CN104530332B - 一种温度敏感性纳米水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
一种温度敏感性纳米水凝胶及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104530332B CN104530332B CN201510051176.4A CN201510051176A CN104530332B CN 104530332 B CN104530332 B CN 104530332B CN 201510051176 A CN201510051176 A CN 201510051176A CN 104530332 B CN104530332 B CN 104530332B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogel
- temperature
- nano
- polyethylene glycol
- application
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 86
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 20
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical group [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011557 critical solution Substances 0.000 claims description 16
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- -1 dipropyl Olefin Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 claims description 4
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 claims description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 6
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 24
- 238000012673 precipitation polymerization Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 15
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 15
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 14
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 8
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- DAVVKEZTUOGEAK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COCCOCCOC(=O)C(C)=C DAVVKEZTUOGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000002520 smart material Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
本发明涉及一种温度敏感性纳米水凝胶及其制备方法与应用。该纳米水凝胶是由聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸单体或丙烯酸单体共聚而成，动态粒径在100‑500nm之间，在胃液条件下最低临界溶解温度为15‑75℃。采用沉淀聚合法使丙烯酸或甲基丙烯酸单体、聚乙二醇二丙烯酸酯、引发剂在溶剂中聚合制备。制备的聚乙二醇二丙烯酸酯‑甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶作为药物载体用于在人体胃肠环境条件下控制药物的释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种温度敏感性聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶及其制备方法及其作为药物载体的应用，属于高分子材料技术领域。
背景技术
温度敏感性水凝胶是一类对温度变化有响应能力的智能水凝胶。随着环境温度的改变，温度敏感性水凝胶的物化性质(比如体积、含水量、折射率、和渗透性等)会发生相当大的改变。目前，温度敏感性水凝胶在药物控释、基因转移、酶固定和免疫沉淀反应等众多方面具有广泛的应用。
常见的温敏性聚合物包括聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(PHEMA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基纤维素(HPC)等。其中聚异丙基丙烯酰胺的最低临界溶解温度为32-33℃，接近人体温度，这使得此类聚合物的研究与应用最为广泛。然而，聚异丙基丙烯酰胺的生物相容性较差，这极大限制了它在相关领域中的应用。聚乙二醇(PEG)是目前应用最为广泛的生物相容性材料之一。1976年，文献报道了聚乙二醇材料具有温度敏感性，其最低临界溶解温度(LCST)在100℃左右，参见Saeki S,Kuwahara N,Nakata M,and Kaneko M,Polymer 1976，17，685-689，聚乙二醇的LCST远高于人体温度，所以聚乙二醇本身的温敏性在很长一段时间内未引起广泛关注。2006年，Lutz等人制备了一种以2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯(MEO2MA)和寡聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(OEGMA)作为功能单体的共聚物，参见Lutz JF,Akdemir,and Hoth A,J.Am.Chem.Soc.2006,128,13046-13047。这些聚合物在水中的最低临界溶解温度在26℃-90℃之间可控。2011年，Mori等人通过可逆加成聚合获得的聚乙二醇二丙烯酸酯聚合物在水中的最低临界溶解温度为56-66℃(Mori H and Tsukamoto M,Polymer 2011，52,635-645)。聚乙二醇兼具生物相容性和温度敏感性，是非常有前途的智能材料。然而由于聚乙二醇的相变温度通常较高，这是限制其应用的关键问题。
