CN102631702A

CN102631702A - 矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物及其制造方法

Info

Publication number: CN102631702A
Application number: CN2012100402833A
Authority: CN
Inventors: 刘松村; 陈松青; 徐婉卿
Original assignee: Hekang Biological Sci & Tech Co Ltd
Current assignee: Hekang Biological Sci & Tech Co Ltd; Maxigen Biotech Inc
Priority date: 2011-02-14
Filing date: 2012-02-14
Publication date: 2012-08-15
Anticipated expiration: 2032-02-14
Also published as: TWI543770B; US20120207839A1; TW201233398A; CN102631702B

Abstract

本发明公开了一种可作为硬组织的替换材料或替代材料的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物及其制造方法。此复合物包含约10至约95重量百分比的矿化胶原蛋白，以及约5至约90重量百分比的生物陶瓷。其中，矿化胶原蛋白是使用作为用于如磷酸钙陶瓷、硫酸钙陶瓷、碳酸钙陶瓷或其它生物相容性陶瓷等生物陶瓷的黏合剂，且使用在该矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的生物陶瓷可为粉末状或颗粒状。

Description

矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种可用于整形外科与颌面手术及牙科应用的复合物及其制造方法，特别是涉及一种可用于作为硬组织的替换(replacement)材料或替代(substitute)材料的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物及其制造方法。

背景技术

硬组织，如天然骨的组成包含胶原蛋白及无机磷酸钙，尤其是生物磷灰石(biological apatite)。骨头含有约60至约75重量百分比的生物磷灰石，而牙齿则含有大于98重量百分比的生物磷灰石。生物磷灰石是一种天然生成的钙磷灰石型(calcium apatite-type)材料，其是在人体条件下由体液沉淀形成于体内。生物磷灰石具有和纯的氢氧基磷灰石(hydroxyapatite，HA)相似的结构，但却含有一些用于钙、磷及氢氧根的离子的替代离子。严格的说，以合成方式沉淀制造的氢氧基磷灰石(HA)会较氢氧基磷灰石陶瓷(HA ceramics)更类似生物磷灰石。然而，沉淀的氢氧基磷灰石(precipitated HA)却具有非常细小的粒径。由于操作的困难，这将阻碍沉淀的氢氧基磷灰石(HA)于医疗领域的应用。

最近的25年里，已有许多类型的磷酸钙陶瓷被制成。其中，氢氧基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate，β-TCP)、双相磷酸钙(biphasiccalcium phosphate，BCP)及含磷酸钙玻璃(calcium phosphate-containing glass)已被广泛的研究。临床研究证实大部分的磷酸钙陶瓷具有优异的生物相容性，且被硬组织及软组织接受的情况良好。这些实验结果也表示了致密的氢氧基磷灰石(dense HA)为非生物可再吸收的，而其它多孔性的磷酸钙陶瓷则为生物可再吸收的。磷酸钙陶瓷已经被证实是可用以作为骨替代物的生物相容性材料。这些包括二水磷酸二钙(dicalcium phosphate dehydrate，DCPD)、磷酸三钙(tricalcium phosphate，TCP)、磷灰石化合物及磷酸四钙(tetracalciumphosphate，TTCP)。大部分用于医疗应用的磷酸钙陶瓷都被制备成颗粒状或块状。但块状易脆且难以塑形，而颗粒状则具有移动性的问题。为了解决这些问题，已有许多尝试致力于制备生物可再吸收的泥浆(grout)或骨水泥(cement)材料，如熟石膏、胶原蛋白及数个类型的磷酸钙骨水泥。已发展出的磷酸钙骨水泥可分类为氢氧基磷灰石骨水泥及二水磷酸二钙骨水泥。熟石膏被再吸收的速度太快而无法与骨头的生长配合。类似磷灰石陶瓷，磷灰石骨水泥则是被再吸收的速度过慢。另一方面，磷酸二钙则是酸性过高，而使得其固化组成与再吸收速率难以控制。

