CN107625992A

CN107625992A - 一种可溶性敷料及其制备方法

Info

Publication number: CN107625992A
Application number: CN201710923637.1A
Authority: CN
Inventors: 刘云晖; 彭新艳
Original assignee: 刘云晖
Current assignee: SHANDONG ZHUSHITANG MEDICAL TREATMENT INSTRUMENT Co.,Ltd.
Priority date: 2017-10-01
Filing date: 2017-10-01
Publication date: 2018-01-26
Anticipated expiration: 2037-10-01
Also published as: CN107625992B

Abstract

本发明公开了一种医用抗菌可溶解的水凝胶敷料及其制备方法。本发明方法制备的水凝胶敷料，在制备过程中添加了增稠剂，在不影响敷料使用功能的前提下，有利于敷料的成型；本发明方法制备的水凝胶敷料，具有优异的细菌隔离效果，可以有效地抵抗外来细菌的入侵，防止伤口二次感染，促进伤口快速愈合；本发明方法制备的水凝胶敷料，在适当的溶剂中可以溶解，更换十分方便，无需机械撕除，不会撕裂正在愈合的伤口，减轻患者痛苦。

Description

一种可溶性敷料及其制备方法

技术领域

本发明属于医用制品技术领域，具体涉及一种医用抗菌可溶解的水凝胶敷料及其制备方法。

背景技术

传统的伤口敷料是由天然植物纤维或动物毛类物质构成，如纱布、棉垫、羊毛、各类油纱布等，这类敷料只是暂时性的覆盖材料，都需在一定的时间内加以更换。然而，这些伤口敷料在更换时容易发生与伤口相互沾黏之情况，因此在撕除敷料的同时有可能一并撕开新生的上皮细胞或已逐渐愈合的伤口，导致使用者疼痛难耐，且不利于伤口愈合。

水凝胶医用敷料是近年来发展起来的一种新型创伤敷料，与目前临床上所用的传统的纱布敷料等相比，水凝胶敷料透气保湿，不仅能够缩短伤口愈合的时间，减轻患者的疼痛，由于敷料透明还能方便观察伤口的愈合情况，因而得到各国的普遍重视。但该类敷料对细菌的隔离作用有限，易污染需勤换敷料和药物。对于伤口较深、面积较大的患者来说，频繁地更换敷料和清创必然会造成新生上皮组织的破坏，不利于伤口愈合。同时，由于水凝胶敷料在聚合反应之前为水溶液状态，粘度极低，需在专门的容器中才能进行聚合反应并成型，制作过程复杂，无法实现快速大量生产，且不利于成型适合异形创面的敷料，生产效率较低。

由此可见，若能发明一种具有抗菌功能，既能快速成型为各种尺寸形状，又易于溶解的水凝胶敷料，一方面能抵抗细菌的入侵，另一方面又能快速生产且便于更换清理，将极大地降低需要进行伤口护理的患者的痛苦。

发明内容

本发明为了解决上述技术难题，提供一种医用抗菌可溶解的水凝胶敷料及其制备方法。本发明的方法制备的水凝胶敷料成型过程简单，能快速成型出适应不同伤口面积和形状的产品，使用方便，敷料中添加抗菌成分，可以有效地抵抗外来细菌的入侵，防止伤口二次感染，使用完后可以进行溶解处理，无需机械撕除，促进伤口快速愈合，减轻患者痛苦。

本发明的目的通过以下方式来完成：

本发明所述的一种可溶性水凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：

（1）室温下，将水溶性烯类单体、可溶性水凝胶用交联剂、水、引发剂，增稠剂、抗菌剂混合，搅拌分散均匀，制备成混合溶液；所述的可溶性水凝胶用交联剂的分子结构如下所示：

