CN107625925B - 能祛风解表健胃消食的中药组合物及其制备工艺与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种能祛风解表健胃消食的中药组合物及制备工艺与应用。按原料质量份计，该中药组合物包括炒六神曲、麦芽、炒山楂、广藿香、醋制香附、陈皮、炒苍术、紫苏叶、槟榔、桔梗、姜制厚朴、白芷、姜半夏、茯苓、砂仁、豆蔻、甘草；炒六神曲用其六神曲多糖，剩余原料直接粉碎用。与现有技术相比，本发明在已有组方上对六神曲进行了精制；利用六神曲多糖含有较多的羧基，可以和金属离子进行络合，抑制其催化氧化作用，增加抗氧化作用；同时，六神曲多糖具有较好的粘性，在制片时，可以不用加入粘合剂，也能很好地进行制粒，而在其是进行入胃肠道后，与胃酸接触，减弱网状致密结构，粘性明显下降，又便于片剂崩解，无需崩解剂，能使药物快速溶出。

Description

能祛风解表健胃消食的中药组合物及其制备工艺与应用

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及到一种能祛风解表健胃消食的中药组合物及制备工艺与应用。

背景技术

六神曲，又称神曲，具有健脾消食，行气和中的功效，其制备过程：用鲜青蒿、鲜苍耳、鲜辣蓼各12斤，切碎；赤小豆碾末、杏仁去皮研各6斤，混合拌匀，入麦麸100斤，白面60斤，加水适量，揉成团块，压平后用稻草或麻袋覆盖，使之发酵，至外表长出黄色菌丝时取出，切成约3厘米见方的小块，晒干即成。取其健脾除湿之功效，六神曲经常炒用：取麸皮撒匀于热锅内，待起烟时，将神曲倒入，炒至黄色，取出，筛去麸皮，放凉；或不加麸皮，炒至黄色亦可。

药理研究发现，六神曲及其复方制剂具有扶植双歧杆菌等有益菌生长、抑制肠杆菌等非专性厌氧菌增殖的作用，而且，还可升高回肠组织中超氧化物歧化酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮的水平，降低丙二醛的浓度。由此可见，六神曲及其复方制剂具有调整脾虚小鼠肠道菌群失调的作用，也具有减少氧化自由基对机体损伤的能力。六神曲的化学成分研究较少，目前多数认为：神曲为酵母制剂，含有酵母菌、酶类、维生素B复合体、麦角固醇、挥发油、苷类等。由于技术所限，科研人员对神曲有效成分的研究都集中在青蒿素、槲皮素及芦丁等非极性化合物上，很少对其水溶性成分，尤其是多糖方面进行研究。随着研究的深入，发现越来越多的水溶性大分子，如多糖和蛋白质类，也具有多种生理活性。

为了加强理气化湿的功效，使六神曲能得到更广的应用，建神曲在六神曲发酵前又添加了许多理气燥湿的药，其组成:面粉、苦杏仁、赤小豆、鲜青蒿、鲜苍耳草、鲜辣蓼、广陈皮、生姜、青皮、猪苓、香薷、枳实、杉木皮、藿香、白术、浮小麦、枳壳、苍术、麦芽、扁豆、白酒曲、香附米、丁香、砂仁、茯苓、山楂、泽泻、槟榔、半夏。建神曲的药味都要经过发酵，里面许多成分尤其是挥发成分已经丧失，燥湿和解表功能减弱。后来，研究人员将发酵后的六神曲直接与理气燥湿的中药饮片配伍，制成各种神曲茶，保留了较好的强理气化湿作用。目前的神曲茶是块状茶，要经热水溶后，拌匀再喝，其崩解性能不好，饮用者等待时间过长，市场受限。

发明内容

针对上述问题，本发明对六神曲的水溶性多糖成分进行了研究，并且将建神曲的组方进行了改进，提供了一种能祛风解表健胃消食的中药组合物及制备工艺与应用。

本发明所述的能祛风解表健胃消食的中药组合物，按原料质量份计，包括2000-3250份炒六神曲、250份麦芽、138份炒山楂、125份广藿香、125份醋制香附、125份陈皮、125份炒苍术、125份紫苏叶、94份槟榔、94份桔梗、63份姜制厚朴、63份白芷、63份姜半夏、63份茯苓、47份砂仁、31.5份豆蔻、32份甘草；炒六神曲用其六神曲多糖，剩余原料直接粉碎用；六神曲多糖的制备方法为：取炒六神曲，粉碎成80目，用8倍量的水煮1h，提取2次，过滤，得滤渣，滤渣用1%Na₂ CO₃于50℃搅拌2h，离心，上清液用盐酸调pH为2，静置后过滤，得滤渣，乙醇洗后减压干燥，得粗品，用5倍量水热溶，再经DEAE纤维素阴离子柱层析，先用0.05mol/L的NaCl进行洗脱5倍量体积，弃去，再用0.1mol/L的NaCl进行洗脱并收集第7-10倍量体积，减压干燥，6-10倍量水热溶，放冷后析出沉淀，分离沉淀即得。

本发明所述的能祛风解表健胃消食的中药组合物的制备工艺，包括以下步骤：1）取炒六神曲，粉碎成80目，用8倍量的水煮1h，提取2次，过滤，得滤渣，滤渣用1%Na₂ CO₃于50℃搅拌2h，离心，上清液用盐酸调pH为2，静置后过滤，得滤渣，乙醇洗后减压干燥，得粗品，用5倍量水热溶，再经DEAE纤维素阴离子柱层析，先用0.05mol/L的NaCl进行洗脱5倍量体积，弃去，再用0.1mol/L的NaCl进行洗脱并收集第7-10倍量体积，减压干燥，6-10倍量水热溶，放冷后析出沉淀，分离沉淀，得六神曲多糖；2）取麦芽、炒山楂、广藿香、醋制香附、陈皮、炒苍术、紫苏叶、槟榔、桔梗、姜制厚朴、白芷、姜半夏、茯苓、砂仁、豆蔻、甘草，粉碎成细粉；3）取六神曲多糖及步骤2）所述细粉，混合均匀，即可。

本发明所述能祛风解表健胃消食的中药组合物制成的茶剂，其制备方法包括以下步骤：1）取麦芽、炒山楂、广藿香、醋制香附、陈皮、炒苍术、紫苏叶、槟榔、桔梗、姜制厚朴、白芷、姜半夏、茯苓、砂仁、豆蔻、甘草，粉碎成细粉；2）混合：将六神曲多糖及其30倍重量的填充剂、5倍重量的甜味剂，与上述药材细粉混匀，得混合物；3）制粒：向上述混合物中加入60%-80%的乙醇水溶液作润湿剂，制软材，过筛得湿颗粒，冷冻干燥，整粒，得干颗粒；4）压块：将上述干颗粒进行压成小块。

本发明所述能祛风解表健胃消食的中药组合物制成的茶剂，填充剂选自乳糖、微晶纤维素及预胶化淀粉中的一种或几种。

本发明所述能祛风解表健胃消食的中药组合物制成的茶剂，甜味剂选自蔗糖、甜菊糖及甘草酸二钠中的一种或几种。

本发明所述能祛风解表健胃消食的中药组合物的应用，用于能祛风解表或健胃消食药物的制备。

六神曲多糖的制备方法为：取炒六神曲，粉碎成80目，用8倍量的水煮1h，提取2次，过滤，得滤渣，滤渣用1%Na₂ CO₃于50℃搅拌2h，离心，上清液用盐酸调pH为2，静置后过滤，得滤渣，乙醇洗后减压干燥，得粗品，用5倍量水热溶，再经DEAE纤维素阴离子柱层析，先用0.05mol/L的NaCl进行洗脱5倍量体积，弃去，再用0.1mol/L的NaCl进行洗脱并收集第7-10倍量体积，减压干燥，6-10倍量水热溶，放冷后析出沉淀，分离沉淀即得。

与现有技术相比，本发明所述的能祛风解表健胃消食的中药组合物在已有组方上对六神曲进行了精制，得到六神曲多糖；利用六神曲多糖含有较多的羧基，可以和金属离子进行络合，抑制其催化氧化作用，增加抗氧化作用；同时，六神曲多糖具有较好的粘性，在制片时，可以不用加入粘合剂，也能很好地进行制粒，而在其是进行入胃肠道后，与胃酸接触，减弱网状致密结构，粘性明显下降，又便于片剂崩解，无需崩解剂，能使药物快速溶出。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明所述的能祛风解表健胃消食的中药组合物及制备工艺与应用做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。

六神曲多糖的制备

取六神曲，粉碎成60目，用8倍量的水煮1h，提取2次，过滤，得滤渣，滤渣用1%Na₂ CO₃于50℃搅拌2h，离心，上清液用盐酸调pH为2，静置后过滤，得滤渣，乙醇洗后减压干燥，得粗品，用5倍量水热溶，再经DEAE纤维素阴离子柱层析，先用0.05mol/L的NaCl进行洗脱5倍量体积，弃去，再用0.1mol/L的NaCl进行洗脱并收集第7-10倍量体积，减压干燥，8倍量60℃水热溶，放冷后析出沉淀，分离沉淀即得。每1g多糖约相当于原材料216g。

实施例1

能祛风解表健胃消食的中药组合物制成的茶剂，其制备方法包括以下步骤：1）取250份麦芽、138份炒山楂、125份广藿香、125份醋制香附、125份陈皮、125份炒苍术、125份紫苏叶、94份槟榔、94份桔梗、63份姜制厚朴、63份白芷、63份姜半夏、63份茯苓、47份砂仁、31.5份豆蔻、32份甘草，粉碎成细粉；2）混合：将15份六神曲多糖及450份的微晶纤维素、75份的甜菊糖混合，再与上述药材细粉混匀，得混合物；3）制粒：向上述混合物中加入70%的乙醇水溶液作润湿剂，制软材，过筛得湿颗粒，冷冻干燥，整粒，得干颗粒；4）压块：将上述干颗粒进行压成小块。

实施例2

能祛风解表健胃消食的中药组合物制成的茶剂，其制备方法包括以下步骤：1）取250份麦芽、138份炒山楂、125份广藿香、125份醋制香附、125份陈皮、125份炒苍术、125份紫苏叶、94份槟榔、94份桔梗、63份姜制厚朴、63份白芷、63份姜半夏、63份茯苓、47份砂仁、31.5份豆蔻、32份甘草，粉碎成细粉；2）混合：将15份六神曲多糖及450份的乳糖、75份的蔗糖混合，再与上述药材细粉混匀，得混合物；3）制粒：向上述混合物中加入70%的乙醇水溶液作润湿剂，制软材，过筛得湿颗粒，冷冻干燥，整粒，得干颗粒；4）压块：将上述干颗粒进行压成小块。

实施例3

能祛风解表健胃消食的中药组合物制成的茶剂，其制备方法包括以下步骤：1）取250份麦芽、138份炒山楂、125份广藿香、125份醋制香附、125份陈皮、125份炒苍术、125份紫苏叶、94份槟榔、94份桔梗、63份姜制厚朴、63份白芷、63份姜半夏、63份茯苓、47份砂仁、31.5份豆蔻、32份甘草，粉碎成细粉；2）混合：15份将六神曲多糖及450份的预胶化淀粉、75份甘草酸二钠混合，再与上述药材细粉混匀，得混合物；3）制粒：向上述混合物中加入70%的乙醇水溶液作润湿剂，制软材，过筛得湿颗粒，冷冻干燥，整粒，得干颗粒；4）压块：将上述干颗粒进行压成小块。

对照组1

能祛风解表健胃消食的中药组合物制成的茶剂，其制备方法包括以下步骤：1）取250份麦芽、138份炒山楂、125份广藿香、125份醋制香附、125份陈皮、125份炒苍术、125份紫苏叶、94份槟榔、94份桔梗、63份姜制厚朴、63份白芷、63份姜半夏、63份茯苓、47份砂仁、31.5份豆蔻、32份甘草，粉碎成细粉；2）混合：将3240份六神曲及450份的微晶纤维素、75份的甜菊糖混合，再与上述药材细粉混匀，得混合物；3）制粒：向上述混合物中加入70%的乙醇水溶液作润湿剂，制软材，过筛得湿颗粒，冷冻干燥，整粒，得干颗粒；4）压块：将上述干颗粒进行压成小块。

对照组2

能祛风解表健胃消食的中药组合物制成的茶剂，其制备方法包括以下步骤：1）取250份麦芽、138份炒山楂、125份广藿香、125份醋制香附、125份陈皮、125份炒苍术、125份紫苏叶、94份槟榔、94份桔梗、63份姜制厚朴、63份白芷、63份姜半夏、63份茯苓、47份砂仁、31.5份豆蔻、32份甘草，粉碎成细粉；2）混合：将15份海藻酸钠及450份的微晶纤维素、75份的甜菊糖混合，再与上述药材细粉混匀，得混合物；3）制粒：向上述混合物中加入70%的乙醇水溶液作润湿剂，制软材，过筛得湿颗粒，冷冻干燥，整粒，得干颗粒；4）压块：将上述干颗粒进行压成小块。

六神曲多糖的结构分析

在硼砂-氢氧化钠缓冲液（pH10）中，六神曲多糖在乙酸纤维膜上电流时均由负极向正极移动，甲苯胺兰溶液染色，电泳图呈单一色带。经葡聚糖凝胶G-100柱层析，洗脱曲线也呈单一峰，以不同分子量的葡聚糖为参比，绘制标准曲线，通过柱内水体积及柱外水体积，计算分子量为11200-11800u。取六神曲多糖进行酸水解，TLC显示有三种单糖，经氢谱及对照品对照，鉴定为D-葡萄糖、L-鼠李糖和D-葡萄糖醛酸，衍生化后气相色谱测得三者摩尔比约为9:1:3。通过甲基化分析，所有D-葡萄糖3位OH均未被甲基化，部分D-葡萄糖6位也未被甲基化，说明D-葡萄糖是以1→3连接存于主链，并有的在6位连接支链；L-鼠李糖和D-葡萄糖醛酸全甲基化，说明是以单糖形式直接连于D-葡萄糖6位。通过高分辨氢谱，糖端基碳原子的氢原子化学移动除鼠李糖外均大于5ppm，说明D-葡萄糖之间及其与D-葡萄糖醛酸之间的连接均为β构型，D-葡萄糖和L-鼠李糖之间为连接为α构型。各单糖的连接顺序及重复单元在进一步研究当中。用毛细管粘度计测得：浓度1mg/L六神曲多糖30℃下的特性粘度为70.8cp。

六神曲多糖的药理研究

1、对阿托品致胃肠运动障碍小鼠小肠推进率、胃排空率的影响：SD雄性小鼠适应性喂养1周，按照完全随机法将70只小鼠分为7组，分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组、六神曲多糖组（高、中、低剂量）、六神曲组。六神曲多糖组灌服相应药物，药物浓度分别为12mg/ml、6mg/ml、3mg/ml，给药体积均为0.1mL/10g，六神曲组灌服相应药物，药物浓度为0.45g/ml，给药体积均为0.3mL/10g，正常对照组和模型对照组灌服等体积蒸馏水，阳性对照组给予0.4mg/ml吗丁啉药液，4ml/Kg，每日1次，连用3天。末次给药前小鼠禁食18h，可自由饮水。末次给药30min后，除了正常对照组外，分别腹腔注射相当于0.6mg/Kg生药的硫酸阿托品药液及，正常对照组给予生理盐水，30min后，每只小鼠灌胃0.04%酚红溶液(含10%明胶)0.25ml，20min后处死动物，同时取出胃及小肠，将小肠平铺于光滑玻璃板上，滴注NaOH溶液，以酚红在小肠中的移行距离与小肠全长的百分比乘以100%作为小肠推进百分率。胃置于25 ml 0.5mol/ L 的NaOH溶液中，沿胃大弯剪开胃，充分洗出胃内容物，取5ml离心(3000rpm 10分钟)，吸上清液用8453分光光度计于560nm波长比色，测其吸光度，进行胃排空率计算。结果见表1。

表1 对阿托品致胃肠运动障碍小鼠小肠推进率、胃排空率的影响（`x±s)

组别	N	胃排空率（%）	小肠推进率（%）
				正常对照组	10	85.87±2.24	88.05±12.40
模型对照组	8	28.328±3.57**	30.38±4.68**
				阳性对照组	9	86.12±6.86<sup>##</sup>	87.90±7.75<sup>##</sup>
高剂量组	9	84.12±11.06	85.72±9.33
				中剂量组	9	83.32±8.12	84.11±8.99
低剂量组	8	79.01±6.59<sup>#</sup>	78.56±13.70<sup>#</sup>
				六神曲组	8	78.15±8.24<sup>##</sup>	76.25±9.11<sup>##</sup>

*:与正常组相比；^#：与模型组相比；*or^#：P<0.05;**or^##：P<0.01.

2、对小鼠亚急性衰老模型的影响：取小鼠70只，称重，随机分为7 组，每组10只，雌雄各半，分为正常对照组、模型对照组、阳性对照组、六神曲多糖组（高、中、低剂量）、六神曲组。除正常对照组外，其余小鼠均每日皮下注射 5% D- 半乳糖 0.5ml/只，连续6 周， 造成小鼠亚急性衰老模型， 并于造模同时开始灌胃给药，六神曲多糖组灌服相应药物，药物浓度分别为12mg/ml、6mg/ml、3mg/ml，给药体积均为0.1mL/10g， 六神曲组灌服相应药物，药物浓度为0.45g/ml，给药体积均为0.3mL/10g，阳性对照组灌胃给予维生素 E 200mg/kg，正常对照及模型组灌胃等容量蒸馏水， 连续给药 6周。末次灌胃给药后 24h， 采血分离血清，测定小鼠血清中 SOD活力及 MDA水平。结果见表2。

表2 D-半乳糖致亚急性衰老小鼠血清中 SOD及 MDA水平的影响（`x±s)

组别	N	SOD（U/ml）	MDA（nmol/ml）
				正常对照组	10	463.97±8.42	5.81±0.33
模型对照组	9	352.2±6.12**	9.67±0.49**
				阳性对照组	10	461.36±4.14<sup>##</sup>	6.11±0.35<sup>##</sup>
高剂量组	10	462.09±9.13	5.97±0.43
				中剂量组	9	459.19±7.97<sup>#</sup>	6.31±0.49<sup>#</sup>
低剂量组	10	417.56±6.87<sup>##</sup>	7.56±0.70<sup>##</sup>
				六神曲组	10	373.79±4.71<sup>##</sup>	9.11±0.38<sup>##</sup>

*:与正常组相比；^#：与模型组相比；*or^#：P<0.05;**or^##：P<0.01.

神曲茶崩解时限测定

测定方法：将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水,调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取实施例1-2及对照组1-2制得的产品，分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，记录崩解时限。结果见表3。

表3 神曲茶块的崩解时限

组别	N	崩解时间
			实施例1	6	4.7min
实施例2	6	5.1min
			对照组1	6	10.7 min
对照组2	6	12.1 min

Claims (5)

1.一种能祛风解表健胃消食的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下质量份的原料计算：2000-3250份炒六神曲、250份麦芽、138份炒山楂、125份广藿香、125份醋制香附、125份陈皮、125份炒苍术、125份紫苏叶、94份槟榔、94份桔梗、63份姜制厚朴、63份白芷、63份姜半夏、63份茯苓、47份砂仁、31.5份豆蔻、32份甘草；炒六神曲用其六神曲多糖，剩余原料直接粉碎用；六神曲多糖的制备方法为：取炒六神曲，粉碎成80目，用8倍量的水煮1h，提取2次，过滤，得滤渣，滤渣用1％Na₂ CO₃于50℃搅拌2h，离心，上清液用盐酸调pH为2，静置后过滤，得滤渣，乙醇洗后减压干燥，得粗品，用5倍量水热溶，再经DEAE纤维素阴离子柱层析，先用0.05mol/L的NaCl进行洗脱5倍量体积，弃去，再用0.1mol/L的NaCl进行洗脱并收集第7-10倍量体积，减压干燥，6-10倍量水热溶，放冷后析出沉淀，分离沉淀即得。

2.如权利要求1所述中药组合物的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：1)取炒六神曲，粉碎成80目，用8倍量的水煮1h，提取2次，过滤，得滤渣，滤渣用1％Na₂ CO₃于50℃搅拌2h，离心，上清液用盐酸调pH为2，静置后过滤，得滤渣，乙醇洗后减压干燥，得粗品，用5倍量水热溶，再经DEAE纤维素阴离子柱层析，先用0.05mol/L的NaCl进行洗脱5倍量体积，弃去，再用0.1mol/L的NaCl进行洗脱并收集第7-10倍量体积，减压干燥，6-10倍量水热溶，放冷后析出沉淀，分离沉淀，得六神曲多糖；2)取麦芽、炒山楂、广藿香、醋制香附、陈皮、炒苍术、紫苏叶、槟榔、桔梗、姜制厚朴、白芷、姜半夏、茯苓、砂仁、豆蔻、甘草，粉碎成细粉；3)取六神曲多糖及步骤2)所述细粉，混合均匀，即可。

3.如权利要求1所述中药组合物制成的茶剂，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：1)取麦芽、炒山楂、广藿香、醋制香附、陈皮、炒苍术、紫苏叶、槟榔、桔梗、姜制厚朴、白芷、姜半夏、茯苓、砂仁、豆蔻、甘草，粉碎成细粉；2)混合：将六神曲多糖及其30倍重量的填充剂、5倍重量的甜味剂混合，再与上述药材细粉混匀，得混合物；3)制粒：向上述混合物中加入60％-80％的乙醇水溶液作润湿剂，制软材，过筛得湿颗粒，冷冻干燥，整粒，得干颗粒；4)压块：将上述干颗粒进行压成小块。

4.如权利要求3所述中药组合物制成的茶剂，其特征在于，填充剂选自乳糖、微晶纤维素及预胶化淀粉中的一种或几种。

5.如权利要求3所述中药组合物制成的茶剂，其特征在于，甜味剂选自蔗糖、甜菊糖及甘草酸二钠中的一种或几种。