CN107540851B - 一种pH敏感型水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种pH敏感型水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种pH敏感型水凝胶及其制备方法与应用，所述的水凝胶选用pH响应主聚合单体原料羧甲基壳聚糖、衣康酸均来自天然产物化合物，且水性环保、生物相容性好；所述水凝胶中的聚乙烯基改性羧甲基壳聚糖、聚衣康酸在高pH值时羧基电离，同时聚乙烯基改性羧甲基壳聚糖、聚N‑异丙基丙烯酰胺在低pH时氨基吸收氢离子电离，正是由于这些不同聚合物单元的存在使本发明的水凝胶具有pH敏感性。本发明的水凝胶在相对温和的pH溶胀率较高，在相对剧烈的pH溶胀率低，因此可用于药物释放，实现药物经胃肠道给药的有效性，具有广泛的应用前景。

Description

一种pH敏感型水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及涉及一种pH敏感型水凝胶及其制备方法与应用，属于水凝胶技术领域。
背景技术
智能型水凝胶是一类对外界刺激例如温度、pH值、溶剂、离子浓度、光、电场、磁场等的变化能产生响应性的水凝胶。这种特点使得智能型水凝胶在组织工程、生物分离、固定化酶和药物的控制释放等方面具有很好的应用前景，其中pH敏感型凝胶研究较多。
所谓pH敏型凝胶，是其体积随环境pH值变化的高分子水凝胶。这类凝胶结构中具有可解离成离子的基团(如羧基、磺酸基或氨基等)，它们根据环境pH值变化夺取或释放质子，当外界pH值变化时，这些可解离基团会随之发生相排斥或吸引，使高分子链相应地发生舒展或聚集，表现在宏观上为体积的可逆性膨胀或收缩。
pH敏感性水凝胶的大分子骨架链中通常含有可离子化基团，如羧酸基团或氨基基团等；由于这些基团可随着环境介质pH值的变化而产生不同程度的离子化或质子化，使水凝胶内部渗透压及离子键作用力发生变化，从而引起体积发生溶胀变化，显示出pH敏感性。对于带弱酸性基团的pH敏感性水凝胶，若环境介质pH值大于弱酸性基团的电离平衡常数（pKa），则水凝胶分子链侧链上的弱酸性基团电离形成带电的阴离子，从而在水凝胶内部产生较大的渗透压，同时由于离子间的相互作用斥力增大，这均会使水凝胶发生溶胀。同样的原因，带弱碱性基团的水凝胶则环境介质pH值小于其电离平衡常数pKa时产生溶胀。基于pH敏感水凝胶具有这种对环境pH值的响应性，可将缓蚀剂包埋于该水凝胶中，可通过控制该类水凝胶的溶胀及退溶胀程度来进一步控制包埋在其中的缓蚀剂的释放性能。
中国专利CN1834125A涉及模板共聚合法合成半互穿网络可逆pH敏感水凝胶。用模板共聚合法合成pH敏感凝胶，选择一种对pH敏感的离子单体，以及对应的一种与离子单体带相反电荷的聚合物作为模板，在交联剂存在下聚合，得到产物凝胶的结构，除了共价键交联外，同时还存在静电键合作用形成的离子键交联，这种离子键交联的存在，不仅增加了凝胶的强度，同时也增加了对pH的响应能力；由于共聚物中具有对pH敏感的离子单体单元，随着溶液pH的变化，凝胶内部的离子密度发生变化，当离子密度超过某一值时，凝胶开始溶胀，由于凝胶内相反电荷的离子模板聚合物的存在，可以改变凝胶对pH的响应阀值。但由于该发明采用合成单体进行模板聚合，相对来自于天然高分子的单体水凝胶的生物相容性差。
中国专利CN1995079A公开了一类可再分散pH敏感型阳离子聚合物水凝胶亚微米粒及其制备方法，该水凝胶亚微米粒中，含有亲水性非离子聚合物部分、阳离子聚合物部分、引发剂部分和交联剂部分。该发明所制得的水凝胶亚微米粒能再分散在纯水、生理盐水、缓冲液等；pH＜7时，水凝胶亚微米粒发生溶胀，而pH＞7时，水凝胶亚微米粒的粒径变化很小，是一种优良的药物控制释放载体材料。由于该发明的水凝胶pH敏感范围，限制了其作为其在经过胃肠道给药的可能。
发明内容
为克服现有技术存在的缺点与不足，本发明的目的旨在提供一种pH敏感型水凝胶。
本发明的再一目的在于提供一种pH敏感型水凝胶的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种pH敏感型水凝胶在药物释放领域的应用。
本发明所述的一种pH敏感型水凝胶以乙烯基改性的羧甲基壳聚糖、衣康酸、马来酸酐、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、N-异丙基丙烯酰胺、交联剂为共聚单体，采用特定的水溶液型自由基聚合法制备而成，具有pH敏感性、响应速度快、生物相容性好的特点，其制备方法如下：