温度敏感性纳米水凝胶(nanogel)是指粒径范围在纳米尺度的温敏性水凝胶。温敏性纳米水凝胶具有较快的温度响应能力，其温度响应时间通常为数分钟或者数秒钟；而对于具有相同化学组成而粒径尺寸为微米尺度或更大粒径的大粒凝胶(macrogel)而言，其温度的响应时间通常为数小时甚或数天以上。因此，温度敏感性纳米水凝胶已成为这一领域重要的发展方向。CN1847273A公开了一种pH及温度双重敏感性N-异丙基丙烯酰胺类纳米水凝胶，粒径为30nm-200nm，最低临界溶解温度(LCST)为35℃～45℃；其制备方法是将N-异丙基丙烯酰胺单体与A单体、交联剂、表面活性剂溶于水中，水浴加热，再加入引发剂进行聚合。其不足之处在于：一、该方法为了得到纳米尺度的水凝胶，制备过程中必须加入表面活性剂来稳定所需的粒径。由于表面活性剂很难除去，这不仅使产物的纯化过程比较费时，而且产物的纯度不易控制。二、使用聚异丙基丙烯酰胺为基质，生物相容性较差。
发明内容
针对现有技术存在的问题和不足，本发明提供一种温度敏感性聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶及其制备方法，该纳米水凝胶能够在人体胃肠环境条件下控制药物的释放。
术语说明：
本发明所述的室温具有本领域公知的含义，一般是指20-25℃，甚或是18-27℃。
本发明所述的动态粒径，是通过光散射技术在纳米水凝胶的水溶液中测定的，用于反映应用环境下的聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶的粒径状态。
本发明的技术方案如下:
一种温度敏感性纳米水凝胶，是由聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸或丙烯酸单体共聚而成，动态粒径在100-500nm之间，数均分子量为0.8万-12万；在胃液条件下最低临界溶解温度为15-75℃。
根据本发明优选的，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸或丙烯酸单体的摩尔比为20/80～80/20，动态粒径在180-480nm之间，数均分子量为2万-8万；在胃液条件下最低临界溶解温度为25-45℃。
根据本发明优选的，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸或丙烯酸单体的摩尔比为40/60～70/30，数均分子量为3万-6万；所述水凝胶动态粒径在190-210nm之间，在胃液条件下最低临界溶解温度为35-40℃。
一种温度敏感性聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的制备方法，包括步骤如下：
(1)将丙烯酸或甲基丙烯酸单体、聚乙二醇二丙烯酸酯、引发剂一起加入到溶剂中混匀，通入氮气后密封，反应温度控制在70-120℃，反应时间2-24小时；得聚合物溶液；
所述丙烯酸单体为甲基丙烯酸和丙烯酸；
所述的溶剂是水、乙醇、乙酸、四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜；
(2)冷却至室温，使聚合物絮凝沉淀，离心沉淀收集聚合物水凝胶，透析、冷冻干燥，得到聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶。
根据本发明的纳米水凝胶的制备方法，优选的：所述聚乙二醇丙烯酸酯的数均分子量为在258-700之间；所述的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈。
根据本发明进一步优选的，所述的溶剂是水或乙醇。所述的引发剂为过硫酸铵。所述的交联剂为聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量为575。
根据本发明进一步优选的，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与丙烯酸或甲基丙烯酸单体摩尔比为40/60。
根据本发明的纳米水凝胶的制备方法，优选的，步骤(1)中所述溶剂占全部反应体系的体积比为90-99.8％。所述全部反应体系是指丙烯酸或甲基丙烯酸单体、聚乙二醇二丙烯酸酯、引发剂和溶剂的总体积。
根据本发明的纳米水凝胶的制备方法，优选的，当步骤(1)中使用水为溶剂时，步骤(2)冷却后，将聚合物溶液加入含1M氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液，使聚合物絮凝沉淀。若步骤(1)中使用其他室温下聚合物不溶解的溶剂，则无需加含氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液，自然沉淀即可。
根据本发明的纳米水凝胶的制备方法，优选的，以上所述盐酸溶液含1M的氯化钠；其加量为步骤(1)聚合物溶液体积的0.5-1.2％，V/V。其作用是絮凝沉淀。
优选的，一种聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶的制备方法，步骤如下：
将0.211mmol甲基丙烯酸,与0.143mmol聚乙二醇二丙烯酸酯575,质量分数10wt％的过硫酸铵水溶液和去离子水50mL,添加到容量为100mL的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。升温至70℃进行聚合反应4h。冷却至室温后，聚合物溶液加入含2M氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液400μL。8000-10000转/min离心，收集聚合物水凝胶。所得水凝胶再分散于水中并于室温下透析72小时。冷冻干燥24小时，所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为198nm。所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件pH1.0、150mM NaCl下的最低临界溶解温度为35℃。
