CN107567312A - 优化的固体基质、与其一起使用的工具及其用于促进细胞和组织生长的用途 - Google Patents

优化的固体基质、与其一起使用的工具及其用于促进细胞和组织生长的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于促进细胞或组织生长或恢复功能的固体基质，所述固体基质包括霰石和当与流体接触时，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％或具有小于60度的接触角值，和其特征还在于锥型侧部和用于植入优化的固体基质的工具。

Description

优化的固体基质、与其一起使用的工具及其用于促进细胞和 组织生长的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年5月6日提交的序列号为62/157,485的美国临时申请的权益以及于2016年5月4日提交的序列号为62/331,471的美国临时申请的权益，其中每一个都以其整体通过引用完全引入本文。
背景技术
组织生长、再生和恢复对于恢复功能和重构组织形态通常是必要的，例如，由于暴露于创伤、瘤形成、异常组织生长、老化等导致的结果。
合成材料多年来也已经成功用作用于促进离体组织组装和修复和类似地用于恢复和重构不同组织(例如用于骨)的基质。另一种可能性是自体组织移植，尽管自体组织的供应受到限制且组织采集可能疼痛，具有感染、出血、外表致残(cosmetic disability)、神经损伤和功能丧失的风险。此外，显著发病率与自体移植物采集位点有关。这些问题可通过使用由促进干细胞(例如间充质干细胞(MSC))的粘附、迁移、增殖和分化的合成的或天然的生物材料制成的固体基质对组织工程改造来克服。
寻求治疗的许多疾病和病症将受益于以位点特异性方式促进细胞和组织生长、促进受损或患病位点内的生长和引入新组织的能力。
在骨和软骨应用中，直接微环境和三维(3D)组织是一般分化和尤其是软骨形成和成骨性分化中的重要因素。
一些骨组织工程支架由天然聚合物如胶原、藻酸盐、透明质酸和壳聚糖组成。由于其亲水性相互作用、低毒性和低的慢性炎性反应，天然材料提供特别的细胞相互作用、细胞接种方便性的优点。然而，这些支架通常机械不稳定，且不利于建立用于移植的具有特定预定形状的组织结构。为了获得机械强度，需要进行化学改性，这可能会导致毒性。
关节的关节软骨表面的缺损和退化会引起疼痛和僵硬。保护关节的软骨的损伤可能由作为创伤、运动或重复应力的结果的物理损伤(例如由于十字韧带损伤引起的骨软骨骨折、继发性损伤)或疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、无菌性坏死、剥脱性骨软骨炎)引起。
骨关节炎(OA)由关节(最特别是髋关节和膝关节)的一般磨损和撕裂引起。骨关节炎在老年人中很常见，但事实上，大多数40岁以上的人在其承重关节处会有一些骨关节炎的变化。骨关节炎患病率增加的另一个新趋势是肥胖症的上升。CDC估计，30％的美国成年人(或6000万人)是肥胖的。肥胖成年人比正常体重成年人发展膝OA的可能性高4倍。类风湿性关节炎是导致软骨破坏的炎性疾病。其被认为至少部分地是其中患者对该疾病具有遗传倾向性的一种自身免疫性疾病。
损伤关节的成形外科预防和修复是医疗界在治疗患者的费用和时间方面的沉重负担。这部分地是因为软骨不具备自我修复的能力。再生长透明软骨从而修复软骨缺损的尝试仍然未取得成功。在致力于预防关节的严重退行性变化的尝试中，为了修复缺损并预防关节损伤，成形外科是可行的。使用外科手术通常需要移除和捐赠健康组织来代替受损或患病的组织。使用来自自体移植物、同种异体移植物或异种移植物的供体组织的技术完全不能令人满意，因为自体移植物对受试者增加额外的创伤，并且同种异体移植物和异种移植物受到宿主受试者的免疫反应性和感染剂的可能转移性的限制。使用人或动物组织以外的材料进行软骨再生的外科手术尝试也未获得成功。
仍然缺乏恢复这种组织的组织功能并促进形态重构的理想材料。
发明简述
在一些实施方案中，本发明提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质。在一些实施方案中，本发明提供了与其一起使用的工具和使用其的方法。
在一些实施方案中，本发明提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，当与流体接触或所述固体基质是同种异体移植物或自体移植物时，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于具有小于60度的接触角值，并且所述固体基质的特征还在于锥形侧部。
在一些实施方案中，本发明提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，当与流体接触或所述固体基质是同种异体移植物或自体移植物时，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于具有小于60度的接触角值，并且所述固体基质的特征还在于在所述固体基质的末端处的至少一个基本上平坦的横截面和锥形侧部。
在一些实施方案中，本发明提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，当与流体接触或所述固体基质是同种异体移植物或自体移植物时，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于具有小于60度的接触角值，并且所述固体基质的特征还在于包含与沿所述固体基质的纵轴成0.75至约4度的角度的锥形侧部。
根据该方面且在一些实施方案中，所述固体基质的特征在于为圆锥或金字塔平截头形。
在一些实施方案中，所述锥形侧部与沿所述固体基质的纵轴成约0.75度至约4度的角度，并且在一些实施方案中，与沿所述固体基质的纵轴成约2度的角度。
在一些实施方案中，本发明提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，当与流体接触或所述固体基质是同种异体移植物或自体移植物时，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％，或是其特征在于具有小于60度的接触角值，并且所述固体基质还包含弯曲表面，所述弯曲表面具有与施加或内部植入所述固体基质的组织的曲率半径接近的曲率半径。
在一些实施方案中，所述珊瑚或珊瑚衍生物是霰石、方解石、其混合物、或其它的同种多晶型物。在一些实施方案中，所述固体基质分离自滨珊瑚属物种(Poritesspecies)、角孔珊瑚属物种(Goniopora species)、千孔珊瑚属物种(Millepora species)或鹿角珊瑚属物种(Acropora species)。
在一些实施方案中，本发明提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的固体基质，所述固体基质的特征在于比流体吸收能力值为至少75％，所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定。
在一些实施方案中，本发明提供了包含如本文所述的固体基质的套件。
在一些实施方案中，本发明提供了套件，其包含如本文所述的固体基质和任选的本文所述的任何工具，以及任选的如本文所述的生物相容性聚合物，其中可以将所述生物相容性聚合物施加到如本文所述的固体基质上，其中所述生物相容性聚合物的这种施加可以在植入这种固体基质期间原位进行，或所述生物相容性聚合物的这种施加可以在所述固体基质的制备过程中进行，使得本发明套件中的固体基质已经包含被纳入的生物相容性聚合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在受试者中植入优化的固体基质的组织成形器和对准工具，所述组织成形器和对准工具包括：
※细长本体，其具有跨越所述本体长度的中心中空部(central hollow)；
※成形结构，其通过具有中心中空部的接头区末端连接到所述细长本体上，且进一步包括：
○位于所述接头区近端的第一成形区，所述第一成形区基本上是平滑的并且具有平行定向的侧部或与所述工具的纵轴成一定角度的锥型侧部；和
○位于所述接头区远端的第二成形区，所述第二成形区包括一系列侧向延伸的突出物，并且具有与所述工具的纵轴成一定角度的锥形侧部；和
※任选的握柄(gripping handle)，其通过位于所述成形结构远端的接头区末端连接到所述细长本体上；
其中所述成形结构的大小设置为具有促进植入位点的边界内紧密配合的尺寸。
在一些实施方案中，所述侧向突出物起到一系列钝刀片的功能，当其放置在植入位点内并在植入位点内旋转时，产生具有平滑壁的位点，其具有与所述植入位点的纵轴成一定角度的锥形侧部。在一些实施方案中，所述工具包括至少一个侧向突出物。在一些实施方案中，所述工具包括多于一个的侧向突出物。在一些实施方案中，所述工具包括至少六个侧向突出物，或在一些实施方案中，所述工具包括至少八个侧向突出物，或在一些实施方案中，所述工具包括至少十个侧向突出物，或在一些实施方案中，所述工具至少包括十二个侧向突出物或在一些实施方案中，所述工具包括至少四个侧向突出物，或在一些实施方案中，所述工具包括两个至六个侧向突出物。在一些实施方案中，所述侧向突出物具有平行于所述工具的纵轴的长轴，和在一些实施方案中，所述侧向突出物相对于所述工具的纵轴成一定角度。在一些实施方案中，所述侧向突出物相对于所述工具的纵轴成1至15度的角度。
在一些实施方案中，本发明提供了包括如本文所述的组织成形器和对准工具的套件。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在有需要的受试者中植入用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质的方法，所述方法包括：
●分离或制备用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％，或其特征在于具有小于60度的接触角值，并且其特征还在于在所述固体基质的末端处的至少一个基本上平坦的横截面和锥形侧部；
●建立所述固体基质的比流体吸收能力值，所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定；
●选择特征在于比流体吸收能力值为至少75％或特征在于具有小于60度的接触角值的固体基质；和
●植入特征在于比流体吸收能力值为至少75％或特征在于在受试者的所需位点内具有小于60度的接触角值的所述固体基质，其中所述植入以与垂直于被处理的组织位点表面的轴成一定角度进行。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在有需要的受试者中植入优化的固体基质以促进细胞或组织生长或恢复功能的方法，所述方法包括：
●分离或制备用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％，或其特征在于具有小于60度的接触角值，和其特征还在于包含与沿所述固体基质的纵轴成0.75至约4度的角度的锥形侧部；
●建立所述固体基质的比流体吸收能力值，所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定；
●选择特征在于比流体吸收能力值为至少75％或特征在于具有小于60度的接触角值的固体基质；和
●植入特征在于比流体吸收能力值为至少75％或特征在于在受试者的所需位点内具有小于60度的接触角值的所述固体基质，其中所述植入以垂直于被处理的组织位点表面的轴成0.75至约4度的植入角度进行。
在一些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：
●任选地在工具的帮助下，在受试者的目标组织植入位点插入棒样结构，该工具将所述棒样结构定向为垂直于所述目标移植物取出或植入位点的表面平面的方向并定向为集中在所述植入位点内的方向；
●在所述受试者中，在垂直于所述组织区域的表面的方向上钻取(drill)小于所需组织植入位点的组织区域，任选地用适于应用在所述棒样结构上方的钻头；
●通过任选地在所述棒样结构上方应用手术刀，从所需植入的区域手术切除组织；
●借助于组织成形器和对准工具对所述所需植入的区域进行成形，所述组织成形器和对准工具包括：
※细长本体，其具有跨越所述本体长度的中心中空部；
※成形结构，其通过具有中心中空部的接头区末端连接到所述细长本体，且进一步包括：
○位于所述接头区近端的第一成形区，所述第一成形区基本上是平滑的并且具有平行定向的侧部或与所述工具的纵轴成一定角度的锥型侧部；和
○位于所述接头区远端的第二成形区，所述第二成形区包括一系列侧向延伸的突出物，并且具有与所述工具的纵轴成2度的角度的锥型侧部；和
※任选的握柄，其通过位于所述成形结构远端的接头区末端连接到所述细长本体；
其中所述成形结构的大小设置为具有促进植入位点的边界内紧密配合的尺寸；
●和在所述组织区域内施加组织移植物或固体植入物，任选地通过在所述所需植入的区域内，在所述棒样结构的上方插入插管植入物；
其中所述成形促进具有与通过促进所述固体植入物的理想纳入的所述植入位点的纵轴成一定角度的锥形侧部的位点的产生。
在一些实施方案中，所述手术刀是铰刀。
在一些实施方案中，根据该方面，所述方法还包括使所述基于海洋生物骨骼衍生物的固体材料与流体在先接触0.5-15分钟，以促进所述流体自发流体吸收入所述基于海洋生物骨骼衍生物的固体材料内，以达到所述自发流体吸收值的步骤。
在一些实施方案中，根据该方面，所述方法还包括使所述基于海洋生物骨骼衍生物的固体材料与流体在先接触并对所述基于海洋生物骨骼衍生物的固体材料施加负压以促进所述流体最大吸收入所述基于海洋生物骨骼衍生物的固体材料内，以达到所述自发流体吸收值的步骤。
在一些实施方案中，根据该方面，所述比流体吸收能力值随所述基于海洋生物骨骼衍生物的固体材料的重量变化而变化。
在一些实施方案中，根据该方面，所述基于海洋生物骨骼衍生物的固体材料的重量变化是由于所述流体吸收在所述固体材料的间隙内，或在一些实施方案中，是由于所述流体吸收在所述固体材料的孔内。
在一些实施方案中，根据该方面，所述比流体吸收能力值随对所述基于珊瑚的固体材料施加的流体的流体体积变化而变化。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括使所述固体基质与细胞或组织接触的步骤。
在一些实施方案中，根据该方面，所述接触促进所述细胞或所述组织内的细胞的粘附、增殖或分化或其组合。
在一些实施方案中，流体是含蛋白质、含盐或含碳水化合物的溶液，或在一些实施方案中，所述流体是生物流体，并且在一些实施方案中，当所述固体基质与所述受试者的细胞或组织接触时，所述生物流体相对于受试者的细胞或组织是自体的或同种异体的。在一些实施方案中，所述流体是水。
在一些实施方案中，所述固体基质促进由创伤或疾病损伤的组织中的细胞或组织生长。
在一些实施方案中，本发明提供弯曲对准并定位组织取出的底座，包括：
●基面，其具有与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的曲率半径互补的曲率半径；
●基本上为卵形的外边界，其还包括可穿过其插入各自的棒样结构的至少两个外置的侧向延伸部；和
●至少两个内置的中空区，其跨越所述弯曲对准并定位组织取出的底座的长度。
在一些实施方案中，本发明提供锁定器，包括：
●细长中空轴；
●位于所述细长中空轴的第一末端的锁定尖端，所述锁定尖端包括外置的延伸部，所述延伸部插入在如本文所述的弯曲对准并定位组织取出的底座内的锁定机构插入结构内；和
●位于或连接到所述细长中空轴的第二末端的头部部件。
在一些实施方案中，本发明提供垂直植入对准器，包括：
●至少一个细长轴，其包括跨越所述至少一个细长轴的长度的至少一个中心中空部；
●末端夹具，其具有跨越所述末端夹具的长度的至少一个中空区，并且与所述跨越所述至少一个细长轴的长度的所述至少一个中心中空部对齐；和
●插入底座，其具有跨越所述插入底座的长度的至少一个中空区，并且与所述跨越所述至少一个细长轴的长度的所述至少一个中心中空部对齐，并且进一步地基本上为卵形并且具有能插入本文所述的弯曲对准并定位组织取出的底座的尺寸。
在一些实施方案中，本发明提供钻头保护套，包括：
●至少一个细长轴，其包括跨越所述至少一个细长轴的长度的至少一个中心中空部并且大小设置为配合钻头插入及所述钻头在其内的旋转；
●顶部，其具有跨越所述顶部的长度的至少一个中空区，并且与所述跨越所述至少一个细长轴的长度的所述至少一个中心中空部对齐；和
●插入底座，其具有跨越所述插入底座的长度的至少一个中空区，并且与所述跨越所述至少一个细长轴的长度的所述至少一个中心中空部对齐，并进一步地具有能插入所述弯曲对准并定位组织取出的底座的尺寸。
在一些实施方案中，本发明提供轮廓刀(contour cutter)，包括：
●中心中空部，其跨越所述轮廓刀的长度，通过其可以插入棒样结构；
●基本上为卵形的外边界；
●至少一个刀片结构，其滑动地连接到所述外边界，使其可在所述轮廓刀内升高和降低；和任选地
●用于从中插入第二棒样结构的至少一个中空壳体。
在一些实施方案中，本发明提供振捣器，包括：
●第一区，其具有基本上为卵形的外边界和包括与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的曲率半径互补的曲率半径的基面，且包括在所述基面的至少一部分暴露区上的非粘性材料；
●第二区，其包括位于所述第一区远端的夹持部；和
●细长轴，其位于所述第一区和所述第二区之间。
在一些实施方案中，本发明提供包括如本文所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、如本文所述的锁定器、如本文所述的垂直植入对准器、如本文所述的钻头保护套、如本文所述的轮廓刀以及如本文所述的振捣器及其任意组合的套件。
在一些实施方案中，这些套件还包括用于植入受试者的固体基质和用于纳入所述固体基质内的生物相容性聚合物，所述固体基质可以原位施加，或在一些实施方案中，这些生物相容性聚合物可以被纳入本发明套件的固体基质中。
在一些实施方案中，本发明提供工具，所述工具依次包括表面，所述表面的特征在于曲率半径，在一些实施方案中，所述曲率半径可基本上类似于施加有如本文所述的工具和/或固体基质的组织表面的曲率半径。
在一些实施方案中，如本文所述的工具或固体基质的这种曲率半径可以沿所述工具或固体基质的表面平面的X轴变化。
应当理解，参考固体基质的曲率半径的对称性或不对称性和/或其在本发明套件中的包含物和/或用途和/或实施其的方法，可以反映固体基质和/包含本发明的固体基质的套件和/或用途和/或实施其的方法意欲解决的近似弯曲组织结构的选择。在一些方面，这种选择具体来源于缺损位点的成像的矢状切片和/或冠状切片，并且施加从其确定的相同的尺寸和特征，以得到最佳植入物/基质。
在一些方面，如所测定的，本发明或在套件中或用途和/或根据本发明的方法的固体基质表面的曲率半径对称性或不对称性套件将反映可比较的组织位点的矢状平面和/或冠状差异。
同样将理解，本文中提到X轴和/或Z轴是指矢状和/或冠状平面，并且包括相同的考虑。
在一些实施方案中，如本文所述的工具或固体基质的这种曲率半径可以沿所述工具或固体基质的表面平面的Z轴变化和在一些实施方案中，如本文所述的工具或固体基质的曲率半径可以沿所述工具或固体基质的表面平面的X轴和Z轴两者变化。
在一些方面，如本文所述的工具和/或固体基质的曲率半径具体定制为适合沿施加这种工具或基质的组织表面的X轴或Z轴或其组合限定的曲率半径，如衍生自组织表面进行的拓扑结构评估。
在一些实施方案中，如本文所述的工具或固体基质的曲率半径可以沿所述工具或固体基质的表面平面的Z轴变化和在一些实施方案中，如本文所述的工具或固体基质的曲率半径可以沿所述工具或固体基质的表面平面的X轴和Z轴两者变化。
在一些方面，如本文所述的工具和/或固体基质的曲率半径具体定制为适合沿施加这种工具或基质的组织表面的X轴或Z轴或其组合限定的曲率半径，如衍生自组织表面进行的拓扑结构评估。
本发明提及的所有出版物、专利和专利申请以其整体引用并入本文，如同特定地和单独地指出每个单独出版物或专利通过引用并入一样。在本说明书和引入的参考文献冲突的情况下，将以本说明书为准。当本文中给出数值范围时，该范围包括端点。而且，应当理解，除非另有说明或由上下文和本领域技术人员的知识证明，表示为范围的值可以假定为该指定范围内的任何具体的值或亚范围，任选地在本发明的不同实施方案中，包括或不包括其中任一个或两个端点，到所述范围下限单位的十分之一，除非上下文明确指示为其它情况。当提到本身具有整数单位的值的百分比时，任何所得分数可以取整到最接近的整数。
附图说明
图1A示出了制备的圆柱形植入物和相对于所述植入物的纵轴基本上平行定向的侧部的照片。图1B示出了制备的基本上为圆锥形的植入物和相对于所述植入物的纵轴的锥形定向的侧部的照片。图1C提供了图1B中植入物的示意图。图1D-1F分别描绘和示出了其他具体的植入物的照片，其在这些小图中具有以代表性角度观察到的锥形侧部，以及进一步改进为具有所需的曲率半径的顶部表面。类似地，图1G-1J示出了照片(1J)，并且分别示意性地描绘了(1G-1I)其他具体的植入物，其可选地在该面中具有以代表性角度观察到的锥形侧部且呈现了植入物的各种视图或描绘植入物，其中顶部表面是弯曲的，并且这种曲率角度可以是不对称的或对称的，适合每个意欲填充的缺损位点。
图2示意性地描绘了工具的补充体，其可用于如本文所述的用于植入固体基质/植入物的植入过程中。
图3A-3B示意性地描绘了克氏针(K-wire)的插入以及用于将克氏针以垂直方向插入所需的植入位点内的植入对准工具。
图4A-4B示意性地描绘了所述对准工具可能的移除和在克氏针上方的钻头保护套的装配。
图5A-5B示意性地描绘了钻头组件的插入，其包含插入钻头保护套内，以在制备用于植入和最终移除其的位点时形成孔隙。
图6A-6B示意性地描绘了组织铰刀的插入、旋转和最终移除以进一步在制备植入位点时形成孔隙并且对其进行早期成形。
图7A-7D示意性地描绘了本发明的组织成形器和对准工具的插入、旋转和最终移除。
图8示意性地描绘了如本文所述的在所需的植入位点内植入物的手动插入。
图9A-9B示意性地描绘了振捣器的一种实施方式的使用，以在所需的植入位点内完全推进如本文所述的植入物。
图10示意性地描绘了用于植入卵形植入物的工具的具体补充体。从左到右示出了“弯曲对准并定位组织取出的底座”，其在本文中也称为“夹具底座”(工具编号10)，示出了垂直植入对准器(工具编号140)、钻头(工具编号160)和钻头保护套(工具编号150，190)、铰刀/成形器(工具编号170)和轮廓刀(工具编号18-200)以及振捣器(工具编号230)。下面进一步描述这些设备中的每一个。
图11A-11H示意性地描绘了本发明具体的弯曲对准并定位组织取出的底座或夹具底座。侧视图如图11A、11E和11G所示，突出显示了与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的曲率半径互补的曲率半径的基面(11-20)，以及锁定机构插入结构(11-30)，其是通过其可插入固定结构的夹具底座的侧向改进，例如组织螺钉或克氏针。图11C、11D、11F和11H描绘了夹具底座的俯视图和正视图，其示出了中空区11-60，其也可用作下面进一步描述的手柄的插入区，并且示出了某些固定结构通过的区域。
图11E、11F、11G和11H描绘了具体的夹具底座11-10，其中设备(11-20)的组织取出底座还包含曲率角，其容纳施加有夹具底座的弯曲的组织表面，由于将被测定/合适，基于施加有夹具底座的表面组织的拓扑结构，该曲率是不对称的。
图11I-11J描绘了具体的插入夹具底座内的具体的手柄11-70，其可以用于将夹具底座设置并连接到用于植入的组织位点。图11I示出了手柄的侧视图，突出显示止动区11-80和装配在夹具底座内的狭窄区11-90。图11J示出了图11I中的手柄的仰视图。
图11K描绘了将手柄插入夹具底座内。
图11L描绘了通过在侧向改进部内插入固定结构，如棒样结构或克氏针，以将夹具底座固定到下面的深部组织上。图11I还描绘了专用钻头11-110。