a)乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备：将10～20份羧甲基壳聚糖、2～5份催化剂、30～50份有机溶剂加入到反应釜中，搅拌溶解均匀后加热至40～60℃，逐滴滴加5～10份甲基丙烯酸缩水甘油酯，40～60℃反应5～10h；然后加入甲醇溶解稀释后加入丙酮进行沉淀，抽滤沉淀，重复甲醇溶解稀释、丙酮进行沉淀，真空干燥沉淀即得乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备。
b)水性溶液聚合制备水凝胶：将10～30份的a)中乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备、40份的衣康酸、5～10份马来酸酐、20～30份N-异丙基丙烯酰胺、5～10份甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、5～15份交联剂、300～400水加入到反应器中，充分溶解混合均匀后，加入无机碱溶液中和至pH:6～8；然后加热至60～100℃通过滴加装置逐滴滴加含有0.5～10份引发剂的水溶液，0.5～1h滴加完毕，在50～100℃下继续反应24～96h，冷却后得到凝胶产物；采用物理方法取出凝胶产物后置入去离子水水中浸泡一周，每天换水，去除未反应的原料即得一种pH敏感型水凝胶。
所述的羧甲基壳聚糖为阴离子壳聚糖、季铵盐型壳聚糖、中性壳聚糖中的至少一种。
所述的催化剂为2，4，6-三（二甲胺基甲基）苯酚、三乙胺、N,N-二甲基对甲苯胺、三乙醇胺、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶、三甲胺中的至少一种。
所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、吡啶、六甲基磷酰三胺、硝基甲烷、乙腈中的至少一种。
所述的交联剂为聚乙二醇双丙烯酸酯、二甲基丙烯酸乙烯酯、N-(1,1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺、N，N-亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇双甲基丙烯酸酯、聚己内双丙烯酸酯中的至少一种。
所述的引发剂为无机过氧化物引发剂或氧化-还原引发剂体系。
所述的无机过氧化物引发剂为过硫酸铵、过硫酸铵钾、过硫酸钠中的至少一种。
所述的氧化-还原引发剂体系为过氧化苯甲酰-蔗糖、叔丁基过氧化氢-焦亚硫酸钠、过氧化苯甲酰-N,N-二甲基苯胺、过硫酸铵-亚硫酸氢钠、过硫酸钾-亚硫酸氢钠、过氧化氢-酒石酸、过氧化氢-吊白块、过硫酸铵-硫酸亚铁、过氧化氢-硫酸亚铁、过氧化苯甲酰-N,N-二乙基苯胺、过氧化苯甲酰-焦磷酸亚铁、过硫酸钾-硝酸银、过硫酸盐-硫醇、异丙苯过氧化氢-氯化亚铁、过硫酸钾-氯化亚铁、过氧化氢-氯化亚铁或异丙苯过氧化氢-四乙烯亚胺中的至少一种。
所述的氧化-还原引发剂体系中氧化剂：还原剂=0.2～2，氧化剂与还原剂通过滴加装置分别滴加到反应器中。
所述的无机碱溶液为30%～40%的无机碱的水溶液，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化锂中的至少一种。
本发明所述的一种pH敏感型水凝胶，pH响应性原理如下：本发明所述的水凝胶中含有聚乙烯基改性羧甲基壳聚糖单元、聚衣康酸单元、聚N-异丙基丙烯酰胺单元，其中聚乙烯基改性羧甲基壳聚糖单元、聚衣康酸单元在高pH值时羧基电离，同时聚乙烯基改性羧甲基壳聚糖、聚N-异丙基丙烯酰胺在低pH时氨基吸收氢离子电离，如下图所示（图中1为聚合物主链，2为支链），正是由于这些不同聚合物单元的存在使本发明的水凝胶具有pH敏感性。
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本发明所述的一种pH敏感型水凝胶，具有以下优点：（1）选用pH响应主聚合单体原料羧甲基壳聚糖、衣康酸均来自天然产物化合物，且水性环保、生物相容性好；（2）首次采用对羧甲基壳聚糖乙烯基改性，并参与水性自由基聚合反应，与聚衣康酸单元、聚N-异丙基丙烯酰胺单元形成具有三维网状结构，改善了水凝胶的溶胀与去溶胀动力学，使的本发明制备的水凝胶具有快速响应的特点；（3）本发明的水凝胶在相对温和的pH（6～8，人体肠内pH范围）溶胀率高，在相对剧烈的pH（1.5～3，人体胃的pH）溶胀率低，因此本发明的水凝胶可用于药物释放，实现药物经胃肠道给药的有效性。
附图说明
图1为本发明实施例中水凝胶37±0.2℃不同pH下的膨胀比示意图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的一种pH敏感型水凝胶及其制备方法与应用做进一步的描述。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释相关发明，而非对该发明的限定。
实施例1
本发明所述的一种pH敏感型水凝胶以乙烯基改性的羧甲基壳聚糖、衣康酸、马来酸酐、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、N-异丙基丙烯酰胺、交联剂为共聚单体，采用特定的水溶液型自由基聚合法制备而成，具有pH敏感性、响应速度快、生物相容性好的特点，其制备方法如下：
a)乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备：将20份阴离子型羧甲基壳聚糖、2份三乙胺、30份二甲基亚砜加入到反应釜中，搅拌溶解均匀后加热至50℃，逐滴滴加10份甲基丙烯酸缩水甘油酯，50℃反应5h；然后加入甲醇溶解稀释后加入丙酮进行沉淀，抽滤沉淀，重复甲醇溶解稀释、丙酮进行沉淀，真空干燥沉淀即得乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备。
b)水性溶液聚合制备水凝胶：将20份的a)中乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备、40份的衣康酸、5份马来酸酐、25份N-异丙基丙烯酰胺、8份甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、10份的N,N- 亚甲基双丙稀酰胺、400份水加入到反应器中，充分溶解混合均匀后，加入30%的氢氧化钠溶液中和至pH=7；加热至70℃通过滴加装置逐滴滴加含有2份的过硫酸铵的水溶液，0.5h滴加完毕，70℃继续反应48h，冷却后得到凝胶产物，采用物理方法取出凝胶产物后置入去离子水水中浸泡一周，每天换水，去除未反应的原料即得一种pH敏感型水凝胶。
实施例2
本发明所述的一种pH敏感型水凝胶以乙烯基改性的羧甲基壳聚糖、衣康酸、马来酸酐、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、N-异丙基丙烯酰胺、交联剂为共聚单体，采用特定的水溶液型自由基聚合法制备而成，具有pH敏感性、响应速度快、生物相容性好的特点，其制备方法如下：
a)乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备：将10份羧甲基壳聚糖、5份2，4，6-三（二甲胺基甲基）苯酚、30份DMF加入到反应釜中，搅拌溶解均匀后加热至60℃，逐滴滴加10份甲基丙烯酸缩水甘油酯， 60℃反应10h；然后加入甲醇溶解稀释后加入丙酮进行沉淀，抽滤沉淀，重复甲醇溶解稀释、丙酮进行沉淀，真空干燥沉淀即得乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备。
b)水性溶液聚合制备水凝胶：将10份的a)中乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备、40份的衣康酸、8份马来酸酐、30份N-异丙基丙烯酰胺、10份甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、15份的N-(1,1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺、300份水加入到反应器中，充分溶解混合均匀后，加入30%的氢氧化钾溶液中和至pH=7；然后加热至100℃通过滴加装置逐滴滴加含有1份的过硫酸钠的水溶液，1h滴加完毕，100℃继续反应48h，冷却后得到凝胶产物，采用物理方法取出凝胶产物后置入去离子水水中浸泡一周，每天换水，去除未反应的原料即得一种pH敏感型水凝胶。
实施例3
本发明所述的一种pH敏感型水凝胶以乙烯基改性的羧甲基壳聚糖、衣康酸、马来酸酐、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、N-异丙基丙烯酰胺、交联剂为共聚单体，采用特定的水溶液型自由基聚合法制备而成，具有pH敏感性、响应速度快、生物相容性好的特点，其制备方法如下：
a)乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备：将18份羧甲基壳聚糖、4份N，N-二甲基对苯胺、50份DMF加入到反应釜中，搅拌溶解均匀后加热至40℃，逐滴滴加10份甲基丙烯酸缩水甘油酯，40℃反应8h；然后加入甲醇溶解稀释后加入丙酮进行沉淀，抽滤沉淀，重复甲醇溶解稀释、丙酮进行沉淀，真空干燥沉淀即得乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备。
b)水性溶液聚合制备水凝胶：将25份的a)中乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备、40份的衣康酸、10份马来酸酐、20份N-异丙基丙烯酰胺、8份甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、10份的交联剂、400水加入到反应器中，充分溶解混合均匀后，加入30%的氢氧化钾溶液中和至pH=7；然后加热至50℃通过滴加装置逐滴分别滴加含有2份过氧化氢的水溶液、含有4份酒石酸的水溶液，1h滴加完毕，50℃继续反应96h，冷却后得到凝胶产物，采用物理方法取出凝胶产物后置入去离子水水中浸泡一周，每天换水，去除未反应的原料即得一种pH敏感型水凝胶。
实施例1-3中的水凝胶37±0.2℃不同pH下的膨胀比见说明书附图。

Claims (5)

1.一种pH敏感型水凝胶，其特征在于：以乙烯基改性的羧甲基壳聚糖、衣康酸、马来酸酐、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、N-异丙基丙烯酰胺、交联剂为共聚单体，采用特定的水溶液型自由基聚合法制备而成；
所述pH敏感型水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
a)乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备：将10～20份羧甲基壳聚糖、2～5份催化剂、30～50份有机溶剂加入到反应釜中，搅拌溶解均匀后加热至40～60℃，逐滴滴加5～10份甲基丙烯酸缩水甘油酯，40～60℃反应5～10h；然后加入甲醇溶解稀释后加入丙酮进行沉淀，抽滤沉淀，重复甲醇溶解稀释、丙酮沉淀，真空干燥沉淀即得乙烯基改性羧甲基壳聚糖的制备；
b)水性溶液聚合制备水凝胶：将10～30份的a)中乙烯基改性羧甲基壳聚糖、40份的衣康酸、5～10份马来酸酐、20～30份N-异丙基丙烯酰胺、5～10份甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、5～15份交联剂、300～400份水加入到反应器中，充分溶解混合均匀后，加入无机碱溶液中和至pH:6～8；然后加热至60～100℃通过滴加装置逐滴滴加含有0.5～10份引发剂的水溶液，0.5～1h滴加完毕，在50～100℃下继续反应24～96h，冷却后得到凝胶产物；采用物理方法取出凝胶产物后置入去离子水水中浸泡一周，每天换水，去除未反应的原料即得一种pH敏感型水凝胶；
其中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、吡啶、六甲基磷酰三胺、硝基甲烷、乙腈中的至少一种；所述的引发剂为无机过氧化物引发剂或氧化-还原引发剂体系，其中无机过氧化物引发剂为过硫酸铵、过硫酸铵钾、过硫酸钠中的至少一种，氧化-还原引发剂体系为过氧化苯甲酰-蔗糖、叔丁基过氧化氢-焦亚硫酸钠、过氧化苯甲酰-N,N-二甲基苯胺、过硫酸铵-亚硫酸氢钠、过硫酸钾-亚硫酸氢钠、过氧化氢-酒石酸、过氧化氢-吊白块、过硫酸铵-硫酸亚铁、过氧化氢-硫酸亚铁、过氧化苯甲酰-N,N-二乙基苯胺、过氧化苯甲酰-焦磷酸亚铁、过硫酸钾-硝酸银、过硫酸盐-硫醇、异丙苯过氧化氢-氯化亚铁、过硫酸钾-氯化亚铁、过氧化氢-氯化亚铁或异丙苯过氧化氢-四乙烯亚胺中的至少一种；所述催化剂为2，4，6-三(二甲胺基甲基)苯酚、三乙胺、N,N-二甲基对甲苯胺、三乙醇胺、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶、三甲胺中的至少一种；所述的交联剂为聚乙二醇双丙烯酸酯、N-(1,1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺、N，N-亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇双甲基丙烯酸酯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种pH敏感型水凝胶，其特征在于：所述的羧甲基壳聚糖为阴离子壳聚糖、季铵盐型壳聚糖、中性壳聚糖中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种pH敏感型水凝胶，其特征在于：所述的氧化-还原引发剂体系中氧化剂：还原剂＝0.2～2，氧化剂与还原剂通过滴加装置分别滴加到反应器中。
4.根据权利要求1所述的一种pH敏感型水凝胶，其特征在于：所述的无机碱溶液为30％～40％的无机碱的水溶液，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、氢氧化锂中的至少一种。
5.权利要求1所述的pH敏感型水凝胶在组织工程、生物分离、固定化酶和药物的控制释放领域的应用。
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