CN107648198A - 一种抗炎抗肿瘤微囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的是要提供一种抗炎抗肿瘤微囊，包括IL‑37基因修饰细胞和在IL‑37基因修饰细胞外包裹的圆形或类圆形的高分子微囊，高分子微囊由外层的PGA聚乙二醇酸层和内层的胶原蛋白层构成，微囊直径为300～600μm，微囊壁的厚度为5～10μm。本发明的抗炎抗肿瘤微囊具有释放最新型的抗炎分子IL‑37的功能。相较单纯的抗炎药物或者蛋白，该微囊能够延长药效，降低毒性，提高生物利用度，并且可吸收,柔韧性好，拉力好，从而有效而且持续性的起到抗炎抗肿瘤的作用且极少产生副作用。

Description

一种抗炎抗肿瘤微囊及其制备方法
技术领域
本发明属于一种人体或动物组织的替代结构及其制备方法，具体涉及一种抗炎抗肿瘤微囊及其制备方法。
背景技术
人白介素-37(IL-37) 是白介素家族中最新的成员之一，于2000年发现，2010年底被正式命名。IL-37属于抗炎症细胞因子，具有广泛的抗炎功效，在限制固有炎症反应(innate inflammation）和抑制获得性免疫（acquired immunity）反应两个方面都起着关键的作用。体外实验研究发现，抑制人细胞内IL-37的正常表达会增加由IL-1，Toll样受体（Toll-link receptor，TRL）和尿酸结晶誘发的炎性细胞因子的表达和释放，包括TNF-α，IL-1α，IL-1ß，IL-6 和G-CSF 。尽管到目前为止在小鼠身上还没有发现与人相对应的 IL-37 基因，但人IL-37 在小鼠体内具有活性。用构建的表达IL-37转基因小鼠(IL37-tg）研究其对不同炎症疾病的影响，结果发现，IL-37-tg 小鼠展现出对多种炎症相关疾病的抵抗力，如内毒素血症，结肠炎，脊髓损伤，代谢综合症，心肌缺血等。此外，注射重组IL-37蛋白质到非IL-37转基因的正常小鼠，可同样地保护由内毒素血症，代谢综合症如肥胖引起的II型糖尿病，急性肺部损伤，脊髓损伤，心肌梗死，哮喘和肝脏缺血等疾病对动物所造成的损伤。还有，很多人类炎症疾病的严重程度和IL-37 在体内的表达量相关联。例如，炎症性肠疾病患者的结肠组织中有IL-37 表达，但健康个体的相应组织中不存在。类风湿关节炎患者体内IL-37水平升高，某些患者的IL-37基因编码区出现突变，他们的下肢关节疾病得分相对无突变的患者要低，暗示这种突变增强了IL-37抗炎症反应的功能。检测感染HIV-1患者的外周血液发现，其IL-37的稳台态（steady state）mRNA浓度相对未感染者要高4倍。这些结果提示炎症会增加机体内IL-37表达，而IL-37表达量的增加有助于对疾病症状的控制。一般认为，IL-37抑制炎症反应的分子机制是通过和IL-18竟争与IL-18受体（IL-18receptor） 的结合。IL-37结合到IL-18Rα上后，复合体会捕捉到孤儿誘捕受体（orphandecoy）IL-1R8 与之结合，随后IL1R8 的TLRb 结合区吸引MyD88 (myeloiddifferentiation factor 88)与之结合. 这一相互间的作用能激活细胞内的信号通路用于阻断炎症的发生，包括对MAPKS和NF-KB的抑制，mTOR 信号通路的抑制以及对抗炎症通路STAT3，Mer and PTEN的激活。同时，因为MyD88分子被困，它参与IL-1和IL-18信号通路的程度也相应降低。IL-37 对抗原特异性获得性免疫的抑制主要是通过耐受树突状细胞的产生。此外，最新的研究表明，IL-37对宫颈癌，肝癌，肾癌，肺癌等恶性肿瘤具有良好的抗癌能力，引入IL-37的开发研究有望对肿瘤的诊断和治疗提供新思路和新途径。 总之，IL-37不仅可能提供一种治疗诸多炎症疾病和肿瘤的新的有效方法，而且还有可能用于炎性疾病和肿瘤的早期检测和诊断。目前未见有IL-37相关的微囊研制报道。
发明内容
