针中，插管截面小于设置在半一次性部分的流道1026的截面。笔针用户通常喜欢小截面插管，以降低注射期间的疼痛和不适。硼硅酸盐玻璃是可用于衬底1100的一种示例性材料，但是也可使用其它绝热材料。优选的衬底1100具有单一厚度，例如0.35mm或0.5mm。替代地，可以制造通过背面蚀刻该衬底1100而形成的薄(例如，小于2微米)感测膜1150。但是，该感测膜需要处理在给药期间存在的压力、或减轻或减小在给药事件期间施加到感测膜的压力的的结构特征部或其它方便设施。薄感测膜1150的设计允许使用具有高热导率(例如超过2.0W/m-k)的材料。薄型设计具有较高的热效率并具有较高的信噪比，但是加工更复杂且对操作压力更敏感。图11B所示的另一种设计具有在加热器元件2024和传感器元件2026的两侧上用作导电中断部的蚀刻槽1130。该设计具有与背面蚀刻芯片相同的优点和缺点。在芯片上的具有加热器元件2024和传感器元件2026的区域之下的背面蚀刻通常应当避免，因为它降低了机械完整性，导致在暴露于压力时的衬底变形。该衬底变形影响加热器元件2024至传感器元件2026的间距以及由传感器元件2026观察到的流速曲线，影响基于观察到的压力的可重复性和传感器精度。为了进一步降低热导率的影响，两个替代部(背面蚀刻区域1140和导电中断部1130)可组合起来，如图11A～11D所示，它们分别示出了感测芯片的俯视图(图11A)、感测芯片的放大俯视图(图11B)、感测芯片的剖视图(图11C)、和感测芯片的放大剖视图(图11D)。
本发明的示例性实施例将传感器形成到玻璃衬底上。玻璃衬底具有低导热性和结构刚度，以防止在给药事件期间传感器的变形。在液体药物流动应用中，优选地将传感器表面形成在玻璃衬底上，因为优选地，一个传感器表面暴露于流道内的药物中，并克服上述与气体应用中使用的薄膜或桥结构相关的限制，在气体应用中，施加在传感器上的压力不是问题。
现在将描述混合TTOF传感器的示例性微加工过程。首先对玻璃晶片衬底进行清洁和调节以去除所有表面杂质。这可用溶剂或通过化学蚀刻来完成。
然后将金属粘合层(通常为Cr或Ti)沉积到衬底上，以促进玻璃与加热层和感测层之间的粘合。金属化层优选地由具有如下热膨胀系数的材料构成：该材料的热膨胀系数大于玻璃衬底的热膨胀系数(例如4.0m/(m-K))并小于金电迹线的热膨胀系数(例如14m/(m-K))。优选的材料包括铬和钛，但也可使用其它材料。可以使用多层结构来改善加热元件和传感元件与玻璃衬底之间的结合的鲁棒性，并最小化使用期间沉积层的任何分层可能性。
然后将微尺度的铂加热元件和传感元件沉积在金属化层上。优选使用铂是由于铂的较高且线性的电阻率温度系数(TCR)以及惰性和抗腐蚀性，尽管应当理解，具有类似性质的其它适宜的材料(例如多晶硅)可替代。如图16A～16D所示，元件结构由中央加热元件1602和成对的传感元件1604组成，，所述成对的传感元件在上游和下游方向上与加热元件1602等距离地精确定位。在一个实施例中，加热元件和传感元件被电连接到芯片的相同表面上的各电焊盘1606，各过孔则提供与衬底的相反侧1608以及在该相反侧1608上的对应电焊盘1610的电连接。图16C示出了该装置的过孔区域的截面，示出了电焊盘1610、电焊盘1606、和过孔1608。还示出了导电涂层1612和非导电填料1614。图16D是除了衬底902、焊盘1610、过孔1608和电焊盘1606之外还示出了焊球1616的剖视图。掩模和沉积工艺允许精确控制加热元件1602和传感元件1604的厚度、宽度和长度，使它们的电阻匹配在1欧姆以内。各元件的低热质量允许它们以高频率加热和冷却。这些性质对于传感器的响应和精度来说是重要的，并且还有利地限制了产生的热量，这保护了流过该装置的胰岛素的完整性。
在100欧姆和1500欧姆之间的标称电阻可以用于根据本发明的一个示例性实施例的传感器，基于用于耐用部分106的当前电子设计，其优选值介于450欧姆至650欧姆之间。
加热器到传感器元件的间隔与所需的流率、胰岛素的热性质和流体性质、以及电驱动考虑有关。对于给定的流道截面，各元件越靠近在一起，信噪比越强，针对低流量测量的精度越好。对于给定的流率，随着加热器与传感器的间距增大，信噪比减小，因为更多的热量扩散到大部分流体中而较少的热量被传播到传感元件。较大的间距可增加可测量的相移测量范围，因为信号到达传感元件的飞行时间较长。可以使用介于25～700微米之间的加热器与传感器间距，优选地是介于130～400微米范围内的间距。
参考图17A和17B，本发明的另一个实施例利用传感器芯片1700，传感器芯片1700包括两对传感器元件1701a、1701b，其中，一对传感器元件1701a在加热元件1702的上游和下游以第一距离与加热元件1702等距，而第二对传感器元件1701b在加热元件1702的上游和下游以较大的第二距离与加热元件1702等距。沉积出一系列金迹线1703，以便将加热元件1702和传感元件1701a、1701b的微结构连接到较大电接触焊盘，电接触焊盘用于提供与配对PCBA连接的线结合连接部。
芯片表面涂覆有钝化层。钝化层将加热器和传感器与胰岛素隔离，并使表面实现电绝缘，同时最小化热阻。钝化层非常薄，使得绝缘材料(如二氧化硅)不施加显著的热阻。钝化层可由一种或多种材料的多个层组成。多个薄钝化层优于单个较厚层，因为厚层将具有更高的内应力。使用多个较薄的层减少了总应力，从而导致更加稳定的钝化层(例如通过使第一层中的拉伸应力与下一层中的压缩应力平衡来实现)。优选地，钝化层由第一层二氧化硅和第二层氮化硅组成。使整个钝化层变得更厚最小化了具有针孔的几率。钝化层还提供了耐化学性和惰性的胰岛素接触表面，同时仍保持了高导热率。钝化层的总厚度介于3000与7000埃之间。
将边界1705蚀刻在每个芯片的周边上，以防止在切割过程(目的是将每个传感器分割于晶片上)期间损坏钝化表面。该芯片用粘合剂安装到印刷电路板1202上。线结合部用于将芯片上的电迹线连接到电路板上的迹线。线接合部用环氧树脂保护层1004封装(参见图10)。
组装之后，传感器芯片在标称电流和热循环下在高达72小时的过程中运行通过一灼烧部，以稳定其输出并消除长期漂移。过程中的灼烧部优选地还包括流量歧管以便使全部传感器平衡。
