CN107596428A - 一种胶原止血海绵及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胶原止血海绵及其制备方法,该胶原海绵保持了胶原蛋白自身的三螺旋结构;胶原海绵生物膜的厚度为1~10mm,具有三维立体孔径结构,孔径的大小为20~200μm。本发明提供的胶原海绵生物膜具有优良的吸液性能、高机械性能、可控的降解速度及优良的止血性能,克服了现有胶原蛋白海绵降解速度快、吸液性能差、易塌陷的缺陷。该制备方法制得的胶原止血海绵可广泛应用于手术创面充填、止血,促进创面愈合,具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域,特别涉及一种胶原止血海绵生物膜及其制备方法。
背景技术
在各类意外事故、突发灾难中,失血过多是导致死亡的主要原因,在战场上,超过90%的伤者死于前往医院救治的路上,因此如何使伤口快速止血就显得尤为重要。随着现代科学技术的飞速发展,止血材料的研究也取得了快速发展,各种新型止血材料不断出现,性能也越来越优良。目前常用的止血材料主要有胶原类(含微纤维蛋白胶)、明胶、壳聚糖、氰基丙烯酸类组织胶、氧化纤维素及氧化再生纤维素等。止血性能优良、生物相容性好、可降解吸收、能够促进组织愈合的生物医用止血材料成为人们关注和研究的主要对象。
胶原蛋白作为细胞外基质的主要成分,具有良好的生物相容性、可降解性、低免疫原性,是一种较为理想的可吸收止血材料。但是胶原蛋白海绵在应用过程中往往存在降解速度过快、吸收液体性能差等缺陷,同时海绵在湿润的环境下很难维持自身固有形状,形成塌陷,极大地限制了应用。为了克服以上缺陷,我们先将纤维状的胶原溶解成均匀的浆状悬浊液,再将悬浊液冷冻干燥成白色或淡黄色海绵状固体,最后再经过交联改性,制备出胶原止血海绵。
发明内容
本发明的目的是提供一种胶原止血海绵及其制备方法,该海绵状胶原膜保持了胶原蛋白自身的三螺旋结构,具有优良的吸液性能、高机械性能、可控的降解速度及优良的止血性能,解决了胶原蛋白海绵降解速度快、吸液性能差、易塌陷等缺陷。
本发明通过以下技术方案实现:
在第一方面,本发明提供了一种胶原止血海绵生物膜,胶原海绵生物膜中的胶原具有三螺旋结构;胶原海绵的厚度为1~10mm,具有三维立体孔径结构,孔径的大小为20~200μm。
在第二方面,本发明提供了上诉胶原止血海绵生物膜的制备方法,包括以下步骤,
将胶原分散于0.02~0.2M的氢氧化钠溶液中,使胶原分散均匀,制成浆状悬浊液,胶原悬浊液的pH为9.0~11.5;
调节所述胶原浆状悬浊液的pH值至4~7,40目不锈钢筛网过滤胶原悬浊液两次,除去不溶性杂质,然后进行冷冻干燥。
采用甲醛气体进行化学交联,即获得胶原止血海绵。
在本发明的一种优选实施方式中,所述胶原在所述浆状悬浊液中的质量体积分数为0.3%~1.0%;所述胶原悬浊液在低温或常温下8000-15000转/分搅拌6-12小时。
在本发明的一种优选实施方式中,所述浆状悬浊液的pH值为5~6。
在本发明的一种优选实施方式中,所述冷冻干燥为真空度设置在150~350毫托,冷冻温度的设置为-20℃持续60min,-40℃持续150-300min; 升华温度设置为0℃保持18-22h,二次升温温度设置为20℃保持2-6h。
在本发明的一种优选实施方式中,所述化学交联方法为:将海绵状胶原生物膜平铺于交联器中,再把含有5%~20%的甲醛溶液的蒸气发生器置于交联箱内30~150min,再解析12~72小时。
在本发明的一种优选实施方式中,所述胶原由以下步骤制得:
先对跟腱组织顺着纤维方向切成胶原薄片;
再将胶原薄片浸泡到含蛋白酶的磷酸盐缓冲溶液中,在4℃~8℃保持24~120h。纯化水冲洗胶原薄片0.5~3h;
然后将胶原薄片浸泡到1~2M氢氧化钠的盐溶液中,在4℃~8℃保持24~72h;
最后用强酸调节上述盐溶液的酸碱度使其偏酸性,收集胶原水洗0.5~3h后去除水分。
