CN1076604C - 青藤碱缓释剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了青藤碱缓释剂及其制备方法,设缓释剂的组成为盐酸青藤碱、淀粉、糊精、乳糖、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁。所制成的缓释剂具有体内血药浓度平稳、副作用减小、给药次数减少、药效持续时间长等优点。
Description
本发明是关于青藤碱的新药物剂型,具体说是有关青藤碱缓释剂及其制备工艺的发明,属于药物领域。
青藤碱是从传统中药青风藤中提取的有效成份制剂,是治疗风湿、类风湿性关节炎及慢性肾炎的有效中药。1996年被正式批准为国家中药保护品种,收载于卫生部药品标准(中药成方制剂)第十八册。由于该品种疗效显著,市场推广好,现已成为全国常用药物。从近几年临床与市场的反馈来看,单一剂型已远远不能满足市场需求,临床医生更是提出,开发长效(缓释)制剂,延长该品种市场寿命,增加品种剂型,更大地适应市场需求。但是由于青藤碱特别是盐酸青藤碱的水溶性较好,在选择缓释剂骨架材料方面并不是一件简单的事情。其难度在于一方面是不容易控制青藤碱的释放速度,另一方面是产品批与批之间的差异大,产品质量难以控制,不能够进行工业化大规模生产。
本发明目的就是为了克服现有的制剂工艺困难,通过对适合于青藤碱的缓释制剂骨架材料、辅料及各组份用量进行选择,发明一种工艺稳定,给药方便,延长药效,减少副作用的缓释剂。
本发明在研制过程中进行了一系列筛选实验研究。首先对缓释剂种类进行选择。
目前适用于工业生产的有:①渗透泵控释片;②膜包衣片;③骨架控释片。
由于,膜包衣片在生产过程中批与批之间的差异较大,也就是包衣层的厚薄对药物溶出度影响很大,不宜选用。而渗透泵控释片需要激光打孔的专门定型设备,生产条件要求较高,因此,我们选择了制备青藤碱的骨架缓释片。
由于可以作为骨架缓释片的骨架材料的物质很多,但并不是每一种都适合于制备盐酸青藤碱的缓释制剂,为此发明人经过一系列的筛选试验,对骨架材料进行了选择。
开始用乙基纤维素为骨架材料,经过一系列实验发现,由于盐酸青藤碱的水溶性较好,用乙基纤维素为骨架材料难以控制其释放速度。
后又选用脂肪性骨架材料,实验结果表明以此材料制备而成的缓释片,不仅生产操作麻烦,而且产品批与批之间的释放度差异很大。不适合工业化生产。
在一系列实验筛选之后,发明人选择了羟丙基甲基纤维素为骨架材料,制备亲水性凝胶骨架缓释片。
另外,发明人在辅料选择的基础上,对于各组份的用量通过正交实验法进行选择,完成了本发明。
本发明缓释剂的组成为:
青藤碱 50—70重量份
淀粉 15—25重量份
糊精 60—80重量份
乳糖 50—70重量份
羟丙基甲基纤维素 80—100重量份
硬脂酸镁 5—10重量份。
上述组合物在制备成缓释片时,可以加入重量80%乙醇,作为润湿剂,其加入的量以能够将各组份混合后制成软材为宜。
本发明所说的青藤碱,可以是人体能够接受的其药用盐,如盐酸青藤碱。
上述组合物的优选重量配比为:
青藤碱 58—61重量份
淀粉 18—20重量份
糊精 68—72重量份
乳糖 62—66重量份
羟丙基甲基纤维素 95—98重量份
硬脂酸镁 5—7重量份。
80%乙醇适量。
本发明选用的乙醇浓度可以是70—90%,但优选80%。
本发明药物的制法如下:
将药物与淀粉、糊精、乳糖、羟丙基甲基纤维素分别粉碎后过筛,混合均匀,用80%的乙醇为润湿剂制软材,用16目筛制粒,湿颗粒在55℃干燥,14目筛整粒,干颗粒加硬脂酸镁混匀后压片,即得。
盐酸青藤碱是治疗风湿及类风湿性关节炎的药物,目前的制剂为肠溶落膜衣片。将其制成缓释制剂后,与普通制剂比较,其主要特点是体内血药浓度平稳,副作用减小,给药次数减少,药效持续时间长等。
实验表明,青藤碱的普通制剂服药初期一段时间内,血药浓度很低,此后,快速释放,血药浓度突然升高,出现一个明显的峰值。而新制剂缓释片在溶出介质中平稳释放,在4小时内达50%左右,12小时基本达完全释放。原制剂与新制剂体外释放度情况见表1和表2。
表1盐酸青藤碱片在磷酸缓冲液中的释放度
时间(min) | 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | 60 | 90 |
溶出度(%) | 2.1 | 6.5 | 15.5 | 70.8 | 95.2 | 96.8 | 96.6 |
表2盐酸青藤碱缓释片在不同介质中的释放度
时间介质 | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 |
水 | 18.7 | 28.4 | 42.4 | 53.2 | 62.7 | 77.6 | 88.9 | 97.2 | 101.0 |