图12示出了安装到PCB 1202上的传感器芯片1200，其具有暴露在流量歧管1204内的传感器表面。芯片可以通过任何适宜的部件(包括UV固化粘合剂、模制在密封压盖中的弹性体密封件、或包覆成型弹性体密封件)安装和密封到歧管1204。歧管1204的一端包含穿刺插管122并附接至胰岛素笔的ISO标准毂部。将歧管1204附接到笔102上会刺穿胰岛素筒上的橡胶隔膜并建立跨越传感器1200的胰岛素流路。歧管1204的相反端包含螺纹和弹性体隔膜，螺纹和弹性体隔膜可形成用于胰岛素笔针的ISO兼容连接部。歧管1204形成为具有最小的残留(不可恢复)内部容积(理想地小于30微升)和最小添加长度(理想地小于25mm)。歧管1204包括流道1206，该流道设计为具有一定的截面面积和平滑过渡，以确保层流始终保持在传感器1200的表面上。传感器1200的表面相对于通道壁正确定位，使得其总是处于胰岛素流动的剪切区域中。传感器的表面定位应相对于歧管壁凸出0mm至0.1mm(优选地0.05mm)。通过歧管1204的流道1206优选地形成为从入口插管122到传感器表面1200的基本笔直的线并且形成到笔针端部上，以促进胰岛素层流地通过流道1206。
歧管1204优选地具有对准特征部，对准特征部确保在插入和设置期间半一次性部分104相对于耐用部分106的适当取向和定位。止动特征部(例如卡扣挠曲部1208)在使用过程中将半一次性部分104固定到耐用部分106和胰岛素笔102，并使得使用者能够在笔102为空时释放和移除半一次性部分。歧管1204上的电连接器118优选地被定向在与入口插管122相同的方向上，并且在将半一次性部分104插入耐用部分106时在建立流路的同时与耐用部分106建立电接触。图12所示的电连接器118具有导电插脚，但是也可使用其它特征部，例如导电盘、柔性电缆、导电挠性构件、或插脚。
对于具有已建立的加热器与传感器间隔的给定感测芯片来说，可通过改变流道的截面来调节可测量的流量范围。对于给定的流率，较大的截面将降低由芯片观测到的表观速度，从而使得芯片能够在传感器信号饱和之前测量较高的流率。对于较小的流率来说，较大的截面将具有降低精度的固有折衷。较小的截面可与较大的元件间隔成对，以便利用流路中降低的内部容积来测量等效流量范围。
半一次性部分104(更具体地，包括流道1206的元件)优选地被设计成采用对笔式注射器的整个寿命(即高达至少28天)而言均与胰岛素相容且不与胰岛素结合的材料。这些材料尤其包括ABS塑料和304系列不锈钢。如果液体硅橡胶用于PCB与歧管之间的密封，并且由于弹性体具有从胰岛素吸附防腐剂的趋势，橡胶密封件的暴露表面被最小化。医用级光固化粘合剂用于粘合歧管部件。这些物件优选地包括闪光固化的氰基丙烯酸酯或光固化的丙烯酸树脂。
胰岛素流道1204被设计成具有逐渐的流动过渡，以便避免任何可能潜在地损伤胰岛素蛋白质分子的高剪切区域。歧管的螺纹毂部114优选地设计成接受ISO标准胰岛素笔针。
图12所示的胰岛素流道1204是注射成型的热塑性部件。替代地，如图13所示，半一次性部分104的流道1204可用已被微加工以提供上述平滑流过渡的金属、塑料、陶瓷或复合材料管1301来代替。微加工的流路允许更严格的制造公差，这有利于精度。金属的流道1301被嵌件模制和包含到半一次性部分104中。
在另一个实施例中，笔针(PN)被制造为两个单独的部件，即PN座部或基部以及针子组件。流道将被包含到PN座部中，而PN座部将附接到设置在任何胰岛素注射笔上的标准ISO接合部，从而在笔的整个使用寿命中保持附接到该笔上。如上所述，PN座部还将包括包覆成型的MEMS芯片，其中热敏电阻迹线悬浮或暴露在流道内。MEMS芯片的最小形状因子约为1.4平方毫米，而为了使得该芯片与耐用元件之间的电连接成为可能，即为了提供足够大的电接触垫，MEMS芯片被附接到微型PCBA。针子组件由插管或具有包覆成型套筒的锐利件(如在许多BD专利申请中描述的那些，例如旋转器)构成。多个针子组件可包括在笔帽中或与系统组合使用的单独的针交换器中。本领域普通技术人员将理解，本发明的实施例可以与多个针盒或笔针交换器组合使用，比如在美国临时申请No.62/328,967、62/328,670、62/328,649、62/328,682、62/328,702、62/328,680、62/328,646、62/328,655、62/328,654、62/328,714、62/328,666、62/328,660、和62/328,676(于2016年4月28日提交)中描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。
另一个替代方案是利用MEMS制造工艺来产生高精度的流道。该替代方案可由两个或三个MEMS元件组成，该MEMS元件可由Si或硼硅酸盐玻璃或两者的组合组成。Si是优选的，因为当蚀刻过孔和背面蚀刻的表面时可实现更高的精度，但是玻璃作为热敏电阻迹线的衬底提供了优异的机械和热性质。
图14A示出了传感器信号的相位分量和幅度分量的校准极坐标图。幅度由该图的径向尺寸表示，相位由角度尺寸表示。两个相量分量都用于校准。在低流率下，幅度用于确定流量。在较高的流率下，相移用于确定流量。
为了校准，在一个示例性实施例中，剂量传感系统对所制造的每个半一次性部分104采用单独的校准。校准通过查找表来访问，所述查找表存储在耐用部分106的固件中、或者可以存储在手机108的应用程序中，或存储在与每个患者相关联的安全云存储器中。在另一示例性实施例中，制造传感器和歧管特征件要求了严格的公差，针对所有或特定批次制造的半一次性部分104预编程了通用校准。
在另一示例性实施例中，每个制成的半一次性部分104被单独校准。校准信息存储在一次性部分104上的存储芯片中，耐用部分106在设置期间自动读取校准信息。
在另一个实施例中，针对特定批次制造的半一次性部分104测量流率，批次的具体校准信息被添加到一次性部分104上的存储芯片或条码标签。耐用部分106在设置期间读取该校准信息。
在本发明的另一个实施例中，针对半一次性部分104的特定批次样品测量流率，与校准数据相关的代码被包括在半一次性部分104包装上或半一次性部分104包装中。用户在手机108的应用程序中输入该代码，应用程序进而将校准数据传送到耐用部分106。
在本发明的另一个实施例中，用户在初始设置之后验证从笔输送的第一剂量或第一少量剂量。然后，系统换算存储的校准数据以匹配期望剂量。如果期望剂量与测量剂量的不匹配度大于允许误差，则手机108的应用程序启动故障排查步骤。例如，用户可将所选择的剂量体积输入智能手机的应用程序。然后可将由流量传感器测量的实际体积与期望剂量进行比较，并且可以采取纠正措施，例如用特定流率范围的偏移值来调整算法。