在本发明的一种更优选的实施方式中,所述胶原薄片的厚度为0.1~4mm。
在本发明的一种更优选的实施方式中,所述蛋白酶为胰蛋白酶或无花果蛋白酶中的至少一种,蛋白酶的质量体积分数为0.2%~0.3%;所述磷酸盐缓冲溶液的pH值为5.5~8.0。
在本发明的一种更优选的实施方式中,所述盐溶液中的盐为中性盐中氯化钠、硫酸铵、硫酸镁、硫酸钠、磷酸钠中的至少一种;所述中性盐的质量体积分数为10%~40%。
在本发明的一种更优选的实施方式中,所述强酸为盐酸、硫酸或硝酸中的至少一种,所述强酸的质量体积分数为1%~10%。
在本发明的一种更优选的实施方式中,在对跟腱组织进行切片之前,先对所述新鲜跟腱组织进行预处理;所述预处理方法为:将新鲜的跟腱组织用纯化水反复冲洗,之后用50%~75%的乙醇溶液浸泡2~5h, 再用纯化水反复冲洗;剔除脂肪、筋膜组织,-5~-50℃冷冻保存。
在本发明的一种优选实施方式中,对胶原止血海绵生物膜进行吸液性能检测,所述检测方法如下:将已知质量(记为M0)规格为3cm×3cm的胶原海绵样品置于装满纯化水的培养皿内,完全浸润30min,用镊子夹持样品一角,悬垂30s,称量样品质量(记为M1)。样品的吸液量计算公式如下:
吸液量=。
与现有技术相比,本发明实施例提供的技术方案的有益效果是:
1、本发明制备的胶原止血海绵生物膜能高效吸水,且吸收水分后仍能保持其固有的膜片状结构,不塌陷,有效提高了胶原海绵的机械性能;同时胶原海绵具有优良的止血性能;
2、本发明制备的胶原止血海绵生物膜的降解速度通过交联程度进行调控,以满足不同创伤对降解周期的要求;
3、本发明制备的胶原止血海绵保持了胶原自身的三螺旋结构,具有优良的生物学性能,同时适宜的孔径大小和孔隙率,为细胞的生长、增值创造了良好的条件,有助于促进伤口修复;
4、本发明制备的胶原海绵作为可吸收止血材料可广泛应用于手术创面充填、止血,促进创面愈合,具有广阔的应用前景。
附图说明
为了更清楚的说明本发明实施例中的技术方案,下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明一示例性实施例示出的胶原止血海绵的扫描电镜图。
图2为本发明一示例性实施例示出的胶原止血海绵的制备方法中胶原的红外光谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的一种制备胶原止血海绵的方法做进一步说明。需要说明的是本发明的保护范围不受限于实施例所述的范围。
实施例1
取新鲜的牛跟腱组织500g,纯化水冲洗浸泡1h,机械去除脂肪、筋膜组织,-5℃冷冻24h后,切片机切成0.1mm厚的胶原薄片。取胶原薄片100g,纯化水冲洗浸泡1h。滤干水分后,将胶原薄片浸泡在含0.2%的无花果蛋白酶的磷酸盐缓冲溶液中,溶液的pH值为6.7,在4℃条件下静置24h。过滤去除水分后,大量纯化水冲洗胶原薄片0.5h,滤干水分。将胶原浸泡到含1M氢氧化钠、30%氯化钠的溶液中,4℃条件下静置72h。2%盐酸调节溶液pH至5.5,过滤收集胶原沉淀,纯化水冲洗浸泡30min,3000转每分离心30min,得到胶原样品。
实施例2
取新鲜的牛跟腱组织500g,纯化水冲洗浸泡1.5h,机械去除脂肪、筋膜组织,-50℃冷冻5h后,切片机切成4mm厚的胶原薄片。取胶原薄片100g,纯化水冲洗浸泡1.5h。滤干水分后,将胶原薄片浸泡在含0.3%的无花果蛋白酶的磷酸盐缓冲溶液中,溶液的pH值为6.0,在4℃条件下静置6h。过滤去除水分后,大量纯化水冲洗胶原薄片1h,滤干水分。将胶原浸泡到含1.5M氢氧化钠、10%磷酸钠的溶液中,4℃条件下静置24h。1.5%盐酸调节溶液pH至6.0,过滤收集胶原沉淀,纯化水冲洗浸泡1h,5000转每分离心20min,得到胶原样品。
实施例3