式中，R₁为氢或甲基；R为—(CH₂CH₂)n—，或 —(CH₂)y(CH₂CH₂O)x (CH₂)y—，其中，n为1~10，x为1~5000，y为0~10；

（2）将混合溶液均匀涂布于基材上，形成胶体涂层；使胶体涂层在引发剂的作用下发生交联反应，在基材上形成水凝胶层；

（3）将基材上形成水凝胶层剥离下来，得到可溶性水凝胶敷料。

在所述步骤（1）中，水溶性烯类单体、可溶性水凝胶用交联剂、水、引发剂，增稠剂和抗菌剂的质量比为1：（0.01~2）：（1~100）：（0.0001~0.1）：（0.001~0.1）：（0.001~0.1）；

在所述步骤（1）中，所述的引发剂为光引发剂、热引发剂的至少一种；

在所述步骤（1）中，所述增稠剂为羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、锂藻土、硅酸镁锂、硅酸镁铝、聚丙烯酰胺中的至少一种；

在所述步骤（1）中，所述的抗菌剂为双胍类抗菌剂、季铵盐类抗菌剂、纳米氧化锌、磷酸二氢铵丁二胺、己二胺、辛二胺、癸二胺、间苯二甲胺、邻羟基苯甲酸或万古霉素的至少一种；所述双胍类抗菌剂为聚六亚甲基双胍、聚氨丙基双胍和1，1-六亚甲基双[5-(4-氯苯基)双胍]二葡萄糖酸酯的至少一种；所述季铵盐类抗菌剂为苯扎氯铵、六烷基二甲基苄基氯化铵和米他氯铵中、苄基二甲基十二烷基氯化铵的至少一种。

本发明的制备方法，其中所述水溶性烯类单体为可发生交联反应生成凝胶物质的小分子单体化合物。其可选择性较多，可包括了离子型和非离子型的水溶性烯类单体，如：

2- 丙烯酰胺-2- 甲基丙磺酸(2-acrylamido-2-methylpropane sulphonicacid) ；甲基丙烯酸-2- 羟乙酯(2-hydroxyl ethyl mathacrylate) ；丙烯酸(acrylic acid) ；甲基丙烯酸(methacrylic acid) ；甲基丙烯酸酯(mathacrylate) ；4- 丙烯酰吗啉(4-acryloymorpholine) ；丙烯酰胺(acrylamide) ；乙烯吡咯烷酮(vinyl pyrrolide) ；聚乙烯丙烯酸酯(polyethylene acrylates) ；丙烯酸3- 磺酸丙酯钾盐(acrylic acid-(3-sulphopropyl)ester potassium salt) ；聚乙烯醇(polyvinyl alcohol) ；N，N- 二甲基丙烯酰胺(N，N-dimethylacrylamide) ；(3- 丙烯酰胺丙基) 三甲基氯化铵((3-acryl-lamidopropyl)trimethyl ammonium chloride) ；2- 丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵((2-(acryloy-loxy)ethyl)trimethyl ammoniumchloride)；聚乙二醇甲基丙烯酸酯；甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯。这些水溶性烯类单体可以单独使用，也可以混合使用

本发明的制备方法，所述的引发剂为光引发剂、热引发剂的至少一种；

所述热引发剂为过硫酸盐，也可是氧化还原引发体系。如过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵。这些水溶性引发剂可以混合使用，也可以和还原性物质如亚铁离子、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠配合使用。其可以在30~90℃条件下反应1~20小时引发聚合单体聚合。

所述光引发剂为水性光引发剂，主要类型包括芳酮类，包括二苯酮衍生物、硫杂蒽酮衍生物、烷基芳酮衍生物、苯偶酰衍生物等。水性光引发剂可通过在普通光引发剂中引入铵盐或磺酸盐官能团，使之与水相溶，制成水性光引发剂。本发明的光引发剂优选2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮和2-酮戊二酸和2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。其可以在紫外线光波范围：180~480nm，紫外光强度为10~300 mW/cm2，照射时间3~200秒的条件下引发交联反应使可聚合单体聚合。