图11M描绘了包含集中的中空区11-116的专用钻头11-110，如图所示，其大小设置为使得固定结构通过其插入。参考区域11-112，在一些方面，其提供了工具的延伸件，所述工具的延伸件提供了更方便的长度以便于用其工作。在一些方面，近端区域11-114可以具有某种适应件，其便于容易地插入工具，例如，插入到其它标准工具中，如标准钻孔雅各伯卡盘。应当理解，所提出的对专用钻头的适应件可以简化本发明的工具/套件的使用，但是它们不是其关键组件，并且可以使用标准工具、钻头和卡盘。在一些方面，由于提供了标准化的设备/适配器，示例的钻头可以有助于更快的钻孔，使得额外的卡盘和适配器不是必需的。
图11N是钻头底座区域的横截面，其具有专门的内部结构，所述专门的内部结构可以更合适地配合插入其中的固定结构，例如，克氏针。例如，在某些方面，该方面消除了使用额外钻头夹盘的需要。
图11O描绘了具体的专用钻头11-110的纵向部分。所述专用钻头具有可连接有标准钻头的近端区域11-114及其远端的较宽的底座区域11-112。
图12A-12L描绘了本发明具体的锁定器。在图12A中，将所述锁定器12-120插入所述固定结构12-100上方并被锁定就位，和在12B中，在锁定夹具底座之后，移除所述夹具底座手柄，将其固定到所需的组织位点。图12C-12J描绘了所述锁定器的各个方面，包含锁定器中心中空部12-116，其跨越轴12-122和头部部件12-126；接合互补紧固件结构(例如位于夹具底座上的互补槽)的轴12-122上的锁定器末端锁定延伸件12-124，，其有助于将锁定器锁定就位并防止夹具底座或克氏针移动通过其插入。图12K提供了将所述固定结构穿过所述夹具底座插入到其下面组织中，以及通过克氏针将所述锁定器12-120插入的放大视图。图12G-12K示出了所述锁定器轴可以包括装配有接合区12-132的末端螺纹区12-130，使得当所述锁定器头部部件12-126装配到其上时，所述配合接头区12-132的单个部分可以更靠近在一起以有效地变窄中空区12-116的直径，以更牢固地锁定穿过其装配的所述固定结构。所述锁定器头部部件12-126还可以包括螺纹区12-128，其可如上所述地促进中空区的直径变窄。参考图12L，在一些方面，当将所述锁定器头部部件12-126拧到所述锁定器的螺纹区12-130上时，例如：诸如沿着轴12-127转动，螺纹区域的侧部的被拉近，例如12-133箭头处所示的，且这又更紧密地捕获位于其中的所述固定结构。
图13A-E描绘了本发明的垂直植入对准器13-140的具体方面。如图13A所示，所述对准器13-140装配在所述夹具底座13-10内。图13B和13D示出了切除的纵向部分，和图13C示出了所述对准器13-140的俯视图，其包含跨越其中的中空部13-116，和特定插入到所述夹具底座内的对准器底座13-134以及止动器13-136。一个或多个轴13-138将所述垂直对准器底座与所述顶部手柄13-142连接。图13F-13G描绘了两个固定结构13-100穿过所述垂直对准器13-140，并将其插入深部组织内并随后移除对准器。
图14A-14H描绘了具体的钻头保护套和钻头通过其插入。该方面的保护套14-150包含两个固定结构和钻头可以通过其插入的筒14-138，以及顶部14-142、筒14-138和底座14-134。图14C示出了穿过图14B所示的钻头保护套的纵截面。所述钻头保护套的底座14-134插入所述夹具底座内，且止动器结构14-136防止其无限制的前进。钻头保护套将包含穿过每个顶部14-142、筒14-138和底座14-134的中空部14-152，使得所述固定结构可以通过其插入。图14D-14H描绘了包含中心中空部14-116的钻头的插入，所述中心中空部在所述固定结构上方并在所述钻头保护套内跨越所述钻头。
图15A-15D示意性地描绘了具体的组织成形器/铰刀15-170，其可被进一步改进为包括止动结构15-172。本发明的成形器/铰刀可以包括某些末端改进，其中第一成形区15-10基本上是平滑的，并且第二成形区15-40包括一系列侧向延伸的突出物15-50，并且具有与所述工具的纵轴成2度的角度的锥形侧部。如果需要，所述侧向延伸的突出物可以进一步倾斜(图15D)。
图16A-16F示意性地描绘了垂直植入对准器16-180的另一具体形式。在这方面，所述对准器16-180具有跨越对准器的长度的中心中空部16-116，插入夹具底座内的底座16-134，以及止动边缘区域16-136，其防止植入位点内对准器无限制的前进。所述对准器还具有轴16-138，其将底座连接到所述对准器16-180的顶部16-142。如上所述，所述固定结构16-100可以通过对准器中的中心孔隙16-116插入并嵌入深部组织中。参见图16E-16F，图16E-16F示出了在小心移除对准器之后，将固定结构放置在深部组织先前产生的两个孔隙之间的中点。然后可以移除所述锁定器16-120，并移除所述夹具底座16-10，使得仅保留固定结构(图16F)。
图17A-17G描绘了另一个具体的钻头保护套，其包括末端插入锚固件17-182，轴17-184内的中心中空部17-188和上边缘17-186，其也可以如本文进一步描述的，用作止动器。钻套17-190放置在固定结构17-100上方，且在钻套中空部17-188内。一旦钻孔完成，移除钻头和钻套，且只有固定结构17-100保持在植入位点17-15内(图17G)。
图18A-18G示意性地描绘了具体的轮廓刀18-200，其包括固定结构18-100可以通过其插入的中心中空部18-116，和至少一个刀片结构18-194，其处于高于组织表面第一位置。示出了附加固定结构，例如克氏针18-202，通过专门结构18-192插入轮廓刀。所述轮廓刀将包括圆形末端18-198，以插入到制备的植入位点的圆形边界内。为了降低刀片结构18-194，包括中心中空部的槌18-210螺纹连接在固定结构上方，其中槌头18-212的长轴处于与轮廓刀的长轴垂直的方向。一旦刀片结构完全接合，小心地移除槌18-120。
图19A-19D示意性地描绘了去除轮廓刀以在所需的组织位点内产生平滑的卵形植入位点。描绘了滑锤19-220，其包含插入在固定结构上方的中心中空部19-116，滑动地连接有锤19-206的轴19-204，以及止动器19-208。所述滑锤19-220还可以包括配合的插入尖端19-205，其以配合的方式插入到轮廓刀的凹槽18-203(如图18C所描绘)中，以便于移除轮廓刀。
图20A-20G示意性地描绘了如图19D所示的平滑卵形植入物组织位点内的植入物的捣实。具体的振捣器20-230具有适合于理想植入的专用末端改进，即提供弯曲表面。在图20C-20G中，示出了振捣器手柄区20-232、轴20-234和头部区20-236。所述头部区可以包括连接到弯曲的非粘性部件20-240的平坦末端20-238，并且曲率角由弯曲的非粘性部件20-240中存在的曲率决定(图20C)。所述头部区还可以包括弯曲末端20-238，其连接有弯曲的非粘性部件20-240，并且曲率角由头部区弯曲末端中存在的曲率以及弯曲的非粘性部件20-240中存在的曲率决定(图20D)。所述头部区20-236的曲率可以如图20E所示是对称的或如图20G所示是不对称的，以适应如本文所述的被处理的对称或不对称弯曲表面。
图21A-E示意性地描绘了可以在各种套件内组合的一系列工具，以用于如本文所述的植入。描绘了一系列弯曲对准并定位组织取出的底座(10)，其曲率半径是变化的。示出了用于插入到夹具底座内的手柄(70)，还示出了还包括21-100的固定结构(100)和锁定器(120)和专用钻头(110)。示出了对准器(140，180)，以及所述的钻头保护套(150，190)。还示出了具体的钻头(160)。示出了具体的轮廓刀(200)，如锤(210)和滑锤(206)。还示出了具体的振捣器(230)。图21B-21E特别提供了固定结构的附加实施方案，指出了长度可变的可能性，且描绘了顶部21-260、轴21-240和插入点21-250，且包括尖端21-250或螺钉样尖端21-260，或两者都包含在单个固定结构上。
发明详述
本发明尤其提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质、与其一起使用的工具及其用途。
在一些实施方案中，本发明提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，当与流体接触时，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于具有小于60度的接触角值，并且所述固体基质的特征还在于锥形侧部。
在一些实施方案中，本发明更通常地提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含多孔天然基质，例如同种异体移植物或自体移植物或其它合适的海洋、植物或动物来源的材料，所述多孔固体基质的特征在于当原位植入时吸收生物流体，具有足够的强度和硬度，且可用于刺激骨和/或软骨修复，且所述基质的特征还在于锥形侧部。
在一些实施方案中，本发明更通常地提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含适于植入的任何基质，例如金属、PLGA、PGA、任何适当的碳复合植入物材料、陶瓷材料、基于藻酸盐的植入物等，如本领域技术人员所理解的，其在原位植入时具有足够的强度和硬度，且可用于刺激骨和/或软骨修复，且所述基质的特征还在于锥形侧部。
在一些实施方案中，本发明提供用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，当与流体接触时，所述固体基质的特征在于比流体吸收能力值为至少75％或特征在于具有小于60度的接触角值，并且其特征还在于具有所述基质的至少一个表面，所述表面具有与施加/内部植入这种固体基质的组织表面的曲率半径基本上类似的曲率半径。
根据这些方面并且在一些实施方案中，如本文所述的任何固体基质可包含珊瑚或任何其它类似的植物或动物来源的天然多孔材料。在一些方面，这种基质可以包含同种异体移植物或自体移植物或异种移植物。在一些方面，所述基质可以包含植物材料，例如竹子。
在一些方面，多孔天然基质可以是无细胞的或进一步加工成适于在人宿主内植入。
在一些方面，如本文所述的固体基质的特征在于可以包括锥形侧部。在一些实施方案中，术语“锥形侧部”是指固体植入物的侧部与沿着所述固体基质的纵轴成0.75至约4度的角度。参考图1，比较图1B中与图1A的具体基质的照片，图1B中的基质侧部明显是锥形的，因为沿着所述固体基质平行于纵轴的线(灰线)不平行于沿着基质侧部轮廓的线(黑线)，而在图1A中，沿着基质侧部轮廓的线平行于沿着所述固体基质的纵轴。类似地，如在这些小图中描绘的角度所示，在图1E和1I中也可以容易地观察到锥形侧部。
在一些方面，所述固体基质的特征在于所述固体基质的末端处的至少一个基本上平坦的横截面。
在一些方面，其特征在于所述固体基质的基本上平坦的横截面的参考不排除所述固体基质的圆形边缘的可能性，或在一些实施方案中，具有微圆的顶部或底部表面。在一些实施方案中，根据该方面，固体基质在任一末端可以具有轻微的隆起或其它缺陷。在一些实施方案中，根据该方面，固体基质微圆，但没有端点或尖端或末端。在一些实施方案中，一个末端的外观可以比另一个更圆。在一些实施方案中，末端的特征还可以在于存在一系列在其中产生的纵向通道或孔隙，然而，顶部表面仍然可以被认为是基本上平坦的，因为表面的整体外观将是基本上平坦的。
在一些方面，所述固体基质为基本上圆锥形。
在一些方面，关于形状的术语“基本上圆锥形”是指如上所述的固体基质，其形状接近圆锥体，其在基质的每个末端具有圆形横截面，和锥形侧部。在一些方面，术语“基本上圆锥形”排除了基质中末端尖点的存在，但确实涵盖接近圆锥形的形状，通过削去或去除尖端，留下圆形横截面，锥形端取而代之。
根据该方面，并且在一些实施方案中，所述固体基质的特征在于圆锥平截头形。
根据该方面，并且在一些实施方案中，所述固体基质的特征在于圆锥平截头形，即位于切开其的两个平行平面之间的实心圆锥体的一部分。在一些方面，切开实心圆锥体的两个平行平面的直径不同，使得一个较大和一个较小。在一些实施方案中，特征在于圆锥平截头形的固体基质的特征还在于将固体基质插入骨软骨缺损中，使特征为较小直径的平面首先被插入，使特征为较大直径的平面的最顶端位于植入位点内。
在一些方面，所述固体基质为基本上金字塔形。
在一些方面，关于形状的术语“基本上金字塔形”是指以上所述的固体基质，其形状接近于金字塔，因为其在基质的每个末端具有平坦的横截面，和锥形侧部。在一些方面，术语“基本上金字塔形”排除了基质中末端尖点的存在，但确实涵盖近似金字塔形，通过削去或去除尖端，留下平坦的横截面，锥形端取而代之。
根据该方面，并且在一些实施方案中，所述固体基质的特征在于金字塔平截头形。
根据该方面，并且在一些实施方案中，所述固体基质的特征在于为金字塔平截头形，即位于切开其的两个平行平面之间的实心金字塔的一部分。在一些方面，切开实心金字塔的两个平行平面的长度/宽度不同，使得一个较大和一个较小。在一些实施方案中，特征在于金字塔平截头形的固体基质的特征还在于将固体基质插入骨软骨缺损中，使特征为具有较小长度/宽度的平面首先被插入，使特征为具有较大长度/宽度的平面的最顶端位于植入位点内。
在一些实施方案中，当涉及关于基质的边界或外部轮廓的形状时，所述固体基质的特征在于基本上卵形。
在一些方面，所述固体基质的特征在于允许锥形侧部的任何形状，并且在一些实施方案中，允许基本上平坦的末端，其可以适应在缺损位点内理想的、优化的压配。在一些方面，所述固体基质将采取任何适当的几何形状，其近似于具有锥形侧部的条形、立方体、椭圆形，即基本上类似于具有切开其的两个平行平面的实心形状，例如条形、立方体或椭圆形。
在一些方面，如本领域技术人员所理解的，所述固体基质的特征在于具有锥形侧部的形状，其近似于距骨、大脚趾、肩、髁突、踝关节、膝盖骨、滑车、骨盆、椎骨、髋关节和其它的整体形状，或者具有近似于能容易地且以优化的压配方式插入到这种结构内的其较小部件。
在一些方面，所述固体基质的特征在于可以具有第一端，其直径在所述基质的第二端的第二直径大小的约50-95％之间变化，或在一些实施方案中，所述固体基质的特征在于具有第一端，其直径在所述基质的第二端的第二直径大小的约50-65％之间变化，或具有第一端，其直径在所述基质的第二端的第二直径大小的约55-75％之间变化，或具有第一端，其直径在所述基质的第二端的第二直径大小的约70-85％之间变化，具有第一端，其直径在所述基质的第二端的第二直径大小的约75-95％之间变化，具有第一端，其直径在所述基质的第二端的第二直径大小的约60-95％之间变化，具有第一端，其直径在所述基质的第二端的第二直径大小的约65-95％之间变化，具有第一端，其直径在所述基质的第二端的第二直径大小的约80-98％之间变化，具有第一端，其直径在所述基质的第二端的第二直径大小的约70-85％之间变化。
在一些方面，所述锥形侧部与沿固体基质的纵轴成2度的角度。
在一些方面，所述锥形侧部与沿固体基质的纵轴成0.5至4.5度的角度。在一些方面，所述锥形侧部与沿固体基质的纵轴成0.5至4度的角度。在一些方面，所述锥形侧部与沿固体基质的纵轴成0.75至3.5度的角度，或在一些方面，所述锥形侧部与沿固体基质的纵轴成1至3.25度的角度，或在一些方面，所述锥形侧部与沿固体基质的纵轴成1.5至2.75度的角度，或在一些方面，所述锥形侧部与沿固体基质的纵轴成1.75至4度的角度。参考图1B，示出了本发明具体的固体基质，当沿着跨越植入物的黑条所描绘的纵轴观察时，侧向侧部变锥形是明显的。
令人惊奇的是，如在本文实施例2的研究中所描述的那样，定义为基本上圆锥形并且具有与植入物的纵轴成2度的角度的锥形侧部的植入物与仅在结构上变化为其形状基本上是圆柱形的相同组成的植入物(即侧部不是锥形的，而是基本上平行于植入物的纵轴)相比提供了更好的结果。在一些实施方案中，这种改进的结果可以从增强的纳入、减少的炎症、减少的感染、更大的手术成功、更短的植入时间和其他方面反映出来，如本领域技术人员所理解。
重要的是注意到，虽然在上下文中根据其促进细胞和/或组织生长和恢复组织功能评估的每种珊瑚衍生的固体基质均产生了积极结果，但是出乎意料地且令人惊讶地，当将植入物成形使其侧部为锥形，其在该方面为与沿所述固体基质的纵轴成约0.75至约4度的角度的锥形，并且在一些实施方案中，如所述的，特别是成约2度的角度，这种锥形基质提供显著的、更一致的、改进的结合以及在植入位点内以及外科手术过程的其它改进的方面/结果，例如在改进/加速细胞和/或组织生长和恢复组织功能方面，或例如，在简单和快速结合方面、定性的外观、减少手术中的植入并发症、减少植入过程的时间和与之相关的益处等的改进。
此外，在一些方面，这种锥形固体基质提供在缺损位点内压配插入的更大可能性，这反过来又降低与在骨、软骨或其组合内植入有关的许多术中并发症。在一些实施方案中，这种优点在软骨缺损中植入特别有用。
当与流体接触时，本发明的固体基质的特征在于比流体吸收能力值为至少75％，所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定，或者特征在于具有小于60度的接触角值。用于测定比流体吸收和接触角值的方法已经在例如PCT国际申请公开号WO2014125478中进行了描述，以其整体通过引用并入本文。
在一些方面，所述固体基质的特征在于所述固体基质末端具有弯曲的横截面。根据该方面，并且在一些实施方案中，如本文所述的，为了适应植入物的适当配合，该曲率将更典型地在固体基质的顶部表面上，以使包含弯曲表面的缺损的纠正容易实现。在一些方面，缺损位点的弯曲表面基本上是对称的，因此植入物的顶部表面将包括基本上对称的弯曲表面。在一些方面，缺损位点的弯曲表面基本上是不对称的，因此植入物的顶部表面将包括基本不对称的弯曲表面。
在一些实施方案中，涉及本发明固体基质的末端的弯曲表面或弯曲横截面将包括这种基质的曲率半径，其中所述半径可以沿这种基质的表面平面的X轴变化，或者在一些实施方案中，所述半径可以沿这种基质的表面平面的Z轴变化，或者在一些实施方案中，所述半径可以沿这种基质的表面平面的X轴和Z轴变化。
类似地，且如本文所述，涉及本发明的固体基质的末端的弯曲表面或弯曲横截面将包括这种基质的曲率半径，其中所述半径可以沿这种基质的表面的冠状平面或矢状平面变化或者在一些实施方案中，这种半径可以沿这种基质的表面的侧向或前/后平面变化，或者在一些实施方案中，这种半径可以沿如本文所限定的任何轴变化，沿本文所述基质的表面变化。
在一些实施方案中，本发明的固体基质将包含基于珊瑚的材料。由以霰石或方解石晶型的CaCO3组成的珊瑚已被证明具有支持快速细胞浸润(cellular invasion)、粘附和增殖的优点。已经证明珊瑚是促进间充质干细胞的粘附、增殖和分化以及最终纳入软骨和/或骨组织的有效基质。珊瑚也被证明是促进许多其他细胞类型的粘附和增殖的优良基质，其作为细胞和组织生长的优良支持物。
术语“珊瑚”和“霰石”和“方解石”在本文中可以互换使用。
在一些实施方案中，本文所用的“植入物”或“塞子”或“固体基质”是指本文关于固体基质描述且被认为包括在本发明的所述方面中的任何实施方案或组合实施方案。例如，对于本文所用的“固体基质”应理解为是指如本文所述适用于所示目的或含有所示属性等的固体基质的任何实施方案。
在一个实施方案中，“固体基质”是指用于细胞和/或组织修复和/或恢复功能的成形平台，其中所述成形平台提供用于这种修复和/或恢复功能的位点。在一个实施方案中，所述固体基质是临时平台。在一个实施方案中，“临时平台”是指在修复期间随时间发生的本发明珊瑚的自然降解，其中珊瑚的自然的完全或部分降解可导致固体基质的形状随时间变化和/或固体基质的大小随时间变化。
在一些实施方案中，用导管插入所述固体植入物，并且在一些实施方案中，不用导管插入所述固体植入物。
应当理解，不同种类的珊瑚在其平均孔径和孔体积方面均不同，并且本发明考虑使用任何这种珊瑚作为制备如本文所述的固体基质的起始材料，其中所述固体基质的特征在于至少75％的比流体吸收能力值。如本文所用，术语“孔体积”是指本发明的多孔支架内的体积或开放空间。孔体积由本领域已知的任何方法确定。孔隙率可以通过标准方法计算，其中一个实例进一步在下文中提供，参见例如Karageorgiou V，Kaplan D.(2005)“Porosity of 3D biomaterial scaffolds and osteogenesis”Biomaterials.；26(27)：5474-91，以其整体通过引用并入本文。
应当理解，术语“珊瑚”是指从中可分离霰石、碳酸钙、方解石或羟基磷灰石等的原料。
在一个实施方案中，本发明的固体基质、方法和/或套件利用珊瑚的使用。在一个实施方案中，所述珊瑚包括任何物种，包括，尤其是，滨珊瑚属、鹿角珊瑚属、角孔珊瑚属、千孔珊瑚属或其组合。在另一个实施方案中，本发明的固体基质、方法和/或套件利用真珠质、软体动物壳或骨块的使用。
在一个实施方案中，所述珊瑚来自滨珊瑚属物种。在一个实施方案中，所述珊瑚是滨珊瑚(Porites Lutea)。在一个实施方案中，所述珊瑚来自于鹿角珊瑚属物种。在一个实施方案中，所述珊瑚是巨枝鹿角珊瑚(Acropora grandis)，其在一个实施方案中是非常常见的、快速生长的且易于在培养中生长。因此，在一个实施方案中，可以容易地在珊瑚礁的遮蔽区域中收集鹿角珊瑚属样品，并且可以通过使用培养的珊瑚材料来避免从珊瑚礁收集。
在另一个实施方案中，所述珊瑚来自于千孔珊瑚属物种。在一个实施方案中，所述珊瑚是两叉千孔珊瑚(Millepora dichotoma)。在一个实施方案中，所述珊瑚具有150μm的孔径并且可以被克隆和培养，使得千孔珊瑚属可用作本发明的固体基质、方法和/或套件中的骨架。
在一个实施方案中，珊瑚来自于角孔珊瑚属物种。在一些实施方案中，所述珊瑚是Goniopora albiconus、Goniopora burgosi、Goniopora cellulosa、锡兰角孔珊瑚(Goniopora ceylon)、Goniopora ciliatus、圆柱角孔珊瑚(Goniopora columna)、Goniopora djiboutiensis、Goniopora eclipsensis、Goniopora fruticosa、细角孔珊瑚(Goniopora gracilis)、Goniopora klunzingeri、兜水母目角孔珊瑚(Gonioporalobata)、Goniopora mauritiensis、小管孔珊瑚(Goniopora minor)、Gonioporanorfolkensis、Goniopora palmensis、Goniopora pandoraensis、Gonioporaparvistella、Goniopora pearsoni、Goniopora pendulus、Goniopora planulata、多形角孔珊瑚(Goniopora polyformis)、Goniopora reptans、Goniopora savignyi、Gonioporasomaliensis、Goniopora stokes、斯氏角孔珊瑚(Goniopora stutchburyi)、苏丹角孔珊瑚(Goniopora sultani)、柔嫩角孔珊瑚(Goniopora tenella),Goniopora tenuidens或翠绿色角孔珊瑚(Goniopora viridis)。