取新鲜的牛跟腱组织500g,纯化水冲洗浸泡2.0h,机械去除脂肪、筋膜组织,-25℃冷冻10h后,切片机切成2mm厚的胶原薄片。取胶原薄片100g,纯化水冲洗浸泡1.5h。滤干水分后,将胶原薄片浸泡在含0.3%的胰蛋白酶的磷酸盐缓冲溶液中,溶液的pH值为7.6,在4℃条件下静置120h。过滤去除水分后,大量纯化水冲洗胶原薄片1.5h,滤干水分。将胶原浸泡到含2.5M氢氧化钠、12%硫酸钠的溶液中,4℃条件下静置24h。1M盐酸调节溶液pH至6.5,过滤收集胶原沉淀,纯化水冲洗浸泡2.5h,8000转每分离心15min,得到胶原样品。
实施例4 胶原的结构检测
图2为实施例1制备的胶原样品的红外光谱图。从图2可知,1640.0cm-1为酰胺I带的C=O伸缩振动吸收峰,说明样品中存在形成三股螺旋内氢键的C=O;1551.9cm-1为酰胺II带的N-H弯曲振动吸收峰;1240.5cm-1为酰胺III带的N-H变形峰;3435.82cm-1为胶原的N-H伸缩振动峰,说明肽链间氢键的存在;1240.5cm-1~1452.7cm-1范围存在的吸收峰表明胶原三螺旋结构的完整性; 同时,1240.5cm-1与1452.7cm-1的吸收峰强度比值为1.04,非常接近胶原特征值1.0。由此可见,本发明所制备的Ⅰ型胶原蛋白的三螺旋结构保持完整。
实施例5
将胶原样品加入到0.02M的氢氧化钠溶液中,4℃15000转/分搅拌6h, 10%盐酸调节胶原悬浊液pH至5.0,胶原的质量分数为0.3%。40目不锈钢筛网过滤胶原悬浊液两次,去除不溶性杂质。将一定量的胶原悬浊液缓慢倒入医用不锈钢冻干盘内,冻干条件为-20℃持续60min,-40℃持续180min,0℃持续19h,20℃持续3h,真空度保持在180毫托,得到胶原海绵。
将胶原海绵平铺于交联器内,加入含5%的甲醛溶液的蒸气发生器,保持120min,即得到胶原海绵成品。
实施例6
将胶原样品加入到0.2M的氢氧化钠溶液中,4℃8000转/分搅拌12h,10%磷酸调节胶原悬浊液pH至6.0,胶原的质量分数为0.5%。40目不锈钢筛网过滤胶原悬浊液两次,去除不溶性杂质。将一定量的胶原悬浊液缓慢倒入医用不锈钢冻干盘内,冻干条件为-20℃持续60min,-40℃持续300min,0℃持续19h,20℃持续5h,真空度保持在250毫托,得到胶原海绵。
将胶原海绵平铺于交联器内,加入含20%的甲醛溶液的蒸气发生器,保持30min,即得到胶原海绵成品。
实施例7
将胶原样品加入到0.1M的氢氧化钠溶液中,4℃10000转/分搅拌8h, 10%硫酸调节胶原悬浊液pH至6.0,胶原的质量分数为0.8%。40目不锈钢筛网过滤胶原悬浊液两次,去除不溶性杂质。将一定量的胶原悬浊液缓慢倒入医用不锈钢冻干盘内,冻干条件为-20℃持续60min,-40℃持续300min,0℃持续19h,20℃持续5h,真空度保持在180毫托,得到胶原海绵。
将胶原海绵平铺于交联器内,加入含10%的甲醛溶液的蒸气发生器,保持50min,即得到胶原海绵成品。
对实施例5至实施例7所制备的胶原生物膜以及同类上市品进行吸液性能检测,结果如表1所示。
表1. 吸液性能检测结果
实施例 | 吸液量 |
实施例5 | 68.4 |
实施例6 | 69.7 |
实施例7 | 68.8 |
同类上市品 | 54.5 |
实施例8 动物实验
将体重为250~300g的健康成年SD大鼠18只,雌雄不限,随机分为3组,每组6只。应用10%水合氯醛0.3ml/100g腹腔内注射麻醉,待麻醉满意后,将大鼠固定于操作台上,剃除腹毛,正中切口暴露肝脏,做肝脏表浅切口0.8cm×0.8cm,分别用实施例5、实施例6的止血海绵及同类上市品进行止血,观察止血情况,记录止血时间如表2所示。
术后动物全部健康成活。分别于术后7天、14天、21天处死动物,肉眼观察各组腹腔内粘连及感染情况,结果见表2。切除创伤部位肝组织,石蜡包埋切片,苏木精-伊红染色,观察海绵降解吸收情况,结果见表2.
