CN104530332B - 一种温度敏感性纳米水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种温度敏感性纳米水凝胶及其制备方法与应用。该纳米水凝胶是由聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸单体或丙烯酸单体共聚而成，动态粒径在100‑500nm之间，在胃液条件下最低临界溶解温度为15‑75℃。采用沉淀聚合法使丙烯酸或甲基丙烯酸单体、聚乙二醇二丙烯酸酯、引发剂在溶剂中聚合制备。制备的聚乙二醇二丙烯酸酯‑甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶作为药物载体用于在人体胃肠环境条件下控制药物的释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种温度敏感性聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶及其制备方法及其作为药物载体的应用，属于高分子材料技术领域。
背景技术
温度敏感性水凝胶是一类对温度变化有响应能力的智能水凝胶。随着环境温度的改变，温度敏感性水凝胶的物化性质(比如体积、含水量、折射率、和渗透性等)会发生相当大的改变。目前，温度敏感性水凝胶在药物控释、基因转移、酶固定和免疫沉淀反应等众多方面具有广泛的应用。
常见的温敏性聚合物包括聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(PHEMA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基纤维素(HPC)等。其中聚异丙基丙烯酰胺的最低临界溶解温度为32-33℃，接近人体温度，这使得此类聚合物的研究与应用最为广泛。然而，聚异丙基丙烯酰胺的生物相容性较差，这极大限制了它在相关领域中的应用。聚乙二醇(PEG)是目前应用最为广泛的生物相容性材料之一。1976年，文献报道了聚乙二醇材料具有温度敏感性，其最低临界溶解温度(LCST)在100℃左右，参见Saeki S,Kuwahara N,Nakata M,and Kaneko M,Polymer 1976，17，685-689，聚乙二醇的LCST远高于人体温度，所以聚乙二醇本身的温敏性在很长一段时间内未引起广泛关注。2006年，Lutz等人制备了一种以2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯(MEO2MA)和寡聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(OEGMA)作为功能单体的共聚物，参见Lutz JF,Akdemir,and Hoth A,J.Am.Chem.Soc.2006,128,13046-13047。这些聚合物在水中的最低临界溶解温度在26℃-90℃之间可控。2011年，Mori等人通过可逆加成聚合获得的聚乙二醇二丙烯酸酯聚合物在水中的最低临界溶解温度为56-66℃(Mori H and Tsukamoto M,Polymer 2011，52,635-645)。聚乙二醇兼具生物相容性和温度敏感性，是非常有前途的智能材料。然而由于聚乙二醇的相变温度通常较高，这是限制其应用的关键问题。
温度敏感性纳米水凝胶(nanogel)是指粒径范围在纳米尺度的温敏性水凝胶。温敏性纳米水凝胶具有较快的温度响应能力，其温度响应时间通常为数分钟或者数秒钟；而对于具有相同化学组成而粒径尺寸为微米尺度或更大粒径的大粒凝胶(macrogel)而言，其温度的响应时间通常为数小时甚或数天以上。因此，温度敏感性纳米水凝胶已成为这一领域重要的发展方向。CN1847273A公开了一种pH及温度双重敏感性N-异丙基丙烯酰胺类纳米水凝胶，粒径为30nm-200nm，最低临界溶解温度(LCST)为35℃～45℃；其制备方法是将N-异丙基丙烯酰胺单体与A单体、交联剂、表面活性剂溶于水中，水浴加热，再加入引发剂进行聚合。其不足之处在于：一、该方法为了得到纳米尺度的水凝胶，制备过程中必须加入表面活性剂来稳定所需的粒径。由于表面活性剂很难除去，这不仅使产物的纯化过程比较费时，而且产物的纯度不易控制。二、使用聚异丙基丙烯酰胺为基质，生物相容性较差。
发明内容
针对现有技术存在的问题和不足，本发明提供一种温度敏感性聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶及其制备方法，该纳米水凝胶能够在人体胃肠环境条件下控制药物的释放。
术语说明：
本发明所述的室温具有本领域公知的含义，一般是指20-25℃，甚或是18-27℃。
本发明所述的动态粒径，是通过光散射技术在纳米水凝胶的水溶液中测定的，用于反映应用环境下的聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶的粒径状态。
本发明的技术方案如下:
一种温度敏感性纳米水凝胶，是由聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸或丙烯酸单体共聚而成，动态粒径在100-500nm之间，数均分子量为0.8万-12万；在胃液条件下最低临界溶解温度为15-75℃。
根据本发明优选的，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸或丙烯酸单体的摩尔比为20/80～80/20，动态粒径在180-480nm之间，数均分子量为2万-8万；在胃液条件下最低临界溶解温度为25-45℃。
根据本发明优选的，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸或丙烯酸单体的摩尔比为40/60～70/30，数均分子量为3万-6万；所述水凝胶动态粒径在190-210nm之间，在胃液条件下最低临界溶解温度为35-40℃。
一种温度敏感性聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的制备方法，包括步骤如下：
(1)将丙烯酸或甲基丙烯酸单体、聚乙二醇二丙烯酸酯、引发剂一起加入到溶剂中混匀，通入氮气后密封，反应温度控制在70-120℃，反应时间2-24小时；得聚合物溶液；
所述丙烯酸单体为甲基丙烯酸和丙烯酸；
所述的溶剂是水、乙醇、乙酸、四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜；
