CN107530355A - (4‑羟基‑2‑甲基‑1,1‑二氧‑2H‑苯并[e][1,2]噻嗪‑3‑基)(萘‑2‑基)甲酮在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(4‑羟基‑2‑甲基‑1,1‑二氧‑2H‑苯并[e][1,2]噻嗪‑3‑基)(萘‑2‑基)甲酮或其药学上可接受的盐之一，其用于预防和/或治疗肝脏脂肪变性，包括非酒精性脂肪性肝炎或其并发症之一的用途。

Description

(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基) (萘-2-基)甲酮在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的 用途
技术领域
本发明涉及(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗脂肪肝(肝脂肪变性)，包括非酒精性脂肪性肝炎或其并发症的用途。
背景技术
在专利申请WO 2010/100139中描述了由下式表示的(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮：
及其药学上可接受的盐，和其用于2型糖尿病、肥胖、血脂异常、动脉高血压、动脉粥样硬化和由此引起的临床病理学如冠状动脉事件、脑血管意外或下肢动脉炎、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、再狭窄、胰腺炎、视网膜病变、肾病、神经病、某些类型的癌症和青光眼的治疗性和预防性治疗的用途。
虽然病毒性肝炎和酒精性肝病在世界上是显著的，但它们并不代表所有的肝脏疾病，甚至不是最重要的。在过去几十年中，越来越清楚地看到非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)现在已经是西方的肝脏疾病的首要原因。
脂肪肝由脂肪在肝细胞中的累积导致。当累积的脂肪的量超过身体可以处理的量时，脂肪化合物慢慢在肝脏中累积。当脂肪占肝脏的至少5％时，人则患有脂肪肝。单纯性脂肪肝可以是完全良性的状态，并且通常不会引起肝损伤。然而，一旦出现简单脂肪的累积，肝脏就会容易受到随后的损伤，所述损伤可以导致炎症和瘢痕。脂肪肝在儿童中变得越来越常见，主要是因为儿童肥胖症的令人担忧的增加。
NASH是一种高度流行的慢性肝脏疾病，其中脂肪变性与肝细胞的组织学损伤和小叶状炎症(LaBrecque等人,World Gastroenterology Organisation Global Guidelines,J.Clin.Gastroenterol.48,467–473,2014)和潜在的纤维化有关。NASH通常与心血管疾病和尤其是脑血管意外的增加的风险相关。
NASH的发病机理是多因素的；其包括不同的病理生理学机制，所述病理生理学机制导致外周和肝脏胰岛素抵抗、脂肪酸代谢紊乱、氧化应激和细胞纤维增生(Cusi,Gastroenterol.142,711–725,2012)。然而，迄今为止，通过肝脏活组织检查诊断出的NASH并不总是与糖尿病或血脂异常相关。这种病理学的复杂性和多模式性解释了为什么目前没有确定的和公认的治疗性治疗且没有正在进行的临床试验，并且解释了机制通路的多样性。然而，可以设想使用具有抗氧化和抗炎性质的胆汁酸衍生物的药物治疗(Coskun等人,Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.27,142–149,2015)。
糖皮质激素(人中的皮质醇)是在能量代谢的调节中发挥主要作用的无处不在的激素。它们促进糖异生，并抑制胰岛素分泌和外周葡萄糖再摄取。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)通过确保肾上腺皮质酮和皮质醇的相互转化，来调节某些靶组织(如肝脏、脂肪组织、肾脏和脑)中的糖皮质激素水平(Chapman等人,Physiol.Rev.93,1139–1206,2013；Morgan等人,Proc.Natl.Acad.Sci.111,E2482–E2491,2014；Gathercole等人,EndocrineRev.34,525–555,2013)。在脂肪组织中，皮质醇的局部升高可以导致脂类分解的加剧，进一步引起血液中游离脂肪酸的升高，和肝脏中脂质的肝门流入的升高；这种被称为“脂毒性”的机制引起脂肪肝，重新脂肪生成的刺激可以发展成NASH和糖异生(Ahmed等人,PLOS ONE7,e29531,2012)。除了这种“外周脂肪组织-肝”相互作用外，经由1型11β-羟基类固醇脱氢酶的肝内皮质醇的再生还可以导致糖异生，并增强外周胰岛素抵抗。最近，已显示小鼠中1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的降低导致循环和肝内胆汁酸的增加(Penno等人,Mol.Metab.3,554–546,2014)，所述胆汁酸在脂质体内平衡和肝脏病理生理学中发挥关键作用(Porez等人,J.Lipid Res.53,1723–1737,2012)。