胶原蛋白是一种天然的聚合物，并且是皮肤的主要成份，也是骨头的主要有机成份。事实上，骨头是从矿化胶原蛋白形成。原则上，矿化胶原蛋白尤其是磷灰石矿化胶原蛋白应是作为骨移植材料的理想材料。最近许多研究已致力于制备合成矿化胶原蛋白。Brent R.Constantz等人于美国专利号5,455,231与5,231,169以及外国专利WO 93/12736中，描述了一种矿化胶原蛋白的方法，其通过分散胶原蛋白于一碱性溶液中，随后混合含钙离子溶液与含磷酸根离子溶液于此胶原蛋白中超过一小时，并维持所产生的胶原蛋白泥浆于一pH 10或更高的pH值。Liu则在美国专利号5,320,844中，显示通过在pH值为至少7或较佳为接近10或更高的情况下，强力混合一含钙离子溶液与一含磷酸根离子溶液于胶原蛋白泥浆中，以矿化胶原蛋白。而Liu在美国专利号6,300,315与6,417,166中，更进一步公开了矿化胶原蛋白膜的制备方法。Wels等人在美国专利号6,384,197与6,384,196中，讨论到形成矿化胶原蛋白纤维的过程，其中纤维的形成和矿化为发生在一个步骤中。其它几个研究(如美国专利号2005/0217538、6,902,584、6,764,517及6,187,047)涉及利用可溶性黏合剂形成多孔性矿化胶原蛋白，其通过交联呈现非可溶性。上述研究皆利用可溶性胶原蛋白作为矿化基材。其它矿化技术涉及通过含钙溶液与含磷酸根溶液以双扩散方式进入含有非可溶性胶原蛋白纤维或膜的反应器而矿化非可溶性胶原蛋白纤维，其包含皆是于Gower等人的美国专利号2006/0204581、Crermuszka等人的美国专利号6,589,590及Silver等人的美国专利号5,532,217。仍有其它技术是利用磷灰石前驱物及胶原蛋白制备矿化胶原蛋白。许多临床研究证实了矿化胶原蛋白材料具有优异生物相容性与生物再吸收性的特色。

先前Piez与其同事于美国专利号5,425,770中，建议利用物理混合磷酸钙陶瓷与无端肽(atelopeptide)胶原蛋白复合材料，以用于骨头修复。胶原蛋白提供作为磷酸钙陶瓷的黏合剂，且胶原蛋白的使用比例为9％至13％，而磷酸钙骨水泥的使用比例则为87％至91％。然而，先前的研究皆未公开可将矿化胶原蛋白应用于作为生物陶瓷系统的黏合剂。几个临床研究报导矿化胶原蛋白为一有用的硬组织移植材料，并提供了优异的组织反应。此外，矿化胶原蛋白相较于纯胶原蛋白也展示了一些更优异的物理特性。其在物理特性上的增进，包括机械强度的增加与更好的抗水解能力。作为硬组织材料，除了生物相容性外，机械强度与生物再吸收速率也是应用上很重要的特性。因此，本发明致力于提供一种可灵活的控制膨胀比、生物再吸收速率及机械强度的新型矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物。

发明内容

有鉴于上述现有技术的问题，本发明的目的就是在提供一种具有优异生物相容性、可控制的体积膨胀比、生物再吸收速率、机械强度且可用于骨移植、骨替代物及骨填充物的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物及其制造方法。

根据本发明的目的，是提供一种矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其包含约10至约95重量百分比的矿化胶原蛋白以及约5至约90重量百分比的生物陶瓷。其中，矿化胶原蛋白是用以作为生物陶瓷的黏合剂。

较佳地，矿化胶原蛋白包括一基本上由约25至约95重量百分比的胶原蛋白及约5至约75重量百分比的磷酸钙矿物组成，其为实质上均相的矿化胶原蛋白复合物。此磷酸钙矿物是通过一可溶性含钙离子溶液与一可溶性含磷酸根离子溶液自一胶原蛋白泥浆沉淀析出。