0.1mol/L盐酸液 | 18.0 | 27.3 | 41.1 | 52.0 | 61.0 | 76.3 | 86.9 | 95.7 | 102.4 |
磷酸缓冲液 | 18.4 | 27.7 | 41.2 | 51.6 | 60.1 | 73.8 | 83.9 | 90.8 | 96.4 |
从理论上讲,缓释制剂较普通制剂,具有体内血药浓度平稳,有效血药浓度维持时间长;减少血药浓度“峰谷”现象,从而减轻药物的毒副反应;减少给药次数,方便给药和服用等特点。
从治疗学的顺应上讲,原制剂一日三次服药,患者白天经常容易忘记服药,一日三次服药,理论上讲应是每8小时给药一次,但实际上很困难,白天服药三次的时间间隔较短,晚上服药后到早上时间长,造成清晨和早起时血浓度低。缓释片一日两次服药,减少服药次数,早晚各一次,容易按时服药,维持24小时血药浓度的平稳,故可以克服上述矛盾,利于患者治疗。
上述实验结果证明,本缓释片较原片剂,有较显著的特点:1体外溶液作出试验结果显示:缓释片在水,0.1M盐酸溶液和pH6.8磷酸缓冲液三种介质中均能在12小时内平稳释放;而原制剂(肠溶片)在水和0.1M盐酸液中不溶出,只在pH6.8磷酸缓冲液中溶出,结果是在前30分钟溶出率很低,仅为15%左右,在40—60分钟内快速溶出,在60分钟内基本达到完全溶出。
人体药代动力学及相对生物利用度结果显示:缓释片与原片剂的Cmax值分别为88.7±25.5ng/ml和143.8±34.2ng/ml,证明服药后原剂型血药浓度峰值远远大于缓释片;当血药浓度达稳定状态后,Cssmax缓释片低于普通片(142.2±45.3ng/ml VS 176.2±43.6ng/ml,P<0.05);而Cssmin缓释片高于普通片(78.9±17.7 VS 65.2±13.5ng/ml,P<0.05);缓释片的DF值明显小于普通片(59.3%±20.0% VS 104.9%±22.7%,P<0.05),结果证明,缓释片较原剂型克服了明显的“峰谷”差。和普通片相比,缓释片的相对生物利用度为104%±9%。试验证明:盐酸青藤碱缓释片与原普通片具有生物等效性,缓释片具有明显的缓释特征。
实施例1
处方:
盐酸青藤碱 60.0g
淀粉 19.3g
糊精 70.7g
乳糖 64.0g
羟丙基甲基纤维素 96.0g
硬脂酸镁 6.4g
80%乙醇 500ml
制法:将药物与淀粉、糊精、乳糖、羟丙基甲基纤维素分别粉碎后过筛,混合均匀,用80%的乙醇为润湿剂制软材,用16目筛制粒,湿颗粒在55℃干燥,14目筛整粒,干颗粒加硬脂酸镁混匀后压片,制成1000片即得。
实施例2
处方:
盐酸青藤碱 580克
淀粉 180克
糊精 680克
乳糖 600克
羟丙基甲基纤维素 900克
硬脂酸镁 600克
制法:将药物与淀粉、糊精、乳糖、羟丙基甲基纤维素分别粉碎后过筛,混合均匀,用80%的乙醇适量为润湿剂制软材,用16目筛制粒,湿颗粒在55℃干燥,14目筛整粒,干颗粒加硬脂酸镁混匀后压片,制成10000片即得。
实施例3
处方:
盐酸青藤碱 61克
淀粉 18克
糊精 68克
乳糖 62克
羟丙基甲基纤维素 98克
硬脂酸镁 7克
制法:将药物与淀粉、糊精、乳糖、羟丙基甲基纤维素分别粉碎后过筛,混合均匀,用80%的乙醇适量为润湿剂制软材,用16目筛制粒,湿颗粒在55℃干燥,14目筛整粒,干颗粒加硬脂酸镁混匀后压片,制成1000片即得。
Claims (6)
1、一种青藤碱缓释剂,其特征在于它由下述组份组成:
青藤碱 50-70重量份
淀粉 15-25重量份
糊精 60-80重量份
乳糖 50-70重量份
羟丙基甲基纤维素 80-100重量份
硬脂酸镁 5-10重量份。
2、根据权利要求1的青藤碱缓释剂,其特征在于它由下述组份组成:
青藤碱 58-61重量份
淀粉 18-20重量份
糊精 68-72重量份
乳糖 62-66重量份
羟丙基甲基纤维素 95-98重量份
硬脂酸镁 5-7重量份。
3、根据权利要求1或2的青藤碱缓释剂,其特征在于所述的青藤碱为其药用盐。
4、根据权利要求3的青藤碱缓释剂,其特征在于所说的青藤碱的药用盐为盐酸青藤碱。
5、根据权利要求4的青藤碱缓释剂,其特征在于各组份的重量配比为:
盐酸青藤碱 60.0份
淀粉 19.3份
糊精 70.7份
乳糖 64份
羟丙基甲基纤维素 96.0份
硬脂酸镁 6.4份。
6、一种盐酸青藤碱缓释片的制备方法,其特征在于方法包括:
原料处方:
盐酸青藤碱 60.0g
淀粉 19.3g
糊精 70.7g
乳糖 64.0g
羟丙基甲基纤维素 96.0g
硬脂酸镁 6.4g
80%醇 适量
制法:将药物与淀粉、糊精、乳糖、羟丙基甲基纤维素分别粉碎后过筛,混合均匀,用80%的乙醇为润湿剂制软材,用16目筛制粒,湿颗粒在55℃干燥,14目筛整粒,干颗粒加硬脂酸镁混匀后压片,制成1000片即得。
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