在超重但非糖尿病受试者中，从临床上研究了抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶在脂肪肝疾病中的重要性(Stefan等人,Lancet Diabetes Endocrinol.2,406–416,2014)。在该研究中，没有报道外周胰岛素敏感性的改善，这提示这种1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂通过另一种作用机制发挥作用。然而，用其他化合物时清楚地显示出胰岛素敏感性的增加(Rosenstock等人,Diabetes Care 33,1516–1522,2010)，这强调了相同治疗类型内的活性谱的主要差异，因此使得不可能预测一种化合物或另一种化合物的组织分布。
因此，在所有的代谢活性靶组织中，尤其是在外周脂肪组织(由于其经由脂类分解与肝脏相互作用)中抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶的重要性，看起来是成功抑制分子以降低肝脏的脂毒性并治疗NASH和相关病理学的关键因素。
发明内容
本发明人出人意料地发现(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐，特别是钾盐，可以用于治疗脂肪肝，尤其是NASH或其并发症。
在本发明中，术语“药学上可接受的”是指当被施用至人时，不产生副作用或过敏作用或其他不期望的反应的分子实体和组合物。当在本文中使用时，术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何稀释剂、佐剂或赋形剂，如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、抗细菌剂或抗真菌剂，或实际上用于延迟肠的消化吸收和再吸收的试剂。这些介质或载体的使用是本领域技术人员熟知的。
本发明化合物的用于治疗用途的药学上可接受的盐包括本发明化合物的常规的无毒盐，如与有机碱或无机碱形成的那些。作为示例，可以提及来源于无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙的盐，和来源于有机碱如赖氨酸或精氨酸的盐。
可以根据常规的化学方法，由含有酸部分的本发明的化合物与相应的碱合成这些盐。
存在于(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮(化合物1)中的羟基官能团的质子有足够的酸性，能够根据本领域技术人员已知的技术成盐。因此，作为示例，在将化合物1溶解于乙醇和二氯甲烷的50∶50混合物中，然后加入等当量的1M氢氧化钾水溶液后，可以获得3-(2-萘甲酰基)-2-甲基-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-酚钾1,1-二氧化物。本发明更特别地涉及这种特别的钾盐。第二个示例是3-(2-萘甲酰基)-2-甲基-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-酚钠1,1-二氧化物，其通过用氢氧化钠水溶液替代氢氧化钾水溶液像前面一样获得。
本发明化合物的用于治疗用途的可接受的溶剂化物包括常规的溶剂化物，如由于溶剂的存在而在制备本发明化合物的最后步骤期间形成的那些。作为示例，可以提及由于水或乙醇的存在而形成的溶剂化物。
根据本发明，NASH的潜在并发症为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。
肝纤维化是慢性肝脏疾病的常见结果，其特征在于肝实质中细胞外基质成分的异常高的累积。其进展可以导致肝硬化。
肝硬化可以由各种原因引起，如慢性酒精消费、肝脏中的脂肪累积和自身免疫性疾病。其根据纤维化的形态学标准和正常的肝脏结构转变为结构异常的结节的形态学标准定义。这些异常都伴随着肝功能的破坏。
肝衰竭(有时被称为暴发性肝炎)是严重的急性肝细胞功能恶化。最初的结果是严重的止血异常，其导致多器官出血的风险。其预后是极其严酷的。