(2)冷却至室温，使聚合物絮凝沉淀，离心沉淀收集聚合物水凝胶，透析、冷冻干燥，得到聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶。
根据本发明的纳米水凝胶的制备方法，优选的：所述聚乙二醇丙烯酸酯的数均分子量为在258-700之间；所述的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈。
根据本发明进一步优选的，所述的溶剂是水或乙醇。所述的引发剂为过硫酸铵。所述的交联剂为聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量为575。
根据本发明进一步优选的，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与丙烯酸或甲基丙烯酸单体摩尔比为40/60。
根据本发明的纳米水凝胶的制备方法，优选的，步骤(1)中所述溶剂占全部反应体系的体积比为90-99.8％。所述全部反应体系是指丙烯酸或甲基丙烯酸单体、聚乙二醇二丙烯酸酯、引发剂和溶剂的总体积。
根据本发明的纳米水凝胶的制备方法，优选的，当步骤(1)中使用水为溶剂时，步骤(2)冷却后，将聚合物溶液加入含1M氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液，使聚合物絮凝沉淀。若步骤(1)中使用其他室温下聚合物不溶解的溶剂，则无需加含氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液，自然沉淀即可。
根据本发明的纳米水凝胶的制备方法，优选的，以上所述盐酸溶液含1M的氯化钠；其加量为步骤(1)聚合物溶液体积的0.5-1.2％，V/V。其作用是絮凝沉淀。
优选的，一种聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶的制备方法，步骤如下：
将0.211mmol甲基丙烯酸,与0.143mmol聚乙二醇二丙烯酸酯575,质量分数10wt％的过硫酸铵水溶液和去离子水50mL,添加到容量为100mL的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。升温至70℃进行聚合反应4h。冷却至室温后，聚合物溶液加入含2M氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液400μL。8000-10000转/min离心，收集聚合物水凝胶。所得水凝胶再分散于水中并于室温下透析72小时。冷冻干燥24小时，所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为198nm。所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件pH1.0、150mM NaCl下的最低临界溶解温度为35℃。
本发明的聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶的应用，作为药物载体用于在人体胃肠环境条件下控制药物的释放。
实验证明，本发明方法制备的聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶对5-氟尿嘧啶的负载效率为25-30％。5-氟尿嘧啶的生物半衰期只有约20分钟，而将药物负载到所得共聚物纳米水凝胶后可以大大延长它的释放时间，并可以在胃肠环境下对所负载的药物实现控制释放。在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下、4小时，80-85％的药物从纳米水凝胶中释放；而相同时间内，在模拟肠液条件(pH6.8,150mM NaCl)下，只有45-47％的药物从纳米水凝胶中释放。这说明通过聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶材料负载药物后，可以控制药物在不同环境中的释放速率。
本发明的技术特点及优良效果：
1、本发明中使用的聚乙二醇二丙烯酸酯，一个分子内具有两个双键，可起到交联的作用，同时在本发明中，由于采用的特定分子量的聚乙二醇二丙烯酸酯(数均分子量在258-700)，而且用量较大，所以它同时又作为大分子共聚单体。以聚乙二醇二丙烯酸酯为基质的温敏材料生物相容性好。
2、本发明纳米水凝胶制备过程无需表面活性剂和任何其他助剂，更容易得到高纯产品。采用沉淀聚合所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径在100-500nm之间可控，无需添加表面活性剂和其他任何助剂，产物纯净，表面积大，体积相变可以在数分钟内完成，温度响应时间短。
3、本发明纳米水凝胶制备方法通过特定的甲基丙烯酸与聚乙二醇二丙烯酸酯的摩尔比和特定的聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量可以在一定范围内调节粒径和所希望的LCST，得到满足不同需要的纳米水凝胶温敏材料。本发明人研究发现甲基丙烯酸投入量与纳米水凝胶粒径大小成反向关系，与最低临界溶解温度的关系也是如此。
4、引入丙烯酸或甲基丙烯酸单体与聚乙二醇二丙烯酸酯共聚，明显降低了温敏材料的相变温度。特别是在优选条件下，所述共聚物的相变温度接近人体温度，有利于药物在人体条件下的控制释放。
附图说明
图1是实施例1的产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图；
图2是实施例2的产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图；
图3是实施例3的产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图；
图4是实施例5的产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图；
图5是实施例2的负载5-氟尿嘧啶的聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶在人体温度(37℃)，模拟胃肠条件下的药物释放曲线。横坐标是时间，纵坐标是释放率。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例中使用的聚乙二醇二丙烯酸酯(Mn＝258,575,700)和5-氟尿嘧啶从Aladdin Chemistry Co.Ltd(Shanghai,China)购买。甲基丙烯酸购自天津河东鸿雁化学公司(Tianjin,China)。所用单体在使用前，用三氧化二铝过滤除去阻聚剂(SinopharmChemical Regent Co.Ltd,Shanghai,China)。过硫酸铵(APS)由天津广成化学试剂有限公司(Tianjin,China)提供。