本发明所述的一种可溶性水凝胶敷料的使用方法为：

将固化之后的可溶性水凝胶敷料与溶解剂的水溶液接触，可溶性水凝胶敷料由凝胶结构转变为溶解状态；

所述的溶解剂化学结构为：

，其中R为甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基的其中一种，优选甲基、乙基、叔丁基，更优选甲基和乙基。

所述溶解剂水溶液的溶质质量百分浓度为0.1~98%；

所述可溶性水凝胶敷料的厚度为0.01～10mm。

水凝胶在溶解剂作用下可实现溶解效果，其反应机理主要通过水凝胶化学结构中的硫酯键和溶解剂结构中的半光氨酸之间利用“自然化学连接”(native chemicalligation)的原理进行自发的反应，反应过程先后经历硫醇-硫酯交换、分子内SN酰基化重排等步骤（张琪, 于海珠, 石景. 脯氨酸硫酯自然化学连接反应中的轨道相互作用[J].物理化学学报, 2013, 29(11):2321-2331.），其反应过程如下图所示：

自然化学连接（Native Chemical Ligation, NCL）原理示意图

本发明专利中，一种可溶性水凝胶用交联剂的制备方法，包括如下步骤：

（a）将双琥珀酰亚胺酯化合物、巯基乙酸、N,N-二异丙基乙胺、二氯乙烷按质量比为1：（0~5）：（1~3）：（1~5）混合，室温搅拌反应1~12h，得到混合物；然后，利用5%氯化钠溶液对混合物进行水洗，利用硫酸钠对水洗后有机层进行干燥，蒸发溶剂，并将残余物通过在乙醚中沉淀纯化，得到中间体；

在所述步骤（1）中，所述双琥珀酰亚胺酯化合物结构为：

，

其中R为—(CH₂CH₂)n—，或 —(CH₂)_y(CH₂CH₂O)x (CH₂)_y—，其中，n为1~10，x为1~5000，y为0~10；

在所述步骤（1）中，所述中间体结构为：

，

（b）将中间体、单体S、催化剂、二氯乙烷按质量比为1：（2~8）：（0 .01~1）：（0 .01~1）：（1~10）混合，10~80℃条件下搅拌反应2~24h，蒸发溶剂，并将残余物在乙醚中沉淀，得到可溶性水凝胶用交联剂；

在所述步骤（b）中，所述的单体S为丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸羟乙酯的至少一种；

在所述步骤（b）中，所述的催化剂为硫酸、氯化铁、对甲基苯磺酸，氯化亚砜、固体超强酸的至少一种。

相对于现有技术，本发明具有如下优点和有益效果：

1. 本发明方法制备的水凝胶敷料，在制备过程中添加了增稠剂，在不影响敷料使用功能的前提下，有利于敷料的成型。

2. 本发明方法制备的水凝胶敷料，具有优异的细菌隔离效果，可以有效地抵抗外来细菌的入侵，防止伤口二次感染，促进伤口快速愈合。

3. 本发明方法制备的水凝胶敷料，在适当的溶剂中可以溶解，更换十分方便，无需机械撕除，不会撕裂正在愈合的伤口，减轻患者痛苦。

附图说明

图1为实施例1水凝胶敷料溶解前后的状态图；

图2为实施例6大肠埃希菌在不同样品组的生长趋势MTT对比图；

图3为实施例6金黄色葡萄球菌在不同样品组的生长趋势MTT对比图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例子对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

（1）室温下，将聚乙二醇甲基丙烯酸酯（分子量1000 Da）、可溶性水凝胶用交联剂、水、光引发剂2959(2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)，羟乙基纤维素、抗菌剂1，1-六亚甲基双[5-(4-氯苯基)双胍]二葡萄糖酸酯按质量比为1：（0.01~2）：（1~100）：（0.0001~0.1）：（0.001~0.1）：（0.001~0.1）混合，搅拌分散均匀，制备成混合溶液；