肝细胞癌是原发性肝癌。其通常由肝硬化发展而来。对于有肝细胞癌的风险因素(肝硬化、NASH)的患者，目前采用对生物学和形态学参数进行更多的监测以在早期阶段发现疾病。
(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮是一种1型11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。
本发明涉及(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐作为医药产品在预防和/或治疗脂肪肝中的用途。
本发明还涉及(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐作为医药产品在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎或其并发症，例如肝纤维化、肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌中的用途。
应指出，(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐的用途也适合于在预防和/或治疗酒精戒断后遗留的脂肪肝或脂肪性肝炎中作为医药产品。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其作为医药产品在预防和/或治疗脂肪肝，尤其是在有非酒精性脂肪性肝炎或其并发症例如肝纤维化、肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌的患者中预防和/或治疗脂肪肝的用途，所述药物组合物包含作为活性成分的(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
可以将根据本发明的组合物与一种或多种其他活性剂(如在2型糖尿病和/或血脂异常中发挥作用的试剂)配制和/或施用。
在一个优选的实施方案中，可以将根据本发明的组合物与胰岛素抵抗医药产品(如双胍类例如二甲双胍)、胰岛素分泌物(如降血糖的磺酰胺)、格列奈类、GLP-1类似物、格列汀类或α-葡糖苷酶抑制剂组合配制和/或施用。
在另一个优选的实施方案中，可以将根据本发明的组合物与他汀类或HMG-CoA还原酶抑制剂、肠胆固醇吸收抑制剂(如依泽替米贝)、贝特类、离子交换树脂或烟酸组合配制和/或施用。
在一个特别优选的实施方案中，可以将根据本发明的组合物与针对PCSK9的单克隆抗体例如阿利库单抗或依伏库单抗组合配制和/或施用。
可以配制根据本发明的药物组合物用于施用至人。可以口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、经皮、局部、直肠或鼻内施用根据本发明的组合物。在这种情况下，可以将活性成分与常规药物载体混合以单一单位剂型施用至人。合适的单一单位剂型包括口服剂型，如片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂和口服溶液或混悬剂；舌下和颊内剂型；皮下或经皮、局部、肌肉内、静脉内、鼻内或眼内剂型；或直肠剂型。
当制备片剂形式的固体组合物时，将主要活性成分与药物载体，如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶、二氧化硅等混合。可以用蔗糖或其他合适的材料包衣片剂，或者可以处理它们使得它们具有延长或延迟的活性，并且使得它们连续释放预定量的活性成分。
可以通过将活性成分与至少一种制剂赋形剂混合，并通过将所获得的混合物倒入软胶囊或硬胶囊中来获得胶囊。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性成分以及甜味剂、防腐剂，以及调味剂和合适的着色剂。
水分散性粉末剂或颗粒剂可以含有与分散剂或润湿剂或混悬剂混合的活性成分，正如与矫味剂或甜味剂混合的一样。
对于直肠施用，使用栓剂，用在直肠温度熔化的粘合剂，例如可可脂或聚乙二醇制备所述栓剂。
对于胃肠外(静脉内、肌肉内、皮内、皮下)、鼻内或眼内施用，使用含有药理学上相容的分散剂和/或润湿剂的水性混悬液、等渗盐水溶液或无菌可注射溶液。
还可以将活性成分任选地与一种或多种另外的载体配制成微胶囊。
有利地，根据本发明的药物组合物旨在用于口服施用。