实施例1
甲基丙烯酸(0.105mmol),聚乙二醇二丙烯酸酯575(0.158mmol),APS(10wt％水溶液,30μL)和去离子水(50mL)添加到容量为100ml的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。在70℃开始聚合并持续4h。冷却至室温，聚合物溶液加入溶解了2M氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液400μL(约0.8％v/v)。离心(10000转/min)收集产物。所得聚合物水凝胶再分散于水中，并在室温下透析72小时。冷冻干燥24小时后进行称重，所得聚合物水凝胶产率为15.9％。产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图如图1，显示干燥状态下纳米水凝胶材料的形貌与粒径分布情形。测定所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为499nm。所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下的最低临界溶解温度为45℃。
所得产物对5-氟尿嘧啶的负载效率为15.0％。所得共聚物纳米水凝胶在胃肠环境下，可以对所负载药物5-氟尿嘧啶实现控制释放。在4小时内，在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下，89.3％的药物从纳米水凝胶中释放；而相同时间内，在模拟肠液条件(pH6.8,150mM NaCl)下，只有50.4％的药物从纳米水凝胶中释放。
实施例2
甲基丙烯酸(0.211mmol),聚乙二醇二丙烯酸酯575(0.143mmol),APS(10wt％水溶液,30μl)和去离子水(50mL)添加到容量为100ml的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。在70℃开始聚合并持续4h。冷却至室温后，聚合物溶液加入溶解了2M氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液400μL。离心(10000rpm)收集产物。所得聚合物水凝胶再分散于水中，并在室温下透析72小时。冷冻干燥24小时后称重，所得聚合物水凝胶的产率为38.5％。产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图如图2，显示干燥状态下纳米水凝胶材料的形貌与粒径分布情形。测定所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为198nm。所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下的最低临界溶解温度为35℃。
所得产物对5-氟尿嘧啶的负载效率为25.4％。所得共聚物纳米水凝胶在胃肠环境下，可以对所负载药物5-氟尿嘧啶实现控制释放。在4小时内，在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下，82.4％的药物从纳米水凝胶中释放；而相同时间内，在模拟肠液条件(pH6.8,150mM NaCl)下，只有45.5％的药物从纳米水凝胶中释放。负载5-氟尿嘧啶的聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶在人体温度(37℃)，模拟胃、肠条件下的药物释放曲线如图5所示。
实施例3
甲基丙烯酸(0.435mmol),聚乙二醇二丙烯酸酯575(0.109mmol),APS(10wt％水溶液,30μl)和去离子水(50mL)添加到容量为100ml的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。在70℃开始聚合并持续4h。冷却至室温后，聚合物溶液加入溶解了2M氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液350μL。离心(10000rpm)收集产物。所得聚合物水凝胶再分散于水中，并在室温下透析72小时。冷冻干燥24小时后进行称重，所得聚合物水凝胶产率为50％。所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为207nm。产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图如图3，显示干燥状态下纳米水凝胶材料的形貌与粒径分布情形。测定所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下的最低临界溶解温度为20℃。
所得产物对5-氟尿嘧啶的负载效率为30.0％。所得共聚物纳米水凝胶在胃肠环境下，可以对所负载药物5-氟尿嘧啶实现控制释放。在4小时内，在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下，75.5％的药物从纳米水凝胶中释放；而相同时间内，在模拟肠液条件(pH6.8,150mM NaCl)下，只有39.2％的药物从纳米水凝胶中释放。
实施例4
甲基丙烯酸(2.437mmol),聚乙二醇二丙烯酸酯575(1.625mmol),偶氮二异丁腈(3wt％)和乙醇溶剂(30mL)添加到容量为50mL的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。在85℃开始聚合并持续4h。冷却至室温后，聚合物在乙醇中室温下不溶解，可以直接离心分离，离心(10000rpm)收集产物。所得聚合物水凝胶再分散于水中，并在室温下透析72小时。冷冻干燥24小时后进行称重，所得聚合物水凝胶产率为26.3％。所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为300nm。所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下的最低临界溶解温度为39℃。
所得产物对5-氟尿嘧啶的负载效率为27.8％。所得共聚物纳米水凝胶在胃肠环境下，可以对所负载药物5-氟尿嘧啶实现控制释放。在4小时内，在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下，80.5％的药物从纳米水凝胶中释放；而相同时间内，在模拟肠液条件(pH6.8,150mM NaCl)下，只有43.2％的药物从纳米水凝胶中释放。
实施例5
取甲基丙烯酸(0.042mmol)、聚乙二醇二丙烯酸酯575(0.168mmol)、过硫酸铵(10wt％水溶液,30μL)和去离子水50mL添加到容量为100mL的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。在70℃开始聚合并持续4h。冷却至室温后，聚合物溶液加入溶解了2M氯化钠的pH 1.0盐酸溶液400μL。10000rpm条件下离心，收集产物。所得聚合物水凝胶再分散于水中，并在室温下透析72小时。冷冻干燥24小时后进行称重，所得聚合物水凝胶产率为23.9％。所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为477nm。所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下的最低临界溶解温度为70℃。产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图如图4。
Claims (10)
1.一种温度敏感性纳米水凝胶的应用，该温度敏感性纳米水凝胶作为药物载体用于在人体胃肠环境条件下控制药物的释放；
所述温度敏感性纳米水凝胶是由聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸单体或丙烯酸单体共聚而成，动态粒径在100-500 nm之间，数均分子量为0.8万-12万；在胃液条件下最低临界溶解温度为15-75℃。
2.如权利要求1所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于所述聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸单体或丙烯酸单体的摩尔比为20/80~80/20，动态粒径在180-480nm之间，数均分子量为2万-8万；在胃液条件下最低临界溶解温度为25-45℃。
3.如权利要求1所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于所述聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸单体或丙烯酸单体的摩尔比为40/60~70/30，数均分子量为3万-6万；所述水凝胶动态粒径在190-210 nm之间，在胃液条件下最低临界溶解温度为35-40℃。
4.如权利要求1所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于所述温度敏感性纳米水凝胶是按以下步骤制备的：
(1)将丙烯酸或甲基丙烯酸单体、聚乙二醇二丙烯酸酯、引发剂一起加入到溶剂中混匀，通入氮气后密封，反应温度控制在70-120℃，反应时间2-24小时；得聚合物溶液；
所述的溶剂是水、乙醇、乙酸、四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜；
(2) 冷却至室温，使聚合物絮凝沉淀，离心沉淀收集聚合物水凝胶，透析、冷冻干燥，得到纳米水凝胶。
5.如权利要求4所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量为在258-700之间。
6.如权利要求4所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，所述的聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量为575；所述的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈。
7.如权利要求4所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与丙烯酸或甲基丙烯酸单体摩尔比为40/60。
8.如权利要求4所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，当使用水溶剂时，步骤（2）中加入含1M的氯化钠的pH 1.0 的盐酸溶液使聚合物絮凝沉淀。
9.如权利要求8所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，含1M的氯化钠的pH1.0 的盐酸溶液加量为步骤（1）聚合物溶液体积的0.5-1.2% ，V/V。
10.如权利要求4所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，所述温度敏感性纳米水凝胶是按以下步骤制备的：将0.211 mmol甲基丙烯酸与 0.143 mmol聚乙二醇二丙烯酸酯575、 质量分数10 wt%的过硫酸铵水溶液和去离子水50 mL添加到容量为100 mL的小瓶内，充入氮气10 min除氧，然后密封小瓶；升温至70℃进行聚合反应4h，冷却后，聚合物溶液加入溶解了2 M 氯化钠的pH 1.0 的酸性溶液400μL，8000-10000 转/min离心，收集聚合物水凝胶；所得水凝胶再分散于水中并于室温下透析72小时；冷冻干燥24小时，所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为198 nm；所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件pH1.0、150 mMNaCl下的最低临界溶解温度为35℃。
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2015
- 2015-01-31 CN CN201510051176.4A patent/CN104530332B/zh not_active Expired - Fee Related
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| CN104530332A (zh) | 2015-04-22 |
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