在另一个实施方案中，所述珊瑚来自下述物种中的任意一种或多种：海孔角蜂巢珊瑚(Favites halicora)、网状菊花珊瑚(Goniastrea retiformis)、棘星珊瑚(Acanthastrea echinata)、Acanthastrea hemprichi、Acanthastrea ishigakiensis、粗糙鹿角珊瑚(Acropora aspera)、奥斯特拉鹿角珊瑚(Acropora austera)、珊瑚虫属“browndigitate”(Acropora sp.“brown digitate”)、荆棘鹿角珊瑚(Acropora carduus)、禾谷鹿角珊瑚(Acropora cerealis)、柴氏鹿角珊瑚(Acropora chesterfieldensis)、苔表鹿角珊瑚(Acropora clathrata)、臼窠鹿角珊瑚(Acropora cophodactyla)、珊瑚虫属“danai-like”(Acropora sp.“danai-like”)、两叉轴孔珊瑚(Acropora divaricata)、多形鹿角珊瑚(Acropora donei)、棘鹿角珊瑚(Acropora echinata)、开花鹿角珊瑚(Acroporaefflorescens)、芽状鹿角珊瑚(Acropora gemmifera)；Acropora globiceps、颗粒鹿角珊瑚(Acropora granulosa)、Acropora cf hemprichi、科萨里尼鹿角珊瑚(Acroporakosurini)、Acropora cf loisettae、Acropora longicyathus、罗立轴孔珊瑚(Acroporaloripes)、Acropora cf lutkeni、Acropora paniculata、Acropora proximalis、Acroporarudis、石松鹿角珊瑚(Acropora selago)、单独鹿角珊瑚(Acropora solitaryensis)、Acropora cf spicifera as per Veron、Acropora cf spicifera as per Wallace、柔枝轴孔珊瑚(Acropora tenuis)、华伦轴孔珊瑚(Acropora valenciennesi)、巨锥轴孔珊瑚(Acropora vaughani)、穗枝轴孔珊瑚(Acropora vermiculata)、疣星孔珊瑚(Astreoporagracilis)、多星孔珊瑚(Astreopora myriophthalma)、蓝德尔星孔珊瑚(Astreoporarandalli)、Astreopora suggesta、澳纹珊瑚(Australomussa rowleyensis)、柱形筛珊瑚(Coscinaraea collumna)、壳状筛孔珊瑚(Coscinaraea crassa)、刺蕺珊瑚(Cynarinalacrymalis)、紫侧孔珊瑚(Distichopora violacea)、棘刺叶珊瑚(Echinophylliaechinata)、梳状珊瑚科(Echinophyllia cf echinoporoides)、宝石刺孔珊瑚(Echinoporagemmacea)、粗糙棘叶珊瑚(Echinopora hirsutissima)、榔头珊瑚(Euphyllia ancora)、花瓶珊瑚(Euphyllia divisa)、Euphyllia yaeyamensis、圆形角菊珊瑚(Favia rotundata)、Favia truncatus、Favites acuticollis、五边角蜂巢珊瑚(Favities pentagona)、颗粒石芝珊瑚(Fungia granulosa)、Fungia klunzingeri、Fungia mollucensis、Galaxeaacrhelia、艾氏菊花珊瑚(Goniastrea edwardsi)、Goniastea minuta、Hydnophorapilosa、环柔纹珊瑚(Leptoseris explanata)、壳状柔纹珊瑚(Leptoseris incrustans)、类菌柔纹珊瑚(Leptoseris mycetoseroides)、凹凸柔纹珊瑚(Leptoseris scabra)、叶形柔纹珊瑚(Leptoseris yabei)、波状石叶珊瑚(Lithophyllon undulatum)、赫氏叶状珊瑚(Lobophyllia hemprichii)、粗裸肋珊瑚(Merulina scabricula)、两叉千孔珊瑚(Millepora dichotoma)、Millepora exaesa、纠结千孔珊瑚(Millipora intricata)、Millepora murrayensis、板叶千孔珊瑚(Millipora platyphylla)、简短园菊珊瑚(Monastrea curta)、Monastrea colemani、曲纹表孔珊瑚(Montipora caliculata)、疣表孔珊瑚(Montipora capitata)、浅窝蔷薇珊瑚(Montipora foveolata)、Montiporameandrina、结节蔷薇珊瑚(Montipora tuberculosa)、Montipora cf vietnamensis、Oulophyllia laevis、Oxypora crassispinosa、撕裂尖孔珊瑚(Oxypora lacera)、Pavonabipartita、脉结牡丹珊瑚(Pavona venosa)、莴苣梳状珊瑚(Pectinia alcicornis)、牡丹梳珊瑚(Pectinia paeonea)、尖边扁脑珊瑚(Platygyra acuta)、小脑纹珊瑚(Platygyrapini)、扁脑珊瑚属“green”(Platygyra sp“green”)、维氏脑纹珊瑚(Platygyra verweyi)、Podabacia cf lanakensis、疣滨珊瑚(Porites annae)、指表孔珊瑚(Poritescylindrica)、Porites evermanni、Porites monticulosa、指形表孔珊瑚(Psammocoradigitata)、Psammocora explanulata、血红沙珊瑚(Psammocora haimeana)、浅薄沙珊瑚(Psammocora superficialis)、锯齿屣珊瑚(Sandalolitha dentata)、浅杯排孔珊瑚(Seriatopora caliendrum)、甲胄柱群珊瑚(Stylocoeniella armata)、罩柱群珊瑚(Stylocoeniella guentheri)、柱星珊瑚属(Stylaster sp.)、笙珊瑚(Tubipora musica)、小星陀螺珊瑚(Turbinaria stellulata)、或任何本领域已知的珊瑚或其组合。
在另一个实施方案中，可以在本发明的固体基质、方法和/或套件中使用海洋动物的衍生物-例如珊瑚、海绵动物、软体动物壳和其它相关生物套件，可以是石珊瑚目、蓝珊瑚目的苍珊瑚科(Helioporida)、匍匐珊瑚目的笙珊瑚属、多孔螅目的千孔珊瑚科或本领域已知的其它珊瑚。在一些实施方案中，用于本发明的基质、方法和/或套件的珊瑚可以包括造礁石珊瑚(scleractinian coral)，在一些实施方案中，包括角孔珊瑚属和其它珊瑚。在一些实施方案中，用于本发明的基质、方法和/或套件中的珊瑚可以包括汽孔珊瑚(Alveoppora)。在一些实施方案中，用于本发明的基质、方法和/或套件中的珊瑚可以包括竹珊瑚，在一些实施方案中，包括来自竹珊瑚科(Isididae)、掌状珊瑚属(generaKeratoisis)、Isidella和其它珊瑚。
在本发明的一个实施方案中，术语“珊瑚”是指从单片珊瑚切下来的珊瑚。
在一个实施方案中，珊瑚可以机械加工成所述的结构，和非常复杂的形状，其基本上是圆锥形，但是例如，可以预期被进一步改进为包括或成形为包括螺纹结构，并且可以通过适当的机器或其他加工，如化学加工，形成其。
在一些实施方案中，所述固体基质被缩放成以便最接近容纳所需组织生长或恢复的位点的大小/尺寸。
在一些实施方案中，所述固体基质包括沿着所述固体基质的笛卡尔坐标轴的一个或多个中空部。
在一个实施方案中，如本领域技术人员根据目的可知，珊瑚固体基质的大小可以是任何大小和/或可用于本发明目的的任何形状。例如在一个实施方案中，所述固体基质可以具有与意欲替换的结构基本相同的大小，而在另一个实施方案中，所述固体基质或其部分可以是缺损、裂缝或断裂的大小，使其可以放置在其中以增强/替代在离散位置中的组织的形成/功能。根据这些方面，应当理解，这种植入物的侧部将相对于沿着这种植入物的纵轴具有锥形。
在一个实施方案中，用于本发明的固体基质的珊瑚包括适于细胞接种和/或脉管系统发展的平均孔隙直径、平均孔径或其组合。
在一个实施方案中，在使用前将珊瑚洗涤、漂白、冷冻、干燥、暴露于电力、磁力或超声波或微波或电磁辐射或高压或其组合。
在一些实施方案中，如本领域技术人员所理解的，固体基质具有适于预期目的的尺寸和/或整体形状。例如，在一些实施方案中，用于骨软骨治疗或修复的固体基质可以使用直径为约5-15mm，高度为约5-25mm的基质。在一些实施方案中，所述固体基质的直径为约1-35mm，和高度为约1-45mm，或约5-40mm，和高度为约5-60mm，或约5-15mm，和高度约5-45毫米、5-30毫米、15-60毫米或更大。
本领域技术人员将理解，所述基质的大小可以如此选择以适合于特定应用，例如当用作骨修复的支架材料时，则大小可以近似于受试者长骨的尺寸。因此，本发明不受所述固体基质的大小的限制。
本领域技术人员将理解，基质的整体形状可以如此选择以适合于特定应用，例如当用作用于髁突修复的支架材料时，则所述形状可以另外通过弯曲以具有与受试者中被修复的髁突区域基本上相似尺寸。因此，本发明不受所述固体基质的形状的限制。
在一些实施方案中，本发明使用的珊瑚可以如PCT国际申请公开号WO 2009/066283、PCT国际申请公开号WO 2010/058400、PCT国际申请公开号WO 2010/146574和PCT国际申请公开号WO 2010/146574所描述的来制备，其每一个以其整体通过引用并入本文。
本发明的固体基质的特征在于特定应用所需的比流体吸收能力值例如为至少75％，所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定。
在一些实施方案中，所述流体是生物流体，其在一些实施方案中是血液，和在一些实施方案中，所述生物流体是水。在一些实施方案中，所述生物流体是亲水的。在一些实施方案中，所述流体是血浆或含血浆的溶液。在一些实施方案中，所述流体是含蛋白质或含碳水化合物的溶液。在一些实施方案中，所述流体是含盐溶液。在一些实施方案中，所述溶液是含糖蛋白的溶液。
在一些实施方案中，当所述固体基质与所述受试者的细胞或组织接触时，所述生物流体相对于受试者的细胞或组织是自体的。
在一些实施方案中，所述生物流体是本文定义的血液类似物。
在一些实施方案中，令人惊讶的是，发现包含40％甘油和1g/L葡萄糖的生理盐水溶液是用于评价如本文所述的固体基质的比流体吸收能力值的有用流体。在一些实施方案中，由于用于评估如本文所述的固体基质的比流体吸收能力值的其生物相容性和其它期望的特性例如粘度提供了与使用自体或同种异体血液或水时一致的值，这种溶液被称为“血液类似物”，因此可用作这种筛选方案的类似物。
在一些方面，本文所指的血液类似物将被理解为具体指包含约20至约60％甘油和1g/L葡萄糖的任何生理盐水溶液。
在一些方面，该血液类似物还可以包含颜色指示剂或染料，例如FD&C蓝色#2铝色淀染料或FD&C蓝色#2染料，或如本领域技术人员所理解的任何其他合适的颜色指示剂。在一些实施方案中，所述血液类似物将包含1g/L FD&C蓝色#2铝色淀染料，或者在一些实施方案中，所述血液类似物将进一步包含0.075g/L FD&C蓝色#2染料，因为它们是用于颜色指示剂的合适浓度。本领域技术人员将理解，可以提供任何合适浓度的颜色指示剂来提供所需的可检测信号。
本领域技术人员将理解，用于测定如本文所述的固体基质的比流体吸收能力值的流体可包括任何合适的所述流体，例如盐基溶液，例如生理盐水(0.9％NaCl)，或在一些实施方案中，基于碳水化合物的溶液，例如葡萄糖1g/L的盐水，或在一些实施方案中，葡萄糖1g/L的WFI，或在一些实施方案中，葡萄糖10g/L的WFI，或在一些实施方案中，基于蛋白质的溶液，例如BSA 50g/L的盐水，或在一些实施方案中，BSA 5g/L的WFI，或者在一些实施方案中，BSA 0.5g/L的WFI，或者在一些实施方案中，基于甘油的溶液，例如22％甘油的盐水，或在一些实施方案中，22％甘油的WFI，或在一些实施方案中，30％甘油的WFI，或在一些实施方案中，44％甘油的WFI，或在一些实施方案中，黄原胶&甘油溶液，例如0.025％黄原胶+30％甘油的WFI，或在一些实施方案中，上述的组合，例如甘油/葡萄糖/BSA/盐水/脱脂乳，或在一些实施方案中，葡萄糖0.1g/dL+BSA 5g/dL的盐水，或在一些实施方案中，5g/dL脱脂乳的盐水，或在一些实施方案中，22％甘油+50g/L脱脂乳的盐水，或在一些实施方案中，22％甘油+10g/L葡萄糖的盐水，或在一些实施方案中，22％甘油+1g/L葡萄糖的盐水或在一些实施方案中，30％甘油+1g/L葡萄糖的盐水，或在一些实施方案中，30％甘油+10g/L葡萄糖的盐水，或在一些实施方案中，32.5％甘油+1g/L葡萄糖的盐水，或在一些实施方案中，35％甘油+1g/L葡萄糖的盐水，或在一些实施方案中，35％甘油+1g/L葡萄糖盐水，在一些实施方案中，40％甘油+1g/L葡萄糖的盐水，或在一些实施方案中，PEG/Tween 20/明胶例如40％甘油+1g/L葡萄糖的盐水+1％PEG，或在一些实施方案中，40％甘油+1g/L葡萄糖的盐水+0.1％PEG，或在某些实施例中，40％甘油+1g/L葡萄糖的盐水+0.1％PEG+0.1％吐温20，或在一些实施方案中，40％甘油+1g/L葡萄糖的盐水+0.1％PEG+0.1％明胶以及如将被本领域技术人员所理解的其他溶液。
本领域技术人员还将理解，用于测定如本文所述的固体基质的比流体吸收能力值的任何这种流体也可以如本文所述的，被认为代表预期的“血液类似物”。
应当理解，上述的任何一个被认为能用于测定如本文所述的固体基质的比流体吸收能力值，并且可以部分地作为用于这种测定目的的血液类似物的一种类型。在一些方面，作为本文所述的血液类似物的优选实施方案，该类似物将包含40％甘油和1g/L葡萄糖的生理盐水，并且任选地还包含如本文所述的颜色指示剂。
在一些方面，如本文所述的血液类似物的特征还在于以下特性：具有约1.12g/mL的密度；并且在25℃下具有约4.57mPa/sec的粘度。
应当理解，所述生物流体可以是生物相容性其引入对于所需应用在固体基质中是适当的任何流体。
在一些实施方案中，所述方法还包括使材料与流体接触2-15分钟以促进所述流体自发流体吸收入所述基于珊瑚的固体材料内以达到所述自发流体吸收值的步骤。在一些实施方案中，所述过程可允许材料与流体接触0.5-15分钟，或在一些实施方案中0.5-5分钟，或在一些实施方案中10-60分钟，或在一些实施方案中60至90分钟，或在一些实施方案中为其他时间间隔，以促进自发流体吸收。技术人员将理解，可以根据评估样品基质的尺寸和几何形状细长或缩短应用流体以测定自发吸收的时间量。在一些实施方案中，当评估较大的样品时，所述方法还包括使材料与流体接触2-24小时，以促进所述流体自发流体吸收入所述基于珊瑚的固体材料内以达到所述自发流体吸收值的步骤。
在一些实施方案中，所述方法还包括使所述固体基质与流体接触并对所述固体基质施加负压以促进所述流体最大吸收入所述固体基质内以达到所述总流体吸收值的步骤。在一些实施方案中，正压的施加是通过向流体中浸渍的基质施加真空，促进流体进入其中。
在一些实施方案中，所述方法还可以包括使固体植入材料与流体接触，并向其施加正压以促进流体最大吸收入所述固体植入材料内以达到所述总流体吸收值的步骤。根据该方面且在一些实施方案中，将要注意确保压力的施加不以任何方式损害固体基质的结构完整性。
在一些实施方案中，如本领域技术人员所理解的，通过任何手动装置施加正压，例如通过使用任何施加器、注射器等、重力压力等。在一些实施方案中，通过强制渗透、离心等方式施加正压。在一些实施方案中，可以预期所描述的方法和其他方法的组合。
在一些实施方案中，用于促进细胞或组织生长或恢复功能的固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物或其它合适的固体植入材料，其特征在于当与流体接触时，具有小于60度的接触角值。
用于测定接触角的方法是公知的，并且可以使用任何适当的方法。
在一些方面，将样品进一步在真空下干燥和/或加热或加压或蒸汽处理。
在一些实施方案中，对于与比流体吸收能力值相关的方面，这种值随着固体植入材料的重量变化而变化。
根据该方面并且在一些实施方案中，记录每个样品的干重并且将如本文所述的流体加入测定容器。
根据该方面并且在一些实施方案中，将至少1:1比率的mm尺寸的样品与以ml添加的体积的流体应用于容器。在一些实施方案中，与样品大小相比，应用的流体的量是过量的。
根据该方面且在一些实施方案中，一旦评估了初始流体吸收，根据该方面且在一些实施方案中，然后使固体基质样品与流体接触并评估固体基质样品的重量。在其它实施方案中，通过阿基米德原理通过梯度离心法来评估特定比重。
根据该方面并且在一些实施方案中，基于样品的重量变化来评估自发流体吸收并建立自发流体吸收值。
根据该方面，在一些实施方案中，比流体吸收能力值随着将流体施加于所述基于海洋生物骨骼衍生物的固体材料的流体体积的变化而变化。根据该方面，基于施加到样品的体积的完全吸收，评估自发流体吸收并建立自发流体吸收值。
根据该方面并且在一些实施方案中，该方法还包括使明显增加量的流体与样品接触并向其施加压力以促进对样品的总流体吸收能力的最大流体吸收。
根据该方面和在一些实施方案中，如所指出的，该压力可以是正压或负压，并且施加时间足以确保施加到海洋生物体骨架衍生物样品中的流体的最大吸收。
根据该方面并且在一些实施方案中，该时间可以包括0.5-60分钟的间隔，或者在一些实施方案中，当评估较大样品时，该时间可以包括2-24小时的间隔以达到所述自发流体吸收值。应当理解，本文所述的时间间隔适用于如本文所述的与其相关的任何实施方案。本领域技术人员将理解，可以根据所评价的样品基质的尺寸和几何形状细长或缩短应用流体以测定完全能力流体吸收的时间量。
根据这些方面，评估总流体吸收能力，然后测定比流体吸收能力值。
在一些实施方案中，本发明具体预期具有超过75％的截止值的比流体吸收能力值的固体基质，应当注意对于样品优化为用于促进细胞或组织生长的固体基质。应当理解，本发明预期用于促进减少明显假阳性(即，不作为最适合于所示应用的固体基质)的存在的合理值的所示截止值。
在一些实施方案中，本发明具体预期其特征在于当与流体接触时具有小于60度的接触角值的固体基质，应当注意对于样品优化为用于促进细胞或组织生长的固体基质。应当理解，本发明预期用于促进减少明显假阳性(即，不作为最适合于所示应用的固体基质)的存在的合理值的所示截止值。
在一些实施方案中，如此处理并发现当与流体接触时特征在于比流体吸收能力值为至少75％的样品，或特征在于具有小于60度的接触角值的基于生物骨骼衍生物的固体基质的具体选择，则可用于分离由其取样品的区段的接近定位的区域，然后可以可靠地使用所述样品，并将其视为根据本发明的方法进行优化。在一些实施方案中，关于基于珊瑚的样品，这种区域可以包括从其衍生样品的珊瑚内的整个年度生长环区域。
在一些实施方案中，如此处理并发现当与流体接触时特征在于比流体吸收能力值至少为75％的样品，或特征在于具有小于60度的接触角值的基于生物骨骼衍生物的固体基质的具体选择，可以完全干燥并用于植入受试者或用作用于后期植入的细胞或组织生长的离体基质且随后机械加工成如本文所述的基本上圆锥形的形状。
在一些实施方案中，当样品在体内用于随后应用中时，在一些方面中，在植入其之前，所述样品首先与来自宿主的自体生物流体或材料接触，验证如本文所述观察到的增强的流体吸收表型。
在本发明的一个实施方案中，所述固体基质还可以包括附加材料。
在一些实施方案中，该附加材料可以包括聚合物。
在一些实施方案中，术语“聚合物”是指与至少一部分固体基质材料结合的聚合物材料层的存在。在一些实施方案中，这种聚合物层是用于固体基质材料的涂层。
在一些实施方案中，这种涂层可以覆盖整个固体基质，并且在一些实施方案中，这种涂层可以渗入固体基质的孔隙和/或孔和/或中空部内。在一些实施方案中，这种涂层可以选择性地施加到所述固体基质的特定区域，使得其在固体基质上产生单独的相，并且在一些实施方案中，该聚合物可以如此施加，以使得厚的聚合物层或相与一部分固体基质结合，由此产生与如本文所述的固体基质结合的单独的聚合物相。
在一个实施方案中，如本文所述，所述聚合物涂层为固体基质提供额外特征，例如，向固体基质提供增加的拉伸强度、增加的柔韧性、降低的脆性和其它特性，并且在一些实施方案中，所述聚合物涂层导致更多细胞吸引和附着到如本文所述的固体基质，这随之尤其导致在修复数量、质量和时机方面的增强修复。在一些实施方案中，所述聚合物涂层将细胞增殖和/或分化成所需的成熟组织，其随之尤其导致在修复数量、质量和时机方面的增强的修复。
在本发明的一个实施方案中，该聚合物涂层是可渗透的。在一个实施方案中，所述可渗透聚合物涂层包含特殊的多孔膜。在一个实施方案中，术语“可渗透”是指具有孔和开口。在一个实施方案中，本发明的可渗透聚合物涂层具有允许营养物、治疗化合物、细胞群、螯合剂或其组合进入的孔和开口。在一个实施方案中，本发明的可渗透聚合物涂层具有允许营养物质、治疗化合物、细胞群、螯合剂或其组合的离开/释放的孔和开口。
在一个实施方案中，本发明的聚合物涂层是非连续的。在一个实施方案中，本发明的珊瑚的一个区域或多个子区域不含聚合物涂层，从而允许珊瑚和环境之间的直接接触。
在一些实施方案中，所述固体基质在其中结合生物相容的聚合物，其经由任何物理或化学结合与霰石或方解石组分结合。在一些实施方案中，该聚合物是水凝胶的一部分，其纳入到本发明的固体基质中。在一些实施方案中，随后这种含有水凝胶的固体基质可以冻干或干燥，并随后可以重组。
在本发明固体基质的一些实施方案中，所述聚合物可以施加到所述固体基质上以便形成单独的相，或者在一些实施方案中，所述聚合物可以作为层施加到所述固体基质上，或在一些实施方案中，所述固体基质可以包含作为内部或外部相关层的聚合物，其连接有包括相同或不同聚合物材料的单独相。
这种包含聚合物的固体基质可以特别适用于软骨修复、再生或其形成的增强。在一些实施方案中，根据该方面，例如，在治疗骨软骨缺损时，所述固体基质的尺寸适于纳入受影响的骨中，并还包括含聚合物的相，当插入受影响的缺损位点时，该相邻近受影响的软骨。在另一方面并且代表本发明的一个实施方案，所述固体基质包括聚合物，该聚合物渗入所述固体基质的孔隙和孔内，所述固体基质插入到软骨修复位点内，并且该聚合物促进缺损位点的软骨生长、再生或愈合。
这种包含聚合物的固体基质可以特别适用于骨修复、再生或其形成的增强。在一些实施方案中，根据该方面，例如，在治疗骨水肿、骨破损或破碎、骨疾病或骨缺损时，基于珊瑚的固体基质的尺寸适于纳入受影响的骨中，并且还包括聚合物，该聚合物渗入所述固体基质的孔隙和孔内，所述固体基质插入骨内，并且该聚合物促进缺损位点的骨生长、再生或愈合。
在一个实施方案中，本发明的聚合物涂层包括天然聚合物，其包括胶原、纤维蛋白、弹性蛋白、丝、透明质酸、透明质酸钠、交联的透明质酸、壳聚糖、交联的壳聚糖、藻酸盐、海藻酸钙、交联的藻酸钙及其任意组合。
在一个实施方案中，所述聚合物包括合成改性的天然聚合物，并且可以包括纤维素衍生物，例如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯和硝基纤维素。合适的纤维素衍生物的实例包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羧甲基纤维素、三乙酸纤维素和硫酸纤维素钠盐。
在本发明的一个实施方案中，聚合物包括合成的可生物降解的聚合物。在本发明的一个实施方案中，合成的可生物降解聚合物包括包含聚乳酸的α-羟基酸、聚乙醇酸、其对映异构体、其共聚物、聚原酸酯及其组合。
在一个实施方案中，本发明的聚合物包括聚(氰基丙烯酸酯)、聚(烷基-氰基丙烯酸酯)、聚(缩酮)、聚(己内酯)、聚(缩醛)、聚(α-羟基酯)、聚(α-羟基酯)、聚(羟基-链烷酸酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(亚氨基-碳酸酯)、聚(酯)、聚(醚)、聚(碳酸酯)、聚(酰胺)、聚(硅氧烷)、聚(硅烷)、聚(硫醚)、聚(酰亚胺)、聚(脲)、聚(酰胺-烯胺)、聚(有机酸)、聚(电解质)、聚(对二恶烷酮)、聚(烯烃)、泊洛沙姆、无机或有机金属聚合物、弹性体或其任何衍生物、或通过其组合获得的共聚物。
在一个实施方案中，本发明的聚合物包括聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。在另一个实施方案中，所述聚合物包括聚(D，L-丙交酯)(PLA)。在另一个实施方案中，所述聚合物包括聚(D，L-乙交酯)(PGA)。在一个实施方案中，所述聚合物包括糖胺聚糖。