在本发明的再一个实施例中，一组预先存储的校准曲线存储在耐用部分106的存储器中。起动加注剂量被用于在所存储的一组校准曲线中选择最佳匹配校准曲线。
图15A和15B示出了电子控制板和控制电路的主要部件。如图15A所示，示例性板的顶部包括微控制器1508、蓝牙天线1510，解调器1504、仪表放大器1502和电池充电控制/调节芯片1506。图15B示出了示例性板底部，其包括指示笔帽的移除或附接的帽开关1522、加速度计1514、模数转换器1524、负载开关1518、闪存1516、实时时钟1520和传感器连接器1524。
现在将描述示例性系统。该系统优选地使用3.7V锂聚合物可再充电电池供电。电源用低压差(LDO)线性调节器1506调到3.3伏。联锁开关1522(其与另一运动传感器1514一起连接到装置帽146)用于自动启动和停止加热器，以节省功率。如果该帽被移除且该单元正在移动，则加热器驱动电路通电且系统准备记录各剂量。如果该系统静止超过30秒和/或该帽被更换，加热器就自动关闭以节省电力。现在将结合图23的状态转换图来描述包括利用帽和运动传感器来节省能量在内的本发明的一个实施例的示例性操作方法。在状态2300，该装置被初始化。在初始化期间，处理器的各特征和外围设备被设置。在初始化期间，优选地，红色和绿色LED点亮直到设置完成。初始化的特征举例来说包括GPIO和相关联的中断器、定时器、SPI插脚、闪存、BLE堆栈、解调器、外部ADC、加速度计、任务调度器、各种BLE参数、内部ADC，主时钟、电池电压读数、实时时钟、BLE广告、和笔帽状态评估。一旦初始化完成，如果笔帽接通，则控制方法移动到空闲的帽接通状态2301。在状态2301，电池电压每30秒在状态2302中进行采样，然后在采样完成时返回到状态2301。在空闲期间，在帽接通状态2301，定时器每五(5)秒启动蓝牙广告模式2303。蓝牙广告模式持续四(4)秒，并允许其他装置连接到耐用部分。在四(4)秒之后，控制模式返回到状态2301。如果装置在广告模式2303期间连接，则控制方法移动到状态2304，在此期间电池电量被更新，然后控制方法移动到蓝牙被连接的空闲状态2305。被连接时，所连接的装置可以启动多个规程。所连接的装置可以启动时间更新，在此期间，装置的时钟在状态2306中被更新。在时钟被更新之后，控制方法返回到状态2305。所连接的装置可启动校准表同步，在此期间控制方法首先在状态2307期间检索校准表，然后当校准表被检索时，数据在状态2308期间发送到所连接的装置。数据传递完成后，控制方法返回到蓝牙被连接的空闲状态2305。所连接的装置也可启动数据同步，在此期间，控制方法移动到状态2309，在此期间事件数据从存储器检索。然后，检索的数据在状态2308被发送到所连接的装置，一旦数据传递完成，控制方法就返回到状态2305。
在初始化2300之后，如果帽被检测为断开，则控制方法移动到状态2310，在此期间模拟电路被接通且数据被收集和缓冲。此外，如果装置处于帽接通状态2301～2308中的任何一个状态且装置帽被去除，则如果运动检测器在最近30秒内检测到运动，控制方法移动到状态2310，或者，如果在最近30秒内未检测到运动，则控制方法移动到空闲的帽断开状态2311。在状态2310中，如果装置静止30秒(没有检测到运动)，则控制方法移动到空闲的帽断开状态2311，且如果随后检测到运动，则控制方法返回到状态2310。如果在状态2310期间检测到事件，则控制方法移动到等待事件结束状态2312。一旦检测到事件结束，则控制方法移动到将检出事件存储到闪存的状态2313。一旦数据存储完成，则如果在最近30秒内检测到运动，控制方法移动到状态2310，否则控制方法移动到状态2311。在帽断开状态2310～2313期间的任何时间，如果该帽被放回到装置上，则控制方法移动到空闲的帽接通状态2301。
加热器驱动信号的精确控制对于可重复和稳定的传感器操作是必需的。根据本发明的一个示例性实施例，恒定频率信号被用来驱动加热元件。20～200Hz范围内的方波或正弦信号被用于加热器，50～100Hz范围内的方波为优选的。驱动频率受加热元件的热性质的限制。驱动频率影响加热器信号的幅度和相位分辨率以及随后的传感器响应。以太高的频率驱动加热器会导致由于热滞后而引起的幅度损失。以太低的频率驱动加热器导致瞬态响应时间的损失。加热器驱动频率应与预期的环境频率不同，以减少信号噪声。
加热器利用限流电阻器在恒压下在5mW与30mW之间的范围内被驱动。为了改善针对给定芯片的信噪比，加热驱动功率可通过改变限流电阻器的值来调节。这将导致加热器将或多或少的热量输出到流体中，并随后导致或多或少的热量在流动期间被携带到传感器元件。较低的热驱动频率与较高的加热器功率输入相结合可用来增大加热器信号幅度和信噪比。
加热器优选地为热敏电阻，其电阻和获致电流随温度而变化，因此恒压驱动在操作期间可具有一些热诱导变化性。为了更精确的控制，可使用替代的加热器驱动方案，该替代的加热器驱动方案利用反馈机理(例如电压反馈)在电流感测电阻器上使用恒定电流。利用由电流和电压反馈提供的恒定功率操作的加热器驱动可进一步提高加热器控制水平。
来自上游和下游传感器的信号由电子装置读取。这些信号为时变波形，所述时变波形具有减小的幅度和相对于加热器驱动信号移位的相位。信号处于微伏级，且易受电、热、和机械诱导噪声的影响。
该传感器使用IQ解调原理工作，该原理应用于使用两个同步解调器和模拟滤波器芯片的电路中。IQ解调理论响应于从一个热敏电阻元件发射到另一个相距一定距离的热敏电阻元件的载波频率而提供同相和异相(正交)DC信号。将载波频率与来自接收器的返回信号进行比较，使之通过卷积阶段，卷积阶段提供DC信号输出(即合成矢量的同相分量)。使载波频率偏移90度并与返回信号、异相DC信号(即合成矢量的正交分量)进行比较。这两个输出信号当前需要在电路中有两个离散的解调器芯片，一个芯片具有设置用于同相比较的寄存器值，而第二个芯片设置用于90度异相。两个合成信号被低通过滤并由模数转换器芯片测量。这些电路级也可通过使用专用集成电路(ASIC)来实现，该专用集成电路将所有必需的电路和寄存器/增益/时钟设置包含在单个小型封装中。