本发明的聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶的应用，作为药物载体用于在人体胃肠环境条件下控制药物的释放。
实验证明，本发明方法制备的聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶对5-氟尿嘧啶的负载效率为25-30％。5-氟尿嘧啶的生物半衰期只有约20分钟，而将药物负载到所得共聚物纳米水凝胶后可以大大延长它的释放时间，并可以在胃肠环境下对所负载的药物实现控制释放。在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下、4小时，80-85％的药物从纳米水凝胶中释放；而相同时间内，在模拟肠液条件(pH6.8,150mM NaCl)下，只有45-47％的药物从纳米水凝胶中释放。这说明通过聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚纳米水凝胶材料负载药物后，可以控制药物在不同环境中的释放速率。
本发明的技术特点及优良效果：
1、本发明中使用的聚乙二醇二丙烯酸酯，一个分子内具有两个双键，可起到交联的作用，同时在本发明中，由于采用的特定分子量的聚乙二醇二丙烯酸酯(数均分子量在258-700)，而且用量较大，所以它同时又作为大分子共聚单体。以聚乙二醇二丙烯酸酯为基质的温敏材料生物相容性好。
2、本发明纳米水凝胶制备过程无需表面活性剂和任何其他助剂，更容易得到高纯产品。采用沉淀聚合所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径在100-500nm之间可控，无需添加表面活性剂和其他任何助剂，产物纯净，表面积大，体积相变可以在数分钟内完成，温度响应时间短。
3、本发明纳米水凝胶制备方法通过特定的甲基丙烯酸与聚乙二醇二丙烯酸酯的摩尔比和特定的聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量可以在一定范围内调节粒径和所希望的LCST，得到满足不同需要的纳米水凝胶温敏材料。本发明人研究发现甲基丙烯酸投入量与纳米水凝胶粒径大小成反向关系，与最低临界溶解温度的关系也是如此。
4、引入丙烯酸或甲基丙烯酸单体与聚乙二醇二丙烯酸酯共聚，明显降低了温敏材料的相变温度。特别是在优选条件下，所述共聚物的相变温度接近人体温度，有利于药物在人体条件下的控制释放。
附图说明
图1是实施例1的产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图；
图2是实施例2的产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图；
图3是实施例3的产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图；
图4是实施例5的产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图；
图5是实施例2的负载5-氟尿嘧啶的聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶在人体温度(37℃)，模拟胃肠条件下的药物释放曲线。横坐标是时间，纵坐标是释放率。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例中使用的聚乙二醇二丙烯酸酯(Mn＝258,575,700)和5-氟尿嘧啶从Aladdin Chemistry Co.Ltd(Shanghai,China)购买。甲基丙烯酸购自天津河东鸿雁化学公司(Tianjin,China)。所用单体在使用前，用三氧化二铝过滤除去阻聚剂(SinopharmChemical Regent Co.Ltd,Shanghai,China)。过硫酸铵(APS)由天津广成化学试剂有限公司(Tianjin,China)提供。
实施例1
甲基丙烯酸(0.105mmol),聚乙二醇二丙烯酸酯575(0.158mmol),APS(10wt％水溶液,30μL)和去离子水(50mL)添加到容量为100ml的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。在70℃开始聚合并持续4h。冷却至室温，聚合物溶液加入溶解了2M氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液400μL(约0.8％v/v)。离心(10000转/min)收集产物。所得聚合物水凝胶再分散于水中，并在室温下透析72小时。冷冻干燥24小时后进行称重，所得聚合物水凝胶产率为15.9％。产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图如图1，显示干燥状态下纳米水凝胶材料的形貌与粒径分布情形。测定所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为499nm。所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下的最低临界溶解温度为45℃。
所得产物对5-氟尿嘧啶的负载效率为15.0％。所得共聚物纳米水凝胶在胃肠环境下，可以对所负载药物5-氟尿嘧啶实现控制释放。在4小时内，在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下，89.3％的药物从纳米水凝胶中释放；而相同时间内，在模拟肠液条件(pH6.8,150mM NaCl)下，只有50.4％的药物从纳米水凝胶中释放。
实施例2