较佳地，此矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物所选用的生物陶瓷为包括磷酸钙陶瓷、硫酸钙陶瓷、碳酸钙陶瓷或其组合。

较佳地，此复合物材料可为片状、薄膜状、膜状、圆柱状、块状或颗粒状。

较佳地，此矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物还包含一药物，是选自由抗生素、骨成形蛋白(bone morphogenetic protein)、骨生长因子、皮肤生长因子、抗疤痕剂及其混合物所组成的群组。

此外，本发明还进一步提供一种矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的制造方法，其包含下述步骤：提供一矿化胶原蛋白泥浆；混合此矿化胶原蛋白泥浆与生物陶瓷，以形成一混合物泥浆；将此混合物泥浆塑造成一需求的形状；以及干燥或冷冻干燥此混合物泥浆，以得到一矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物。

较佳地，此制造方法还包含使用一交联剂交联此矿化胶原蛋白泥浆或此矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的步骤。

简单地说，根据本发明的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物及其制造方法可提供一或多个优点如下：通过例如改变矿化胶原蛋白的组成、生物陶瓷的类型、粒径和数量以及固体形状的类型，可轻易操纵此矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的生物再吸收速率及机械强度。也就是说，本发明可依据要修复硬组织的部位及面积来控制矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的生物再吸收速率与机械强度。因此，本发明的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物在医疗用途上，赋予了控制生物再吸收速率的弹性，并且提供合理且良好的机械强度。此外，此矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物即使在水中经过数周的老化(aging)之后，仍展现出良好的完整性。

本发明的其它方面将于随后详细描述中部分作说明、透过其教示作部分合宜地思考或通过本发明所揭示的实施例来理解。本发明的各个层面能够透过详细指出于以下申请专利范围中的组成与组合而被理解和完成。需注意的是，本发明的上述总结及以下的详细描述为示范和说明，而不是用来限制本发明的范畴。

附图说明

图1为根据本发明的一实施例的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的制造方法的流程图。

图2为根据本发明的另一实施例的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物在水中经过三周的老化后的结构图。

主要组件符号说明

S11～S14：流程步骤

具体实施方式

配合本发明各种实施例的图式及以下的详细说明，本发明的示范性实施例将更充分的被理解。

请参阅图1，其是根据本发明的一实施例的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的制造方法的流程图。此方法包含下述步骤：步骤S11中，提供一矿化胶原蛋白泥浆；步骤S12中，将此矿化胶原蛋白泥浆与生物陶瓷混合以形成一混合物泥浆；步骤S13中，将此混合物泥浆铸造并塑造成一需求的形状；以及步骤S14中，干燥或冷冻干燥此混合物泥浆而得到矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物。完成步骤S14后，此制造方法还可包含压碎、筛选及收集颗粒状的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的步骤。

在一实施例中，制作或生产一均相的矿化胶原蛋白泥浆包含步骤为：形成一胶原蛋白泥浆、一可溶性含钙离子溶液及一可溶性含磷酸根离子溶液；以及在搅拌(较佳为强力搅拌)胶原蛋白泥浆时，添加可溶性含钙离子溶液与可溶性含磷酸根离子溶液于胶原蛋白泥浆，使其维持在pH值至少为7，较佳为接近10或更高的pH值。在另一实施例中，制备矿化胶原蛋白泥浆的方法在此添加步骤之后，还可进一步包含下述步骤：通过固液分离法回收此矿化胶原蛋白泥浆；以及利用水清洗并回收此矿化胶原蛋白泥浆，以得到一经纯化的矿化胶原蛋白泥浆。