（2）将混合溶液均匀涂布于基材上，形成胶体涂层；使胶体涂层在紫外光作用下发生交联反应（紫外线光波范围：180~380nm，紫外光强度为20 mW/cm2，照射时间200秒的条件），在基材上形成水凝胶层；

（3）将基材上形成水凝胶层剥离下来，得到厚度为1.5mm的可溶性水凝胶敷料。

其中，可溶性水凝胶用交联剂分子量为2000 Da，分子结构结构为：

将制备好的可溶性水凝胶敷料部分浸泡于半胱氨酸甲酯水溶液（5%）中，水凝胶在5min内溶解完全。

为更好演示水凝胶敷料溶解前后的状态，将步骤（1）所制备的2g混合溶液倒入玻璃瓶中，在紫外光作用下，在紫外光作用下发生交联反应，在瓶内形成固定形状的水凝胶层；往瓶内水凝胶层加入0.5g半胱氨酸甲酯水溶液(浓度为10%)，水凝胶层溶解，呈现出可流动状态。水凝胶状态的前后变化，如附图1所示。

对照例1

在实施例1的基础上，不添加抗菌剂，以相同的步骤制备出可溶性水凝胶敷料

（1）室温下，将聚乙二醇甲基丙烯酸酯（分子量1000 Da）、可溶性水凝胶用交联剂、水、光引发剂2959(2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)，羟乙基纤维素按质量比为1：（0.01~2）：（1~100）：（0.0001~0.1）：（0.001~0.1）混合，搅拌分散均匀，制备成混合溶液；

实施例2

（1）室温下，将2- 丙烯酰胺-2- 甲基丙磺酸、可溶性水凝胶用交联剂、水、引发剂2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，羧甲基纤维素钠、抗菌剂苄基二甲基十二烷基氯化铵按质量比为1：（0.01~2）：（1~100）：（0.0001~0.1）：（0.001~0.1）：（0.001~0.1）混合，搅拌分散均匀，制备成混合溶液；

（2）将混合溶液均匀涂布于基材上，形成胶体涂层；使胶体涂层在紫外光作用下发生交联反应（紫外线光波范围：180~480nm，紫外光强度为100 mW/cm2，照射时间20秒的条件），在基材上形成水凝胶层；

（3）将基材上形成水凝胶层剥离下来，得到厚度为0.01～10mm的可溶性水凝胶敷料。

其中，可溶性水凝胶用交联剂分子量为1000 Da，分子结构结构为：

将制备好的可溶性水凝胶敷料部分浸泡于半胱氨酸乙酯水溶液（1%）中，水凝胶在20min内溶解完全。

实施例3

（1）室温下，将乙烯吡咯烷酮、可溶性水凝胶用交联剂、水、过硫酸铵，聚丙烯酰胺、抗菌剂邻羟基苯甲酸按质量比为1：（0.01~2）：（1~100）：（0.0001~0.1）：（0.001~0.1）：（0.001~0.1）混合，搅拌分散均匀，制备成混合溶液；

（2）将混合溶液均匀涂布于基材上，形成胶体涂层；使胶体涂层在70℃条件下发生交联反应12h，，在基材上形成水凝胶层；

其中，可溶性水凝胶用交联剂分子量为4000 Da，分子结构结构为：

将制备好的可溶性水凝胶敷料部分浸泡于半胱氨酸乙酯水溶液（10%）中，水凝胶在20min内溶解完全。

实施例4

（1）室温下，将丙烯酰胺、甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯、可溶性水凝胶用交联剂、水、过硫酸钾，锂藻土、抗菌剂万古霉素按质量比为1：0.2：（0.01~2）：（1~100）：（0.0001~0.1）：（0.001~0.1）：（0.001~0.1）混合，搅拌分散均匀，制备成混合溶液；