甲基丙烯酸(0.211mmol),聚乙二醇二丙烯酸酯575(0.143mmol),APS(10wt％水溶液,30μl)和去离子水(50mL)添加到容量为100ml的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。在70℃开始聚合并持续4h。冷却至室温后，聚合物溶液加入溶解了2M氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液400μL。离心(10000rpm)收集产物。所得聚合物水凝胶再分散于水中，并在室温下透析72小时。冷冻干燥24小时后称重，所得聚合物水凝胶的产率为38.5％。产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图如图2，显示干燥状态下纳米水凝胶材料的形貌与粒径分布情形。测定所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为198nm。所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下的最低临界溶解温度为35℃。
所得产物对5-氟尿嘧啶的负载效率为25.4％。所得共聚物纳米水凝胶在胃肠环境下，可以对所负载药物5-氟尿嘧啶实现控制释放。在4小时内，在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下，82.4％的药物从纳米水凝胶中释放；而相同时间内，在模拟肠液条件(pH6.8,150mM NaCl)下，只有45.5％的药物从纳米水凝胶中释放。负载5-氟尿嘧啶的聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶在人体温度(37℃)，模拟胃、肠条件下的药物释放曲线如图5所示。
实施例3
甲基丙烯酸(0.435mmol),聚乙二醇二丙烯酸酯575(0.109mmol),APS(10wt％水溶液,30μl)和去离子水(50mL)添加到容量为100ml的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。在70℃开始聚合并持续4h。冷却至室温后，聚合物溶液加入溶解了2M氯化钠的pH 1.0的盐酸溶液350μL。离心(10000rpm)收集产物。所得聚合物水凝胶再分散于水中，并在室温下透析72小时。冷冻干燥24小时后进行称重，所得聚合物水凝胶产率为50％。所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为207nm。产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图如图3，显示干燥状态下纳米水凝胶材料的形貌与粒径分布情形。测定所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下的最低临界溶解温度为20℃。
所得产物对5-氟尿嘧啶的负载效率为30.0％。所得共聚物纳米水凝胶在胃肠环境下，可以对所负载药物5-氟尿嘧啶实现控制释放。在4小时内，在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下，75.5％的药物从纳米水凝胶中释放；而相同时间内，在模拟肠液条件(pH6.8,150mM NaCl)下，只有39.2％的药物从纳米水凝胶中释放。
实施例4
甲基丙烯酸(2.437mmol),聚乙二醇二丙烯酸酯575(1.625mmol),偶氮二异丁腈(3wt％)和乙醇溶剂(30mL)添加到容量为50mL的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。在85℃开始聚合并持续4h。冷却至室温后，聚合物在乙醇中室温下不溶解，可以直接离心分离，离心(10000rpm)收集产物。所得聚合物水凝胶再分散于水中，并在室温下透析72小时。冷冻干燥24小时后进行称重，所得聚合物水凝胶产率为26.3％。所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为300nm。所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下的最低临界溶解温度为39℃。
所得产物对5-氟尿嘧啶的负载效率为27.8％。所得共聚物纳米水凝胶在胃肠环境下，可以对所负载药物5-氟尿嘧啶实现控制释放。在4小时内，在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下，80.5％的药物从纳米水凝胶中释放；而相同时间内，在模拟肠液条件(pH6.8,150mM NaCl)下，只有43.2％的药物从纳米水凝胶中释放。
实施例5
取甲基丙烯酸(0.042mmol)、聚乙二醇二丙烯酸酯575(0.168mmol)、过硫酸铵(10wt％水溶液,30μL)和去离子水50mL添加到容量为100mL的小瓶内。充入氮气10min去除自由溶解的氧，然后快速密封小瓶。在70℃开始聚合并持续4h。冷却至室温后，聚合物溶液加入溶解了2M氯化钠的pH 1.0盐酸溶液400μL。10000rpm条件下离心，收集产物。所得聚合物水凝胶再分散于水中，并在室温下透析72小时。冷冻干燥24小时后进行称重，所得聚合物水凝胶产率为23.9％。所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为477nm。所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件(pH1.0,150mM NaCl)下的最低临界溶解温度为70℃。产物聚乙二醇二丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物纳米水凝胶的扫描电镜图如图4。
Claims (10)
1.一种温度敏感性纳米水凝胶的应用，该温度敏感性纳米水凝胶作为药物载体用于在人体胃肠环境条件下控制药物的释放；
所述温度敏感性纳米水凝胶是由聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸单体或丙烯酸单体共聚而成，动态粒径在100-500 nm之间，数均分子量为0.8万-12万；在胃液条件下最低临界溶解温度为15-75℃。
2.如权利要求1所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于所述聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸单体或丙烯酸单体的摩尔比为20/80~80/20，动态粒径在180-480nm之间，数均分子量为2万-8万；在胃液条件下最低临界溶解温度为25-45℃。