在其它实施例中，本发明的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物包含约10至约95重量百分比的矿化胶原蛋白，以及约5至约90重量百分比的生物陶瓷。此矿化胶原蛋白可以是一实质上均相(homogeneous)的矿化胶原蛋白且使用作为此生物陶瓷的黏合剂。此矿化胶原蛋白物可基本上由约25至约95重量百分比的胶原蛋白，以及约5至约75重量百分比的磷酸钙矿物组成。磷酸钙矿物可为磷酸钙、磷酸三钙(tricalcium phosphate，TCP)、磷酸八钙(octacalcium phosphate，OCP)、非晶磷酸钙(amorphous calcium phosphate，ACP)、氢氧基磷灰石(HA)、类磷灰石(apatite-like)矿物、替代磷灰石(substituteapatite)、钙缺乏磷灰石(calcium-deficient apatite，CDA)或其组合。

此外，使用在制备此矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的生物陶瓷可为磷酸钙陶瓷、硫酸钙陶瓷、碳酸钙陶瓷或其混合物。适合的磷酸钙陶瓷可为包括二水合及无水的磷酸二钙陶瓷、包括α-磷酸三钙(α-TCP)及β-磷酸三钙(β-TCP)的磷酸三钙陶瓷、磷酸四钙陶瓷(tetracalcium phosphate，TTCP)、磷酸八钙(OCP)陶瓷、焦磷酸钙(calcium pyrophosphate)、氢氧基磷灰石、碳酸盐磷灰石(carbonate apatite)、氟化物磷灰石(fluoride apatite)、磷灰石型陶瓷(apatite-type ceramic，)、类磷灰石矿物、替代磷灰石、钙缺乏磷灰石、如CaNaPO₄及CaKPO₄等的磷酸钙碱(calcium alkaline phosphate)、或其组合。适合的硫酸钙陶瓷可为二水硫酸钙、半水硫酸钙、无水硫酸钙或其组合。碳酸钙陶瓷可为如珊瑚等的天然矿物，或者是合成材料。而矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物可以是为片状、膜状、圆柱状、块状或颗粒状。

任何适合的胶原蛋白成份包括天然胶原蛋白或重组胶原蛋白皆可被使用来制备本发明的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物。天然胶原蛋白的来源可以来自如牛、猪、马、鸡等动物的皮肤、肌腱或骨头。较佳的起始胶原蛋白材料为非矿化胶原蛋白。而最初的胶原蛋白材料可以是固体状、溶液或泥浆。

制备矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的最初步骤可为制备胶原蛋白泥浆。假如使用固态的胶原蛋白，最好将其分散在一酸性或碱性的溶液中，以形成一均相的胶态泥浆。适合接下来的矿化制程的胶原蛋白泥浆浓度较佳为约0.1％至约5％之间。

在一般情况下，接着是将一可溶性含钙离子溶液(例如可溶性钙盐)或一可溶性含磷酸根离子溶液(例如可溶性磷酸盐)溶解或是直接结合(combine)在此胶原蛋白泥浆内。假如一含钙离子成份是直接结合在胶原蛋白泥浆内，则第二的含磷酸根离子成份最好是单独地溶解或以其它方式结合于一液体媒介(较佳为水)内，以形成一溶液。在任一此种情况下，第二(含磷酸根离子或含钙离子)成份最好是快速的添加(例如以倾倒的方式)于胶原蛋白泥浆内。

或者，可制备两单独的溶液，一为具有可溶性含钙离子成份，而另一为具有含磷酸根离子成份，且最好是将两溶液同时且快速的加入胶原蛋白泥浆内，或可将两溶液慢慢的加入胶原蛋白泥浆。较佳地，但非必要的，将以化学计量的钙离子与磷酸根离子加入胶原蛋白泥浆。

在任一情况下，在该结合步骤期间是强力混合或搅拌胶原蛋白泥浆，以确保形成一均相的泥浆反应产物。虽然快速地将含钙离子成份或含磷酸根离子成份或两者加入胶原蛋白泥浆并不是关键，但最好还是快速的加入以确保均相的反应产物生成。完成添加含钙离子与含磷酸根离子成份于胶原蛋白泥浆后，此泥浆可以是持续地搅拌或是允许其保持静止不搅拌，直至磷酸钙完全沉淀。