在一个实施方案中，所述聚合物包括合成的可降解聚合物，其可以包括但不限于聚羟基酸，例如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)及其共聚物；聚(对苯二甲酸)；聚(羟丁酸)；聚(羟戊酸)；聚[丙交酯-共-(ε-己内酯)]、聚[乙交酯-共(ε-己内酯)]、聚(碳酸酯)、聚(伪氨基酸)；聚(氨基酸)；聚(羟基链烷酸酯)；聚(酐)；聚(原酸酯)；及其共混物和共聚物。
在本发明的一个实施方案中，聚合物包括蛋白质，例如玉米蛋白、改性玉米蛋白、酪蛋白、明胶、麸质、血清白蛋白、胶原、肌动蛋白、α-甲胎蛋白、球蛋白、巨球蛋白、粘附素、层粘连蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白原、骨钙素、骨桥蛋白、骨保护素或本领域技术人员理解的其它蛋白。在另一个实施方案中，聚合物可以包括环状糖、环糊精、环糊精的合成衍生物、糖脂、糖胺聚糖、寡糖、多糖如藻酸盐、角叉菜胶(χ,λ,μ,κ)、壳聚糖、纤维素、硫酸葡聚糖、凝胶多糖、右旋糖苷、爱生兰、红藻胶、半乳甘露聚糖、结冷胶、糖原、阿拉伯胶、半纤维素、菊粉、刺梧桐树胶、果聚糖、果胶、支链淀粉(pullulan)、茁霉多糖(pullulane)、吡喃葡萄糖、硬葡聚糖、淀粉、黄蓍胶、威兰胶、黄原胶，木聚糖、木葡聚糖、透明质酸、壳多糖、或聚(3-羟基链烷酸酯)，例如聚(β-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基辛酸酯)或聚(3-羟基脂肪酸)或其任意组合。
在一个实施方案中，所述聚合物包括生物可蚀解聚合物，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(酸酐)和聚(原酸酯)，其由于聚合物的光滑表面的侵蚀而具有暴露于外表面的羧基，其也可使用。在一个实施方案中，所述聚合物包含不稳定的键，例如聚酐和聚酯。
在一个实施方案中，聚合物可以包括其化学衍生物(化学基团例如烷基、亚烷基的取代、添加和去除；羟基化；氧化和本领域技术人员常规制备的其它修饰)、例如单独的蛋白质或碳水化合物或者与合成聚合物组合的混合物。
在本发明的一个实施例中，所述聚合物是可生物降解的。在一个实施方案中，术语“可生物降解”或其语法形式是指本发明的材料，其在其所存在的受试者的生物环境中降解。在一个实施方案中，生物可降解材料经历降解，在此期间释放酸性产物或在另一个实施例中释放碱性产物。在一个实施方案中，生物降解包括材料例如经由消化通过生化过程降解成其组分亚基。在一个实施方案中，生物降解可涉及如本发明的聚合物骨架中键(无论是共价键还是其它键)的裂解。在另一个实施方案中，生物降解可能涉及侧链内键或将侧链连接到例如聚合物骨架上的键(无论是共价键还是其它键)的裂解。
在一个实施方案中，本发明的固体基质通过使用交联剂与聚合物涂层共价关联。在一个实施方案中，所述短语“交联剂”是指促进2个原子之间形成共价键的试剂。在一个实施方案中，所述交联剂是零长度交联剂。
在一个实施方案中，所述交联剂是(1-乙基3-(三甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)、N-羟基琥珀酰亚胺(磺基NHS)、5-碘嘧啶、N-烷氧基二氢喹啉、吡咯喹啉醌、京尼平或其组合。
在一个实施方案中，交联剂是同型双功能交联剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺酯(例如辛二酸二琥珀酰亚胺酯或二硫代双(琥珀酰亚胺基丙酸酯)、同型双功能的亚氨酯(例如己二亚氨酸二甲酯或庚二亚氨酸二甲酯)、巯基反应性交联剂(例如1,4-二-[3’-(2’-二硫吡啶)丙酰胺基]丁烷)、二氟苯衍生物(例如，1,5-二氟-2,4-二硝基苯)、醛(例如甲醛、戊二醛)、双环氧化物(例如1,4-丁二醇二缩水甘油醚)、酰肼(例如己二酸二酰肼)、双重氮衍生物(例如邻甲苯胺)、双烷基卤化物或其组合。
在一个实施方案中，所述交联剂是异型双功能交联剂，诸如例如胺反应性和巯基反应性交联剂(例如N-琥珀酰亚胺基3-(2-二硫吡啶)丙酸酯、羰基反应性和巯基反应性交联剂(例如4-(4-N-马来酰亚胺基苯基)-丁酸酰肼)或其组合。
在一些实施方案中，所述交联剂是三官能交联剂，例如4-叠氮基-2-硝基苯基生物胞素-4-硝基苯基酯、磺基琥珀酰亚胺基-(2-6-[生物素酰氨基]-2-(对-叠氮苯甲酰氨基)己酰氨基)乙基-1,3'-二硫基丙酸酯(磺基-SBED)或其组合。
在另一个实施方案中，所述交联剂是酶。在本发明的一个实施方案中，所述交联剂包括转谷氨酰胺酶、过氧化物酶、黄嘌呤氧化酶、聚合酶或连接酶、或其组合。
如本领域技术人员将理解的，在指定应用中，为活性而使用的交联剂浓度的选择将随着体积、试剂和聚合物而变化。
在一个实施方案中，本发明的固体基质与本发明的聚合物涂层的结合包括物理和/或机械结合。例如，在一个实施方案中，物理和/或机械结合可以包括任何方式的吸收、风干、使用交联剂、施加热、施加真空、施加冻干方法、冷冻、施加机械力或其任意组合以促进如本文所述的珊瑚和聚合物涂层之间的物理结合。
在一些实施方案中，如本文所述的选择聚合物或将聚合物施加到固体基质可以如此选择，以增加流体吸收的增加能力。类似地，也可以处理固体基质的表面以同样增加其中的流体吸收。在一些实施方案中，这种表面处理可以包括将血浆施加到固体基质上。
对于本领域技术人员显而易见的是，施加到本发明的固体基质及其组分的物理和/或化学性质可以影响本发明及其套件在诱导或增强软骨和/或骨修复的使用方法。
在一个实施方案中，施加到本发明的固体基质的聚合物的厚度为2.0μm至0.1μm。在一个实施方案中，所述聚合物涂层的厚度为约1.0μm。在一个实施方案中，本发明的聚合物涂层的厚度为10μm至50μm。在一个实施方案中，施加到本发明的固体基质上的聚合物涂层的厚度为约10-25、或约15-30、或约25-50μm。在一个实施方案中，施加到本发明的固体基质上的聚合物涂层的厚度为约0.0001-0.1μm。在一个实施方案中，施加到本发明的固体基质上的聚合物涂层的厚度为约20-200μm。在一个实施方案中，施加到本发明的固体基质上的聚合物涂层的厚度为约100-1500μm。
在一些实施方案中，施加到本发明的固体基质上的聚合物是薄涂层，其与本发明的固体基质结合并且具有如上所述的厚度。
在一些实施方案中，施加到本发明的固体基质的聚合物涂覆于整个本发明的固体基质，使得在一些实施方案中，本发明的固体基质内的孔和孔隙可填充有如本文所述的聚合物，并且这种如涂覆的该聚合物层的厚度可以为约60-900μm。
在一些实施方案中，作为本发明的植入程序的一部分，将聚合物原位施加到植入物的顶部表面。
在一些实施方案中，本发明的套件将包含如本文所述的纳入所述的聚合物的固体基质。在一些实施方案中，本发明的套件将包含如本文所述的固体基质和包括用于施加到固体基质的生物相容性聚合物的单独容器，其中所述生物相容性聚合物可以就在植入之前施加到固体基质，或在一些实施方案中，在将固体基质植入受影响的受试者期间或紧随其后，可将这种生物相容性聚合物原位施加到固体基质上。
在一些实施方案中，该套件还可以包含在本文所述的固体基质的植入程序中有用的任何工具，并且任选地，还包含如本文所述的用于施加生物相容性聚合物的工具。
在一些实施方案中，将施加到本发明的固体基质上的聚合物施加到在本发明的固体基质上形成另外的聚合物相的涂层的末端或一部分上。根据该方面，在一些实施方案中，所施加的聚合物层的厚度将为约0.1-10mm。
在一些实施方案中，将包含聚合物添加剂的多个固体基质植入所需植入位点，其中施加到第一固体基质上的聚合物厚度与施加到第二固体基质上的聚合物厚度相比可以变化。这种厚度的变化可以反映本文所述的范围。
在一个实施方案中，施加到本发明的固体基质上的聚合物的厚度影响本发明的固体基质的物理特性。例如，聚合物施加的厚度可以影响本发明的固体基质的弹性、拉伸强度、粘附性或保持力或其任意组合。在一个实施方案中，所述聚合物施加增加本发明的固体基质的弹性。在一个实施方案中，所述聚合物施加增加了本发明的固体基质的拉伸强度。在一个实施方案中，所述聚合物施加的粘附性与间充质干细胞、血管、所需的修复位点处组织，包括软骨修复、软骨组织或骨组织或其组合的粘附有关。在一个实施方案中，所述聚合物施加降低了本发明的固体基质的粘附性。在一个实施方案中，所述聚合物施加增加本发明的固体基质的粘附性。本领域技术人员将认识到，所述聚合物施加可以增加对于一个物体的粘附性，同时降低对于另一个物体的粘附性。例如，在一个实施方案中，所述聚合物施加增加对间充质干细胞的粘附性并降低感染剂的粘附性。在一个实施方案中，所述聚合物施加的保持力与细胞群体的保持有关。在一个实施方案中，保持在聚合物涂层内的细胞群体是间充质干细胞群体、软骨细胞群体、成骨细胞群体等。在一个实施方案中，所述聚合物施加的保持力与效应物化合物的保持有关。
在一个实施方案中，所述聚合物施加的厚度影响施加到本发明的固体基质的细胞的增殖和/或分化，或影响与本发明的基质的细胞或组织生长/恢复功能相关联的细胞的活化或迁移，或其组合。
在本发明的固体基质内纳入生物相容性聚合物如透明质酸可以通过任何方式实现，包括在一些实施方案中，施加压力驱动，例如经由真空下、离心力或机械压力。在一些实施方案中，重力足以允许透明质酸适当地和相对均匀地渗透到植入物的所需深度。根据该方面，在一个实施方案中，例如使用固绿/番红O的染色，植入物的肉眼观察表明透明质酸穿过基质的均匀分布并且到达随施加时间和条件变化的所需深度。
在一个实施方案中，本发明的固体基质可以进一步包含效应物化合物，其在一些实施方案中可直接与本发明的固体基质结合，或在一些实施方案中，可与聚合物结合，和与其结合施加。
在一个实施方案中，该效应化合物可包括银离子、铜离子或其它金属或其组合。在另一个实施方案中，通过施加电荷可以促进该化合物的释放。
在另一个实施方案中，第一植入物可以用金属例如银涂覆，并且第二植入物可以用第二金属例如金涂覆。电场的施加或电池的驱动可能导致电荷在植入材料之间流动，并导致由于银离子的放电造成的区域灭菌。例如，这种实施方式可以，例如可用于治疗骨髓炎。
在一个实施方案中，所述效应物化合物包括用于纳入本发明的固体基质的本发明套件的组分。
在本发明的一个实施方案中，所述效应物化合物包含细胞因子、骨形态发生蛋白(BMP)、生长因子、螯合剂、细胞群、治疗化合物或抗生素、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，短语“治疗化合物”是指肽、蛋白质或核酸或其组合。在另一个实施方案中，所述治疗化合物是抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫化合物。在另一个实施方案中，所述治疗化合物具有细胞毒性或抗癌活性。在另一个实施方案中，所述治疗化合物是酶、受体、通道蛋白、激素、细胞因子或生长因子。在另一个实施方案中，所述治疗化合物是免疫刺激性的。在另一个实施方案中，所述治疗化合物抑制炎症或免疫应答。在一个实施方案中，所述治疗化合物包括促血管生成因子。
在一个实施方案中，所述效应物化合物包括抗蠕虫、抗组胺药、免疫调节剂、抗凝血剂、表面活性剂、抗体、β-肾上腺素能受体抑制剂、钙通道阻滞剂、ace抑制剂、生长因子、激素、DNA、siRNA或载体或其任意组合。
在一个实施方案中，短语“效应物化合物”是指当施加到本发明的固体基质、套件和/或方法时，具有套件用于治疗、预防、阻止、抑制、延迟或降低感染、疾病、失调或病症的发生率的特定目的或应用的任何试剂或化合物。在一个实施方案中，本发明的效应物化合物将产生仅使所述化合物成像的能力的所需的效果。在一些实施方案中，所述效应物化合物可用于对存在化合物的位点进行成像，然而，这种能力对于化合物使用的目的或选择来说是次要的。
在本发明的一个实施方案中，当在本文中提及时，术语“效应物化合物”应理解为包括术语“药物”和“试剂”，并且代表希望其并入本发明的固体基质和/或套件内或需要其用途的分子套件。在一个实施方案中，将试剂直接纳入本发明的固体基质和/或套件中。在另一个实施方案中，通过与本发明的聚合物涂层、珊瑚或珊瑚颗粒，和/或本发明的套件的物理相互作用或与其结合，将本发明的试剂纳入本发明的固体基质和/或套件内。
在一个实施方案中，所述“效应物化合物”是治疗性化合物。
在一个实施方案中，短语“治疗化合物”是指，当提供给有需要的受试者时，提供有益效果的分子。在一些情况下，所述分子的治疗性在于它起到替代受试者中此类分子的缺乏或存在减少的作用。在一个实施方案中，所述分子是编码不存在蛋白的表达的核酸，诸如在内源无效突变体的情况下被异种蛋白的表达补偿。在其它实施方案中，内源蛋白质突变并产生非功能性蛋白质，其通过异源功能蛋白质的表达来补偿。在其他实施方案中，异源蛋白质的表达是对低内源水平的附加，导致累积地增强指定蛋白质的表达。在其它实施方案中，所述分子刺激提供用于细胞或宿主功能的关键成分的表达或分泌或其它的信号传导级联。
在另一个实施方案中，治疗化合物可以是天然或非天然胰岛素、淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、激酶、磷酸酶、糖基转移酶、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、羧肽酶、激素、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、三酰基甘油脂肪酶、磷脂酶A2、蛋白酶、淀粉酶、凝血因子、UDP葡糖醛酸转移酶、鸟氨酸转氨基甲酰酶、细胞色素p450酶、腺苷脱氨酶、血清胸腺因子、胸腺体液因子、促胸腺生成素、生长激素、生长调节素、共刺激因子、抗体、集落刺激因子、促红细胞生成素、表皮生长因子、肝促红细胞生成因子(促肝细胞生成素)、肝细胞生长因子、白介素、干扰素、阴性生长因子、成纤维细胞生长因子、α家族转化生长因子、β家族转化生长因子、胃泌素、胰泌素、胆囊收缩素、生长激素抑制素、血清素、物质P、转录因子或其组合。
在本文的任何实施方案中，固体基质及其在本发明的方法中的用途可以进一步包括，或与其它化合物一起植入，诸如例如抗氧化剂、生长因子、细胞因子、抗生素、抗炎药、免疫抑制剂、防腐剂、止痛药、其它治疗剂和赋形剂。在一个实施方案中，除HMG-CoA还原酶抑制剂外，可以施用的生长因子的实例包括但不限于表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、人内皮细胞生长因子(ECGF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、骨形态发生蛋白(BMP)、神经生长因子(NGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、软骨衍生的形态发生蛋白(CDMP)、血小板衍生生长因子(PDGF)或其任意组合。抗生素的实例包括抗微生物剂和抗菌剂。
在本文的任何实施方案中，固体基质及其在本发明的方法中的用途可以进一步包括，或与血浆、富含血小板的血浆、合适的任何生长因子、任何糖胺聚糖，特别是，透明质酸和其任何具有用形式，或其任意组合一起植入。
在一个实施方案中，用于本发明的固体基质和/或套件和/或本发明的方法的效应物化合物可以包括抗体或抗体片段、肽、寡核苷酸、生物靶配体、免疫偶联物、化学模拟官能团、糖脂、标记试剂、酶、金属离子螯合物、酶辅因子、细胞毒性化合物、杀菌化合物、抑菌化合物、杀真菌化合物、抑真菌化合物、化学治疗剂、生长因子、激素、细胞因子、毒素、前药、抗代谢物、微管抑制剂、放射性物质或靶向部分，或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明的固体基质和/或套件和/或本发明的方法包括或使用寡核苷酸、核酸或载体。在一些实施方案中，术语“寡核苷酸”可与术语“核酸”互换，并且可以涉及分子，其可以包括但不限于原核序列、真核mRNA、来自真核mRNA的cDNA、来自真核(例如哺乳动物)DNA的基因组DNA序列、以及甚至合成的DNA序列。所述术语还指包括DNA和RNA的任何已知碱基类似物的序列。
在一个实施方案中，本发明的固体基质和/或套件和/或本发明的使用方法可以包括核酸，或在另一个实施方案中，本发明的固体基质和/或套件和/或使用方法可以包括递送作为特定载体的一部分的核酸。在一个实施方案中，编码目的序列的多核苷酸片段可以结合到适于转导/转化哺乳动物细胞和适于引导转导细胞内重组产物的表达的可商购的表达载体系统中。应当理解，通过常用的重组技术可以容易地改性该可商购载体系统，以便替代、复制或突变现有的启动子或增强子序列和/或引入任何额外的多核苷酸序列，诸如例如编码额外选择标记的序列或编码报告多肽的序列。
在一个实施方案中，用于本发明的固体基质和/或套件和/或本发明的方法的效应物化合物可以包括细胞因子、骨形态发生蛋白(BMP)、生长因子、螯合剂、细胞群、治疗化合物、抗炎化合物、促血管生成化合物或抗生素，或其任意组合。
应当理解，如本文所述的固体基质，和包括在其中的任何具体的添加/纳入，是指如本文所述的具有锥形侧部的这种基质，或者在一些实施方案中，特别地成形为基本上为卵形并且任选地还包括如本文所述的锥形。
在一些实施方案中，本发明的固体基质可以接种有细胞、细胞群或组织。
在一些实施方案中，细胞或组织包括干细胞或祖细胞或其组合。
应当理解，可以预期来自任何来源或通过任何方案获得的任何适当的干细胞或祖细胞。
在一些实施方案中，特别预期了脂肪组织衍生的干细胞用于本发明的方法和用于本发明的固体基质或本发明的套件的纳入。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的基质、使用方法或套件使用的细胞或组织被工程改造从而表达所需的产物。
在一个实施方案中，短语“细胞群体”是指转染的细胞群体、转导的细胞群体、转化的细胞群体或从受试者分离的细胞群体、或其组合。在一些实施方案中，转染、转导或转化的细胞可以接种在固体基质上，或者在一些实施方案中可被纳入聚合物施加、或其组合中。
在一个实施方案中，本发明的细胞群体包括间充质干细胞。在一个实施方案中，所述间充质干细胞是转化的。
在一个实施方案中，细胞群体包括有利于修复需要植入本发明的固体基质的组织的细胞。
在一些实施方案中，所述细胞有利于和/或促进软骨和/或骨形成和/或修复。该细胞可以包括成软骨细胞或软骨细胞、纤维软骨细胞、骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、滑膜细胞、骨髓细胞、基质细胞、干细胞、胚胎干细胞、源自脂肪组织的前体细胞、外周血祖细胞、从成体组织分离的干细胞、遗传转化细胞、或其组合。在另一个实施方案中，前体细胞可以指软骨细胞和其它细胞的组合、骨细胞和其他细胞的组合、滑膜细胞和其他细胞的组合、骨髓细胞和其他细胞的组合、间充质细胞和其他细胞的组合、基质细胞和其他细胞的组合、干细胞和其他细胞的组合、胚胎干细胞和其他细胞的组合、从成体组织和其他细胞分离的前体细胞和其它细胞的组合、外周血祖细胞和其他细胞的组合、从成体组织分离的干细胞和其他细胞的组合、以及遗传转化细胞和其他细胞的组合。用于本发明方法的前体细胞由受体哺乳动物(即自体)或同源哺乳动物的器官组织制备。在另一个实施方案中，可以使用同种异体细胞和异种前体细胞。
在一个实施方案中，本发明的固体基质纳入干细胞或祖细胞或前体细胞。这种细胞可以直接从哺乳动物供体(例如患者自身的细胞)、来自供体的细胞培养物、或者来自建立的细胞培养物系中获得。在一些实施方案中，哺乳动物是小鼠、大鼠、兔、豚鼠、仓鼠、牛、猪、马、山羊、绵羊、狗、猫、猴、猿或人。相同物种和/或相同免疫学特征的细胞可以通过活检从患者或近亲中获得。使用标准细胞培养技术和条件，然后将细胞在培养基中培养直至汇合并在需要时使用。可以培养细胞，直到获得用于特定应用的足够数量的细胞。
在一个实施方案中，本发明的固体基质纳入可参与组织修复例如软骨和/或骨形成或修复的任何细胞，。在一些实施方案中，这种细胞代表自体移植物，因为细胞被离体培养以将细胞接种在本发明的固体基质上，并将这种接种的固体基质植入受试者。
在一些实施方案中，该细胞可以代表同种异体移植物或异种移植物，其可以纳入本发明的固体基质内并植入修复位点中。
在一个实施方案中，本发明的珊瑚包括来自足够将细胞接种在珊瑚中的一段时间的珊瑚体外培养物的细胞群体。在一个实施方案中，所述细胞群体是间充质干细胞群体、软骨细胞、纤维软骨细胞、骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、滑膜细胞、骨髓细胞、基质细胞、干细胞、胚胎干细胞、源自脂肪组织的前体细胞、外周血祖细胞、从成体组织分离的干细胞、遗传转化细胞、或其组合。在一个实施方案中，将体外接种的间充质干细胞、软骨细胞、纤维软骨细胞、骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、滑膜细胞、骨髓细胞、基质细胞、干细胞、胚胎干细胞、源自脂肪组织的前体细胞、外周血祖细胞、从成体组织分离的干细胞、遗传转化细胞、或其组合转化。在一个实施方案中，所述细胞群包括有利于软骨修复的细胞群。在一个实施方案中，所述培养物包括螯合剂。在本发明的一个实施方案中，所述培养物中的螯合剂包括钙螯合剂。
在一些实施方案中，所述固体基质还可用作骨替代物或骨孔隙填料。在一些实施方案中，所述固体基质还可以纳入骨替代物或骨孔隙填料。在一些实施方案中，该含骨材料可以包括自体或同种异体骨。在一些实施方案中，该含骨材料可以包括动物骨。
本发明提供了可用于细胞和组织生长和/或恢复功能的优化选择的固体基质的意想不到的应用，并且在此举例说明的是用于软骨和骨修复以及形成增强的具体应用。
具体而言，本发明提供了意想不到的应用：当与流体接触时，当固体基质的特征在于比流体吸收能力值为至少75％时(所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定)，并且将该基质插入骨修复的位点内，或者所述固体基质的特征在于具有小于60度的接触角值，并且其特征还在于基本上为圆锥形，其具有在所述固体基质的每个末端的圆形横截面和锥形侧部，并且将该基质插入到用于骨修复的位点内，骨再生、修复和形成增强是最佳的。
在其它方面，本发明提供了意想不到的应用：当与流体接触时，当固体基质的特征在于比流体吸收能力值为至少75％时(该比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定)，并且将该基质插入骨修复的位点内，或者所述固体基质的特征在于具有小于60度的接触角值，并且其特征还在于具有与施加所述固体基质的组织表面/位点的曲率半径基本上近似的曲率半径，骨再生、修复和形成增强是最佳的。
在其它实施方案中，当与流体接触时，当固体基质的特征在于比流体吸收能力值为至少75％时(该比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定)，或者其特征在于具有小于60度的接触角值，并且其特征还在于基本上为圆锥形，其具有在所述固体基质的每个末端的圆形横截面和锥形侧部，并且将该基质插入到软骨缺损位点内，本发明提供了更大软骨的形成的意想不到的优点。
在其它方面，当与流体接触时，当固体基质的特征在于比流体吸收能力值为至少75％时(该比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定)，或者其特征在于具有小于60度的接触角值，并且其特征还在于具有与施加所述固体基质的组织表面/位点的曲率半径基本上近似的曲率半径，本发明提供了更大软骨的形成的意想不到的优点。
在一些实施方案中，本发明的固体基质可以施加于需要修复骨缺损的受试者，其中进入骨缺损导致在覆盖软骨中产生缺损，并且本发明的固体基质允许受影响的骨或骨和软骨组织的理想愈合。
在其它实施方案中，所述固体基质可以施用于具有需要修复的软骨缺损的受试者，其中用于刺激软骨修复的固体基质的最佳插入需要将支架锚固在底层骨中，例如，通过在底层骨中产生用于插入固体基质的最小孔隙，并且一旦插入，所述固体基质促进上层软骨和底层骨两者的修复。
在其它实施方案中，所述固体基质可以施用于具有骨软骨缺损的受试者，其中骨和软骨组织都需要作为疾病发病机理的部分进行修复。在一些实施方案中，根据该方面的固体基质特别适用于这种应用。