可以调节本发明的组合物中(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐的剂量，以便具有针对施用方法有效获得组合物的期望治疗响应的量的物质。本发明的化合物的有效剂量根据许多参数而变化如，例如，所选择的施用途径；待治疗的个体的重量、年龄、性别和敏感性；和病理学性质。因此，应当由本领域技术人员根据被认为相关的参数确定最佳给药方案。尽管有效剂量可以大比例变化，对于平均70kg重的成年人，在一次或多次施用中，每日剂量可以为每24小时1mg至2000mg，优选50至1000mg。
具体实施方式
以下实施例阐明本发明但不限制其范围。
实施例1：人1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD 1)的抑制；在培养中的原代人分 化脂肪细胞上的体外测试
在培养中的原代人脂肪细胞(ZenBio)上评价人11β-HSD 1酶的抑制。
方案：
前脂肪细胞被解冻，并确认其活力。然后，将前脂肪细胞置于96孔微板中的由ZenBio提供的特异性前脂肪细胞介质(PM-1)中；将板在37℃和5％CO2孵育。在细胞融合后一天或更多天，用更特异的分化介质(DM)替代PM-1，所述介质也由ZenBio提供，含有异丁基甲基黄嘌呤、胰岛素、地塞米松和PPAR激动剂。在最短7天后，细胞将分化成脂肪细胞。然后，将成熟的脂肪细胞在脂肪细胞维持介质(AM)中维持4至6天。然后，在用葡聚糖涂布的活性炭处理过的血清的存在下，将细胞置于缺乏类固醇的条件中持续48h，并在与肾上腺皮质酮脉冲前用待测试的抑制剂或其载体(0.1％DMSO)在37℃预处理1h。用4小时加入氚标记的肾上腺皮质酮，以达到20nM的终浓度。使用SPA技术从细胞上清液中定量皮质醇浓度。使用SigmaPlot v.11软件四参数对数方程获得EC50值；报告的值来自于在三个不同的供体上进行的三个不同的实验。
测试的抑制剂：
化合物1K：化合物1的钾盐，3-(2-萘甲酰基)-2-甲基-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-酚钾1,1-二氧化物；
化合物2：3'-(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-腈。
结果
化合物1K和2在培养中的原代人脂肪细胞中是1型11β-HSD的强力抑制剂。
实施例2：在C57BL/6N小鼠中，单次口服施用不同的1型11β-HSD抑制剂化合物后血 浆生物活性的评价(生物利用度/强度/功效)
方案
在4至6周龄的非禁食雄性C57BL/6N株小鼠中进行评价。口服施用待测试的化合物或载体(水中0.5％甲基纤维素，10ml/kg)；n＝3只小鼠每个处理。
在施用后1h和4h采集血液样品；将管离心以获得血浆，并在-70℃冷冻直至生物分析。通过使用人1型11β-HSD的抑制作为每种化合物的检测系统(SPA技术)，在每个测试的剂量分析血浆生物活性(2％终体积)。计算每个剂量的抑制百分比(相比于用载体处理的小鼠)。
测试的化合物：
化合物1：(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮；
化合物1K：化合物1的钾盐，3-(2-萘甲酰基)-2-甲基-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-酚钾1,1-二氧化物；
化合物2：3'-(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-腈，在专利申请WO 2010/100139中描述；
化合物2K：化合物2的钾盐，3-(4'-氰基联苯基-4-羰基)-2-甲基-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-酚钾1,1-二氧化物；
化合物3：参比化合物，(3-(1-金刚烷基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吖庚因，在专利申请US2005/0070720中描述。
结果
ND：未确定
化合物2的活性特征显著高于化合物1的活性特征。根据本模型中的活性，化合物1和2的成盐具有相反的作用。
Inh.:抑制。
在处理的小鼠的血浆中检测到化合物1，并且其自0.63mg/kg起抑制1型11β-HSD。来自于用化合物1K处理的动物的血浆样品的LC/MS分析显示了母体分子较用化合物1观察到的高得多的血浆水平。
实施例3：在C57BL/6N小鼠中，单次口服施用不同的1型11β-HSD抑制剂化合物后白 色脂肪组织的生物活性的评价(分布/强度/功效)
方案