在制备过程中，此混合物的温度较佳是维持在大约40℃以下。此外，在磷酸钙沉淀期间，胶原蛋白泥浆最好维持在至少为7.0的pH值且较佳为至少9.0的pH值。此pH值的控制可通过将足够的碱性溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵添加至此胶原蛋白泥浆或者是其与此泥浆结合前的含磷酸根离子溶液或含钙离子溶液来达成。

pH值为接近8或更高的磷酸钙饱和溶液通常会诱使氢氧基磷灰石(HA)、替代磷灰石、类钙磷灰石(calcium apatite-like)的磷酸钙矿物的沉淀。其它成份也可能被掺入磷酸钙矿物。例如，假使碳酸盐磷灰石或氟化物磷灰石将被掺入此矿化胶原蛋白产物，则在此含磷酸根离子溶液加入胶原蛋白泥浆之前，一可溶性碳酸盐或可溶性氟化物盐类可以添加于此含磷酸根离子溶液。在泥浆pH值为接近中性或高至8的胶原蛋白泥浆中沉淀析出的磷酸钙矿物最可能为磷酸钙、磷酸三钙(TCP)、磷酸八钙(OCP)、非晶磷酸钙(ACP)、氢氧基磷灰石(HA)、钙缺乏磷灰石(CDA)、替代磷灰石、类磷灰石矿物或其组合。当泥浆pH值为大约8或更高时，最有可能的沉淀产物则为氢氧基磷灰石或类钙磷灰石矿物(calcium apatite-like minerals)。为了诱使胶原蛋白泥浆中钙磷灰石矿物的沉淀，初始溶液中钙与磷较佳的摩尔比为约1至2，且更佳为大约1.67。然而，其它摩尔比也可被使用。

在磷酸钙矿物完全沉淀后，分离并纯化所产生的矿化胶原蛋白泥浆，例如通过过滤及/或离心及/或清洗数次直到矿物脱离其它可溶性成份，例如包覆的可溶性杂质。在矿化胶原蛋白中，含磷酸钙成份(即磷酸钙矿物)沉积在胶原蛋白纤维的表面及内部。接着收集此纯化后的矿化胶原蛋白。

具有粒径从几微米至约100微米的细粉末状生物陶瓷，或具有粒径约0.1毫米至约5毫米的颗粒状生物陶瓷则接着加入至此纯化后的矿化胶原蛋白泥浆。此混合物接着被混合而形成本发明的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物。

在更进一步处理此泥浆成为最终产物之前，可通过添加一药物或药物的组合于矿化胶原蛋白，而将该药物或药物的组合掺入此矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物中。此药物或药物的组合可包括抗生素、骨成形蛋白、其它骨生长因子、皮肤生长因子、抗疤痕剂及/或其组合。在此情况下，在形成最终产物前，药物与生物陶瓷一起被添加至纯化后的矿化胶原蛋白泥浆。

在矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的制程中，在生物陶瓷及/或药物添加至纯化后的矿化胶原蛋白泥浆后，即可铸造、塑形或模型化此复合混合物为片状、膜状、块状或圆柱状等需求的形状。当形成所需求的形状后，然后风干或冷冻干燥此复合混合物。此复合混合物可接着更进一步被制造成颗粒状，而医疗用途适合的颗粒状，其粒径为0.1毫米至约5毫米。

为了强化此矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物材料的机械强度，在上述的沉淀步骤之后及纯化步骤之前，可添加一胶原蛋白交联剂至矿化胶原蛋白泥浆中。另一替代的方案为可将干燥后的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物浸泡于此胶原蛋白交联剂中。完成交联过程后，再以纯水浸泡并清洗此复合物材料，以除去任何未反应的交联剂。

强化此矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的另一方法为重复以胶原蛋白或矿化胶原蛋白涂布此复合物。此过程中，矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的干燥产物以矿化胶原蛋白泥浆或纯胶原蛋白泥浆重复涂布，并被干燥。