本领域技术人员将理解，特别是与骨疗法相关的应用可包括使用纳入本文所述的任何额外元件的固体基质，包括，例如骨同种异体移植物、骨自体移植物、骨替代物、已知的骨孔隙填料、治疗化合物和其它等。
在一些实施方案中，本发明的固体基质可以与其它已知和/或可用的材料结合使用，用于刺激/增强细胞和/或组织生长和/或恢复功能，例如通过促进骨和/或软骨修复。
在一些实施方案中，本发明的固体基质可用于固定另外的固体基质，例如用于全关节修复或韧带修复或其它结缔组织修复。
应当理解，本发明固体基质(单独的或与其它合适的材料结合)在治疗、修复或刺激细胞或组织生长或恢复功能的任何用途将被视为本发明的一部分。
应当理解，本发明的固体基质可以是适应于根据本发明方法的应用的任何适当的形状或尺寸。例如，在一些实施方案中，为了将本发明的固体基质施加到受试者的长骨中，所述固体基质的尺寸可调节为接近其中植入支架的位点的尺寸，并且可以根据需要，缩放数量级从毫米级到厘米级。
在一些实施方案中，本发明提供用于修复受试者中与物理创伤相关的软骨和/或骨组织缺损或与疾病或病症相关的软骨和/或骨组织缺损的固体基质。
在一些方面，特别预期本发明的方法、固体基质、套件和工具和系统适用于髋关节置换、大脚趾融合、关节融合术、踝关节置换或融合、全膝关节置换或局部膝关节置换程序，包括其任何一个或全部。
在一些实施方案中，插入如本文所述的多个珊瑚固体基质以最大限度地占据缺损位点，以适应适当插入到所需植入位点内的所需区域。
在一个实施方案中，短语“软骨修复”是指将软骨缺损恢复到更健康的状态。在一个实施方案中，恢复软骨导致软骨组织的再生。在一个实施方案中，恢复软骨导致完全或部分厚度的关节软骨缺损的再生。在一个实施方案中，恢复软骨导致在软骨修复位点的软骨组织的完全或部分再生。在一个实施方案中，软骨修复可以导致缺失或缺损的骨组织的恢复/修复，其中软骨缺损的修复需要去除软骨修复位点处的骨组织。在一个实施方案中，恢复软骨导致骨软骨缺损的再生。在一个实施方案中，软骨修复包括恢复关节(例如膝、肘、踝、脚趾、手指、髋关节、肩关节)、耳、鼻或气管的软骨缺损。
在一个实施方案中，短语“骨修复”是指将骨缺损恢复到更健康的状态。在一个实施方案中，恢复骨导致骨组织的再生。在一个实施方案中，恢复骨导致填充骨组织内的任何骨折或孔隙。在一个实施方案中，恢复骨导致在骨修复位点的骨组织的完全或部分再生。在一个实施方案中，骨修复可导致缺失或缺损的骨组织的恢复/修复。在一个实施方案中，根据需要，骨修复包括恢复任何骨的骨缺损、治疗骨水肿和其它骨病。
在一些实施方案中，短语“骨修复”是指治疗患有骨质疏松症、佩吉特氏病、纤维性发育不良、骨水肿或骨营养不良症的受试者。在另一个实施方案中，所述受试者患有骨和/或软骨虚弱。在另一个实施方案中，所述受试者患有其他骨重塑疾病，包括骨软化症、佝偻病、类风湿性关节炎、软骨发育不良、骨软骨炎(osteochodrytis)、甲状旁腺功能亢进、成骨不全、先天性低磷酸酯酶症、纤维瘤病变、多发性骨髓瘤、异常骨转换、溶骨性骨病、牙周病或其组合。在一个实施方案中，骨重塑疾病包括特征在于有机基质紊乱的骨疾病、骨矿化、骨重塑、内分泌、营养和调节骨骼和矿物质体内平衡的其它因子或其组合。这些疾病可以是遗传性的或获得性的，并且在一个实施方案中是全身性的并影响整个骨骼系统。
在其它方面，本发明具体预期了如本文所述的固体基质的用途以及其用于治疗由于肿瘤或无血管性坏死而引起的骨和/或软骨缺损的方法。
本发明的固体基质、套件和方法还可以在骨和/或软骨缺损由除了骨重塑疾病之外的因素引起的病症中用于增强骨和/或软骨形成。这种骨缺损包括骨折、骨创伤、与骨创伤手术后、关节修复手术后、骨整形手术后、骨化疗、牙科手术后和骨放疗相关的病症。骨折包括所有类型的微观和宏观骨折。在一个实施方案中，骨折的一些实例包括撕裂性骨折、粉碎性骨折、横向骨折、斜骨折、扭转骨折、节段骨折、移位骨折、嵌入骨折、青枝骨折、隆起骨折、疲劳骨折、关节内骨折(骨骺骨折)、闭合性骨折(单纯骨折)、开放性骨折(复合骨折)和隐匿骨折。在一个实施方案中，意图用本发明的方法处理的骨折是不愈合骨折。
在一个实施方案中，本发明的方法、材料和套件用于软骨和/或骨缺损或失调或疾病的诱导或增强修复。在一个实施方案中，软骨缺损由外伤、撕裂、运动损伤、全层关节软骨缺损、关节缺损或重复性应力损伤(例如，骨软骨骨折、由十字韧带损伤引起的继发性损伤)导致。在一个实施方案中，软骨失调包括软骨疾病。在一个实施方案中，本发明的方法诱导或增强骨关节炎、类风湿性关节炎、无菌性坏死、骨关节炎包括剥脱性骨软骨炎、关节软骨损伤、髌骨软化症、软骨肉瘤、头部和颈部软骨肉瘤、肋软骨炎、内生软骨瘤、拇趾僵硬、髋关节撕裂、剥脱性骨软骨炎、半月板撕裂、复发性多软骨炎、犬关节炎、第四鳃弓缺损或菜花耳的软骨修复。在一个实施方案中，本发明的方法诱导或增强退行性软骨疾病中的软骨修复，所述疾病包括至少部分地以机体结缔组织的退化或新陈代谢紊乱为特征的疾病，不仅包括关节或相关结构(包括肌肉、囊(滑膜)、肌腱和纤维组织)还有生长板、半月板系统和椎间盘。
在一个实施方案中，本发明的方法、材料和套件用于关节置换(resurfacingjoint)，并且在一些实施方案中，如本文所使用的本发明的方法、材料和套件预防、减少需要、延迟需要或取消关节置换的需要。
在一个实施方案中，本发明的固体基质、套件和方法也可用于增加长骨骨折修复；在节段性骨缺损中生骨；为骨折提供骨移植替代物；促进肿瘤重构或脊柱融合；为例如髋关节、椎骨或腕关节的骨质疏松症中弱骨或骨质疏松的骨骼提供局部治疗(通过注射)，或其组合。在另一个实施方案中，本发明的固体基质、套件和方法也可用于加速骨折的长骨修复；治疗长骨骨折或脊柱融合假关节的延迟愈合或不愈合；在髋关节或膝关节的无血管性坏死中诱导新的骨形成，或其组合的方法中。
在一些实施方案中，本领域技术人员将会理解，本发明的固体基质、套件和方法也可用作对于如本文所述的任何骨的关节置换的替代物，例如，髋关节、膝盖、肩膀、肘部、踝等。
在一个实施方案中，通过检查软骨和/或骨组织修复的位点来评估本发明的方法，其中评估通过组织学、组织化学、触诊、活检、内窥镜检查、关节镜检查或包括X射线照片、计算机化X射线密度测定法、计算机化荧光光密度测定法、CT、MRI或本领域已知的其他方法的成像技术，或其任意组合来进行。
在一个实施方案中，本发明的方法包括诱导和增强软骨和/或骨修复，其中将本发明的固体基质植入软骨和/或骨修复的位点影响并改善软骨和/或骨修复，并可选地使用本发明的专用工具。
在一个实施方案中，本发明的方法诱导或增强软骨和/或骨修复，其中所述固体基质将细胞群吸引至固体基质，从而影响或改善软骨和/或骨修复。
本领域临床医生将认识到，需要将珊瑚固体基质植入软骨和/或骨修复位点内的本发明方法可能需要准备软骨和/或骨修复位点。这些准备可以在植入珊瑚固体基质之前进行或与植入同时进行。例如，首先可以通过靠近软骨和/或骨修复位点的软骨和/或骨组织和/或和/或骨修复的其他组织钻孔，以产生适于本发明方法中使用的珊瑚固体基质尺寸的通道。然后将珊瑚固体基质植入该位点，使珊瑚固体基质的区域穿透所钻孔的软骨和/或骨组织。或者，所述珊瑚固体基质可以粘附到能够穿透软骨和/或骨或其他组织或其组合的工具上。在这种情况下，当工具穿透软骨和/或骨组织，同时植入粘附的珊瑚固体基质。
在一些实施方案中，在修复位点内植入一个或多个固体基质之后，处理固体基质以优化纳入和优化软骨和/或骨修复。在一些实施方案中，该处理可以包括切割、磨光或以其它方式平滑固体基质或珊瑚固体基质的表面，用于优化修复。
对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明的固体基质、套件、工艺和方法进行各种修改和变化。
在一些方面，本发明提供如本文所述的用于植入固体基质的包含其的工具和套件。
在一些方面，本发明可以提供用于在受试者中植入优化的固体基质的组织成形器和对准工具，所述组织成形器和对准工具包括：
※细长本体，其具有跨越所述本体长度的中心中空部；
※成形结构，其通过具有中心中空部的接头区末端连接到所述细长本体上，且还包括：
○位于所述接头区近端的第一成形区，所述第一成形区基本上是平滑的并且具有平行定向的侧部或任选地具有与所述工具的纵轴成一定角度的锥型侧部；和
○位于所述接头区远端的第二成形区，该第二成形区包括一系列侧向延伸的突出物，并且具有与所述工具的纵轴成一定角度的锥型侧部；和
※任选的握柄，其通过位于所述成形结构远端的接头区末端连接到所述细长本体；
其中所述成形结构的大小设置为具有促进植入位点的边界内紧密配合的尺寸。
在一些实施方案中，就与其相关联的角度而言，所述第二成形区中的锥度以及可选地在所述第一成形区中的锥度将反映选择用于植入的所述固体基质中的相应锥角。
在一些方面，工具和固体基质之间的锥度的特定选择和匹配进一步促进将固体基质压入所需植入位点内。
实施例3提供了如本文所述的用于植入固体基质的组织成形器和对准工具以及其它工具的描述。
在一些方面，如本文所述的组织成形器和对准工具的侧向突出物起到一系列钝刀片的功能，当将其放置在植入位点内并在植入位点内旋转时，产生具有平滑壁的位点，其具有与所述植入位点的纵轴成2度的角度的锥型侧部。
在一些实施方案中，使用该组织切割器、铰刀、成形工具可以手动操作或电机驱动。
在一些实施方案中，使用该组织切割器、铰刀、成形工具可以手动操作，其又可以遵循使用作为电动机驱动的类似工具，并且在一些方面，其手动引入可以提供用于移除通过使用电动机驱动工具受到不利影响的组织层。例如，使用这种电动机驱动的工具可能导致所需植入位点内的组织的不慎加热、细胞死亡或其他坏死刺激物，随后的手动组织切割器、铰刀、成形器工具的使用可以促进损坏组织的移除以促进植入与深层的非坏死组织的相互作用。
在一些方面，这种侧向突出物可以具有相似的大小和形状，或者在一些实施方案中可以是交错的高度，或者在一些实施方案中可以有变化的倾斜角，或者在一些实施方案中可以是交错的宽度，或在一些实施方案中为其组合。
在一些实施方案中，所述工具包括至少一个侧向突出物。在一些实施方案中，所述工具包括多于一个侧向突出物。
在一些实施方案中，所述工具包括至少六个侧向突出物，或者在一些实施方案中，所述工具包括至少八个侧向突出物，或者在一些实施方案中，所述工具包括至少十个侧向突出物，或者在一些实施方案中，所述工具包括至少十二个侧向突出物，或者在一些实施方案中，所述工具包括至少四个侧向突出物，或者在一些实施方案中，所述工具包括两个至六个侧向突出物。
在一些实施方案中，所述侧向突出物具有平行于所述工具的纵轴的长轴线，并且在一些实施方案中，所述侧向突出物相对于所述工具的纵轴成一定角度。在一些实施方案中，所述侧向突出物相对于所述工具的纵轴成1至15度的角度。在一些实施方案中，所述侧向突出物相对于所述工具的纵轴成0.5至5度的角度。在一些实施方案中，所述侧向突出物相对于所述工具的纵轴成0.75至4度的角度，或者在一些实施方案中，所述侧向突出物相对于所述工具的纵轴成1至3.5度的角度，或者在一些实施方案中，所述侧向突出物相对于所述工具的纵轴成1.5至3.25度的角度，或者在一些实施方案中，所述侧向突出物相对于所述工具的纵轴成1.75至3度的角度，或者在一些实施方案中，所述侧向突出物相对于所述工具的纵轴成1.75至2.5度的角度。应当理解，在一些方面，期望压配，并且本发明的组织成形器和对准工具的侧向突出物相对于所述工具的纵轴成一定角度，以接近本发明的所述固体植入物的锥角。
在一些实施方案中，本发明提供了包括如本文所述的这种成形工具的套件。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在有需要的受试者中植入用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质的方法，所述方法包括：
●分离或制备用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，该固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％，或其特征在于具有小于60度的接触角值，并且其特征还在于在所述固体基质的末端处的至少一个基本上平坦的横截面和锥形侧部；
●建立所述固体基质的比流体吸收能力值，所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定；
●选择特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于具有小于60度的接触角值的固体基质；和
●植入特征在于比流体吸收能力值为至少75％，或其特征在于在受试者的所需位点内具有小于60度的接触角值的固体基质，其中所述植入以与垂直于被处理的组织位点表面的轴成2度的角度进行。
在一些方面，所述方法还包括以下步骤：
●任选地在工具的帮助下，在受试者的目标组织植入位点插入棒样结构，该工具将所述棒样结构定向为垂直于所述目标移植物取出或植入位点的表面平面的方向并定向为集中在所述植入位点内的方向；
●在所述受试者中，在垂直于所述组织区域的表面的方向上钻取小于所需组织植入位点的组织区域，任选地用适于应用在所述棒样结构上方的钻头；
●通过任选地在所述棒样结构上方应用手术刀，从所需植入的区域手术切除组织；
●借助于组织成形器和对准工具对所述所需植入的区域进行成形，所述组织成形器和对准工具包括：
※细长本体，其具有跨越所述本体长度的中心中空部；
※成形结构，其通过具有中心中空部的接头区末端连接到所述细长本体，且还包括：
○位于所述接头区近端的第一成形区，所述第一成形区基本上是平滑的并且具有平行定向的侧部或与所述工具的纵轴成2度的角度的锥型侧部；和
○位于所述接头区远端的第二成形区，该第二成形区包括一系列侧向延伸的突出物，并且具有与所述工具的纵轴成2度的角度的锥型侧部；和
※任选的握柄，其通过位于所述成形结构远端的接头区末端连接到所述细长本体；
其中所述成形结构的大小设置为具有促进植入位点的边界内紧密配合的尺寸；
●和在所述组织区域内施加组织移植物或固体植入物，任选地通过在所述所需植入的区域内，所述棒样结构的上方插入插管植入物；
其中所述成形促进具有与通过促进所述固体植入物的理想纳入的所述植入位点的纵轴成2度的角度的锥形侧部的位点的产生。
在一些方面，本发明提供了一种弯曲对准并定位组织取出的底座，包括：
●基面，其具有与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的曲率半径互补的曲率半径；
●基本上为卵形的外边界，其还包括可通过其插入各自的棒样结构的至少两个外置的侧向延伸部；和
●至少两个内置的中空区，其跨越所述弯曲对准并定位组织取出的底座的长度。
在一些方面，所述弯曲对准并定位组织取出的底座可用于制备受试者中植入的位点，其中所述植入在具有一定曲率的位点内进行。
在一些方面，所述弯曲对准并定位组织取出的底座包括基面，该基面具有与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的曲率半径互补的曲率半径。
在一些方面，所述弯曲对准并定位组织取出的底座所固定的组织可以包括髁突、肱骨小头、肱骨滑车、股骨头或骨、软骨或其组合的任何弯曲部分。
在一些方面，所述弯曲对准并定位组织取出的底座将具有与施加这种底座的组织位点的曲率半径基本上相当的曲率半径。
参考图11，并具体地参考图11A、11E和11G，如这些图所示，在一些方面，所述夹具底座将具有对称的曲率半径，并且在一些实施方案中，所述曲率半径将是不对称的。在一些方面，沿X轴缺乏对称性，或在一些实施方案中，沿着Z轴缺乏对称性，或在一些实施方案中，在三维空间中的沿着X轴和Z轴两者缺乏对称性。
在一些方面，所述曲率半径可以是任何适当的构造，并且其可以是相对于如本文所定义的任何工具的弯曲部分，例如，但不限于本文所述夹具底座，植入物或振捣器。
在一些方面，所述曲率半径最接近于施加有相应工具的组织表面的曲率。在一些方面，这将反映沿着Z轴具有恒定曲率半径的相应工具表面的X轴的变化的曲率半径，或者在一些实施方案中，这将反映沿着X轴具有恒定曲率半径的相应工具表面的Z轴的变化的曲率半径，或者在一些实施方案中，这将反映各自的工具表面的X轴中的变化的曲率半径，所述工具表面沿着沿所述工具表面的Z轴的变化的曲率半径。在一些方面，本发明的弯曲工具或本发明的弯曲工具部件将被理解为包括对其本身的修改以特别地最佳适用于其缺损位点/组织位点。
在一些方面，取决于受试者的年龄、体重、遗传构成等，所述曲率半径可以有效地为标准尺寸，其依次限定了一组工具，可以将所述工具例如制备为根据本发明的方法使用，例如用于包含在套件中。
在一些方面，通过本领域已知的方法，凭经验侧定曲率半径。在一些方面，所述弯曲对准并定位组织取出的底座将具有基本上标准化的曲率半径，使得当侧定施加底座的组织位点的曲率半径时，容易选择合适的底座并选择相应使用的合适底座。
在一些实施方案中，所述弯曲对准并定位组织取出的底座还将包括基本上为卵形的外边界。
在一些方面，所述外边界基本上是矩形的，或者呈现出基本上是直角棱镜的形状。
在一些方面，所述外边界的基本上是立方形的。
在一些方面，所述外边界基本上是长方形的并且呈现出与最适合于制备用于植入的指定组织位点近似的整体形状。
在一些方面，本发明所述弯曲对准并定位组织取出的底座的外边界还包括基本上位于能通过其插入各自的棒样结构的弯曲对准并定位组织取出的底座的两端(pole)之间的中间位置的至少两个外置的侧向延伸部。
在一些方面，本发明的弯曲对准并定位组织取出的底座的外边界还包括至少两个外置的侧向延伸部，所述侧向延伸部可选地基本上位于两端之间的中间，或者可选地基本上位于所述弯曲对准并定位组织取出的底座的两端处。
在一些方面，由于可能需要最佳地定位本发明的弯曲对准并定位组织取出的底座，所述至少两个外置的侧向延伸部位于底座的两端之间和底座的两端之间的中间位置。
图11A，11D和11E描绘了本发明具体的弯曲对准并定位组织取出的底座。在该方面，示出了具有一定曲率半径的基面(11-20)。图21A的第10项进一步描绘了在本发明中各种具体的弯曲对准并定位组织取出的底座。从该实施方案可以看出，可以预期各种曲率半径，以及还预期包括各种弯曲对准并定位组织取出的底座的套件以适合各种应用。
在一些方面，所述曲率半径将是基本对称的，并且在一些实施方案中，所述曲率半径将基本上不对称。应当理解，在特定应用中使用的工具/用具的选择将最好地解决对于被处理的表面特性的理想配合，并且选择用于植入的植入物和工具以最好地解决相同的问题。
图11D和11E突出显示了通过其可以插入各自的棒样结构的外置的侧向延伸部(11-30)的存在。参考图11I，可以看到通过所述侧向延伸部11-30插入这种棒样结构11-100。根据该方面，所述侧向延伸部基本上位于装置的两端之间的中间位置，然而，本领域技术人员将理解，所述侧向延伸部可以位于底座的外表面的任何合适的区域中，例如在两端处、两端之间和两端之间的中点，和任何预期的位置，并被认为是本发明的一部分。
在一些方面，对于本发明的弯曲对准并定位组织取出的底座，应当理解，如本文所述的固体基质和工具元件具有曲率半径，所述曲率半径特别用于在具有曲率半径的受试者的植入位点内容纳固体基质的植入，这种半径将近似于待治疗的组织位点的半径，并且在一些实施方案中，将具有对称的曲率半径或者在一些实施方案中，沿其X轴不对称的曲率半径或者在一些实施方案中，这种半径将具有对称的曲率半径，或者在一些实施方案中，将具有沿Z轴不对称的曲率半径，或者在一些实施方案中，这种半径将具有对称的曲率半径或者在一些实施方案中，将具有沿其X轴和Z轴不对称的曲率半径。
在一些方面，可以通过使用专门的手柄来促进夹具底座的设置。图11I描绘了具体具体的手柄11-70，其特征在于存在末端改进。在一个方面，端部11-90插入在夹具底座的孔隙或空间11-60内，并且还可以包括止动器11-80，其确保手柄仅在夹具底座内前进到所需的深度。
在一些方面，所述夹具底座可以稳定地施加并固定在所需组织位点内。
在一个方面，组织螺钉或克氏针(参见例如11-100，21-100)通过插入受试者的深部组织内的侧向改进11-30穿过夹具基座插入。
应当理解，固定结构可以是简单的尖端结构，例如克氏针(例如，如图21B，21C或21D所示)21-150，或者在一些方面，所述结构可以具有末端改进，如螺旋样突出物21-260或侧向延伸的突出物，以更好地夹持/连接到其插入其中的深部组织。在一些实施方案中，每个端部可以用不同的结构进行末端改进，例如，一端是简单的尖端结构，而另一端包含末端螺旋样突出物(参见图21E)。
清洁工具也可以包括在本发明的套件中。
在一些方面，专用钻头11-110可用于将固定结构特别地固定在深部组织内(图11L)。在某些方面，专用钻头装配标准钻头和其他用于在组织内插入的工具。
在一些方面，通过所述固定结构侧向改进将固定结构插入物定向和构造，使得固定结构/棒样结构插入位于外部缺损边缘内部区域中的深部组织内。根据该实施方案，所述固定结构插入放置有植入物的区域中的深部组织内，并且在将植入物插入缺损位点之后，该区域不暴露，因此组织内的任何孔或插入物最终被植入物结构覆盖，并且任选地被重塑为植入程序的愈合过程的一部分。
在一些方面，棒样结构的插入可以进一步加强，或者在一些实施方案中，通过使用“锁定器”来固定。在一些方面，这种锁定器具有轴和头部部件，其被构造成装配在固定结构/棒样结构上，并将其锁定到位。在一些方面，所述轴还将包括基部末端改进，其在所述夹具底座中锁定到位。参见图12C，末端改进/锁定部分12-124可以是轴的简单延伸，其可以容易地插入到夹具底座中的相关锁定部件内，例如，通过包含锁定部件12-124可插入其中的槽机构。在其他方面，所述轴可以包含顶端改进，例如，如12-130所示的螺纹，其安装在头部部件12-126内，该头部部件还包含螺纹部分12-128，其用于使轴的末端区的相应侧部更靠近，从而有效地使克氏针/棒样结构周围的空间变窄，并因此更特定地固定其。在一些方面，所述锁定器可以包括基部锁定机构和顶端锁定机构两者。
在一些方面并且参考图12G-12K，所述锁定器轴可以包括末端改进以提供相对于由其插入/锁定的固定结构的更优化的配合。在一些方面，所述锁定器可以包括具有配合接头区12-132的末端螺纹区12-130，使得当锁定器头部部件12-126装配到其上时，所述配合接头区12-132的单个部分可以更靠近在一起以有效地将中空区12-116的直径变窄，以更牢固地锁定穿过其安装的固定结构。锁定器头部部件12-126还可以包括螺纹区12-128，其可如上所述地促进中空区的直径变窄。参考图12L，在一些方面，当将锁定器头部部件12-126拧到锁定器的螺纹区12-130上时，例如：例如沿着轴线12-127转动，例如12-133箭头处所示的，所述螺纹区的侧部被拉得更近，且这又更紧密地捕获位于其中的固定结构。
一旦夹具底座稳定地连接到或固定到所需组织位点，将限定将要插入所需植入物的区域并且在对准稳定器底座的边界内。
在一些方面，将要插入所需植入物的组织区域包含深层骨、软骨或两者的缺损位点。
本发明还提供一种垂直植入对准器，其如本文所述的装配在夹具底座内。
在一些方面，本文也称为“垂直对准器”的“垂直植入对准器”可用于限定用于在受试者的组织中制备植入位点的理想定向。根据该方面，垂直植入对准器允许在所需组织位点内精确地插入棒样结构，其中插入的固定结构/棒样结构将垂直于待处理组织表面的长轴的方向。即使待处理的表面本质上是弯曲的，独特地获得定向。
图13示出了包括至少一个细长轴的垂直植入对准器的具体方面。
所述至少一个细长轴又将包括跨越轴的长度的至少一个中心中空部。所述垂直植入对准器还包括末端手柄，其具有跨越手柄的长度的至少一个中空区，并与跨越轴的长度的中空部对齐。
例如，参考图13C和13D，在穿过末端夹持部分13-142和细长轴部分13-138时，中心中空部13-116对齐。
垂直植入对准器还包括插入底座，其具有跨越底座长度的至少一个中空区，并与跨越轴的长度的中心中空部对齐。
参考图13D，插入基座13-134还具有至少一个中空部13-116，其通过轴区域并通过末端手柄与中空部对齐。
在一些方面，如本文所述，插入底座基本上为卵形且具有能插入夹具底座的尺寸。
跨越该垂直植入对准器的所述中心中空部促进其中固定结构/棒样结构的插入其中。
在一些方面，所述垂直对准器具有一定尺寸和总体形状的底座，其特别地插入在夹具底座内，并且可选地还包括止动区，其阻止垂直对准器在夹具底座内的无限制的前进。