3.如权利要求1所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于所述聚乙二醇二丙烯酸酯与甲基丙烯酸单体或丙烯酸单体的摩尔比为40/60~70/30，数均分子量为3万-6万；所述水凝胶动态粒径在190-210 nm之间，在胃液条件下最低临界溶解温度为35-40℃。
4.如权利要求1所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于所述温度敏感性纳米水凝胶是按以下步骤制备的：
(1)将丙烯酸或甲基丙烯酸单体、聚乙二醇二丙烯酸酯、引发剂一起加入到溶剂中混匀，通入氮气后密封，反应温度控制在70-120℃，反应时间2-24小时；得聚合物溶液；
所述的溶剂是水、乙醇、乙酸、四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜；
(2) 冷却至室温，使聚合物絮凝沉淀，离心沉淀收集聚合物水凝胶，透析、冷冻干燥，得到纳米水凝胶。
5.如权利要求4所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量为在258-700之间。
6.如权利要求4所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，所述的聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量为575；所述的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈。
7.如权利要求4所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与丙烯酸或甲基丙烯酸单体摩尔比为40/60。
8.如权利要求4所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，当使用水溶剂时，步骤（2）中加入含1M的氯化钠的pH 1.0 的盐酸溶液使聚合物絮凝沉淀。
9.如权利要求8所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，含1M的氯化钠的pH1.0 的盐酸溶液加量为步骤（1）聚合物溶液体积的0.5-1.2% ，V/V。
10.如权利要求4所述的温度敏感性纳米水凝胶的应用，其特征在于，所述温度敏感性纳米水凝胶是按以下步骤制备的：将0.211 mmol甲基丙烯酸与 0.143 mmol聚乙二醇二丙烯酸酯575、 质量分数10 wt%的过硫酸铵水溶液和去离子水50 mL添加到容量为100 mL的小瓶内，充入氮气10 min除氧，然后密封小瓶；升温至70℃进行聚合反应4h，冷却后，聚合物溶液加入溶解了2 M 氯化钠的pH 1.0 的酸性溶液400μL，8000-10000 转/min离心，收集聚合物水凝胶；所得水凝胶再分散于水中并于室温下透析72小时；冷冻干燥24小时，所得共聚物纳米水凝胶的动态粒径为198 nm；所得共聚物纳米水凝胶在模拟胃液条件pH1.0、150 mMNaCl下的最低临界溶解温度为35℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510051176.4A CN104530332B (zh) | 2015-01-31 | 2015-01-31 | 一种温度敏感性纳米水凝胶及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510051176.4A CN104530332B (zh) | 2015-01-31 | 2015-01-31 | 一种温度敏感性纳米水凝胶及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104530332A CN104530332A (zh) | 2015-04-22 |
| CN104530332B true CN104530332B (zh) | 2017-04-12 |
Family
ID=52845985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510051176.4A Expired - Fee Related CN104530332B (zh) | 2015-01-31 | 2015-01-31 | 一种温度敏感性纳米水凝胶及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104530332B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111318172B (zh) * | 2018-12-17 | 2022-01-25 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种高分子修饰的石墨烯过滤膜的制备方法 |
| CN113429846B (zh) * | 2021-06-28 | 2023-04-11 | 济南大学 | 一种负载溶菌酶的抗菌纳米凝胶涂膜及其制备方法 |
| CN114716601B (zh) * | 2022-03-16 | 2023-01-06 | 华南理工大学 | 一种基于超支化聚合物的水凝胶粘合剂及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101824123B (zh) * | 2009-12-23 | 2011-07-20 | 天津大学 | 高强度温度敏感水凝胶及制备方法和应用 |
| CN101787105B (zh) * | 2010-02-10 | 2012-06-27 | 东南大学 | 一种网络互穿功能性水凝胶的制备方法 |
| KR101294631B1 (ko) * | 2011-04-28 | 2013-08-09 | 충남대학교산학협력단 | 팽윤성과 흡착성이 우수한 인듐회수용 이온교환수지 및 이를 제조하는 방법 |
-
2015