本发明的是要提供一种抗炎抗肿瘤微囊，包括IL-37基因修饰细胞和在IL-37基因修饰细胞外包裹的圆形或类圆形的高分子微囊，高分子微囊由外层的PGA聚乙二醇酸层和内层的胶原蛋白层构成，微囊直径为300～600μm，微囊壁的厚度为5～10μm。本发明的抗炎抗肿瘤微囊具有释放最新型的抗炎分子IL-37的功能。相较单纯的抗炎药物或者蛋白，该微囊能够延长药效，降低毒性，提高生物利用度，并且可吸收,柔韧性好，拉力好，从而有效而且持续性的起到抗炎抗肿瘤的作用且极少产生副作用。此外，本发明中单核细胞来源首选为患者自身外周血单核细胞，但若是有患者自身疾病缺陷导致单核细胞不能应用，同样可以采集他人单核细胞使用，因IL-37具有强大的免疫抑制能力，可以极大地抑制不同人之间的免疫排斥反应，故，本发明将不受到细胞来源的限制，因而具有很强的灵活性和适用性，可以广泛交叉应用于不同患者，且易于被接受，其应用必将产生极好的社会效益和经济效益。
为实现以上目的，本发明提供一种抗炎抗肿瘤微囊，包括IL-37基因修饰细胞和在IL-37基因修饰细胞外包裹的圆形或类圆形的高分子微囊，高分子微囊由外层的PGA聚乙二醇酸层和内层的胶原蛋白层构成，微囊直径为300～600μm，微囊壁的厚度为5～10μm。
优选地，外层的PGA聚乙二醇酸层和内层的胶原蛋白层之间可存有CaCl2。
优选地，胶原蛋白层为天然胶原蛋白高分子聚合物。
优选地，IL-37基因修饰细胞为经过IL-37的基因修饰的人体单核细胞。
优选地，IL-37基因修饰细胞为经过IL-37的基因修饰的患者自身单核细胞。
一种抗炎抗肿瘤微囊的制备方法，制备方法依次包括以下主要步骤：a、收集IL-37基因修饰细胞,利用10-50g/L的胶原蛋白溶液重悬IL-37基因修饰细胞，形成悬浮液，调整IL-37基因修饰细胞浓度为1×105-9×105个/毫升；b、利用高压电场微囊发生器使步骤a获得的悬浮液形成直径为300～600μm的微滴状态，然后滴入浓度为1-20g/L的CaCl2溶液中，获得细胞微球聚集体；c、将步骤b获得的细胞微球聚集体加入到浓度为0.1-5g/L的PGA聚乙二醇酸溶液中，作用5-30分钟，获得复合细胞微球聚集体；d、将步骤c获得的复合细胞微球聚集体加入到浓度为约0.01-0.1mol/L的枸橼酸钠溶液中用于液化微囊中心,作用15分钟左右，获得中空的复合细胞微球聚集体；e、将步骤d获得的中空复合细胞微球聚集体用生理盐水清洗，即可获得权利要求1-4任一项所述的抗炎抗肿瘤微囊。
在上述步骤a中IL-37基因修饰细胞，在加入胶原蛋白溶液之前，先经过如下步骤进行处理：将收集的IL-37基因修饰细胞离心后去除上清液，加入3-10ml无菌生理盐水混匀再次清洗，再次离心去上清液，得到清洗后的IL-37基因修饰细胞。
优选地，步骤b制得细胞微球聚集体在步骤c之前，先经过筛网中滤去CaCl2 溶液，并以无菌生理盐水洗涤3次，后滤去洗涤液。
优选地，步骤c制得的复合细胞微球聚集体进入步骤d之前，先经过筛网中滤去PGA聚乙二醇酸溶液，然后用无菌生理盐水洗涤3次，并通过筛网滤去生理盐水。
优选地，将步骤e得到的抗炎抗肿瘤微囊转入含5-20％胎牛血清的DMEM培养基，于3-8％CO2无菌条件下培养。
本发明具有以下优点和效果：
1. 本发明的抗炎抗肿瘤微囊具有释放最新型的抗炎分子IL-37的功能，能够延长药效，降低毒性，提高生物利用度，并且可吸收,柔韧性好，拉力好，从而有效而且持续性的起到抗炎抗肿瘤的作用且极少产生副作用，具有广阔的临床应用前景。
2. 本发明中单核细胞来源首选为患者自身外周血单核细胞，但若是有患者自身疾病缺陷导致单核细胞不能应用，同样可以采集他人单核细胞使用，因IL-37具有强大的免疫抑制能力，可以极大地抑制不同人之间的免疫排斥反应，故，本发明将不受到细胞来源的限制，因而具有很强的灵活性和适用性，可以广泛交叉应用于不同患者，且易于被接受，其应用必将产生极好的社会效益和经济效益。
3、本发明中的PGA聚乙二醇酸为可吸收的高分子化合物, 植入体内水解吸收5-7天剩余张力75%，14天张力消失50%，28-32天张力强度为零。
4、天然胶原蛋白可植入人体内酶解，8-50天基本吸收且吸收良好，具有肌腱特性，柔韧性好，拉力强。
5、结构：细胞外包裹天然胶原蛋白，外层再包裹PGA聚乙二醇酸。胶原蛋白亦可作为细胞生长的基质，使得细胞附着，利于与机体的融合，利于生长和分泌更多因子。
6、IL-37基因修饰细胞:
单核细胞来源广泛,易于分离,然而正常情况下其表达的IL-37量较低,远远不能满足临床的药物治疗浓度需求.我们首先克隆人的IL-37基因，构建质粒后，大量扩增并保存，可以随时使用。而后将之稳定转染到单核细胞后获得个体化的基因修饰细胞,使之大量、过量表达IL-37，并且该基因修饰细胞成为以IL-37蛋白为主要分泌因子的活性细胞而发挥活性功能。这是普通单核细胞所不能比拟的。
7、微囊包裹的作用
首先，微囊包裹起到分子滤过的作用，使得活性细胞的作用点和作用方向更浓缩更专一更明确。
微囊孔径可以使得相对小分子的蛋白（其中由于基因修饰而使得表达量最多的IL-37蛋白）滤出，从而进入疾病部位发挥作用。而大分子物质和一些细胞碎片等则无法从微囊中滤出，从而保证了微囊释放分子治疗疾病的导向性。
其次，对于不同个体来说，微囊包裹还可以起到免疫隔离作用，使得其他人的单核细胞能够用于本例患者，这大大的拓展了本发明的用途。
通常情况下患者患病后其自身的血液细胞可能直接或者间接受到疾病影响而导致功能失常，这时候就需要用到其他人的细胞。而本发明的微囊包裹作用使得该患者进行基因修饰的单核细胞治疗时可以使用他人细胞，从而不会受到供体细胞来源的限制，能够将具有广泛的商业应用价值。
附图说明：
附图1为实施例1的结构示意图。
图中：1、PGA聚乙二醇酸层；2、胶原蛋白层；3、IL-37基因修饰细胞。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明的实施方式。
实施例一
抗炎抗肿瘤微囊包括高分子微囊，该高分子微囊为 PGA聚乙二醇酸层—胶原蛋白层双层半透膜结构，微囊的直径为300μm， 微囊的壁厚为8μm，微囊中开始包裹有10个IL-37基因修饰细胞。
实施例二
抗炎抗肿瘤微囊包括高分子微囊，该高分子微囊为 PGA聚乙二醇酸层—胶原蛋白层双层半透膜结构，微囊的直径为400μm， 微囊的壁厚为6μm，微囊中开始包裹有11个IL-37基因修饰细胞。
实施例三
抗炎抗肿瘤微囊包括高分子微囊，该高分子微囊为 PGA聚乙二醇酸层—胶原蛋白层双层半透膜结构，微囊的直径为500μm， 微囊的壁厚为9μm，微囊中开始包裹有12个IL-37基因修饰细胞。
实施例四
抗炎抗肿瘤微囊包括高分子微囊，该高分子微囊为 PGA聚乙二醇酸层—胶原蛋白层半透膜结构，微囊的直径为600μm， 微囊的壁厚为10μm，微囊中开始包裹有13个IL-37基因修饰细胞。
实施例五
抗炎抗肿瘤微囊的制备方法，a、收集目的细胞,利用20g/L的胶原蛋白溶液重悬细胞，形成悬浮液，调整细胞浓度为约5×105个/毫升；b、利用高压电场微囊发生器使步骤a获得的悬浮液形成直径为300～600μm的微滴状态，然后滴入浓度为10g/L的CaCl2溶液中，获得细胞微球聚集体；c、将步骤b获得的细胞微球聚集体加入到浓度为1g/L的PGA聚乙二醇酸溶液中，作用20分钟，获得复合细胞微球聚集体；d、将步骤c获得的复合细胞微球聚集体加入到浓度为约0.05mol/L的枸橼酸钠溶液中，以液化微囊中心,作用15分钟左右，获得中空的复合细胞微球聚集体；e、将步骤d获得的中空复合细胞微球聚集体用生理盐水清洗，即可获得抗炎抗肿瘤微囊。
实施例八
抗炎抗肿瘤微囊”系由生物活性可吸收微囊包裹IL-37基因修饰的细胞制作而成。我们采用高压电场微囊发生器制作。微囊发生器各项主要参数如下：发生器电压在0-50kV，微量泵推进速度为1-99mm/h，针距（即注射器与液面的距离）0.8~2.5cm。
（1）将细胞进行消化离心后去除上清液，加入5ml无菌生理盐水混匀再次清洗以洗净培养液；
（2）将（1）所得再次离心去上清。加入20g/L胶原蛋白溶液至细胞浓度约5×105/mL；
（3） 经高压电场微囊发生器滴入 11g/L CaCl2溶液中形成微胶球，滴完后静置10min使胶原蛋白与CaCl2 溶液充分作用；
（4）在筛网中滤去CaCl2 溶液，并以无菌生理盐水洗涤3次，后滤去洗涤液；
（5）1mg/ml PGA聚乙二醇酸溶液中作用10min，期间反复轻轻吹打微胶球使其充分作用；
（6）在筛网中滤去PGA聚乙二醇酸溶液，而后以无菌生理盐水洗涤3次；
（7）在筛网中滤去生理盐水，而后在0.05mol/L枸橼酸钠溶液中充分作用15min，以液化微囊中心；
（8）在筛网中滤去枸橼酸钠溶液，而后在无菌生理盐水清洗3min×3次；
（9）在筛网中滤去生理盐水，而后将微囊转入含10％胎牛血清的DMEM培养基，于5％CO2无菌条件下培养，每周换液一次；
（10）在测量微囊直径时，各吸取每组微囊0.1ml，于倒置相差显微镜下应用显微测微尺随机测量10个不同视野的微囊直径，计算其均值即是该组微囊的直径。
以上所述并非对本发明的技术范围作任何限制，凡依据本发明技术实质对以上的实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (9)

1.一种抗炎抗肿瘤微囊，其特征在于：包括IL-37基因修饰细胞和在IL-37基因修饰细胞外包裹的圆形或类圆形的高分子微囊，高分子微囊由外层的PGA聚乙二醇酸层和内层的胶原蛋白层构成，微囊直径为300～600μm，微囊壁的厚度为5～10μm。
2.根据权利要求1的抗炎抗肿瘤微囊，其特征在于：外层的PGA聚乙二醇酸层和内层的胶原蛋白层之间还有CaCl2。
3.根据权利要求1或2的抗炎抗肿瘤微囊，其特征在于：IL-37基因修饰细胞为经过IL-37的基因修饰的人体单核细胞。
4.根据权利要求1或2的抗炎抗肿瘤微囊，其特征在于：IL-37基因修饰细胞为经过IL-37的基因修饰的患者自身单核细胞。
5.一种抗炎抗肿瘤微囊的制备方法，其特征在于：制备方法依次包括以下主要步骤：a、收集IL-37基因修饰细胞,利用10-50g/L的胶原蛋白溶液重悬IL-37基因修饰细胞，形成悬浮液，调整IL-37基因修饰细胞浓度为1×105-9×105个/毫升；b、利用高压电场微囊发生器使步骤a获得的悬浮液形成直径为300～600μm的微滴状态，然后滴入浓度为1-20g/L的CaCl2溶液中，获得细胞微球聚集体；c、将步骤b获得的细胞微球聚集体加入到浓度为0.1-5g/L的PGA聚乙二醇酸溶液中，作用5-30分钟，获得复合细胞微球聚集体；d、将步骤c获得的复合细胞微球聚集体加入到浓度为约0.01-0.1mol/L的枸橼酸钠溶液中用于液化微囊中心,作用15分钟左右，获得中空的复合细胞微球聚集体；e、将步骤d获得的中空复合细胞微球聚集体用生理盐水清洗，即可获得权利要求1-4任一项所述的抗炎抗肿瘤微囊。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于：在上述步骤a中IL-37基因修饰细胞，在加入胶原蛋白溶液之前，先经过如下步骤进行处理：将收集的IL-37基因修饰细胞离心后去除上清液，加入3-10ml无菌生理盐水混匀再次清洗，再次离心去上清液，得到清洗后的IL-37基因修饰细胞。
7.根据权利要求5的制备方法，其特征在于：步骤b制得细胞微球聚集体在步骤c之前，先经过筛网中滤去CaCl2 溶液，并以无菌生理盐水洗涤3次，后滤去洗涤液。
8.根据权利要求5的制备方法，其特征在于：步骤c制得的复合细胞微球聚集体进入步骤d之前，先经过筛网中滤去PGA聚乙二醇酸溶液，然后用无菌生理盐水洗涤3次，并通过筛网滤去生理盐水。
9.根据权利要求5的制备方法，其特征在于：将步骤e得到的抗炎抗肿瘤微囊转入含5-20％胎牛血清的DMEM培养基，于3-8％CO2无菌条件下培养。
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