传感器的返回信号使用仪表放大器、高通滤波器和参考由解调器芯片提供的中点电压的AC增益级而被调节。仪表放大器使用相同的参考电压，并测量差分配置中的上游和下游传感元件。精确度参考值保持用于合成信号的稳定基线。仪表放大器的差分配置可消除共模噪声，这允许在无流体流动产生时具有稳定基线，因为任何外部噪声都被看作是上游和下游传感元件两者上的共模信号。该配置还提供环境温度变化时的稳定输出。增益值使用外部电阻器设置，所述增益值为输出信号提供最佳工作范围。一旦产生流动，则上游传感器从载波频率接收衰减信号，仪表输出部显示去除了共模噪声的下游传感器感测的放大信号。该信号将是载波频率的时移版本。该信号的幅度变化将依赖于加热器到传感器的距离以及信号扩散到流体中的程度、以及设计到放大器中的增益因子。增益优选地设置为避免由于放大器的电压轨处的饱和而导致的输出信号的削波，但是足够高以使得信号的分辨率将足够用于准确读数。
来自解调器芯片的两个合成信号可被重新组合成矢量，该矢量包括幅度和相位分量，如图14A所示。图14A示出了对应于从0到1000毫升/小时(0～28U/秒)的各种流率的许多点。每个点具有同相分量(x)和异相分量(y)。它们一起将在极坐标图上显示幅度和相位趋势。这可被看作‘速度计’，并且流量校准允许精确的瞬时测量。随时间的流体速度测量允许进行精确的体积剂量计算。合成矢量的相位(即飞行时间)分量更抗热噪声并且允许用于100～1000毫升/小时流量测量的更好的分辨率。幅度或信号电压阈值用于确定流动条件或无流动条件。如果传感器设计有多个通道或更高的相位分辨率，则幅度用于在相位值提供高精度值的各种流率区域之间切换。例如，如果相位范围为0～4*π弧度，则0.1V与1V之间的幅度测量值产生50～500毫升/小时的流率。该范围内的精确流率将与0～2*π弧度相位值相关。但是，如果振幅测量值超过1V，则500～1000毫升/小时的流率范围将与极坐标图的第二通道或区域上的0～2*π弧度相位值相关。上述方法提供用于无限流量范围或精度，从而提供了无限周期性相位循环和区域或通道阈值。
小于60ms的系统响应时间对在给药期间精确地采集来自传感器的快速变化的信号是期望的。在本发明的示例性实施例中，如本文所述，术语“响应时间”被定义为这样的时间：从流动事件开始直到传感器测量到在真值的95％精度内的准确流量值之前的时间所花费的时间。该响应时间明显快于市售的流量传感器，市售的流量传感器通常具有大于500ms的有效响应时间。改进的响应时间通过调谐高通信号滤波器和低通信号滤波器来实现，以实现对预期瞬态信号的略欠阻尼的响应。欠阻尼允许传感器信号变化得更快，但会导致围绕真实稳态流量值的一些振荡。选择高于100Hz的采样速率可最小化输出信号的任何混叠，使系统能够计算代表传感器对流体速度的响应的同相和正交信号的精确运行平均值。
采样速率受到驱动器和解调器芯片的频率的限制，驱动器和解调器芯片允许每个驱动波形周期8个采样，从而导致在55Hz的当前驱动频率下440Hz的最大采样速率。
该电路消除了系统中的基线信号噪声，从而有利地提高传感器信号的可重复性和准确性。
现在将描述根据本发明的一个示例性实施例的与流量传感器一起使用的流量感测算法。该算法有益地将量热(幅度)以及热飞行时间(相位)感测两者用于流量测量。由流量从加热元件携带至下游传感元件的热信号的量级被确定为幅度信号。幅度信号表示算法的量热感测部分。通过加热器信号与由传感器接收到的信号之间的延迟所测量的相移是算法的热飞行时间部分。幅度信号值用于确定何时产生流动。一旦幅度信号表示产生了流动，则相移值就用来确定流率。
在剂量采集模式期间，剂量感测算法连续地监测由传感器输出的模拟信号值。在该装置状态下，数据存储在滚动缓冲器中，该装置针对剂量开始条件对缓冲器进行连续分析。当来自传感器元件的两个模拟信号值相对于基线改变时，检测到剂量事件。信号可彼此偏离，或者信号的幅度可超过预设阈值。当信号使幅度收敛或降低到设定的阈值内时，确定了停止条件。记录在起始与停止条件之间的数据与适当的元数据一起从滚动缓冲器传送到系统闪存，所述元数据可包括实时时钟、温度、加速度计、传感器识别、和其他数据。替代地，数据被实时处理，而不传送到缓冲器。
在剂量数据被传送到闪存之后，剂量感测算法用于确定流动事件的剂量体积。该算法利用量热以及热飞行时间感测技术两者来确定流率。量热感测利用放置在流路中的上游和下游的热敏电阻观测到的热脉冲的幅度。热飞行时间通过加热器信号与由传感热敏电阻测量的信号之间的相移(时延)来测量。信号调理电路产生同相和正交解调器输出I&Q(有关如何创建这些输出的模式细节，请参见IQ解调器部分)。针对每个数据样本计算幅度和相移值，并记录在存储器中。存储的校准值被用作查找表，以便计算针对所述幅度和相位偏移的流率。幅度信号值用于确定何时产生流动。当幅度值超过预设阈值时，将相移计算的流率选作“真”流率。当幅度值低于阈值时，将幅度计算的流率选于“真”值。传感器的量热感测模式在低流率下具有较高的精度。飞行时间感测模式在高流率下具有较高的精度。使用这两种模式可产生混合传感系统，其具有优于任一单模式系统的动态范围。图5显示相对于时间绘制的流率数据。该曲线下的面积代表所输送的剂量体积。在该示例硬件中，所述算法采用了针对剂量体积的简单reimann平方积分方法。从流率数据计算剂量体积的另一种方法可为相对于时间积分的曲线拟合函数，或任何其他适宜的积分方法。
事件查找器确定何时发生剂量事件，并随后记录剂量事件的数据。事件查找器同时监视帽开关1522、加速度计、和流量传感器，以确定可能的流动事件，并通过接通加热器和微处理器使系统为接受数据作好准备。
状态转换控制方案(例如上面结合图23描述的方案)被构建到嵌入式系统的固件中。其监测笔帽状态(开/关)，并且当运动超过设定点阈值时加速度计中断。传感系统优选地在笔帽被移除且运动已被感测到时激活。在这种模式下，加热器发送载波频率，为热敏电阻供电，并在传感器芯片上脉动地发热。模数转换器收集合成信号数据并将其记录到缓冲器中。缓冲器优选地保持5～15秒数据。处理器在此期间评估数据缓冲器，以查看幅度值是否大于设定的阈值。替代地，可通过发散对应于低流量条件的合成信号来设置触发。当流动状态开始在固件中得到满足时，该时间被记录。当流动停止后信号返回到基线时，类似的流动状况结束也被记录。此时，缓冲器停止记录新数据，从开始到停止时间的数据与时间戳(实时UTC值)和其他相关元数据一起被记录到闪存中。当帽被放置在装置上时或者如果在例如30秒的预定时间段内没有感测到运动，则关闭加热器。