- 2015-01-31 CN CN201510051176.4A patent/CN104530332B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104530332A (zh) | 2015-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107540851B (zh) | 一种pH敏感型水凝胶及其制备方法与应用 | |
| Cortez-Lemus et al. | Poly (N-vinylcaprolactam), a comprehensive review on a thermoresponsive polymer becoming popular | |
| CN103804700B (zh) | 一种颜色可调的化学交联的光子晶体水凝胶的制备方法 | |
| CN104382851A (zh) | 一种智能靶向载药复合胶束的制备方法 | |
| CN104530332B (zh) | 一种温度敏感性纳米水凝胶及其制备方法与应用 | |
| CN101045033B (zh) | 一种多糖基修饰的酸敏纳米凝胶 | |
| CN101289522A (zh) | 具有温度响应或温度响应和pH响应的空心球的制备方法 | |
| Kang et al. | Small intestine-and colon-specific smart oral drug delivery system with controlled release characteristic | |
| Lou et al. | Temperature/pH dual responsive microgels of crosslinked poly (N‐vinylcaprolactam‐co‐undecenoic acid) as biocompatible materials for controlled release of doxorubicin | |
| CN101289541B (zh) | pH和温度敏感的有机-无机杂化微水凝胶及其制备方法 | |
| Cao et al. | Synthesis of end-functionalized boronic acid containing copolymers and their bioconjugates with rod-like viruses for multiple responsive hydrogels | |
| Cao et al. | Synthesis of stimuli-responsive poly (ethylene glycol) diacrylate/methacrylic acid-based nanogels and their application as drug delivery vehicle | |
| Li et al. | Poly (vinyl alcohol)/poly (hydroxypropyl methacrylate-co-methacrylic acid) as pH-sensitive semi-IPN hydrogels for oral insulin delivery: preparation and characterization | |
| Musiał et al. | Thermosensitive microgels of poly-N-isopropylacrylamide for drug carriers—Practical approach to synthesis | |
| CN103865012A (zh) | 梳状结构聚合物-多肽生物缀合物的制备 | |
| CN104693347A (zh) | 金属离子交联的含两性离子结构纳米凝胶及其制备方法 | |
| Zou et al. | Functional micelles formed from glucose-, thermo-and pH-triple responsive copolymers for controlled release | |
| Chen et al. | Preparation of pH-sensitive nanoparticles of poly (methacrylic acid)(PMAA)/poly (vinyl pyrrolidone)(PVP) by ATRP-template miniemulsion polymerization in the aqueous solution | |
| Guo et al. | Stimuli-responsive biohybrid nanogels with self-immolative linkers for protein protection and traceless release | |
| CN105820354B (zh) | 一种温敏性聚合物纳米粒子亲水性/疏水性可逆转变的方法 | |
| Hassanzadeh et al. | Effect of synthesis method and buffer composition on the LCST of a smart copolymer of N‐isopropylacrylamide and acrylic acid | |
| CN109467648B (zh) | 一种三重刺激响应聚丝氨酸水凝胶的制备方法及应用 | |
| Masuko et al. | Polymerization‐induced self‐assembly of amino‐acid‐based nano‐objects by reversible addition–fragmentation chain‐transfer dispersion polymerization | |
| CN105968241A (zh) | 一种窄分子量分布的聚（n-异丙基丙烯酰胺）的制备方法 | |
| CN103709335B (zh) | pH响应接枝共聚物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170412 Termination date: 20200131 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |