CN107602432B - 一种可溶性水凝胶用交联剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可用于制备可溶性水凝胶敷料的交联剂及其制备方法，该交联剂分子结构中含有可发生“巯基‑巯酯交换反应”的巯酯基团和可交联聚合的双键基团。本发明同时公开了该交联剂在水凝胶和水凝胶敷料的应用方法。本发明涉及的可用于制备可溶性水凝胶敷料的交联剂，将该交联剂应用于水凝胶材料中，可获得具有可溶性的水凝胶材料。将本发明的交联剂应用于水凝胶敷料中，可实现水凝胶敷料在伤口上的原位溶解，在更换敷料时不易造成二次伤害。
Description
技术领域
本发明涉及一种可溶性水凝胶用交联剂及其制备方法和应用，具体涉及一种分子结构中含有巯酯基团的烯类交联剂及其制备方法和应用。
背景技术
传统的伤口敷料是由天然植物纤维或动物毛类物质构成，如纱布、棉垫、羊毛、各类油纱布等，这类敷料只是暂时性的覆盖材料，都需在一定的时间内加以更换。然而，这些伤口敷料在更换时容易发生与伤口相互沾黏之情况，因此在撕除敷料的同时有可能一并撕开新生的上皮细胞或已逐渐愈合的伤口，导致使用者疼痛难耐，且相当不利于伤口之自然复原。
水凝胶医用敷料是近年来发展起来的一种新型创伤敷料，与目前临床上所用的传统的纱布敷料等相比，水凝胶敷料能够缩短伤口愈合的时间，减轻患者的疼痛，促进伤口更好的愈合，并且透气保湿，加之透明性好，方便观察伤口的愈合情况等优点，得到各国的普遍重视。但对于烧伤较为严重的患者来说，在伤口护理时，仍需要进行敷料人工机械更换和清创，难免会造成新上皮组织的创伤，延迟愈合和增加患者痛苦。
由此可见能否发明出具有可溶解性的水凝胶敷料，在更换时不易造成二次伤害，成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的之一，提供一种可用于制备可溶性水凝胶敷料的交联剂，该交联剂分子结构中含有可发生“巯基-巯酯交换反应”的巯酯基团和可交联聚合的双键基团；
本发明的另一目的是，提供该交联剂的制备方法及其在水凝胶和水凝胶敷料的应用方法。
本发明的目的通过以下方式来完成：
一种可溶性水凝胶用交联剂，其结构用如下通式表示：
式中，R1为氢或甲基；
R为—(CH2CH2)n—，或—(CH2)y(CH2CH2O)x (CH2)y—，其中，n为1~10，x为1~5000，y为0~10。
一种可溶性水凝胶用交联剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将双琥珀酰亚胺酯化合物、巯基乙酸、N,N-二异丙基乙胺、溶剂A混合，室温搅拌反应2~24h，得到混合物；然后，利用10%氯化钠溶液对混合物进行水洗，利用硫酸钠对水洗后有机层进行干燥，蒸发溶剂，并将残余物通过在乙醚中沉淀纯化，得到中间体(可强调产率大于92%)；
在所述步骤（1）中，双琥珀酰亚胺酯化合物、巯基乙酸、N,N-二异丙基乙胺、溶剂A的质量比为1：（0.5~5）：（0 .01~1）：（1~10）；
在所述步骤（1）中，所述的溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、丁酮的至少一种；
在所述步骤（1）中，所述双琥珀酰亚胺酯化合物结构为：
，
其中R为—(CH2CH2)n—，或—(CH2)y(CH2CH2O)x (CH2)y—，其中，n为1~10，x为1~5000，y为0~10；
在所述步骤（1）中，所述中间体结构为：
，
其中R为—(CH2CH2)n—，或—(CH2)y(CH2CH2O)x (CH2)y—，其中，n为1~10，x为1~5000，y为0~10；
（2）将中间体、单体S、催化剂、阻聚剂、溶剂B混合，10~80℃条件下搅拌反应2~24h，蒸发溶剂，并将残余物在乙醚中沉淀，得到可溶性水凝胶用交联剂；
在所述步骤（2）中，中间体、单体S、催化剂、阻聚剂、溶剂B的质量比为1：（2~8）：（0.01~1）：（0 .01~1）：（1~10）；
在所述步骤（2）中，所述的单体S为丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸羟乙酯的至少一种；
在所述步骤（2）中，所述的催化剂为硫酸、氯化铁、对甲基苯磺酸,氯化亚砜、固体超强酸的至少一种；