蓝牙数据传输到云连接装置需要耐用装置的初始配对。一旦耐用装置得到配对，则当可信装置具有良好的信号强度(RSSI，在100米内)以及新数据准备就绪时，加密数据传输将开始而无需用户参与。云端装置需要安装的应用程序(被动地在后台模式下运行)，以便在范围内时与耐用部分通信。耐用装置上的蓝牙服务在有限的广告间隔上运行，以节省电池电量。这允许当在范围内时设备在合理的时间段(<10秒)内连接。
软件应用程序优选地经由蓝牙低能量(v4)协议或任何其它适宜的无线通信协议连接到耐用部分106。该应用程序使用两个标准蓝牙规范来提供或接收更新；标准电池服务接收呈十进制值(0～100)形式的充电状态(SoC)百分比，装置上的实时时钟数据使用标准时钟服务进行更新，该标准时钟服务存储在应用程序中的当前UTC时间发送给设备。定制的蓝牙服务更新来自耐用部分106的闪存的、存储于应用程序中的剂量事件数据。剂量事件数据优选地包括首部(其详细说明时间和日期)、传感器ID、误差标记和其他元数据，并且还包括来自该装置的原始采样数据。替代地，在耐用部分106内处理的数据可直接提供给应用程序。
应用程序存储供用户复核和共享的剂量信息。该数据优选地被适当地加密以便保护隐私，除此以外该数据还符合HIPAA要求。该应用程序进一步优选地为用户提供导入其他相关数据的能力，所述其他相关数据使得能够对其健康状况进行更深入的分析；例如来自血糖监测器、活动跟踪器、食物杂志应用、电子健康记录和其他来源。该应用程序将显示数据概览以衡量趋势并提供聚合数据的意义。该应用程序还优选地提供可由用户或医疗合作伙伴复核的离散剂量的日志簿历史。图形屏幕显示随时间的趋势和数据点。图4A～4C示出了应用程序的示例性屏幕截图。图4A示出了已经记录的单个剂量的显示，图4B示出了剂量历史信息的显示，而图4C示出了基于所记录的剂量事件的剂量图的显示。
上述传感器实施例使用线结合工艺将感测芯片上的电迹线连接到印刷电路板上的(更大的)电迹线。线结合是用于在MEMS尺度电路和印刷电路板组件(PCBA)之间产生电连接的常见且低成本的工艺，但是它需要连接的线位于感测芯片的同一侧，作为加热和流量感测特征。在这种配置中，线结合的传感器需要与流动歧管的三维流体密封，这相当复杂。一种替代的感测芯片设计利用蚀刻和填充的过孔来将传感器芯片上的电连接按线路通到背面。流体密封于是可形成到包含加热器和传感器迹线的芯片的平面，并且通向电路板的电连接可形成到芯片的平坦背面。基于过孔的设计可用于提高流体密封的鲁棒性和组装速度，从而降低总体成本。基于过孔的感测芯片的一个可能布局如图16A和16B所示。图16A示出了传感器芯片的面向流体的表面1600。设置了加热器元件1602和两个敏感芯片1604，其连同数个过孔1606一起用以提供至传感器的反面的电连接。图16B示出了具有电连接部1610的反面1608，以易于连接到该装置的其余部分。
硅和玻璃过孔芯片设计变体优于玻璃线结合芯片设计。在通道被创建之前或之后，玻璃和硅晶片结合在一起。玻璃衬底中的过孔通道1606可使用钻头或激光制成。导电材料沉积到过孔1606中，以使得信号能够穿过芯片。如果导电材料围绕过孔的直径沉积，则过孔的其余部分优选地用非导电材料填充。这允许连接到顶侧1600上的传感元件1604的迹线被按一定线路通向芯片的底侧1608上的焊盘1610。芯片底部上的焊盘1610类似于球栅阵列(BGA)设计。这允许标准的拾取和放置组装过程，其使得能够更可靠地将传感器部件构建到流量歧管中。
在本发明的一个替代实施例中，可以使用不同数量的传感元件，以增加传感器的可测量的流量范围和精度。对于给定的加热器与传感器间距，传感器元件可测量一定的速度范围。在另一间距处具有附加传感元件允许使用该附加的传感元件来测量不同的速度范围，从而导致总体更宽的可测量速度范围或者在较窄的速度范围上的更高的精度。对于具有单个加热元件和多个传感元件的芯片(每个传感元件具有成对的上游差分元件)来说，在给定的流道截面中，一个给定的元件间隔(例如130um)可用于测量一个流量范围(例如20～300毫升/小时)，而具有不同间隔(例如200um)的一对元件可用于测量不同的流量范围(例如200～1600毫升/小时)。图17A示出了具有多个传感器对的示例性传感器芯片设计。图17A示出了面向流体的芯片表面1700和传感器区域1702。图17B更详细地示出了传感器区域1702。设置了单个加热器元件1704，以及与加热器元件1704相距第一偏移距离的第一传感器元件对1706、和与加热器元件1704相距第二偏移距离的第二传感器元件对1708，所述第二偏移距离大于第一偏移距离。
在本发明的另一示例性实施例中，多个传感器芯片串联使用，以增加传感器的动态范围。图18示出了替代流道1800，其具有第一传感器1802和第一传感器1802的下游的第二传感器1804。流道1806设置有对应于两个传感器芯片的两个不同的截面区域。第一传感器1802可放置在流道1806内的较大流动截面1808中。因该处流率较低，该传感器将在较高的流率下具有更好的分辨率。第二传感器1804放置在第一传感器1802的下游，在流道1806的具有较小截面1810的区域中。因该处流率较高，第二传感器1804将在较低的流率下具有更好的分辨率。当然，本领域普通技术人员将容易理解，如果需要，可使用两个以上的传感器来进一步改善动态范围。剂量感测算法确定适宜的传感器对，以便根据测量的流动条件和趋势供电和读取信号。
多个传感元件可以全部被供电并使用中，使得后处理能够确定流率。替代地，复用器被用来降低所需电子装置的复杂性。在本实施例中，加热元件被供电，发出热信号。基于传感元件对中的每个传感元件的最佳流率范围，适宜的传感元件对可基于所计算的流率来使用。例如，在低流量条件期间，该装置使用间隔130um的元件并且不测量来自其他间隔的元件的信号，而在高流量条件期间，间隔200um的元件被测量，而不测量其他元件。
适当的注射程序要求使用者为每次注射安装一个新的笔针。为了确保符合该程序，本发明的示例性实施例将开关或接近传感器等包括到半耐用部分104或耐用部分106，以检测笔针的存在和移除。
根据本发明的一个实施例的剂量传感器可有益地检测用户在注射之前是否起动加注该笔针。起动加注确保该针不被阻塞和确保使用者接收期望的剂量。如本文所述的流量传感器有益地能够感测可在少于0.5秒内发生的1或2个单位的小瞬时剂量。检测的起动加注剂量可分开记录，以便更准确地确定输送的剂量和胰岛素笔的储器中剩余的胰岛素的量。
根据本发明的一个实施例的剂量传感器可有益地检测输送之后的保持时间，并提供整个剂量已输送的反馈。当整个剂量已被输送时，该装置还可通过视觉或听觉反馈向用户指示。