在一些方面，可以在植入程序中使用一个或多个垂直植入对准器。在一些方面，在准备植入物插入时，使用第一垂直植入对准器来产生两个末端基本上圆形或椭圆形的钻孔位点。
根据这个方面，并且在一些实施方案中，这种第一垂直植入对准器将因此包含跨越第一垂直植入对准器的手柄、轴和底座的至少两个中心中空部。
在一些方面，如果缺损位点很大并且因此需要较大的植入位点，则可以使用第一垂直植入对准器，例如，沿着用于准备植入物插入的预期植入位点的长轴设置，产生三个或四个基本上圆形或椭圆形的钻孔位点。
应当理解，本发明的工具可以适当地缩放为更大和/或更小的尺寸，并且可以包含多个某些关键方面以适应并适于植入更大的植入物结构，以及适合和缩放到较小的植入程序，例如通过纳入适用于其的单个关键结构。
图13G体现了所述夹具底座内的两个棒样结构以垂直于受试者中待处理的组织位点的方向的垂直对准。
在一些方面，使用所述垂直植入对准器允许在所需理想方向的组织位点内的特定钻孔(即，垂直于待处理的组织位点的方向)。根据该方面，在一些实施方案中，本发明提供一种钻头保护套，包括：
●至少一个细长轴，其包括跨越所述至少一个细长轴的长度的至少一个中心中空部并且大小设置为适合钻头插入及所述钻头在其内的旋转；
●顶部，其具有跨越所述顶部的长度的至少一个中心中空部，并且与所述跨越所述至少一个细长轴的长度的所述至少一个中心中空部对齐；和
●插入底座，其具有跨越所述插入底座的长度的至少一个中心中空区，并且与所述跨越所述至少一个细长轴的长度的所述至少一个中心中空部对齐，并进一步地具有能插入本文所定义的弯曲对准并定位组织取出的底座的大小。
根据该方面并且在一些实施方案中，所述钻头保护套将包括至少一个细长中空轴，其尺寸适合钻头插入及所述钻头在其内的旋转。
在一些方面，所述钻头保护套还将包括顶部，其具有与细长轴中的中空部对齐的至少一个中心中空部。所述顶部还可以包括延伸部，其防止插入钻头保护套内钻头的无限制的前进。
钻头保护套还将进一步包括插入底座，其包括至少一个中心中空部，并与细长轴的相应中空部对齐。因此，所述保护套在克氏针/棒样结构的上方插入所述夹具底座内，使得在所需植入位点内的钻孔可以根据其定向和形状和深度进行具体控制。
根据该方面，在一些实施方案中，参考图14，示出了包含两个筒14-138的所述钻头保护套。所述钻头保护套包含跨越每个顶部14-142、筒14-138和底座14-134的中空部14-152，使得固定结构可以通过其插入。可以改进所述钻头保护套顶部14-142，使得当钻头通过其插入固定结构上方时，所述钻头保护套的顶部提供止动机构，以防止钻头保护套内的钻和钻头无限制的前进。
本发明的钻头保护套设计成促进钻头通过其插入，所述钻头又可以包括跨越钻头的中心中空部，使得钻头可以插到固定结构的上方。在一些方面，装配在固定结构上方的这种钻头确保在特定方向上钻孔，优化植入位点的理想制备。
在一些方面，所述钻头也将包括防止钻头在保护套内继续前进的止动器。在一些方面，所述钻头包括尤其具有适合大多数钻头使用的标准的大小的末端。
一旦钻孔完成后，移除钻头。
在一些方面，可以进一步改进钻孔位点，来纳入上述的锥形，例如通过纳入本文所述的组织铰刀/成形器。参见下图15和实施例4，这种组织铰刀也将包括中心中空部，该中心中空部又可以插入到克氏针/固定结构上方，以确保组织成形，且也符合所需的垂直方向。
根据该方面，如本领域技术人员将理解的，鉴于钻头在护套内的钻孔方向，在深部组织中产生圆形/球形孔隙，使得如果使用图14具体的护套，将在深部组织中钻两个圆形的孔隙区域。
根据该方面，需要提供基本上为卵形的植入位点，因此在移除钻头保护套时，可以使用第二垂直植入对准器，其提供基本上设置于深部组织中的两个钻孔区域的中间的至少一个中心中空部。这种第二垂直植入对准器将包括第一垂直对准器的特征，即存在末端手柄、包含中空部的轴和插入夹具底座内的底座。这种第二垂直植入对准器还包括至少一个(或多个)中空区，克氏针可通过该区域插入，并且需要进行整体钻孔和最终成形。
根据该方面，一旦将克氏针/固定结构固定到其上，可以移除夹具底座，并且可以进一步利用钻头保护套来在深部组织中产生一个额外的钻孔孔隙(或多个孔隙)，例如，位于先前引入的钻孔孔隙之间的中间。
当期望基本上为卵形的植入位点时，在一些方面，本发明还提供轮廓刀，包括：
●中心中空部，其跨越所述轮廓刀的长度，通过其可以插入棒样结构；
●基本上为卵形的外边界；
●至少一个刀片结构，其滑动地连接到所述外边界，使其可在所述轮廓刀内升高和降低；和
●任选地用于通过其插入第二棒样结构的至少一个中空壳体。
如本领域技术人员将理解的，所述轮廓刀用于为植入位点的边界产生所需的轮廓。为了确保轮廓刀的理想/最佳定向，所述轮廓刀还将包括通过其可以插入棒样结构的中心中空部，这又可以确保刀的理想/最佳定向，即垂直于植入物表面的方向。所述轮廓刀可以通过使用通过其插入的附加固定结构进一步固定，例如通过如本文所述的刀中可选的另外的中空壳体。
所述轮廓刀还可以包括基本上类似于夹具底座的整体形状，或基本上类似于植入位点的所需轮廓。
在一些方面，所述轮廓刀还包括至少一个刀片结构，其滑动地连接到外边界，使其可以在轮廓刀内升高和降低，并且有助于在植入位点内产生所需的轮廓。
参考例如图18，所述轮廓刀具有两个刀片结构。在一些方面，如进一步描述的，所述刀片结构最初升高并且可以随后使用专用工具/槌降低。在一些方面，所述轮廓刀还将包括圆形末端以插入所制备的植入位点的圆形边界内。
在一些方面，所述刀片在轮廓刀内下降，并且最终以高度受控的方式切割深部组织，这部分地归因于所述刀片在轮廓刀中限定的凹槽内的定位，并且可选地通过使用使其下降的特定的和适当尺寸的槌。在一些方面，所述槌还将包括中心中空部，其也可以螺纹连接在固定结构上方，并且槌头的长轴垂直于轮廓刀的长轴的方向，进一步促进其受控的使用。
应当理解，所述槌头可以具有任何适当的大小和几何形状，其有效地降低轮廓刀的刀片以有效地切割/形成深部组织的边界。
在一些方面，为了平稳地和小心地移除轮廓刀并避免以任何方式改变现在制备的植入位点，滑锤可以进一步配合地固定到轮廓刀上。图19示出了滑锤的具体形式，其还包括用于控制和最安全地移除轮廓刀的止动器。
在一些方面，所述滑锤可以进一步包括配合的插入端，用于以配合的方式插入所述轮廓刀的凹槽中，以便于移除所述轮廓刀。在一些方面，所述压配充分配合以使得取出轮廓刀。在一些方面，所述凹槽是螺纹的，插入端以互补方式进行，以促进对所述轮廓刀内所述滑锤的更特定的配合。
一旦移除轮廓刀，保留平滑的、大的植入位点，并且可以手动地将所需植入物插入其中。
在一些方面，本发明提供振捣器。
在一些方面，振捣器，包括：
●第一区，其具有基本上为卵形的外边界和包括与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的曲率半径互补的曲率半径的基面，且包括在所述基面的至少一部分暴露区上的非粘性材料；
●第二区，其包括位于所述第一区远端的夹持部；和
●细长轴，其位于所述第一区和所述第二区之间。
在一些实施方案中，所述振捣器包括包括固体底座的第一区域，并且还包括连接到所述固体底座的柔性盖。在一些方面，所述柔性盖包括与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的曲率半径互补的曲率半径。
在一些方面，所述固体底座盖包括与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的曲率半径互补的曲率半径。
在一些方面，所述固体底座的基面是平坦的，并且第一区的曲率半径仅存在于所述柔性盖中。
在一些实施方案中，本发明提供了包括如本文所述的任何工具补充件的套件。
在一些实施方案中，套件的部件将包括一个或多个弯曲对准并定位组织取出的底座。在一些实施方案中，本发明的套件将包括一系列弯曲对准并定位组织取出的底座或夹具底座，由其代表给定的植入程序的所有潜在的曲率角，以促进套件对于外科医生的多功能性。
在一些方面，如本文所述，该套件可以进一步包括手柄。
在一些方面，该套件可以进一步包括完整的固定结构/棒样结构的补充件，其在一些实施方案中，其为克氏针，或者在一些实施方案中具有与以稳定方式插入组织中的末端改进相似的结构。这种补充件可以有不同长度的结构，或者在一些实施方案中，存在不同直径的“螺旋样结构”或尖端，或其任意组合。
在一些实施方案中，如本领域技术人员将理解的，所述套件还可以包括如本文所述的一个或多个“锁定器”，其中所述锁定器可以根据其长度、轴直径、锁定器头部的大小而变化，并且根据其锁定机构而变化。锁定器的任何补充件预期为适合包含在本发明的套件中。
在一些实施方案中，这种套件可以包括如本文所述的专用钻头。
在一些实施方案中，本发明的套件可以包括如本文所述的一个或多个垂直植入对准器。
在一些方面，所述套件将包括垂直植入对准器，其根据对准器中的轴的数量和设置而变化，或者在一些实施方案中，所述垂直植入对准器将根据对准器的总体尺寸而变化，或在一些实施方案中，本发明的套件可以包括与这些特征的任何组合不同的对准器的补充件。
如本文所述，这种套件可以进一步包括固定结构/棒状结构的任何补充体。
如本文所述，这种套件还可以包括一个或多个弯曲对准并定位组织取出的底座，并且任选地还包括如本文所述用于插入其中的手柄，并且可选地还包括如本文所述的一个或多个锁定器。
在一些实施方案中，所述套件还可以包括如本文所述的一个或多个钻头保护套。在一些实施方案中，这种钻头保护套可以根据总体尺寸或形状而变化，或者在一些实施方案中，这种钻头保护套可以根据其中筒的数量而变化，或者在一些实施方案中，所述套件可以包括任何其排列/实施方式。
在一些实施方案中，这种套件还可以包括如本文所述的专用钻头。在一些实施方案中，这种套件还可以包括如本文所述的组织铰刀/成形器。在一些实施方案中，这种套件还可以包括如本文所述的一个或多个垂直植入对准器。
在一些实施方案中，这种套件还可以包括如本文所述的一个或多个弯曲对准并定位组织取出的底座，并且任选地还包括如本文所述的用于插入其中的手柄，并且任选地还包括如本文所述的一个或多个锁定器。
在一些实施方案中，这种套件可以进一步包括如本文所述的固定结构/棒状结构的任何补充体。
在一些实施方案中，本发明提供包括一个或多个如本文所述的轮廓刀的套件。在一些实施方案中，这种套件还包括本文所述的槌，并且在一些实施方案中，这种套件还可以包括如本文所述的一个或多个滑锤。
在一些实施方案中，这种套件可以进一步包括如本文所述的固定结构/棒状结构的任何补充件。
在一些实施方案中，这种套件还可以包括如本文所述的一个或多个弯曲对准并定位组织取出的底座，并且任选地还包括如本文所述的用于插入其中的手柄，并且任选地还包括如本文所述的一个或多个锁定器
在一些实施方案中，这种套件还可以包括如本文所述的一个或多个钻头保护套。在一些实施方案中，这种钻头保护套可以根据总体尺寸和形状变化，或者在一些实施方案中，这种钻头保护套可以根据其中筒的数量而变化，或在一些实施方案中，所述套件可以包括任何其排列/实施方式。
在一些实施方案中，这种套件还可以包括如本文所述的专用钻头。在一些实施方案中，这种套件还可以包括如本文所述的组织铰刀和成形器。
在一些实施方案中，本发明提供了包括一个或多个如本文所述的振捣器的套件。在一些实施方案中，所述振捣器可以在如本文所述的振捣器的基面的曲率角方面变化。在一些实施方案中，所述振捣器可以在这种振捣器的大小和尺寸方面变化。在一些实施方案中，所述套件包括如本文所述的任何具体的振捣器的组合。
在一些实施方案中，这种套件可以进一步包括一个或多个如本文所述的轮廓刀。在一些实施方案中，这种套件可以进一步包括如本文所述的槌以及在一些实施方案中，这种套件可以进一步包括一个或多个如本文所述的滑锤。
在一些实施方案中，这种套件可以进一步包括如本文所述的固定结构/棒状结构的任何补充件。
在一些实施方案中，这种套件将包括如本文所述的固体基质的任何补充件，并且任选地，可以进一步包括如本文所述的任何生物相容性聚合物，并且透明质酸是在本上下文中特别预期的。
在一些实施方案中，这种套件可以进一步包括如本文所述的一个或多个弯曲对准并定位组织取出的底座，并且任选地，可以进一步包括如本文所述的用于插入其中的手柄，并且任选地，进一步包括如本文所述的一个或多个锁定器。
在一些实施方案中，这种套件可以进一步包括如本文所述的一个或多个钻头保护套。在一些实施方案中，这种钻头保护套可以根据总体尺寸或形状变化，或在一些实施方案中，这种钻头保护套可以根据其中筒的数量变化，或在一些实施方案中，这种套件可以包括任何其排列/实施方式。
在一些实施方案中，这种套件可以进一步包括如本文所述的专用钻头。在一些实施方案中，这种套件可以进一步包括如本文所述的组织铰刀/成形器。
应当理解，预期包括如本文所述的任何工具的补充件的套件，并且其被认为是本发明的一部分。
在一些实施方案中，如本文所述的任何套件还可以包括如本文所述的一种或多种植入物，并且在一些实施方案中，所述套件可以包括如本文所述的植入物的全部补充件。
在一些实施方案中，这种套件将包括如本文所述的任何固体基质的补充件，并且任选地可以进一步包括本文所述的任何生物相容性聚合物，并且透明质酸在本上下文中是特别预期的。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括根据其对在本发明方法的一些实施方案中使用的组织成形器和对准工具的锥形侧部角度的锥角来匹配优化的固体基质。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括使用如本文所述的固体基质或工具的组织修复的任何方法。
本发明特别预期了定制应用，其中用于植入的固体基质以定制的方式特别制备，以最配合需要其植入的受试者中的缺损部位。
在一些方面，本发明特别预期，对于受试者的弯曲组织位点内的植入程序的定制包括用于植入的固体基质的理想化制备，例如通过编译来自各种来源如MRI和/或CT扫描的信息，以获得具有缺损区域的软骨区域的多个医学图像并将其转换为三维数据。
在一些方面，这种三维数据通过自动化系统依次用于具体加工适当的和理想化的植入物。
在一些实施方案中，这种三维数据依次用于促进从各种尺寸和形状的各种标准植入物中选择植入物，以促进从一系列可用植入物中最佳选择植入物的选择。
在一些实施方案中，在任一种情况下，通过具体选择真正优化的植入物，并以定制方式加工以理想地配合受试者，或从多种标准选择反映最佳配合的优化植入物，所述植入物还可以包含如本文所述锥形侧部和/或圆形表面。
在一些方面，本发明特别预期，对于受试者的弯曲组织位点内的植入程序的定制，包括如本文所描述的用于植入最佳选择的或完全定制的植入物的工具的理想化制备，例如通过编译来自各种来源如MRI和/或CT扫描的信息，以获得具有缺损区域的骨和/或软骨区域的多个医学图像并将其转换为三维数据，并且因此，在这种缺损位点植入的工具以完全定制的方式加工和制备。
在一些方面，这种三维数据通过自动化系统依次用于具体加工适当的和理想化的工具。
在一些实施方案中，这种三维数据依次用于促进从各种尺寸和形状的各种标准工具中选择最佳工具，以促进从一系列可用的植入工具中最佳选择植入工具的选择。
在一些实施方案中，在任一种情况下，通过具体选择真正优化的工具，并以定制方式加工以理想地配合受试者，或从多种标准选择反映最佳配合的优化工具，所述工具还可以包含特别容纳如本文所述的锥形侧部的改进和/或圆形表面的适应件。
这种基质和工具定制制备和/或选择允许固体基质和工具的用于在其尺寸方面进行植入的理想设计，并且例如，包括如本文所述的锥形和/或如本文所述的合适的曲率半径，以及构成。
在一些实施方案中，本发明的工具，特别是如本文所述的包括曲率半径的工具也通过已知方法制造，以具体提供用于以高度定制的方式利用的受试者组织的最佳配合。
因此，本发明提供了一种在需要其的受试者中植入用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质的方法，所述方法包括：
●分离或制备用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于具有小于60度的接触角值，并且其进一步包括具有与施加所述固体基质的组织表面的曲率半径互补的曲率半径；
●建立所述固体基质的比流体吸收能力值，所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定；
●选择特征在于比流体吸收能力值为至少75％或特征在于具有小于60度的接触角值的所述固体基质；以及
●植入特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于在受试者的所需位点内具有小于60度的接触角值的所述固体基质，其中所述植入通过使用至少一种如本文所述的轮廓刀、如本文所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、如本文所述的锁定器、如本文所述的垂直植入对准器、如本文所述的钻头保护套以及如本文所述的振捣器或其任意组合来进行。
在一些实施方案中，根据该方面，该方法还包括定制如本文所述的至少一个弯曲对准并定位组织取出的底座中的弯曲表面的曲率半径，或如本文所述的振捣器，或其特征在于比流体吸收能力值为至少75％的固体基质的至少一个表面，或其任意组合。
在一些实施方案中，本发明的基质和/或工具的定制提供了用于植入受试者的最佳配合和理想化的定制程序和基质，其促进受试者中更大且更完全的愈合。
在一些实施方案中，本发明的方法使用自动化系统，其适合与如本文所述的轮廓刀、如本文所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、如本文所述的锁定器、如本文所述的垂直植入对准器、如本文所述的钻头保护套以及如本文所述的振捣器的任意组合，或其任意组合一起使用。
在一些方面，该自动化系统适合机器人组件来产生如本文所述的轮廓刀、如本文所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、如本文所述的锁定器、如本文所述的垂直植入对准器、如本文所述的钻头保护套以及如本文所述的振捣器或其任意组合的所需移动，以在所述方法的外科手术过程中操作其。
在一些方面，该自动化系统是良好建立的，并且允许在手术植入程序期间更高的精度和控制，并且可以进一步与如本文所述的定制方法、如本文所述的在有需要的受试者中提供理想化的植入和最佳结果的植入物和工具结合。
在一些实施方案中，术语“包含”或其语法形式是指包含本发明的指定组分，以及包含医药行业已知的其它活性剂和药学上可接受的载体、赋形剂、润肤剂、稳定剂等。
在一个实施方案中，术语“约”指的是1-10％的差异，或在另一个实施方案中为5-15％，或在另一个实施方案中，与指示值高达10％的差异，或在另一个实施方案中，高达25％，除了上下文指出的，差异不应超过100％。
在一个实施方案中，本发明提供组合制剂。在一个实施方案中，术语“组合制剂”特别地定义为“部件的套件”，这意味着如上定义的组合伴侣可以独立使用或以不同组合使用，即同时地、并存地、分别地或连续地使用。
实施例
实施例1
制备本发明优化的基于珊瑚的固体基质
材料和方法
使用金刚石锯移除外部珊瑚层，并且从珊瑚块中取下大切片，从中切割出所需尺寸的代表性较小切片。
从珊瑚内的各个区域收获平均孔径为100-150μm的来自水螅珊瑚类滨珊瑚(Porites lutea)的珊瑚。目视评估该珊瑚的外观、密度和孔隙度。然后任选地将该珊瑚浸入5％次氯酸钠中，以除去外部有机组织。简而言之，首先将珊瑚暴露于5％次氯酸钠溶液中30分钟，在RT-50℃的温度范围内，和使用0.2-0.00001巴的真空压力的亚大气压下进行3次交换。然后将珊瑚切片在RT-50℃的温度范围内和使用0.2-0.00001巴的真空压力的亚大气压下暴露于10％的过氧化氢溶液15分钟。然后将清洁的切片在RT-50℃的温度范围内和使用0.3-0.00001巴的真空压力进行亚大气压下用蒸馏水洗涤30分钟，进行3次交换。
珊瑚任选地通过以至少22.5kGy的强度暴露于γ辐射而灭菌，然后无菌地储存在包装材料中，并且特别地，辐射较小样品，而不辐射评价的较大块。
然后将各切片放置在塑料培养皿中，并将2ml流体施加到每个培养皿上。记录有关吸收液体的观察结果。使用的液体包括动物血液、血浆、水和各种有色溶液。
使用在整个结构中有大量吸收的珊瑚样品。
对于以上鉴定为吸收的那些样品，从相同的区域取出额外的珊瑚样品，并将样品分离并加工成所需的大小和形状，然后干燥。
记录每个样品的干重。
将水以约1:1或略多的比例加入到各测定容器中，即与以ml计的流体体积相比，等于或略大于以mm计的样品的大小。
然后称量样品，并测定自发流体吸收值。
然后使显著增加的流体量与样品接触并施加真空一段时间，以确保施加的流体最大吸收入珊瑚样品，并评估总流体吸收能力，并通过将自发流体吸收值除以总流体吸收能力值来测定比流体吸收能力值。选择值为75％或以上的样品。
然后将样品进一步加工成圆柱形(图1A)或基本上圆锥形(图1B)，清洁、灭菌，并无菌加入水凝胶。
为了进一步了解通过将基质的侧部变为锥形赋予的结构差异，在平行于穿过固体基质的纵轴的每个附图中绘制垂直线以便于观察。显而易见的是，所述圆柱形基质的侧部基本上平行于绘制线，而基本上为圆锥形的基质的侧部是锥形的，其侧部与绘制线成约2度的角度。
实施例2
改进的固体基质的纳入随沿着尤其与本发明的基于珊瑚的固体基质的长轴成2度的角度的锥型侧部的存在的变化而变化
为了评估实施例1的塞子的结构变化的结果，制备如实施例1所述的珊瑚塞。
如实施例1所述方法制备的锥形植入物，用于评价其在修复的离体猪骨模型中的作用。将其与没有锥形侧部的圆柱形植入物相比较。
使用在PCT国际申请号WO 2014/072982中描述的工具测定相对于病灶中心中关节表面的垂直度，通过引用将其完全并入本文。使用电动钻机，将2.5mm克氏针穿过所述对准工具插入病灶中心。提升所述克氏针直到指示线以到达所述对准工具的近端，然后分离所述钻头与所述克氏针，移除所述对准工具，将所述克氏针留在适当的位置。
然后将所述钻头保护套放置在所述克氏针上方，并将所述钻头螺纹连接到克氏针上方的所述钻头保护套上，此时激活并接合电动钻直到达到停止指示线。然后移除所述钻头和所述钻头保护套，将所述克氏针留在适当的位置。
接下来将所述铰刀插入所述克氏针并顺时针旋转，向前前进直到激光标记指示线达到关节软骨水平线，然后移除，为植入位点提供所需的深度。然后将所述成形器/铰刀插入所述克氏针，顺时针旋转并向前前进，直到激光标记指示线也达到关节软骨水平线，然后移除，随后移除所述克氏针。没有松动或未修饰的组织残留物留在植入位点内。
评价如实施例1中制备的锥形植入物(15mmD×10mmL)，其包含成1°、2°、3°、4°和5°的角度的锥形侧部。
将植入物轻轻地、手动地装配在如上所述产生的植入位点内，并确保垂直于植入物位点表面的方向。尽可能手动推进植入物，并使用振捣器进一步推进其。
基本上为圆锥形的植入物的植入与通常更短的植入过程时间、更容易的插入和没有发生植入物断裂事件相关。相比之下，基本上为圆柱形植入物的植入与较长的过程时间和较大的插入难度相关，包括植入物在植入位点内引入过程中断裂的情况。
实施例3
用于植入优化的基于珊瑚的基本上为圆锥形的固体基质的工具和理想植入方案
实施例2中描述的优化的基质可以植入缺损位点，并且应当理解，这种植入物可以按尺寸缩放，同时仍然与基本上为圆锥形的植入物的侧部保持2度的最佳锥角。
图2中给出了一种推定的工具补充件。从右到左，示出了棒样结构(工具编号1)、植入稳定工具(工具编号2)、钻头和保护套(工具编号分别为3和4)、铰刀(工具编号5)、成形器(工具编号6)和振捣器(工具编号7)。
在一些方面，最初将诸如克氏针的棒样结构插入并稳定在所需植入位点内(图2，工具编号1)。如本领域技术人员将理解的，棒样结构是任何形状和大小设置为适于手术插入组织的结构，例如螺钉、销、莫莉或莫莉螺栓或钻头，其例如可以保持插入，及其任何锚定形式，例如锚、钩或其他类似的结构。
棒样结构以相对于植入位置(关节表面)垂直的方向插入、定位和稳定。在一些实施方案中，这种棒样结构螺纹穿过植入工具稳定用具(图2，工具编号2；和图3A)并且以相对于关节表面的垂直的方向锚固到骨中。应当理解，可以使用任何植入工具组，例如在公开号WO 2014072982的PCT国际专利申请中描述的那些，其全部并入本文作为参考。
这种植入工具稳定用具将包括具有至少部分圆形的凹形单片结构的稳定接触结构，其适合于接近关节表面布置，并且所述接触结构起到确保所述用具相对于目标表面的平面的所需方向的功能。所述植入工具稳定用具是一种插管工具，其允许棒样结构通过其穿过。