显然地，本发明的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物是截然不同于一纯胶原蛋白与生物陶瓷的复合物。当浸泡于水中时，纯胶原蛋白与生物陶瓷的复合物是相当脆弱的，并展现出高膨胀度。此外，纯胶原蛋白与生物陶瓷的复合物较难处理，且难以控制其生物再吸收速率。然而，矿化的胶原蛋白与生物陶瓷的复合物即使在水中经过几周的老化(aging)，却仍旧展现了良好的完整性。此外，此新的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，可通过改变矿化胶原蛋白中的含磷酸钙矿物，或通过改变所使用的生物陶瓷种类、粒径及数量来控制其生物再吸收速率。一般情况下，减少矿化胶原蛋白中含磷酸钙矿物的含量将可增加生物再吸收速率。在矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物中，使用硫酸钙、碳酸钙及磷酸二钙，相较于使用其它磷酸钙陶瓷如氢氧基磷灰石(HA)或磷酸三钙(TCP)，可展现出更快速的生物再吸收速率。

实施例

实施例1：

矿化胶原蛋白泥浆的制备：加入1克的固体纤维胶原蛋白(第一型(Type I)胶原蛋白)到含有250毫升纯水的容器内。在此水中加入5.3克的磷酸三钠(Na₃PO₄·12H₂O)。在一搅拌器中搅拌(混合)此水溶液混合物，直至胶原蛋白为一均相的胶态泥浆状。此胶原蛋白的pH值大于10。

溶解3.54克的硝酸钙(Ca(NO₃)₂·4H₂O)于50毫升的纯水中，以形成一硝酸钙水溶液。当倾倒此硝酸钙(Ca(NO₃)₂)溶液于胶原蛋白泥浆时，将此胶原蛋白泥浆保持在搅拌器并且大力搅拌。持续搅拌数分钟，接着维持静止状态一小时。反应后，胶原蛋白泥浆的最终pH值仍旧维持在接近10或更高。接着以一分离漏斗过滤此泥浆，并以纯水清洗数次直至其无可溶性杂质。假如氢氧基磷灰石(HA)是沉积于此胶原蛋白中的磷酸钙，且在此过程中无重量损失，则此矿化胶原蛋白泥浆应该含有1克的胶原蛋白及1.5克沉淀的氢氧基磷灰石(precipitated HA)(即矿化胶原蛋白中有40％的胶原蛋白与60％沉淀的氢氧基磷灰石)。

上述纯化后的矿化胶原蛋白泥浆四分之一被塑形成一长方形。接着在室温下风干此矿化胶原蛋白。此风干后的样品重量约0.6克。此风干后的样品在水中老化后未展现显著的膨胀，且仍维持完整性。

实施例1-1：

将二分之一上述纯化后的矿化胶原蛋白泥浆与5克且粒径介于0.5毫米至2毫米之间的氢氧基磷灰石(HA)颗粒混合。接着将混合后的矿化胶原蛋白塑形成长方形，并在室温下风干。风干后的矿化胶原蛋白与氢氧基磷灰石陶瓷的复合物的重量为6.25克(1.25g的矿化胶原蛋白与5克的氢氧基磷灰石颗，即20％的矿化胶原蛋白与80％的氢氧基磷灰石)。此复合物材料在水中老化数周后仍保持坚固且未显示崩解的迹象。

实施例2：

矿化胶原蛋白泥浆的制备：加入0.5克的固体纤维胶原蛋白(第一型(TypeI)胶原蛋白)到含有100毫升纯水的容器内。在此水中加入5.0克的磷酸三钠(Na₃PO₄·12H₂O)。在一搅拌器中搅拌(混合)此水溶液混合物，直至此胶原蛋白为一均相的胶态泥浆状。此胶原蛋白的pH值大于10。