根据本发明的一个示例性实施例的剂量传感器可有益地感测部分剂量输送事件。耐用部分106中的加速度计1514可在注射期间跟踪胰岛素笔102的运动。如果笔102在剂量输送完成之前移动，则该装置可感测到这一点，并向用户提供警告和反馈。输送的部分剂量和剂量的丢失量可由流量和加速度计读数构成并传递给使用者。
根据一个示例性实施例的剂量传感器可有益地感测分配的不同药物。虽然在算法中使用的相移信号对流体介质不敏感，但幅度信号可显示不同流体介质之间的差异。
根据本发明的一个实施例的耐用部分106包含可用于补偿传感器输出的环境温度传感器。温度传感器被定期监测，以确保胰岛素在使用期间保持在制造商指定的温度范围内。温度跟踪有助于确保胰岛素的活性和将暴露在极端温度下引起的胰岛素损伤的可能性减至最小。此外，如果该装置检测到笔102的温度接近温度下限或温度上限，则可通知用户此潜在问题，使用户能够防止对药物的损害。除了暴露在极端温度之外，胰岛素也可能通过累积暴露于从最低程度到中等升高的各种温度而随着时间的推移受到损坏，该系统可就预先设定的累积温度值提前对病人提供适宜的警告。
本发明的实施例优选地包括加速度计1514。这允许该装置能够检测笔102的过度搅动，并可警告用户储存条件是否不适宜以帮助维持胰岛素活性。温度传感器和加速度计可独立使用，如上所述，或者可将它们的信息组合起来，并根据预编程的阈值评估累积值，以确定胰岛素状态的级别。该系统还可随时间跟踪温度和搅拌，以便预测来自这些影响的综合累积影响和向患者提供适宜的警报。
注射物被输送到人体上的特定部分或区域，由于这些区域内的药代动力学(即进入患者系统的药物吸收率)的相似性。根据本发明的一个示例性实施例，手机的应用程序基于部位轮换指南顺序地推荐理想的注射部位，如果遵循，则将降低脂肪增生的可能性。
替代地，使用添加到现有加速度计的附加传感器，例如陀螺仪和磁力计，创建惯性测量单元(IMU)，该装置可用于提供身体跟踪能力。使用提供运动的相对幅度的加速度计和提供方向性的陀螺仪，本发明的一个实施例可在三维空间中跟踪其位置。磁力计根据检测到的磁场对其他传感器进行校正。给定设定的起点(例如腰部)，根据本实施例的装置可检测用于每次注射的近似注射部位。就在剂量事件之前的运动的模式识别可确定是否重复单点注射还是严格顺从部位轮换。装置可感测对相同位置的重复注射，并推荐注射部位轮换，以防止发生脂肪增生。假设用户将使用类似的动作将笔移动到注射部位并输送剂量，并且假设到身体上的每个特定区域的每个过渡都有唯一性，如陀螺仪和加速度计测量的那样，则系统可被编程，以便识别用户正在注射哪个区域、提出部位建议、并记录每个部位的使用/过度使用模式。
本发明的实施例可学习用户注射习惯，包括注射持续时间、剂量大小、日间注射时间等。通过跟踪正常的注射持续时间，本发明的实施例可间接检测附加的注射/流动阻力。这种附加的注射阻力可能是注射部位处脂肪增生的结果。该装置于是可建议用户轮换注射部位。附加的注射阻力也可能是针或笔注射器内的流动的阻塞，这可能阻碍使用者接受期望的剂量。剂量信息被传递给用户，并可被标记为一致或异常，这将有助于识别剂量误差。
本发明的实施例可通过从起始的笔容积减去输送的注射体积来跟踪笔中的剩余胰岛素。当笔处于下限容积阈值之下时，该装置可另行警告用户。如果剩余的笔容积低于用户注入的典型剂量体积，则智能手机102的应用程序可向用户传达建议，建议用户携带另外的笔102，以确保有足够的胰岛素体积用于其下次注射。
本发明的实施例可基于注射剂量历史来警告患者注意可能的遗漏剂量。随着时间的推移，该装置可学习患者的注射习惯，包括特定剂量体积的典型注射持续时间。此数据可使用各种软件(例如基于案例的推理)或更高级别的洞察工具来分析，以便向患者提供警报、建议和释义。
虽然本文所述的本发明的一个实施例使用玻璃衬底上的微加工，但本领域普通技术人员将认识到，其它实施例可使用更大尺度的制造技术。一个这样的实施例由包含到插管段中的三个导电环组成，如图19A和19B所示。如图所示，三个环1901、1902以与上述TTOF芯片的三个元件类似的方式起作用。在该实施例中，三个环将使流量传感器包含到插管中。插管材料优选具有低热导率，或者替代地，将绝热材料用于三个环的两侧。三个环优选地通过堆叠金属和塑料隔片材料以形成层压件来形成。
聚合物是低成本、低导热性的衬底，其是玻璃的可行替代品。聚合物通常具有0.5W/mK的导热率，其低于硼硅酸盐玻璃的导热率(1.2W/mK)。柔性电子器件正在不断发展，由此，电路甚至简单的晶体管使用卷对卷工艺而印刷或以其他方式沉积到聚合物衬底上。但是，柔性传感器并不理想，因为当它在流动通道中经受高达1MPa的压力时将会移位，这可能导致传感器漂移和不精确。这可通过使用比普通的聚合物衬底更厚的衬底来改善。或者，聚合物膜可在分离各个传感器之前层压到刚性材料上。
如上所述，存在着热敏电阻和流道两者的特定特性，其需要维护以便优化热飞行时间(TTOF)传感器的性能。这些包括热敏电阻迹线的截面面积；暴露于药物或流体的迹线的长度；相对于热敏电阻之间的间距的流道高度；热敏电阻相对于流道的相邻表面的“凸出”或阳性定位；这样的流道的设计，其包括过渡表面，以及台阶和毛刺的最小化，以便易化胰岛素注射的典型速度范围内的层流；以及热敏电阻的尺寸、公差和截面的可重复性、和热敏电阻相对于彼此及相对于流道的定位。
传统上，这些集体标准只能通过诸如MEMS制造的高精度制造工艺来满足。然而，对于在插管内放置热敏电阻的情况，常规的制造工艺可用来消除对MEMS制造元件的需要，并可另外提供对具有对传感性能影响最小的设计替代方案，其能够以对形状因数影响最小的方式集成到现有装置中。上面讨论的图19A和19B绘出了一种这样的设计，其中层叠片1901、1902的堆已被包含在将用于从胰岛素注射笔输送药物的两件式笔针内。在该实施例中，流道是圆筒形的，且层叠片的堆可由传统的冲压工艺(即模切)来生产，以提供绝缘体(例如聚合物)和导体(例如金属箔片)交替的层。聚合物层叠片的厚度将限定热敏电阻之间的间隔，而金属层叠片的厚度将提供与流体接触的热敏电阻电路的暴露表面。如上所述，这些交替的层可单独制造，也可由复合层压结构(即聚合物和金属层压件)制成。为了减小迹线的截面，金属层可在层压堆通过二次冲压操作而组装之后减缩，或者对于复合层压件，金属迹线可在类似于光刻的工艺中化学蚀刻，光刻用于在电子装置中产生电连接，例如在半导体中使用的引线框。在另一替代实施例中，导电材料可使用真空沉积法(例如用于生产卷绕电容器的工艺)涂覆到聚合物层上。在另一个实施例中，聚合物层可用铝代替，且铝层的顶表面和底表面可被氧化，以便提供绝缘的氧化铝层。