虽然克氏针最初放置在植入位点内，通过使用钻头钻孔进一步制备位点并由此扩大组织位点，其又可以被插管以装配在克氏针上方(图2，工具编号3)。钻头连接钻子。这种钻头可以首先放置在钻头保护套中(图2，工具编号4或图5A，小图B)，两者都是插管的(图5A)，以设置在克氏针上方，确保钻孔时的垂直定向。
所述钻头和保护套以及所述稳定工具都可以移除，并且下一个工具可以插入到克氏针上方(图5B)。
在其他方面，可以移除所述稳定工具，并将所述钻头保护套放置在所述克氏针上方，其中所述钻头螺纹连接在所述克氏针上并位于所述保护套内。
在将所述钻头和保护套从所述钻头上方的所述棒样结构钻头保护套和组件的附件(图5B)上移除之后，产生具有所需深度的所需目标组织中的孔或孔隙。
然后使用所述组织铰刀(图2，工具编号5)来进一步收获所述植入位点处不期望的组织和/或使所述植入位点的壁平滑和/或将孔加深至所需的深度，以准备植入如本文所述的固体基质(图6A)。所述铰刀也是插入所述克氏针上方的插管工具，并且如插入物中所示的围绕轴的旋转促进如本文所述的收获和/或成形。然后如图6B所示，将所述铰刀从所述克氏针上移除。
图7A描绘了本发明具体的组织成形器和对准工具(也在图2中示出，工具编号6)。所述组织成形器和对准工具是插入克氏针上方的插管工具，并且伴随其实施，例如围绕指出的轴旋转，使植入位点的侧部平滑，并且制备成用于适合本发明的基本上为圆锥形的植入物的锥形位点。
图7B示出了位于所述接头区7-20近端的第一成形区7-10，该第一成形区基本上是平滑的。还示出了所述第二成形区7-40，其位于所述接头区的远端，所述第二成形区包括一系列侧向延伸的突出物7-50，并且具有与所述工具的纵轴成2度的角度的锥形侧部。
移除所述组织成形器(图7D)之后，所述位点准备插入本发明的固体基质。
图8，小图A-D示出了本发明的植入物的选择，以及在所需植入位点内的手动装配和推进。也可能的是，如所述的，将克氏针保持在缺损位点，使得将植入物插管并且通过克氏针手动输送，然后推进到位。
图9A示出了使用振捣器(也在图2中描绘，工具编号7)最终推进植入物，插入植入物，使得植入物刚好位于植入位点的边缘下方，例如，如图所示，在其表面下方2mm。
在一些方面，任选地包括位于末端的夹持器和改进的头部，使得将振捣器和植入物插管并且可以放置在孔隙内的棒样结构上方，并且可以将力施加到振捣器末端以在植入位点内最佳装配植入物。
在一些方面，所述方法将被理解为预期将生物相容性聚合物添加到被植入的固体基质中，该添加可以在植入之前进行，或者该添加可以在植入过程中在期望时间内原位进行。根据该方面，特别预期透明质酸作为植入前可纳入基质内的生物相容性聚合物，或者可以原位补充并在植入过程中施加到植入物上。
实施例4
用于在髁突内植入优化的基于珊瑚的固体基质的工具和理想植入方案
基质，例如，如实施例2所述的优化的基质可以植入缺损位点，并且应当理解，这种植入物可以按尺寸缩放，而同时仍然保持与基本上为圆锥形的植入物的侧部成2度的最佳锥角。
在该实施例中，示出了特别适合于在髁突内植入的工具和植入物，然而，同样使用该实施例作为指导，本领域技术人员将理解，用于在其它位点的骨软骨或骨和/或软骨组织内插入的成形固体植入物可以容易地实现，以提供最佳的配合和修复。
在一些实施方案中，如本文所述的工具和程序适合于植入锥形植入物，并且在一些实施方案中，尽管植入物可能不是锥形，如本文所述的工具和程序适合于植入适当大小的固体基质和为用于植入受试者的适当形状。
在一些实施方案中，如本文所述的工具和程序适合于在弯曲的组织位点内植入。
图10示出了推定的工具补充件。从左到右示出了在本文中也称为“弯曲对准并定位组织取出的底座”的“夹具底座”或(工具编号11-10)、垂直对准器(工具编号13-140)、钻头(工具编号14-160)和保护套(工具编号14-150)、铰刀/成形器(工具编号15-170)和刀/边缘平滑器(工具编号18-200)以及振捣器(工具编号20-230)。下面进一步描述这些工具中的每一个。
在一个方面，所述工具适合于在髁突中的植入程序。在一些方面，如同所理解，髁突具有曲率，因此提供特别适合于这种曲率的改进工具，这转而促进了将施加的植入物更好地纳入到这种弯曲位点。
在一个方面，本发明具体提供了这种弯曲对准工具。一方面，本发明促进了将弯曲对准并定位组织取出的底座施加到弯曲的髁突上，这进一步提供了其稳定性。在一些方面，髁突的曲率半径在与弯曲对准并定位组织取出的底座11-10的选择方面是匹配的，也具有互补的曲率半径。
图11提供了夹具底座(11-10)的几个视图。图11A示出了夹具底座的侧视图，突出了工具的弯曲对准/定位方面，其在与缺损位点接触的区域包含末端改进(11-20)，从而对其完成理想的配合/定位。
所述夹具底座可以通过手柄11-70(图11I)施加到适当的组织缺损位点，所述手柄可以具有末端改进(11-80，11-90)，所述改进部件11-90插入夹具底座中的孔隙或空间11-60内，并且还可以包含止动器11-80，其确保手柄仅在夹具底座内前进到所需的深度。图11B示出了图11A中的视图的横截面。示出了为了插入深部组织，通过11-30插入固定结构。图11C和图11D分别示出了夹具底座的顶视图和侧视图，标识了手柄的末端改进11-90的插入物11-60的区域。还示出了下文进一步讨论的元件11-30的设置。图11J示出了所述手柄的末端改进的仰视图，其中止动元件也是明显的。
如将理解的，将所述夹具底座将被施加到可以为圆形的表面，并且所述底座11-20的端部将为圆形以适应相对于其的最佳配合。在一些方面中，施加夹具底座的所述组织表面的这种制圆以对称的方式进行，并且在一些方面，参考图11E-11H，由于可以施加夹具底座的表面是不对称的圆形，所述夹具底座的底部11-20可以以基本相似的方式制圆，以适应它们。如本领域技术人员将理解的，图11E和11G示出了侧视图，其中所述底座11-20具有不对称圆形的或部分圆形的曲率角。
例如，通过将曲率11-20与缺损位点相配合，将所述夹具底座稳定地施加并固定到缺损位点，并将所述夹具底座固定到组织位点。图11K描绘了使用所述手柄插入夹具底座内，其中所述手柄稳定地插入夹具底座内。
在一个方面，所述夹具底座将包括可以插入固定结构的侧向改进11-30，例如组织螺钉或克氏针11-100、21-100，其通过所述夹具底座插入并到达深部组织，从而将所述夹具底座固定在组织位点上。
图11L示出了固定结构11-100插入所述夹具底座11-10的侧向改进11-30内。应当理解，所述固定结构可以是简单的尖端结构，例如克氏针，或者在一些方面，所述结构可以具有末端改进，例如螺旋样突出物或侧向延伸的突出物，以更好地夹住/连接到其插入的深部组织。
在一些方面，所述侧向改进可以以如下方式进行：使得所述固定结构插入外部缺损边缘内侧区域中的深部组织内，使得深部组织中的任何额外的“洞”或插入将落入组织将被重塑的区域内。例如，在一些实施方案中，所述固定结构插入放置有植入物的区域的深部组织内，并且在将植入物的插入缺损位点后，该区域不暴露。在一些实施方案中，侧向改进可以是倾斜的或成一定角度，以促进所述固定结构的以一定角度的特定插入，使其特定插入放置有植入物的区域的深部组织内。
在一些方面，可以使用专用头11-110以特定地将所述固定结构固定在深部组织内(图11L)。在一些方面，所述专用头适合标准钻子和其它用于插入组织内的工具。
图11M-11O描绘了专用头11-110的不同方面。所述专用头11-110包含集中的中空区11-116，大小设置为使得固定结构通过其插入。所述专用头具有可以连接有标准钻子的近端区域11-114和较宽的底座区11-112，其在远端。
现在参考图12A和12B，可以利用“锁定器”设备12-120，其在一些方面中，可装配在所述固定结构12-100上以将其锁定到所述夹具底座12-10。正如图12C-12F中所见，所述锁定器12-120将包括中心中空部12-116，其跨越所述锁定器12-120的轴12-122和头部部件12-126。在一个方面中，所述锁定器12-120将包括在所述轴12-122上的终端锁定延伸部12-124，其接合互补的紧固结构，例如，设置在所述夹具底座上的互补的槽，其促进将锁定器锁定就位和防止夹具底座的运动或克氏针通过其插入。在一些方面，锁定器头部部件12-126可以包括脊部或其它突出结构，以促进其手动锁定。
参考图12G-12L，示出了具体的锁定器的其他方面。所述锁定器轴可以包括具有配合接头区12-132的末端螺纹区12-130，使得当锁定器头部部件12-126装配到其上时，配合接头区12-132的各个部分可以更靠近在一起以有效地使中空区12-116的直径变窄，以更牢固地锁定穿过其装配的所述固定结构。根据该方面，如所描述的，所述锁定器头部部件12-126将包括螺纹区12-128，其促进中空区的直径变窄。
在一些方面，所述对准稳定器底座现在基本上被固定，其中所需植入物将被插入其中的区域在对准稳定器底座的边界区内。
在一些方面，所需植入物将被插入其中的组织区域包含深层骨、软骨或两者的缺损位点。
参考图13A，“垂直对准器”(13-140)装配在所述对准稳定底座13-10内。图13B和13D示出切除所述垂直对准器13-140的纵向部分，进一步描绘了跨越所述垂直对准器13-140的中空部113-116的存在，通过该中空部，可插入固定结构例如克氏针或适于克氏针的螺钉。所述垂直对准器13-140具有特定插入夹具底座内的底座13-134和止动器13-136，其防止夹具底座内垂直对准器13-140的无限制的前进。一个或多个轴13-138与垂直对准器13-140的顶部手柄13-142连接，其提供了用于插入夹具底座内的容易夹持的表面。该附图描绘了提供两个轴，并由此插入2个固定结构的垂直对准器，但本领域技术人员将容易理解，可以预期任何系列的多个或单个对准器且可适于特定用途，例如，取决于所处理的缺损位点。
图13F描绘了两个固定结构13-100穿过垂直对准器13-140，及其插入深部组织内。随后，可以小心地移除垂直对准器，留下固定在位点的所述夹具底座，并进一步包含设置于垂直于缺损位点的长轴的固定结构，并作为植入过程的一部分，用于缺损位点内的植入物的理想纳入。
图14A和图14B描绘了专用钻头保护套14-150，其可以包含一个、两个、或三个等的筒14-138，通过该筒固定结构和钻头可以插入，将适当地取决于所处理的缺损位点。图14C示出了穿过图14B所示的钻头保护套的纵向剖面。
在该方面，示出了具有两个筒14-138的钻头保护套14-150。将所述钻头保护套的底座14-134改进和按大小制作成使其插入所述夹具底座内。所述钻头保护套还将进一步包括止动器114-136，以防止所述夹具底座内所述钻头保护套的无限制的前进。所述钻头保护套将包含跨越每个顶部部分14-142的中空部14-152、筒14-138和底座14-134，使得固定结构可以通过其插入。可以改进钻头保护套顶部14-142以使钻头通过其插入时，所述顶部提供止动机构，以防止所述钻头保护套14-150内的钻子和钻头无限制的前进。
本发明的钻头保护套14-150设计成促进所述钻头14-160通过其插入。参照图14D-14H，一些具体的钻头包括包括跨越钻头的中心中空部14-116的头，使其可以插到固定结构的上方。在一些方面，装配在固定结构上方的钻头确保在特定方向上钻孔，以优化植入位点的理想制备。
在一些方面，所述钻头14-160将包括防止所述钻头在所述保护套内继续前进的止动器14-156，因为它捕获了所述保护套的所述顶部14-142。所述钻头还包括用于钻入深部组织的轴14-158和专用末端14-154。在一些方面，所述钻头包括具体设计成适合大多数钻头使用标准配合的大小的末端。
一旦钻孔完成时，可以移除所述钻头。根据该方面，组织成形器/铰刀15-170可用于深部组织中的植入位点中的钻孔位点边缘的成形/平滑/轮廓化。在一个方面，所述组织成形器/铰刀15-170可以包括止动器结构15-172，其类似于钻头的改进，防止所述保护套内的组织成形器/铰刀的继续前进，因为它捕获了所述保护套的顶部14-142。
参考图15C和15D，如上述图7B和7C所描述的，所述成形器可以包括某些末端改进，其中第一成形区15-10基本上是平滑的和第二成形区域15-40包括一系列侧向延伸的突出物15-50，并且具有与所述工具的纵轴成2度的角度的锥型侧部。如果需要，所述侧向延伸的突出物进一步成角度(图15D)。
所述成形器被描绘为包括便于其抓握的手柄，并且本领域技术人员将理解，可以预期其各种改进。
通过附图15D描述的步骤在植入物可被插入其中的深部组织内生成两个钻孔的基本上平滑的圆形孔隙，其可以从图16F看出。在一些实施方案中，感兴趣的是进一步对其改进以产生植入物可以插入其中的单个大的孔隙，如图19D所描绘的。为此，也可能是感兴趣的连接如图16F所示的两个孔隙，和进一步使连接的孔隙的外边界平滑。
虽然迄今为止，完成植入位点的这种扩大的典型手段典型地由外科医生“通过目测”、使用解剖刀或其他手段完成，在一些方面，本发明提供了一种受控的精确手段来完成具有限定的边界和深度的这种扩大。
在一些方面中，移除所述钻头保护套14-150，并且进一步将所述垂直对准器16-180插入夹具底座(图16A)内。根据该方面，所述对准器16-180具有跨越所述对准器的长度的中心中空部16-116。所述对准器将还具有插入所述夹具底座内的底座16-134，以及止动边缘区域16-136，其防止植入位点内对准器的无限制的前进。所述对准器还具有轴16-138，其将底座连接到对准器16-180的顶部16-142。如图13所描述的，固定结构16-100可以通过对准器中的中心孔隙16-116插入并嵌入深部组织中。
如图16E和16F所示，小心移除对准器后，所述固定结构置于深部组织先前产生的两个孔隙之间的中点。然后可以移除所述锁定器16-120，并移除所述夹具底座16-10，使得仅保留固定结构(图16F)。
在一些方面，为了扩大、成形和进一步平滑植入位点，插入如图17中所描绘的钻头保护套17-190。所述钻头保护套将具有两个或多个末端插入锚固件17-182。所述钻头保护套将具有在所述钻头保护套的轴17-184内的中心中空部17-188。所述钻头保护套17-190还可以进一步包括上边缘17-186，其也可以如本文进一步描述的，用作止动器。
所述的钻头保护套17-190置于所述固定结构上方，使其基本上位于所述中心中空部17-188的中心。如上所述，并且如图17E所描绘的，随后将钻头17-160置于所述固定结构17-100上方，且在所述钻头保护套中空部17-188内。所述钻头止动器17-156还防止保护套中钻头的无限制的前进，因为其捕获了钻头保护套的上部边缘17-186。一旦钻孔完成，移除所述钻头和所述钻头保护套，且只有所述固定结构17-100仍在植入位点17-15内。根据该方面，将要理解的是，三个圆的轮廓可以视为已在图17G的植入位点17-15中产生。将图17G所制备的植入位点的形状/轮廓与图19D的所需植入位点的轮廓对比，显示了进一步平滑制备的位点的外边缘，以产生图19D所示的所需形状的可能性。
图18A描绘了置于植入位点边界内的“切割夹具”或“轮廓刀”18-200。如将理解的，所述轮廓刀包括中心中空部18-116，所述固定结构18-100可以穿过其插入。参考图18B-18E，所述轮廓刀将包括至少一个刀片结构18-194，其插入切割轮廓，以首先与植入位点接触，且提升刀片结构18-194。在该实施例中，如图所示，所述轮廓刀具有两个刀片结构18-194。如进一步描述的，随后可以使用专用工具/槌使一个或多个刀片结构降低。
通过附加的固定结构例如克氏针18-202的插入，可以将所述轮廓刀固定到植入位点上，其可以通过轮廓刀中的专用结构18-192插入。所述轮廓刀将包括圆形末端18-198，以插入制备的植入位点的圆形边界内。
为了降低所述叶片结构18-194，包括中心中空部的槌18-210穿过所述固定结构，其中所述槌头18-212的长轴处于与所述轮廓刀的长轴垂直的方向。一旦刀片结构完全接合，小心地移除槌18-120。
在一些方面，为了平稳地和小心地移除所述轮廓刀并避免以任何方式改变现在制备的植入位点，所述滑锤19-220可以配合地固定到轮廓刀上。参见图19所描绘的滑锤19-220，其包含插入固定结构上方的中心中空部19-116。所述滑锤具有滑动地连接有锤19-206的轴19-204，并且还包括止动器19-208。
所述滑锤19-220还将进一步包括配合的插入端19-205，用于以配合的方式插入所述轮廓刀的凹槽18-203中，以便于移除所述轮廓刀。在一些方面，所述压配充分配合所述轮廓刀的取出。在一些方面中，所述凹槽18-203是螺纹的，如插入端19-205以互补方式促进对所述轮廓刀内滑锤的更特定的配合。
一旦移除轮廓刀，保留平滑的、大的植入位点19-225，并且可以手动地将所需植入物插入其中。
在一些方面中，通过使用振捣器20-230(图20A)，插入的植入物可以在植入位点内理想地配合。这种振捣器具有适合于理想植入的专门的末端改进。例如，在一些实施方案中，由于植入物可以是弯曲的，所述振捣器可具有末端改进以具有弯曲表面。
参考图20C-20F中，振捣器将包括手柄区20-232，其经由轴20-234连接到振捣器头部区20-236。
由于振捣器接合植入物以促进其插入植入位点内，期望所述振捣器头部包括非粘性表面，以用于表面接合植入物。
在一些方面，所述振捣器头部区可以包括连接到弯曲的非粘性部件20-240的平坦末端20-238，并且所述曲率角由所述弯曲的非粘性部件20-240中存在的曲率决定(图20C)。在一些方面中，所述振捣器头部区包括弯曲末端20-238，其连接有弯曲的非粘性部件20-240，并且所述曲率角由所述头部区弯曲末端中存在的曲率以及所述弯曲的非粘性部件20-240中存在的曲率决定(图20D)。
应当理解的是，本发明预期包含如本文所描述的工具的任何适当的布置的套件。
图21A描绘了工具套件的一个实施方案，其中提供了包括它们的指定编号的所指示的工具。
图21B-D描绘了能纳入本发明的套件中、并用于本发明方法的附加固定结构21-100。所述固定结构可以是任何方便的长度，并且将包括顶部21-260部分，其任选地可以是标准的几何形状，以在例如标准的钻头或夹头内配合。所述固定结构将进一步包括轴21-240，并且将包括插入点21-250，其在一些实施方案中是一个尖顶的点，或者在其它实施方案中，是一个螺纹样结构或在其它实施方案中，是用于插入组织内的任何适当的形状和定向。
所述固定结构还可以包括末端止动器。图21B描绘了具体的含有止动器21-270的固定结构，当所述固定结构插入所述夹具底座内时，其起到与本文所述的锁定器的某些能力相同的作用。
实施例5
用于在髁突内植入优化的固体基质的理想的植入方案的定制的工具和植入物
基质，例如，如实施例2中所描述的优化的基质可以在缺损位点植入，并且应当理解，这种植入物可以按尺寸缩放。在一些方面，将引入与植入物的侧部成2度的最佳锥角。在一些方面，将进一步优化这种植入物在整体尺寸方面，以及优化曲率半径以接近缺损位点。
获得缺损位点的多个图像并一起提供以产生示出骨和/或软骨区域的3D图像。应当理解的是，所述医用图像是患者或生物体在横向、冠状或矢状平面的图像且所述平面取决于诊断任务。所述医学图像可以是能够捕获患者或生物体的骨区域中的任意的图像。所述的医疗图像可以另外被称为医学扫描图像。它们可以是X射线图像、计算机断层扫描图像、磁共振图像或任何其他医学图像。
然后，将所述医学图像可以在计算设备中分析并且例如，灰色阴影的强度通过以二进制或量化形式存储的灰度值来计算。该值通过数学方程转换为矢量数据，其在某些方面是线性方程。
所述矢量数据可以是在几何上和数学上相关的弧和线的形式。由于很简单，保存和载入快，以及容易为广泛的计算机程序所实施，所述矢量数据可以在，例如多边形(PLY)文件形式中，存储为一系列像素对。
在一些方面，将所述分割的医学图像转换成3D数据的步骤是通过使用移动立方体算法、德劳内三角测量算法或其组合。在某些方面，由于其向单一方向扩展矢量数据像素的各向同性能力，可以使用移动立方体算法、德劳内的三角测量算法或者其组合。可以内插医学图像中的像素，以形成连接的系列像素对。
在一些方面，可以制备定制的植入物，通过首先分离如本文所定义的特征在于比流体吸收能力值为至少75％的固体基质，并对其加工以产生匹配和适合骨和/或软骨区域的缺损区域的3D定制植入物，尤其对植入物表面的曲率半径而言，其用于填充植入位点组织中的弯曲区域。
在某些方面，特别预期使用计算机数控(CNC)高科技机器制造工具和植入物。
在一些方面，所述定制的植入物意味着置于需要修复或重塑的骨区域的缺损区域上。所述缺损区域可以是缺失的骨、裂缝或仅仅是不期望的形状。所述生产的定制植入物优选与骨区域无缝地且平滑地兼容。
此外，如本文所述，可以制备一系列定制工具，因此该工具，特别是如本文所述的夹具底座和振捣器，可以被特别地制造为包括为用于特定患者而定制的曲率半径和适当的尺寸，基于通过上述的3D渲染方面建立的特定标准。
在一些方面，由于定制的植入物很好地配合患者的缺损区域且因此不需要在手术期间修改，这种完全定制的植入物和工具在一些方面提供缩短的外科手术程序，。在某些方面，这种完全定制的植入物和工具还降低手术风险。
在一些方面，PCT国际专利申请公开号WO 2014178706中描述的方法可适用于本文所述的定制程序。
本领域技术人员将理解，在不脱离如所附权利要求中阐述的本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物。这种等同物旨在包括在权利要求的范围内。
在本发明的一个实施方案中，“约”是指符合满足特定需要的手段的量，例如，所述尺寸可主要是但不完全是指定的尺寸，但是其满足在软骨修复位点修复软骨的特定需要。在一个实施方案中，“约”是指接近于或近似于，但并非正好。存在小的误差幅度。该误差幅度不会超过正或负相同的整数值。例如，约0.1微米将表示不低于0但不高于0.2。在一些实施方案中，关于参考值的术语“约”包括高于或低于指定值的量不超过5％、不超过10％或不超过20％的偏差。
在权利要求中，诸如“一(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”的冠词是指一个或多于一个，除非有相反说明或从上下文来看显然相反。组内成员之间包括“或”或者“和/或”的权利要求书和说明书被认为满足一个、超过一个或所有组成员存在于、用于或与另外与给定产品或方法相关，除非有相反说明或从上下文来看显然相反。本发明包括恰恰有一个组成员存在于、用于或另外与给定产品或方法相关的实施方案。本发明还包括其中多于一个或所有组成员存在于、用于或另外与给定产品或方法相关的实施方案。此外，应当理解，在各种实施例中，本发明提供所有变化、组合和排列，其中来自一个或多个所列的权利要求中的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等被引入从属于相同基础权利要求的另一个权利要求中，除非另有说明，或者除非对本领域普通技术人员而言将出现明显的矛盾或不一致。当要素以列表形式存在时，例如马库什组合形式等，应当理解，还公开了每个要素的子组，并且可以从组中去除任何要素。应当理解，一般而言，在本发明或本发明的各个方面被称为包括特定要素、特征等的情况下，本发明或本发明的各个方面的某些实施方案由或基本上由这种要素、特征等组成。为了简单起见，这些实施方案没有在每一种情况下具体列出这些术语。某些权利要求是为了方便起见以从属的方式存在，但是申请人保留以独立形式重新撰写任何从属权利要求的权利，以包括该权利要求引用的独立权利要求或任何其它权利要求的要素或限定的权利，且这种重新撰写将被认为在各方面与从属权利要求相同，无论在重新撰写成独立形式之前该权利要求为什么形式(修改或未修改)。

Claims (114)

1.轮廓刀，包括：
●中心中空部，其跨越所述轮廓刀的长度，通过其可以插入棒样结构；
●基本上为卵形的外边界；
●至少一个刀片结构，其滑动地连接到所述外边界，使其可在所述轮廓刀内升高和降低；和任选地
●用于通过其插入第二棒样结构的至少一个中空壳体。
2.权利要求1所述的轮廓刀，还包括所述外边界中的内槽，所述刀片结构通过所述内槽可以滑动地移位。
3.权利要求1所述的轮廓刀，还包括可移除的槌，所述可移除的槌包括跨越所述槌的长度的中心中空部且大小设置成可插入棒样结构。