（2）将混合溶液均匀涂布于基材上，形成胶体涂层；使胶体涂层在80℃条件下发生交联反应2h，，在基材上形成水凝胶层；

其中，可溶性水凝胶用交联剂的结构为：

将制备好的可溶性水凝胶敷料部分浸泡于半胱氨酸甲酯水溶液（30%）中，水凝胶在10min内溶解完全。

实施例5

（1）室温下，将N，N- 二甲基丙烯酰胺、可溶性水凝胶用交联剂、水、过硫酸铵，亚硫酸氢钠、羧甲基纤维素钠、抗菌剂磷酸二氢铵丁二胺按质量比为1：（0.01~2）：（1~100）：（0.0001~0.1）：（0.0001~0.1）：（0.001~0.1）：（0.001~0.1）混合，搅拌分散均匀，制备成混合溶液；

（2）将混合溶液均匀涂布于基材上，形成胶体涂层；使胶体涂层在40℃条件下发生交联反应5h，在基材上形成水凝胶层；

其中，可溶性水凝胶用交联剂的结构为：

将制备好的可溶性水凝胶敷料部分浸泡于半胱氨酸甲酯水溶液（5%）中，水凝胶在30min内溶解完全。

实施例6

用金黄色葡萄球菌（ATCC25923）和大肠埃希菌（ATCC8099）检测可溶性水凝胶敷料的抗菌能性。冻存的菌株经快速解冻并在37℃恒温摇床内震荡增菌16小时左右，然后用增菌液进行平板涂布，经过24-48 小时左右的培养后，挑选生长良好的菌落进行第二次增菌，在Luria broth 中培养16h，然后稀释菌液至1×10⁶cfu/ml。

上述两种细菌均设置两个实验组，1个空白对照组。第一实验组用实施例1 制备的可溶性水凝胶敷料(d=0.8cm)，第二实验组用对照例1制备的无抗菌剂可溶性水凝胶敷料(d=0.8cm)。将各实验组的水凝胶敷料分别置于24 孔板的各孔中，每组作6 个平行样，每孔加入1 毫升稀释菌液，分别培养6h、12h 和18h，使用MTT 法测定各组材料对细菌的抑制情况。图（2）和图（3）分别为大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌在不同样品组的生长趋势MTT对比图。从图（2）和图（3）可以看出，培养6小时，大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌均被明显抑制。随着时间的延长，第二实验组中的两种细菌生长正常，第一实验组中的两种细菌随着药物的释放均在减少。抑菌实验结果显示，含有抗菌剂可溶性水凝胶敷料能够有效抑制伤口表面细菌增殖。

Claims

1.一种可溶性水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）室温下，将水溶性烯类单体、可溶性水凝胶用交联剂、水、引发剂，增稠剂、抗菌剂混合，搅拌分散均匀，制备成混合溶液；

所述的可溶性水凝胶用交联剂的分子结构如下所示：

（3）将基材上形成的水凝胶层剥离下来，得到可溶性水凝胶敷料。

2.根据权利要求1所述的一种可溶性水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：

在所述步骤（1）中，水溶性烯类单体、可溶性水凝胶用交联剂、水、引发剂，增稠剂和抗菌剂的质量比为1：（0.01~2）：（1~100）：（0.0001~0.1）：（0.001~0.1）：（0.001~0.1）。

3.根据权利要求1所述的一种可溶性水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：

在所述步骤（1）中，所述的抗菌剂为双胍类抗菌剂、季铵盐类抗菌剂、纳米氧化锌、磷酸二氢铵丁二胺、己二胺、辛二胺、癸二胺、间苯二甲胺、邻羟基苯甲酸或万古霉素的至少一种；所述双胍类抗菌剂为聚六亚甲基双胍和聚氨丙基双胍的至少一种；所述季铵盐类抗菌剂为苯扎氯铵、六烷基二甲基苄基氯化铵和米他氯铵中的至少一种。

4.根据权利要求1~2所述的一种可溶性水凝胶敷料的使用方法，其特征在于：

所述的溶解剂化学结构为：

，

其中R为甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基的其中一种；

所述溶解剂水溶液的溶质质量百分浓度为0.1~98%；

所述可溶性水凝胶敷料的厚度为0.01～10mm。