如图21A和21B所示，在冲压和组装该层压堆叠件之后，化学蚀刻工艺用来破坏铝2106，从而增加非铝金属层叠片2104相对于流道和层压堆叠件中的相邻表面的暴露表面的凸出。图21A示出层压堆叠件2100及其中形成的流道2102的俯视图。图21B示出了由交替的铝层叠片2106和非铝金属层叠片2104形成的层压结构的截面，其中铝2106的暴露表面被蚀刻或破坏。在图21A所示的另一个实施例中，热敏电阻被印刷到柔性衬底2108上并缠绕凸形插入件，其凸形插入件在被组装到笔针的模制壳体时将在流道的传感区域中形成C形截面2103。凸形插入件将包括前表面和后表面，以便将圆筒形截面转变成C形截面，然后返回到圆筒形截面。该实施例使得通道高度与热敏电阻间距之间的关系更紧密地匹配。为了在笔针的外部提供电连接，柔性衬底2108上的导电迹线可以：(1)缠绕在笔针内座部的外径上；或(2)折叠起来以便延伸到笔针内座部的基部，而笔针外座部组件将提供：(1)包覆成型的导电焊盘和连接点，其位于笔针外座部的外径周围，或(2)位于组装的笔针的基部处的连接点。
在另一个实施例中，细线(例如0.001英寸)缠绕在凸形插入件周围，使得每圈以等于MEMS制造的热敏电阻间隔的距离间隔开。线终止于插入件的背面，以便使得能够单独连接到位于系统的耐用元件中的PCBA。由于线直径的精度和使用连续涂覆法将Pt和钝化层镀覆或涂覆到线外径上的能力，线的使用是有益的。为了平衡线的机械性能与将加热器和传感器元件的截面减最小化的需求，基线可为聚合物或其它隔热材料。替代地，可以使用市售的直径在1微米范围内的沃拉斯顿极细箔线。
微加工工艺(也称为MEMS制造)将热敏电阻迹线制成处于亚微米精度内的截面尺寸和公差。这对传感器的设计和操作是非常有益的，即：迹线到迹线的电阻变化非常小。宏观制造(其工艺包括：冲压、化学蚀刻、轧制和压片机、层压和印刷)具有明显更高的尺寸/公差不精确度，例如，由已认证的宏观法产生的迹线的最佳情况尺寸精度和公差可为：对截面而言+/-0.0005英寸，对厚度而言+/-0.0001英寸。替代地，电子印刷或如纳米压印光刻法可用于获得非常精细的分辨率，远远优于大多数宏观制造方法。
对传感器中所有机械部件(例如流道)和电气部件(例如热敏电阻迹线)维持较严格的尺寸和公差使得更高的传感精度成为可能，而随着每个元件的制造误差减小到接近零，传感精度也将按比例提高。尽管最终目标是减少或消除所有的系统误差和噪声，但是存在着许多应用场合，该处尺寸、形状因数、成本和其他考虑可能对通过宏观制造方法产生的不太精确的传感器元件表示满意。例如，宏观制造方法的高度可扩展组合将包括使用喷墨印刷或物理气相沉积(PVD)将热敏电阻迹线施加到柔性衬底上，以及将该衬底缠绕在凸形插入件周围以便将迹线悬在插管的中心。
根据本发明的一个示例性实施例的混合型TTOF MEMS传感器优选地具有微米尺度特征。在一个实施例中，铂热敏电阻(加热元件和传感元件)的线宽为4微米。使用卷对卷印刷工艺将这些特征复制在柔性(聚合物)衬底上是充满挑战的，因为对于喷墨和非连续法(如凹版印刷、苯胺印刷和平版印刷)，分辨率通常最多在20～30微米的范围内。但是，将传感器尺寸按比例加大(使用较大的加热器和传感器元件宽度和长度以及较大的元件间隔)是可行的。通常，具有更大的传感器-加热器间隔(例如300至400微米)的微加工混合TTOF传感器原型在标准的5～30mW范围内供电时表现出足够的幅度和相位信号强度。另一方面，使用凹版印刷的2微米分辨率最近已在加州大学伯克利分校由Subramian等人展示。这表明在可预见的未来，与当前微加工结构相同的尺寸将能使用印刷来获得。配准对于卷对卷加工也是具有挑战性的，但是对于该传感器设计，层与层的对准不是关键的，几十微米的配准精度是足够的。卷对卷印刷的另一个挑战是热敏电阻材料(例如铂或多晶硅)必须配制成油墨并固化，但是存在着许多精于制造这种油墨的供应商。
另一种方法是使用微制造技术(即光刻和气相沉积)与卷对卷加工的结合。纳米压印光刻(NIL)自1995年前后得到开发，是一种简单而有效的生产纳米尺度特征件的方法。NIL是这样的工艺，其中模具(或模板)上的纳米尺度结构转移到涂覆有热塑性或紫外线(UV)固化树脂(通过与衬底接触同时衬底被分别加热或暴露于UV光下)的衬底上。对于卷对卷NIL来说仍存在技术挑战，且其仍主要是在学术发展领域。获得高速度是特别有挑战性的，虽然允许足够的时间用于压印。不管怎样，卷对卷NIL是制造混合型TTOF传感器的未来可能的方法。
软光刻(特别是微接触印刷(MCP))是可用于卷对卷加工的另一种方法。它是NIL的替代方案，在速度方面具有固有的优势，因为它不必将实际印记制入树脂。缺点是它像在任何印刷工艺中一样需要着墨。香港中文大学的一个研究小组开发了一种卷对卷MCP工艺，使用基于弯曲机构的卷对卷机来制造金和银两种高质量的纳米和单数位微米分辨率图案。速度适中，为0.02厘米/秒。
本发明的另一替代实施例是将MEMS流量传感器直接包含到笔针中。这使得流量传感器在单次使用之后可被丢弃，因为在注射之后笔针被丢弃，这也意味着传感器优选地以低成本制造。当大量小型化传感器由300毫米晶片制造时，规模经济效应将成本降低。通过上述过孔设计而成为可能的小型化允许模具尺寸在1.0～1.2平方毫米范围内。一个示例性计算表明，单个300毫米的晶片产生近40,000个1.2平方毫米的传感器。传感器芯片可在现有的300mm半导体制造工厂使用CMOS兼容工艺来制造。CMOS兼容性意味着使用掺杂的多晶硅而不是铂来制造加热元件和传感器元件(热敏电阻)。单次使用的应用不需要铂提供的耐腐蚀性，将多晶硅用作热流量传感器在科学文献中已很好地建立。

Claims (29)

1.一种流量传感器系统，包括：
耐用部分，所述耐用部分包括：
外壳，所述外壳具有用于接收注射装置的第一开口、和在相反端部的用于接收半一次性部分的第二开口；
耐用部分电连接器；
存储器；
电池；
处理器，所述处理器用于接收和处理从所述半一次性部分接收的信号，并用于驱动无线收发器以便发送和接收来自远程设备的通信信号；
半一次性部分，所述半一次性部分包括：
第一端，所述第一端具有适于刺穿所述注射装置的隔膜的插管和适于接合所述注射装置的外螺纹特征部的内螺纹；