4.权利要求1所述的轮廓刀，还包括围绕所述中心中空部顶端设置的其中可以插入滑锤的螺纹区，所述滑锤包括末端互补的螺纹接头区。
5.包括权利要求1-4中任一项所述的轮廓刀的套件。
6.权利要求5所述的套件，还包括用于植入受试者的固体基质和用于纳入所述固体基质内的生物相容性聚合物。
7.弯曲对准并定位组织取出的底座，包括：
●基面，其具有与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的曲率半径互补的曲率半径；
●基本上为卵形的外边界，其还包括通过其可让各自的棒样结构插入的至少两个外置的侧向延伸部；和
●至少两个内置的中空区，其跨越所述弯曲对准并定位组织取出的底座的长度。
8.权利要求7所述的弯曲对准并定位组织取出的底座，其中所述基面包括沿所述底座的表面平面的X轴变化的曲率半径。
9.权利要求7所述的弯曲对准并定位组织取出的底座，其中所述基面包括沿所述底座的表面平面的Z轴变化的曲率半径。
10.权利要求9所述的弯曲对准并定位组织取出的底座，其中所述基面包括还沿所述底座的表面平面的X轴变化的曲率半径。
11.权利要求7-9中任一项所述的弯曲对准并定位组织取出的底座，其中所述曲率半径具体定制为适合沿X轴或Z轴或其组合限定的曲率半径，如衍生自组织表面进行的拓扑结构评估，在特定的受试者中将所述弯曲对准并定位组织取出的底座施加到所述组织表面。
12.权利要求7所述的弯曲对准并定位组织取出的底座，其中所述至少两个外置的侧向延伸部基本上设置在所述弯曲对准并定位组织取出的底座的两端之间的中间。
13.权利要求7所述的弯曲对准并定位组织取出的底座，还包括至少一个锁定机构插入结构。
14.包括权利要求7-13中任一项所述的弯曲对准并定位组织取出的底座的套件。
15.权利要求14所述的套件，还包括用于植入受试者的固体基质和用于纳入所述固体基质内的生物相容性聚合物。
16.锁定器，包括：
●细长的中空轴；
●位于所述细长的中空轴的第一末端的锁定尖端，所述锁定尖端包括外置的延伸部，其插入权利要求76所述的弯曲对准并定位组织取出的底座内的锁定机构插入结构内；和
●位于或连接到所述细长的中空轴的第二末端的头部部件。
17.权利要求16所述的锁定器，其中所述头部部件还包括内置的螺纹，其能螺纹连接到所述细长的中空轴的所述第二末端上的互补螺纹上。
18.权利要求16所述的锁定器，其中所述细长的中空轴的所述第二末端包含可调节区，使得所述第二末端的边界可被进一步拉近，从而使所述第二末端近端的内置中空区变窄。
19.包括权利要求16-17中任一项所述的锁定器的套件。
20.权利要求19所述的套件，还包括用于植入受试者的固体基质和用于纳入所述固体基质内的生物相容性聚合物。
21.垂直植入对准器，包括：
●至少一个细长轴，其包括跨越所述至少一个细长轴的长度的至少一个中心中空部；
●末端夹具，其具有跨越所述末端夹具的长度的至少一个中空区，并且与所述跨越所述至少一个细长轴的长度的所述至少一个中心中空部对齐；和
●插入底座，其具有跨越所述插入底座的长度的至少一个中空区，并且与所述跨越所述至少一个细长轴的长度的所述至少一个中心中空部对齐，并且进一步地基本上为卵形并且具有能插入权利要求76所述的弯曲对准并定位组织取出的底座内的大小。
22.权利要求21所述的垂直植入对准器，其中所述垂直植入对准器包括两个细长轴，所述两个细长轴包括两个跨越所述两个细长轴的长度的中心中空部。
23.权利要求21所述的垂直植入对准器，其中所述中空区的大小设置成容纳棒样结构通过其插入。
24.包括权利要求21-23中任一项所述的垂直植入对准器的套件。
25.权利要求24所述的套件，还包括用于植入受试者的固体基质和用于纳入所述固体基质内的生物相容性聚合物。
26.钻头保护套，包括：
●至少一个细长轴，其包括跨越所述至少一个细长轴的长度的至少一个中心中空部并且大小设置为配合钻头插入及所述钻头在其内的旋转；
●顶部，其具有跨越所述顶部的长度的至少一个中空区，并且与所述跨越所述至少一个细长轴的长度的所述至少一个中心中空部对齐；和
●插入底座，其具有跨越所述插入底座的长度的至少一个中空区，并且与所述跨越所述至少一个细长轴的长度的所述至少一个中心中空部对齐，并进一步地具有能插入权利要求76所述的弯曲对准并定位组织取出的底座内的大小。
27.权利要求26所述的钻头保护套，其中所述钻头保护套包括两个细长轴，所述两个细长轴的每一个包括跨越每个轴的长度的中心中空部和顶部，所述顶部具有跨越所述顶部的长度的两个中心中空部并且与跨越每个轴的长度的每个所述中心中空部对齐。
28.包括权利要求26-273中任一项所述的钻头保护套的套件。
29.权利要求28所述的套件，还包括用于植入受试者的固体基质和用于纳入所述固体基质内的生物相容性聚合物。
30.振捣器，包括：
●第一区，其具有基本上为卵形的外边界和包括与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的曲率半径互补的曲率半径的基面，且包括在所述基面的至少一部分暴露区上的非粘性材料；
●第二区，其包括位于所述第一区远端的夹持部；和
●细长轴，其位于所述第一区和所述第二区之间。
31.权利要求30所述的振捣器，其中所述第一区包括固体底座并且还包括连接到所述固体底座的柔性盖，其中所述柔性盖包含与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的所述曲率半径互补的曲率半径。
32.权利要求31所述的振捣器，其中所述固体底座盖包含与固定有所述弯曲对准并定位组织取出的底座的组织的所述曲率半径互补的曲率半径。
33.权利要求31所述的振捣器，其中所述固体底座的基面是平坦的，且所述第一区的所述曲率半径单独存在于所述柔性盖中。
34.权利要求30-33中任一项所述的振捣器，其中所述第一区的所述曲率半径沿所述区域的表面平面的X轴变化。
35.权利要求30-33中任一项所述的振捣器，其中所述第一区的所述曲率半径沿所述区域的表面平面的Z轴变化。
36.权利要求35所述的振捣器，其中所述曲率半径还沿所述区域的表面平面的X轴变化。
37.权利要求30-36中任一项所述的振捣器，其中所述曲率半径具体定制为适合沿X轴或Z轴或其组合限定的曲率半径，如衍生自组织表面进行的拓扑结构评估，在特定的受试者中将所述振捣器施加到所述组织表面。
38.包括权利要求30-37中任一项所述的振捣器的套件。
39.权利要求38所述的套件，还包括用于植入受试者的固体基质和用于纳入所述固体基质内的生物相容性聚合物。
40.包括权利要求1-4中任一项所述的轮廓刀、权利要求7-13中任一项所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、权利要求16-18中任一项所述的锁定器、权利要求21-23中任一项所述的垂直植入对准器、权利要求26-27中任一项所述的钻头保护套以及权利要求30-37中任一项所述的振捣器的任意组合的套件。
41.权利要求40所述的套件，还包括用于植入受试者的固体基质和用于纳入所述固体基质内的生物相容性聚合物。
42.自动化系统，其适合与权利要求1-4中任一项所述的轮廓刀、权利要求7-13中任一项所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、权利要求16-18中任一项所述的锁定器、权利要求21-23中任一项所述的垂直植入对准器、权利要求26-27中任一项所述的钻头保护套以及权利要求30-37中任一项所述的振捣器的任意组合一起使用。
43.权利要求35所述的自动化系统，其中所述系统适于机器人组件产生权利要求1-4中任一项所述的轮廓刀、权利要求67-13中任一项所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、权利要求16-18中任一项所述的锁定器、权利要求21-23中任一项所述的垂直植入对准器、权利要求26-27中任一项所述的钻头保护套以及权利要求30-37中任一项所述的振捣器或其任意组合所需的移动，以在外科手术过程中操作所述系统。
44.在有需要的受试者中植入用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质的方法，所述方法包括：
●分离或制备用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，当与流体接触时，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于具有小于60度的接触角值，并且其进一步包括具有与施加所述固体基质的组织表面的曲率半径互补的曲率半径；
●建立所述固体基质的比流体吸收能力值，所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定；
●选择特征在于比流体吸收能力值为至少75％或特征在于具有小于60度的接触角值的所述固体基质；以及
●植入特征在于比流体吸收能力值为至少75％或特征在于在受试者的所需位点内具有小于60度的接触角值的所述固体基质，其中所述植入通过使用权利要求1-4中的任一项所述的轮廓刀、权利要求7-13中任一项所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、权利要求16-18中任一项所述的锁定器、权利要求21-23中任一项所述的垂直植入对准器、权利要求26-27中任一项所述的钻头保护套以及权利要求30-37中任一项所述的振捣器或其任意组合中的至少一个来进行。
45.权利要求37所述的方法，其中所述方法还包括定制权利要求6-12中任一项所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、或权利要求25-32中任一项所述的振捣器、或其特征在于比流体吸收能力值为至少75％的所述固体基质的至少一个表面、或其任意组合中的至少一个的弯曲表面的曲率半径。
46.权利要求37所述的方法，其中所述方法使用自动化系统，其适合与权利要求1-4中的任一项所述的轮廓刀、权利要求7-13中任一项所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、权利要求16-18中任一项所述的锁定器、权利要求21-23中任一项所述的垂直植入对准器、权利要求26-27中任一项所述的钻头保护套以及权利要求30-37中任一项所述的振捣器的任意组合一起使用。
47.权利要求39所述的方法，其中所述系统适于机器人组件产生权利要求1-4中任一项所述的轮廓刀、权利要求7-13中任一项所述的弯曲对准并定位组织取出的底座、权利要求16-18中任一项所述的锁定器、权利要求21-23中任一项所述的垂直植入对准器、权利要求26-27中任一项所述的钻头保护套以及权利要求30-37中任一项所述的振捣器或其任意组合所需的移动，以在所述方法中在外科手术过程中操作所述系统。
48.用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，当与流体接触或所述固体基质是同种异体移植物或自体移植物时，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于具有小于60度的接触角值，并且所述固体基质的特征还在于在所述固体基质的末端处的至少一个基本上平坦的横截面和锥形侧部。
49.用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，当与流体接触或所述固体基质是同种异体移植物或自体移植物时，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于具有小于60度的接触角值，并且所述固体基质的特征还在于包括与沿所述固体基质的纵轴成0.75至约4度的角度的锥形侧部。
50.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述固体基质的特征在于圆锥平截头形或金字塔平截头形。
51.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述锥形侧部与沿所述固体基质的纵轴成约2度的角度。
52.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述固体基质从滨珊瑚属物种、角孔珊瑚属物种、千孔珊瑚属物种或鹿角珊瑚属物种中分离。
53.权利要求41或42所述的固体基质，所述固体基质包括沿所述固体基质的笛卡尔坐标轴的一个或多个中空部。
54.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述固体基质近似于适应所需组织生长或修复位点的形状。
55.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述固体基质近似于距骨、大脚趾、肩、髁突、踝关节、髌骨、滑车、骨盆、椎骨、髋关节的形状或能够插入其内的形状。
56.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述固体基质包含生物相容性聚合物。
57.权利要求49所述的固体基质，其中将所述生物相容性聚合物纳入所述基质的孔隙或孔中。
58.权利要求49所述的固体基质，其中所述生物相容性聚合物连接到所述基质的外表面。
59.权利要求49所述的固体基质，其中所述生物相容性聚合物存在于与所述固体基质的末端连接的单独相中。
60.权利要求49所述的固体基质，其中所述生物相容性聚合物包括天然聚合物，其包括糖胺聚糖、胶原、纤维蛋白、弹性蛋白、丝、壳聚糖、藻酸盐及其任意组合。
61.权利要求53所述的固体基质，其中所述藻酸盐可以包括藻酸钙、交联的藻酸钙或其组合。
62.权利要求53所述的固体基质，其中所述壳聚糖可以包括交联的壳聚糖。
63.权利要求53所述的固体基质，其中所述糖胺聚糖是透明质酸、透明质酸钠、交联的透明质酸或其组合。
64.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述固体基质还包括细胞因子、生长因子、治疗化合物、药物或其任意组合。
65.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述固体基质具有约5-40mm的高度。
66.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述固体基质具有约1cm至约5cm的高度。
67.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述固体基质具有卵形或椭圆体的整体形状。
68.权利要求41或42所述的固体基质，其中所述固体基质包括卵形轮廓。
69.包括至少一个如权利要求41或42所述的固体基质的套件。
70.权利要求69的套件，其中所述套件还包含生物相容性聚合物。
71.权利要求70的套件，其中所述生物相容性聚合物是透明质酸。
72.用于在受试者中植入优化的固体基质的组织成形器和对准工具，所述组织成形器和对准工具包括：
※细长本体，其具有跨越所述本体长度的中心中空部；
※成形结构，其通过具有中心中空部的接头区末端连接到所述细长本体上，且还包括：
○位于所述接头区近端的第一成形区，所述第一成形区基本上是平滑的并且具有平行定向的侧部或任选地具有与所述工具的纵轴成0.75至约4度的角度的锥型侧部；和
○位于所述接头区远端的第二成形区，所述第二成形区包括一系列横向延伸的突出物，并且具有与所述工具的纵轴成0.75至约4度的角度的锥型侧部；和
※任选地握柄，其通过位于所述成形结构的远端的接头区末端连接到所述细长本体；
其中所述成形结构的大小设置为具有促进植入位点的边界内紧密配合的尺寸。
73.权利要求63所述的组织成形器和对准工具，其中所述侧向突出物包括至少一个具有与所述工具的纵轴成约2度的角度的锥型侧部的第二成形区。
74.权利要求63所述的组织成形器和对准工具，其中所述侧向突出物起到一系列钝刀片的功能，当其放置在植入位点内并在植入位点内旋转时，产生具有平滑壁的位点，其具有与所述植入位点的纵轴成2度的角度的锥型侧部。
75.权利要求63所述的组织成形器和对准工具，其中所述工具包括至少两个到至少十二个侧向突出物。
76.包括权利要求63所述的组织成形器和对准工具的套件。
77.在有需要的受试者中植入用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质的方法，所述方法包括：
●分离或制备用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％，或其特征在于具有小于60度的接触角值，和其特征还在于在所述固体基质的末端处的至少一个基本上平坦的横截面和锥形侧部；
●建立所述固体基质的比流体吸收能力值，所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定；
●选择特征在于比流体吸收能力值为至少75％或特征在于具有小于60度的接触角值的固体基质；和
●植入特征在于比流体吸收能力值为至少75％，或其特征在于在受试者的所需位点内具有小于60度的接触角值的所述固体基质，其中所述植入以与垂直于被处理的组织位点表面的轴成一定角度进行。
78.一种用于在有需要的受试者中植入用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质的方法，所述方法包括：
●分离或制备用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基质，所述固体基质包含珊瑚或珊瑚衍生物，其特征在于比流体吸收能力值为至少75％，或其特征在于具有小于60度的接触角值，和其特征还在于包括与沿所述固体基质的纵轴成0.75至约4度的角度的锥形侧部；
●建立所述固体基质的比流体吸收能力值，所述比流体吸收能力值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来测定；
●选择特征在于比流体吸收能力值为至少75％或其特征在于具有小于60度的接触角值的固体基质；和
●植入特征在于比流体吸收能力值为至少75％，或其特征在于在受试者的所需位点内具有小于60度的接触角值的所述固体基质，其中所述植入以与垂直于被处理的组织位点表面的轴成0.75至约4度的植入角度进行。
79.权利要求69所述的方法，其中所述植入以与垂直于被处理的组织位点表面的轴成约0.75度至约4度的植入角度进行。
80.权利要求35或36中任一项所述的方法，其中所述植入以与垂直于被处理的组织位点表面的轴成约2度的植入角度进行。
81.权利要求68或89所述的方法，其中所述固体基质可以用作骨填料或骨替代材料。
82.权利要求68或69所述的方法，其中所述固体基质还包含骨填料或骨替代材料。
83.权利要求68或69所述的方法，其中所述建立所述固体基质的比流体吸收能力值包括使所述固体基质与流体接触0.1-15分钟，允许所述流体自发流体吸收入所述固体基质内以达到所述自发流体吸收值的步骤。
84.权利要求68或69所述的方法，其中所述建立所述固体基质的比流体吸收能力值还包括使所述固体基质与流体接触并对所述固体基质施加负压以促进所述流体最大吸收入所述固体基质内以达到所述自发流体吸收值的步骤。
85.权利要求82所述的方法，其中所述流体是血液类似物。
86.权利要求68或69所述的方法，其中所述比流体吸收能力值随所述基于所述海洋生物骨骼衍生物的固体材料的重量而变化。
87.权利要求68或69所述的方法，其中所述比流体吸收能力值随对所述基于海洋生物骨骼衍生物的固体材料施加的流体的流体体积变化而变化。
88.权利要求68或69所述的方法，其中所述方法还包括使所述固体基质与细胞或组织接触的步骤。
89.权利要求78所述的方法，其中所述接触促进所述细胞或所述组织内细胞的粘附、增殖或分化或其组合。
90.权利要求79所述的方法，其中所述细胞包含干细胞或祖细胞或其组合。
91.权利要求74、75或76中任一项所述的方法，其中所述流体是含蛋白质、含盐或含碳水化合物的溶液。
92.根据权利要求74、75或76中任一项所述的方法，其中所述流体是生物流体或血液类似物。
93.权利要求82所述的方法，其中当所述固体基质与所述受试者的细胞或组织接触时，所述生物流体相对于受试者的细胞或组织是自体的。
94.权利要求74、75或76中任一项所述的方法，其中所述流体是水。
95.权利要求68或69所述的方法，其中所述固体基质从滨珊瑚属物种、角孔珊瑚属物种、千孔珊瑚属物种或鹿角珊瑚属物种中分离。
96.权利要求68或69所述的方法，其中所述固体基质包括沿所述基于珊瑚的固体材料的笛卡尔坐标轴的一个或多个中空部。
97.权利要求68或69所述的方法，其中所述固体基质包含生物相容性聚合物。
98.权利要求87所述的方法，其中将所述生物相容性聚合物原位施加于所述固体基质。
99.权利要求87所述的方法，其中将所述生物相容性聚合物纳入所述基质的孔隙或孔中。
100.权利要求87所述的方法，其中在植入过程期间将所述生物相容性聚合物加入到所述固体基质的顶部表面上。
101.权利要求87所述的方法，其中将所述生物相容性聚合物连接到所述固体基质的顶部外表面。
102.权利要求87所述的方法，其中所述生物相容性聚合物包括天然聚合物，其包括糖胺聚糖、胶原、纤维蛋白、弹性蛋白、丝、壳聚糖、藻酸盐及其任意组合。
103.权利要求92所述的方法，其中所述藻酸盐可以包括藻酸钙、交联的藻酸钙或其组合。
104.权利要求92所述的方法，其中所述壳聚糖可以包括交联的壳聚糖。
105.权利要求92所述的方法，其中所述糖胺聚糖是透明质酸、透明质酸钠、交联的透明质酸或其组合。
106.权利要求68或69所述的固体基质，其中所述固体基质还包括细胞因子、生长因子、治疗化合物、药物或其任意组合。
107.权利要求96所述的方法，其中所述治疗化合物或药物包含抗炎化合物、抗感染化合物、促血管生成因子或其组合。
108.权利要求68或69所述的方法，其中所述固体基质促进被创伤或疾病损害的组织中的细胞或组织生长或恢复功能。
109.权利要求98所述的方法，其中所述固体基质促进患有软骨或骨或其组合的缺损或失调或疾病的受试者组织中的细胞或组织生长或恢复功能。
110.权利要求99所述的方法，其中所述软骨缺损或失调或疾病包括完全或部分厚度的关节软骨缺损、骨软骨缺损、骨关节炎、关节缺损或由创伤、运动或重复应力引起的缺损。
111.权利要求99所述的方法，其中所述骨的缺损或失调或疾病包括骨折、骨缺损、骨水肿、骨质疏松症或由创伤、运动或重复应力引起的缺损。
112.权利要求99所述的方法，其中所述方法减少了在受影响的受试者中关节置换的发生率或细长时间或需要。
113.权利要求99所述的方法，其中所述方法用于重建受试者中受影响的关节。
114.权利要求68或69所述的方法，还包括步骤：
●任选地在工具的帮助下，在受试者的目标组织植入位点插入棒样结构，所述工具将所述棒样结构定向为垂直于所述目标移植物取出或植入位点的表面平面的方向并定向为集中在所述植入位点内的方向；
●在所述受试者中，在垂直于所述组织区域的表面的方向上钻取小于所需组织植入位点的组织区域，任选地用适于应用在所述棒样结构上方的钻头；
●通过任选地在所述棒样结构上方应用手术刀，从所需植入的区域手术切除组织；
●借助于组织成形器和对准工具对所述所需植入的区域进行成形，所述组织成形器和对准工具包括：
※细长本体，其具有跨越所述本体长度的中心中空部；
※成形结构，其通过具有中心中空部的接头区末端连接到所述细长本体上，且还包括：
○位于所述接头区近端的第一成形区，所述第一成形区基本上是平滑的并且具有平行定向的侧部或与所述工具的纵轴成一定角度的锥型侧部；和
○位于所述接头区远端的第二成形区，所述第二成形区包括一系列侧向延伸的突出物，并且具有与所述工具的纵轴成2度的角度的锥型侧部；和
※任选地握柄，其通过位于所述成形结构的远端的接头区末端连接到所述细长本体；
其中所述成形结构的大小设置为具有促进植入位点的边界内紧密配合的尺寸；
●和在所述组织区域内施加组织移植物或固体植入物，任选地通过在所述所需植入的区域内在所述棒样结构的上方插入插管植入物；
其中所述成形促进具有与通过促进所述固体植入物的理想纳入的所述植入位点的纵轴成2度的角度的锥形侧部的位点的产生。
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