溶解2.53克的硝酸钙(Ca(NO₃)₂·4H₂O)于50毫升的纯水中，以形成一硝酸钙水溶液。当倾倒此硝酸钙(Ca(NO₃)₂)溶液于胶原蛋白泥浆时，将此胶原蛋白泥浆保持在搅拌器内并且大力搅拌。持续搅拌数分钟，接着维持静止状态一小时。反应后，胶原蛋白泥浆的最终pH值仍维持在接近10或更高。接着以一分离漏斗过滤此泥浆，并以纯水清洗数次直至其无可溶性杂质。假如氢氧基磷灰石是沉积于此胶原蛋白中的磷酸钙，且在此过程中无重量损失，则此矿化胶原蛋白泥浆应该含有0.5克的胶原蛋白及1.07克沉淀的氢氧基磷灰石(即矿化胶原蛋白中有31.8％的胶原蛋白与68.2％沉淀的氢氧基磷灰石)。

实施例2-1：

取四分之一实施例2中制备的纯化后的矿化胶原蛋白泥浆与2克且粒径为1毫米至2毫米的二水磷酸二钙(CaHPO₄·2H₂O)颗粒混合。接着将此泥浆的混合物塑形成长方形，并在室温下风干。风干后的矿化胶原蛋白与二水磷酸二钙的复合物含有重量百分比为16.7％的矿化胶原蛋白与83.3％的二水磷酸二钙陶瓷。此干燥的复合物并不像常规的陶瓷材料般刚硬，而具有一些弹性。此矿化胶原蛋白与二水磷酸二钙的复合物当在水中老化时，仍维持良好的完整性。

实施例2-2：

取四分之一实施例2中制备的纯化后的矿化胶原蛋白泥浆与1克的无水硫酸钙(CaSO₄)细粉末混合。此泥浆混合物接着被塑造成块状并风干。干燥后的复合物接着进一步被处理成具有粒径0.5毫米至3毫米的颗粒状。此矿化胶原蛋白与硫酸钙的复合物材料含有重量百分比为28％的矿化胶原蛋白与72％的硫酸钙陶瓷。

实施例2-3：

将上述实施例2制备的纯化后的矿化胶原蛋白泥浆与生物陶瓷颗粒混合。此干燥后的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物是由50重量百分比的矿化胶原蛋白与50重量百分比的生物陶瓷(此生物陶瓷由60重量百分比的氢氧基磷灰石与40重量百分比的β-磷酸三钙(β-TCP)构成)组成。生物陶瓷粒的粒径范围为0.5毫米至2毫米。此复合物材料在水中经过三周的老化后，仍旧坚固且未显示出崩解的迹象，如图2所示。

实施例2-4：

将上述自实施例2制备的纯化后的矿化胶原蛋白泥浆与不同比例的生物陶瓷颗粒混合。生物陶瓷粒的粒径范围为介于0.5毫米至2毫米。相较于100重量百分比的矿化胶原蛋白，测试分别由25重量百分比的矿化胶原蛋白与75重量百分比的生物陶瓷(此生物陶瓷由100重量百分比的氢氧基磷灰石构成)以及50重量百分比的矿化胶原蛋白与50重量百分比的生物陶瓷(此生物陶瓷由100重量百分比的氢氧基磷灰石构成)组成的两种干燥后的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的体积膨胀比及压缩模数(compressive modulus)。测试结果显示如下。体积膨胀比(％)＝{(在水中浸泡后的样品体积—在水中浸泡前的样品体积)/(在水中浸泡前的样品体积)}*100％。因此，本发明可透过调整矿化胶原蛋白与生物陶瓷的比例及或生物陶瓷的种类，而提供一种可弹性的控制膨胀比及机械强度的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物材料。

虽已详细说明各种具体例子与实施例以及制作此矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物材料的方法，但可以理解的是本发明并不以此为限。因此，任何未脱离本发明的精神与范畴，而对其进行的等效修改或变更，均应包含于后附的申请专利范围中。