与所述第一端相反的第二端，所述第二端具有适于接收笔针的外笔针螺纹和隔膜；
印刷电路板，所述印刷电路板上安装有流量传感器芯片；
歧管，所述歧管与所述插管和所述隔膜流体连通，所述歧管包括从所述第一端的插管延伸到邻近所述第二端的隔膜的腔室的连续流道，所述流道包括用于接收传感器的开口；和
半一次性部分电连接器，所述半一次性部分电连接器用于电连接到所述耐用部分电连接器；
其中，所述流量传感器芯片包括适于被接收在所述流道的开口中并被暴露在所述流道内的传感表面；所述传感表面具有加热元件和在所述加热元件下游的至少一个传感元件。
2.如权利要求1所述的流量传感器系统，其中，所述半一次部分还包括可变形的锁定元件，所述可变形的锁定元件变形以便使得所述半一次性部分能够被安装到所述耐用部分中，并在完全安装好之后将所述半一次性部分锁定到所述耐用部分。
3.如权利要求1所述的流量传感器系统，其中，所述半一次性部分还包括对准特征，以使所述半一次性部分与所述耐用部分对准。
4.如权利要求1所述的流量传感器系统，其中，所述流量传感器芯片还包括在所述加热元件上游的第二传感元件。
5.如权利要求4所述的流量传感器系统，其中，所述第一传感元件和所述第二传感元件与所述加热元件等距。
6.如权利要求1所述的流量传感器系统，其中，所述半一次性部分包括使所述半一次性部分与所述耐用部分对准的对准特征以及在所述半一次性部分插入所述耐用部分之后将所述半一次性部分锁定在所述耐用部分中的卡扣挠曲部。
7.如权利要求1所述的流量传感器系统，其中，所述歧管包括具有第一截面面积的第一部分和具有第二截面面积的第二部分，并且其中，所述流量传感器芯片暴露于所述歧管的第一部分，而第二传感器芯片暴露于所述歧管的第二部分。
8.如权利要求4所述的流量传感器系统，其中，所述流量传感器芯片还包括在所述加热元件的上游和下游以第二距离与所述加热元件等距离地间隔开的第二对传感元件，所述第二距离不同于从所述加热元件到所述至少一个传感元件和所述第二传感元件的距离。
9.如权利要求1所述的流量传感器系统，其中，所述加热元件和所述传感元件是电连接到所述电连接器的。
10.如权利要求9所述的流量传感器系统，其中，所述电连接通过结合到导电盘上的线来形成，所述导电盘邻近所述传感表面并且连接至所述传感表面。
11.如权利要求9所述的流量传感器系统，其中，所述电连接通过位于多个过孔内的导电材料形成，所述多个过孔提供从所述传感表面到所述传感器芯片的相反表面的电连接。
12.如权利要求1所述的流量传感器系统，其中，所述半一次性部分的电连接器被定向成使得当所述第一端的插管刺穿所述注射装置的隔膜时所述半一次性部分被电连接到所述耐用部分。
13.如权利要求1所述的流量传感器系统，其中，所述耐用部分还包括用于与远程设备通信的无线收发器。
14.一种通过传感器来测量通过插管输送的药物的剂量的方法，所述传感器包括加热元件和第一对传感元件，所述第一对传感元件包括上游传感元件和下游传感元件，所述一对传感元件在所述加热元件的上游和下游以第一偏移距离等距地间隔开，所述方法包括以下步骤：
利用加热元件产生加热信号；
通过感测从上游传感元件和下游传感元件接收的信号的差异来检测药物流动的开始；
周期性地使上游传感元件和下游传感元件进行采样，以测量瞬时流率；
确定药物流动的结束；
基于多个采样的瞬时流率来确定剂量体积；以及
将确定的剂量体积存储在存储器单元中。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述加热信号是时变的。
16.如权利要求14所述的方法，其中，确定剂量体积的步骤包括把基本上所有的所述采样的瞬时流率对所述药物流动的持续时间进行积分。
17.如权利要求14所述的方法，其中，确定剂量体积的步骤包括使一组采样的流率与存储在存储器的表格中的多个流率样板中的一个相匹配，每个样板与不同的剂量体积相关联。
18.如权利要求14所述的方法，其中，所述传感器包括第二对上游传感元件和下游传感元件，所述第二对上游传感元件和下游传感元件在所述加热元件的上游和下游以第二偏移距离等距地间隔开，其中，所述第二偏移距离大于所述第一偏移距离，所述方法还包括以下步骤：
如果流率被确定为处于第一范围内，则周期性地使所述第一对传感元件进行采样，而如果流率被确定为处于第二范围内，则使所述第二传感元件进行采样。
19.如权利要求14所述的方法，其中，所述采样步骤包括基于所述上游传感元件和下游传感元件中的每一个传感元件之处的加热信号来测量相对幅度和相位。
20.如权利要求19所述的方法，其中，瞬时流率基于幅度和相位值的查找表格来确定。
21.一种药物流量传感器，包括：
歧管，所述歧管包括在入口与出口之间延伸的流道；
传感器，所述传感器包括传感器表面，所述传感器表面具有：
加热元件；和
第一对传感元件，所述第一对传感元件在所述加热元件的上游和下游等距离地隔开；
其中，所述传感器表面暴露于所述流道中的流体，且与所述流道的歧管表面基本齐平或从所述流道的歧管表面凸出。
22.如权利要求21所述的药物流量传感器，其中，所述流道具有与所述传感器表面相邻的已知面积的基本矩形的截面。
23.如权利要求22所述的药物流量传感器，其中，所述流道连接到所述入口处的圆形插管和所述出口处的圆形插管，且所述流道包括平滑过渡部，所述平滑过渡部在所述流道的在所述入口和出口处具有圆形截面的部分与在所述传感器表面处的基本矩形截面之间。
24.如权利要求21所述的药物流量传感器，其中，所述流道的容积小于30微升。
25.如权利要求21所述的药物流量传感器，还包括第二传感器，所述第二传感器包括传感器表面，所述第二传感器的传感器表面具有加热元件和在加热元件的上游和下游等距离地间隔开的一对传感元件，所述第二传感器位于所述流道的第二部分中，所述流道的第二部分具有与所述流道的邻近所述第一传感器的部分不同的截面面积。
26.如权利要求21所述的药物流量传感器，其中，所述传感器表面形成在刚性衬底上。
27.如权利要求21所述的药物流量传感器，其中，所述传感器表面形成在玻璃衬底上。
28.如权利要求21所述的药物流量传感器，其中，所述传感器表面形成在热导率小于2W/mK的刚性衬底上。
29.如权利要求21所述的药物流量传感器，其中，所述传感器表面由具有一厚度的聚合物衬底形成，所述厚度足以抵抗在给药事件期间由所述流道内的药物所施加的流体压力而引起的变形。
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