表2. 动物实验结果
样品 | 止血时间(s) | 粘连及感染情况 | 降解吸收情况 |
实施例5样品 | 105 | 术后7天,腹腔内轻微粘连,无感染迹象;术后14天,无粘连及感染迹象;术后21天,无粘连及感染迹象 | 术后7天,样品开始降解吸收;术后14天,绝大部分样品降解;术后21天,样品降解完全,有新生肝组织生成 |
实施例6样品 | 98 | 术后7天,腹腔内轻微粘连,无感染迹象;术后14天,无粘连及感染迹象;术后21天,无粘连及感染迹象 | 术后7天,样品开始降解吸收;术后14天,小部分样品降解;术后21天,绝大部分样品降解,伴随新生肝组织生成 |
同类上市品 | 132 | 术后7天,腹腔内粘连明显,无感染迹象;术后14天,轻微粘连,无感染迹象;术后21天,无粘连及感染迹象 | 术后7天,样品开始降解吸收;术后14天,绝大部分样品降解;术后21天,样品降解完全,新生肝组织生成 |
以上所述仅是为了便于本领域的技术人员理解本发明的技术方案,并不用以限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种胶原止血海绵,其特征在于胶原海绵生物膜中的胶原具有三螺旋结构;胶原海绵的厚度为1~10mm,具有三维立体孔径结构,孔径的大小为20~200μm。
2.一种权利要求1的胶原止血海绵的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将胶原分散于0.02~0.2M的氢氧化钠溶液中,使胶原分散均匀,制备成浆状悬浊液;
调节所述悬浊液的pH值至4~7,40目不锈钢筛网过滤溶液两次,去除不溶性杂质,然后进行冷冻干燥;
采用甲醛气体方法交联,即获得胶原止血海绵。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述胶原在所述悬浊液中的质量体积分数为0.3%~1.0%;所述胶原浆状悬浊液的pH值为9.0~11.5。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述冷冻干燥条件为真空度设置在150~350毫托,冷冻温度的设置为-20℃持续60min,-40℃持续150-300min; 升华温度设置为0℃保持18-22h,二次升温温度设置为20℃保持2-6h。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述交联方法为:采用甲醛气体进行化学交联。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述胶原由以下步骤制得:
先对新鲜的跟腱组织进行冷冻后切片;
再将跟腱组织切片浸泡到含有质量体积分数为0.2%~0.3%蛋白酶的磷酸盐缓冲溶液中,4℃~8℃保持24~120h;所述蛋白酶选自胰蛋白酶或无花果蛋白酶中的至少一种;
然后将所述的跟腱组织切片浸泡到1~2M氢氧化钠的盐溶液中,4℃~8℃保持24~72h;
最后,将所述的含切片的氢氧化钠盐溶液用强酸溶液调节pH至偏酸性,取出切片反复清洗,脱水处理,即得到胶原。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的新鲜的跟腱组织为哺乳动物牛、马或猪中的至少一种,但不限于这三种动物。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述蛋白酶的质量分数为0.2%~0.3%;所述磷酸盐缓冲溶液的酸碱度为5.5~8.0。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述盐溶液的质量体积分数为10%~40%;所述盐溶液中的盐为中性盐中氯化钠、硫酸铵、硫酸镁、硫酸钠、磷酸钠中的至少一种。
10.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述强酸溶液的质量体积分数为1%~10%;所述的强酸溶液为盐酸、硫酸或磷酸中的至少一种。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180119 |
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