Claims

1.一种矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该复合物包含：

10至95重量百分比的矿化胶原蛋白；以及

5至90重量百分比的生物陶瓷；

其中，该矿化胶原蛋白是作为该生物陶瓷的一黏合剂。

2.如权利要求1所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该矿化胶原蛋白包含一基本上由25至95重量百分比的胶原蛋白及5至75重量百分比的磷酸钙矿物组成的实质上均相的矿化胶原蛋白复合物，且该磷酸钙矿物是通过一可溶性含钙离子溶液与一可溶性含磷酸根离子溶液自一胶原蛋白泥浆沉淀析出。

3.如权利要求2所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该胶原蛋白为天然胶原蛋白、重组胶原蛋白或其组合。

4.如权利要求2所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该磷酸钙矿物为选自由磷酸钙、磷酸三钙、磷酸八钙、氢氧基磷灰石、类磷灰石矿物、替代磷灰石、钙缺乏磷灰石及其组合所组成的群组。

5.如权利要求1所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该生物陶瓷为选自由磷酸钙陶瓷、硫酸钙陶瓷、碳酸钙陶瓷及其组合所组成的群组。

6.如权利要求5所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该磷酸钙陶瓷的钙磷摩尔比范围为1.0至接近2。

7.如权利要求5所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该磷酸钙陶瓷是选自由二水磷酸二钙、无水磷酸二钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、焦磷酸钙、氢氧基磷灰石、类磷灰石矿物、替代磷灰石、钙缺乏磷灰石及其组合所组成的群组。

8.如权利要求5所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该硫酸钙陶瓷为选自由二水硫酸钙、半水硫酸钙、无水硫酸钙及其组合所组成的群组。

9.如权利要求5所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该碳酸钙陶瓷为选自由合成碳酸钙、天然碳酸钙及其组合所组成的群组。

10.如权利要求1所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该矿化胶原蛋白为非交联。

11.如权利要求1所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该矿化胶原蛋白为交联。

12.如权利要求1所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该生物陶瓷为粒径介于0.1毫米至5毫米的颗粒状、粒径为100微米或更小的粉末状或其组合。

13.如权利要求1所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，该复合物为片状、膜状、圆柱状、块状或颗粒状。

14.如权利要求1所述的矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物，其特征在于，还包含一选自由抗生素、骨成形蛋白、骨生长因子、皮肤生长因子、抗疤痕剂及其组合所组成的群组中的药物。

15.一种矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的制造方法，其特征在于，该方法的步骤包含：

提供一矿化胶原蛋白泥浆；

混合该矿化胶原蛋白泥浆与生物陶瓷而形成一混合物泥浆；

将该混合物泥浆塑造成一需求的形状；以及

干燥或冷冻干燥该混合物泥浆而得到一矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物。

16.如权利要求15所述的制造方法，其特征在于，在该干燥或冷冻干燥的步骤后，还包含压碎、筛选及收集颗粒状的该矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的步骤。

17.如权利要求15所述的制造方法，其特征在于，在该干燥或冷冻干燥的步骤后，还包含重复以该矿化胶原蛋白泥浆或纯的胶原蛋白泥浆涂布该矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物的步骤。

18.如权利要求15所述的制造方法，其特征在于，还包含使用一交联剂交联该矿化胶原蛋白泥浆或该矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物。

19.如权利要求15所述的制造方法，其特征在于，该矿化胶原蛋白泥浆是以包含下述步骤的方法制备：

提供一胶原蛋白泥浆、一可溶性含钙离子溶液及一可溶性含磷酸根离子溶液；以及

在搅拌该胶原蛋白泥浆时，添加该可溶性含钙离子溶液及该可溶性含磷酸根离子溶液于该胶原蛋白泥浆，使其维持在一pH值至少为7或更高的pH值，因而诱导磷酸钙矿物沉淀于该胶原蛋白泥浆，而形成该矿化胶原蛋白泥浆。

20.如权利要求19所述的制造方法，其特征在于，该矿化胶原蛋白的制备方法在该添加步骤后，还进一步包含下述步骤：

通过一固液分离法回收该矿化胶原蛋白泥浆；以及

利用水清洗并回收该矿化胶原蛋白泥浆，以得到一经纯化的矿化胶原蛋白泥浆。