在所述步骤（2）中，所述的阻聚剂为对苯二酚、对苯醌、2-叔丁基对苯二酚、硫酸钠、硫化钠、硫氰酸铵的至少一种；
在所述步骤（2）中，所述的溶剂B为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、水的至少一种。
一种根据权利要求1~2任一项所述的可溶性水凝胶用交联剂的使用方法，其特征在于具体工艺步骤为：
（a）将可聚合水性单体、可溶性水凝胶用交联剂、水、引发剂，增稠剂混合，制备成混合溶液；
（b）将混合溶液均匀涂布于基材上，形成胶体涂层；使胶体涂层在引发剂的作用下发生交联反应，在基材上形成水凝胶层；
（c）将基材上的水凝胶层浸泡于半胱氨酸衍生物的水溶液中，基材上的水凝胶层溶解；
在所述步骤（a）中，可聚合水性单体、可溶性水凝胶用交联剂、水、引发剂，增稠剂的质量比为1：（0.01~1）：（1~100）：（0.005~0.1）：（0.005~0.1）；
在所述步骤（a）中，所述的引发剂为光引发剂、热引发剂的至少一种；
所述热引发剂为过硫酸盐，也可是氧化还原引发体系。如过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵。这些水溶性引发剂可以混合使用，也可以和还原性物质如亚铁离子、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等配合使用。其可以在30~90℃条件下反应1~20小时引发聚合单体聚合反应。
所述光引发剂为水性光引发剂，主要类型包括芳酮类，包括二苯酮衍生物、硫杂蒽酮衍生物、烷基芳酮衍生物、苯偶酰衍生物等。水性光引发剂可通过在普通光引发剂中引入铵盐或磺酸盐官能团，使之与水相溶，制成水性光引发剂。本发明的光引发剂优选2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮和2-酮戊二酸。其可以在紫外线光波范围：180~480nm，紫外光强度为10~300 mW/cm2，照射时间3~200秒的条件下引发交联反应使可聚合单体聚合。
在所述步骤（a）中，所述增稠剂为羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、锂藻土、硅酸镁锂、硅酸镁铝、聚丙烯酰胺中的至少一种；
在所述步骤（a）中，所述可聚合水性单体，其可选择性较多，可包含：2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、（3-丙烯酰胺丙基）三甲基氯化铵、2-丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵，聚乙二醇甲基丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯；
在所述步骤（c）中，所述的半胱氨酸衍生物为半胱氨酸甲酯和半胱氨酸乙酯的至少一种；
所述的半胱氨酸衍生物的水溶液的浓度为0.1~90%。
所述的可溶性水凝胶用交联剂在水凝胶敷料中的应用。
水凝胶在溶解剂作用下可实现溶解效果，其反应机理主要通过水凝胶化学结构中的硫酯键和溶解剂结构中的半光氨酸之间利用“自然化学连接”(native chemicalligation)的原理进行自发的反应，反应过程先后经历硫醇-硫酯交换、分子内SN酰基化重排等步骤（张琪, 于海珠, 石景. 脯氨酸硫酯自然化学连接反应中的轨道相互作用[J].物理化学学报, 2013, 29(11):2321-2331.），其反应过程原理如下所示：
自然化学连接（Native Chemical Ligation, NCL）原理示意
相对于现有技术，本发明具有如下优点和有益效果：
1、本发明涉及的可用于制备可溶性水凝胶敷料的交联剂，该交联剂分子结构中含有可发生“巯基-巯酯交换反应”的巯酯基团和可交联聚合的双键基团，将该交联剂应用于水凝胶材料中，可获得具有可溶性的水凝胶材料；
2、将本发明的交联剂应用于水凝胶敷料中，可实现水凝胶敷料在伤口上的原位溶解，在更换敷料时不易造成二次伤害。
附图说明
图1为实施例1可溶性水凝胶用交联剂的合成反应过程示意图；
图2为实施例5水凝胶状态的前后变化图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例子对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
（1）将100g聚乙二醇二琥珀酰亚胺碳酸酯（2000Da）、50g巯基乙酸、100g N,N-二异丙基乙胺、1000g二氯乙烷混合，室温搅拌反应24h，得到混合物；然后，利用10%氯化钠溶液对混合物进行水洗，利用硫酸钠对水洗后有机层进行干燥，蒸发溶剂，并将残余物通过在乙醚中沉淀纯化，得到中间体(产率=96%)；
（2）将10g中间体、80g甲基丙烯酸羟乙酯、0.1g对甲基苯磺酸、0.1g对苯二酚、100g二氯乙烷混合， 80℃条件下搅拌反应2h，蒸发溶剂，并将残余物在乙醚中沉淀，得到可溶性水凝胶用交联剂。
合成反应过程示意图如附图1所示，该可溶性水凝胶用交联剂结构为：
，
实施例2
（1）将100g聚乙二醇二琥珀酰亚胺碳酸酯（1000Da）、500g巯基乙酸、1g N,N-二异丙基乙胺、100g二氯甲烷混合，室温搅拌反应2h，得到混合物；然后，利用10%氯化钠溶液对混合物进行水洗，利用硫酸钠对水洗后有机层进行干燥，蒸发溶剂，并将残余物通过在乙醚中沉淀纯化，得到中间体(产率=98%)；
（2）将10g中间体、20g甲基丙烯酸羟乙酯、10g对甲基苯磺酸、0.1g对苯醌、10g乙酸乙酯混合，10℃条件下搅拌反应12h，蒸发溶剂，并将残余物在乙醚中沉淀，得到可溶性水凝胶用交联剂。
该可溶性水凝胶用交联剂结构为：
，
实施例3
（1）将100g双琥珀酰亚胺辛二酸酯、100g巯基乙酸、50gN,N-二异丙基乙胺、500g丁酮混合，室温搅拌反应12h，得到混合物；然后，利用10%氯化钠溶液对混合物进行水洗，利用硫酸钠对水洗后有机层进行干燥，蒸发溶剂，并将残余物通过在乙醚中沉淀纯化，得到中间体(产率=95%)；
（2）将10g中间体、50g甲基丙烯酸羟乙酯、5g对甲基苯磺酸、5g2-叔丁基对苯二酚、50g水混合，40℃条件下搅拌反应12h，蒸发溶剂，并将残余物在乙醚中沉淀，得到可溶性水凝胶用交联剂。
该可溶性水凝胶用交联剂结构为：
实施例4
（1）将100g双琥珀酰亚胺戊二酸酯、250g巯基乙酸、8gN,N-二异丙基乙胺、200g氯仿混合，室温搅拌反应10h，得到混合物；然后，利用10%氯化钠溶液对混合物进行水洗，利用硫酸钠对水洗后有机层进行干燥，蒸发溶剂，并将残余物通过在乙醚中沉淀纯化，得到中间体(产率=99%)；
（2）将10g中间体、30g甲基丙烯酸羟乙酯、1g氯化铁、9g硫氰酸铵、60g二氯乙烷混合，60℃条件下搅拌反应15h，蒸发溶剂，并将残余物在乙醚中沉淀，得到可溶性水凝胶用交联剂。该可溶性水凝胶用交联剂结构为：
实施例5
一种可溶性水凝胶用交联剂的使用方法，步骤为：
（a）将10g乙烯基吡咯烷酮、5g甲基丙烯酸-2-羟乙酯、2g实施例1合成的可溶性水凝胶用交联剂、500g水、0.5g光引发剂2959(2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)、0.1g羟乙基纤维素混合，制备成混合溶液；
（b）将2g混合溶液装入玻璃瓶内，在紫外光作用下发生交联反应，在瓶内形成固定形状的水凝胶层；
（c）往瓶内水凝胶层加入0.5g半胱氨酸甲酯水溶液(浓度为10%)，水凝胶层溶解，呈现出可流动状态。
水凝胶状态的前后变化，如附图2所示。
实施例6
一种可溶性水凝胶用交联剂的使用方法，步骤为：
（a）将10g甲基丙烯酸-2-羟乙酯、5g丙烯酸、1g实施例1合成的可溶性水凝胶用交联剂、1000g水、0.2g过硫酸铵，0.5g锂藻土混合，制备成混合溶液；
（b）将混合溶液均匀涂布于基材上，形成胶体涂层；使胶体涂层在80℃条件下发生交联反应6h，在基材上形成水凝胶层；
（c）将基材上的水凝胶层浸泡于半胱氨酸乙酯的水溶液(浓度为20%)中，基材上的水凝胶层溶解。
实施例7
一种可溶性水凝胶用交联剂的使用方法，步骤为：
（a）将10gN,N-二甲基丙烯酰胺、2g实施例1合成的可溶性水凝胶用交联剂、800g水、0.5g过硫酸铵、2g亚硫酸氢钠、0.2g聚丙烯酰胺混合，制备成混合溶液；
（b）将混合溶液均匀涂布于基材上，形成胶体涂层；使胶体涂层在40℃条件下发生交联反应8h，在基材上形成水凝胶层；
（c）将基材上的水凝胶层浸泡于半胱氨酸甲酯的水溶液(浓度为30%)中，基材上的水凝胶层溶解。
Claims (4)
1.一种可溶性水凝胶用交联剂，其特征在于，其结构用如下通式表示：
式中，R1为氢或甲基；R为—(CH2CH2)n—，或—(CH2)y(CH2CH2O)x(CH2)y—，其中，n为1～10，x为1～5000，y为0～10。
2.一种可溶性水凝胶用交联剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将双琥珀酰亚胺酯化合物、巯基乙酸、N,N-二异丙基乙胺、溶剂A混合，室温搅拌反应2～24h，得到混合物；然后，利用10％氯化钠溶液对混合物进行水洗，利用硫酸钠对水洗后有机层进行干燥，蒸发溶剂，并将残余物通过在乙醚中沉淀纯化，得到中间体；
在所述步骤(1)中，双琥珀酰亚胺酯化合物、巯基乙酸、N,N-二异丙基乙胺、溶剂A的质量比为1：(0.5～5)：(0.01～1)：(1～10)；
在所述步骤(1)中，所述的溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、丁酮的至少一种；
在所述步骤(1)中，所述双琥珀酰亚胺酯化合物结构为：
其中R为—(CH2CH2)n—，或—(CH2)y(CH2CH2O)x(CH2)y—，其中，n为1～10，x为1～5000，y为0～10；
在所述步骤(1)中，所述中间体结构为：
其中R为—(CH2CH2)n—，或—(CH2)y(CH2CH2O)x(CH2)y—，其中，n为1～10，x为1～5000，y为0～10；
(2)将中间体、单体S、催化剂、阻聚剂、溶剂B混合，10～80℃条件下搅拌反应2～24h，蒸发溶剂，并将残余物在乙醚中沉淀，得到可溶性水凝胶用交联剂；
所述可溶性水凝胶用交联剂的结构，用如下通式表示：
式中，R1为氢或甲基；R为—(CH2CH2)n—，或—(CH2)y(CH2CH2O)x(CH2)y—，其中，n为1～10，x为1～5000，y为0～10；
在所述步骤(2)中，中间体、单体S、催化剂、阻聚剂、溶剂B的质量比为1：(2～8)：(0.01～1)：(0.01～1)：(1～10)；
在所述步骤(2)中，所述的单体S为丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸羟乙酯的至少一种；
在所述步骤(2)中，所述的催化剂为硫酸、氯化铁、对甲基苯磺酸，氯化亚砜、固体超强酸的至少一种；
在所述步骤(2)中，所述的阻聚剂为对苯二酚、对苯醌、2-叔丁基对苯二酚、硫酸钠、硫化钠、硫氰酸铵的至少一种；
在所述步骤(2)中，所述的溶剂B为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、水的至少一种。
3.一种根据权利要求1～2任一项所述的可溶性水凝胶用交联剂的使用方法，其特征在于具体工艺步骤为：
(a)将可聚合水性单体、可溶性水凝胶用交联剂、水、引发剂，增稠剂混合，制备成混合溶液；
(b)将混合溶液均匀涂布于基材上，形成胶体涂层；使胶体涂层在引发剂的作用下发生交联反应，在基材上形成水凝胶层；
(c)将基材上的水凝胶层浸泡于半胱氨酸衍生物的水溶液中，基材上的水凝胶层溶解；
在所述步骤(a)中，可聚合水性单体、可溶性水凝胶用交联剂、水、引发剂，增稠剂的质量比为1：(0.01～1)：(1～100)：(0.005～0.1)：(0.005～0.1)；
在所述步骤(a)中，所述的引发剂为光引发剂、热引发剂的至少一种；
在所述步骤(a)中，所述增稠剂为羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、锂藻土、硅酸镁锂、硅酸镁铝、聚丙烯酰胺中的至少一种；
在所述步骤(c)中，所述的半胱氨酸衍生物为半胱氨酸甲酯和半胱氨酸乙酯的至少一种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的可溶性水凝胶用交联剂在水凝胶敷料中的应用。
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