在施用后四小时，将小鼠安乐死，取出腹股沟的白色脂肪组织，并在-70℃冷冻直至生物分析的当天。将白色脂肪组织在液氮中均质化，然后用乙腈处理(1ml蒸馏水对应4ml乙腈和200mg腹股沟白色脂肪组织)，以提取可溶性物质。收集乙腈级分，然后干燥，并将残余物溶解于1ml DMSO中(对应300mg白色脂肪组织)。通过使用人1型11β-HSD的抑制作为每种化合物和每个测试的剂量的检测系统(SPA技术)，分析腹股沟白色脂肪组织(相当于每孔150μg组织，1％DMSO)的生物活性。
测试的化合物：与实施例2的那些相同。
结果
ND：未确定
如同实施例2，化合物2实质上较化合物1活性更强，并且成盐产生了相反的作用。
实施例4：在将化合物1、1K和2K单独施用至食蟹猴后，泼尼松向泼尼松龙的转化的 抑制(强度/功效)
方案
Bhat等人描述了所使用的方案(J.Pharmacol.Exp.Ther.324,299–305,2008)。选择灵长类动物作为物种，因为11β-HSD酶在啮齿动物与人之间显示出相当明显的物种特异性。
简言之，在被禁食过夜的未经任何处理的成年雄性食蟹猴中进行研究。经由鼻胃插管施用1型11β-HSD抑制剂或其载体(水中0.5％甲基纤维素)。两小时后，进行口服施用泼尼松(10mg/kg)的刺激，并在24小时内定期取血液样品。将这些样品离心以获得血浆，并立即在-70℃冷冻直至生物分析。通过LC-MS/MS分析方法测量泼尼松、泼尼松龙和1型11β-HSD抑制剂的血浆水平。
在10周的时间内进行该研究。对于所有参数，使用梯形法计算血浆浓度对时间的函数曲线和曲线下面积。
进行了三项研究：
-1号研究
在三个剂量：1.25、5和20mg/kg评价化合物1的作用。
由化合物1介导的1型11β-HSD的抑制的特征在于泼尼松向泼尼松龙的转化的降低，并且反映了在该特定的时期内的主要的肝脏影响。在30分钟至4小时之间计算的曲线下面积的血浆泼尼松龙/泼尼松比例是用于评价功效的关键参数。在该第一项研究中，化合物1显示了自5mg/kg起的对1型11β-HSD显著且剂量依赖的抑制，在20mg/kg时抑制达到34％。考虑到这项用猴子进行的研究的个体间可变性，80％的用化合物1以20mg/kg处理的动物顺利响应药理学治疗，其具有46％的泼尼松龙/泼尼松比例的抑制。类似地，60％的动物顺利响应5mg/kg剂量的化合物1，抑制达到28％。应该强调的是，由于实验的特定时间范围，对脂肪组织的作用(如小鼠中的结果所示，化合物1似乎具有非常好的分布)没有在该模型中解决。在该研究期间，没有报道该化合物1的特别临床或行为体征。
-2号研究
在三个剂量：20、40和80mg/kg评价化合物1K的作用。该方案与前面的非常相似，除了每只猴子仅取5次血液样品而非7次。还在10周的时间内评价化合物1K。
泼尼松向泼尼松龙的转化取决于1型11β-HSD的活性；化合物1K诱导在30分钟至4小时之间计算的曲线下面积的血浆泼尼松龙/泼尼松比例的“最大”抑制(至少80％)，并且对于所有测试的剂量均获得这种结果(图1A)，其中每组5只动物；药理学反应具有低的个体间可变性。图1表示化合物1K对30分钟至4小时之间的曲线下面积计算的血浆泼尼松龙/泼尼松比例的作用(组A)，和6小时实验期间的血浆暴露(组B)。
在相同的20mg/kg的剂量时，钾盐(1K)和非成盐形式(化合物1)对该生物标志物的抑制分别为81％和34％。这种药物活性的主要差异可能与血浆暴露有关，使用化合物1K其增加近8倍。该方案使得主要能够评价肝脏1型11β-HSD的活性。在40和80mg/kg的最高剂量时，化合物1K的血浆暴露进一步增加(图1B)，并且泼尼松向泼尼松龙的转化分别显著地被抑制79％和89％。在该研究期间，即使是在80mg/kg，也没有报道化合物1K的特别临床或行为体征。
-3号研究
在5只未经任何处理的灵长类动物上进行与前面的方案可相比的实验方案，以测试化合物2K的剂量-响应关系(1.25、5和20mg/kg)，并用1K的一个剂量(5mg/kg)作为对比。评价了1型11β-HSD活性依赖性的泼尼松向泼尼松龙的转化。20mg/kg剂量的化合物2K对该活性的抑制约为50％(图2A)。图2表示所测试的三个剂量的化合物2K对30分钟至4小时之间的曲线下面积计算的血浆泼尼松龙/泼尼松比例的作用(组A)，和6小时实验期间的血浆暴露(组B)；在两组中比较了用5mg/kg剂量的化合物1K获得的结果。该研究显示，剂量低于20mg/kg的化合物2K是无活性的；尽管其血浆暴露更高，但是其能力令人惊讶地较化合物1K更弱(图2B)。然而，化合物2K的这种不太有利的活性特性不是由于低于化合物1K的抑制1型11β-HSD的固有能力，而是正相反(参见实施例1)。
实施例5：在食蟹猴中单次口服施用化合物1K后，肝脏1型11β-HSD的抑制(离体活 性)
方案
五只成年雄性食蟹猴(与实施例4的研究1和2中所使用的动物相同)在实验前的晚上禁食。在施用化合物1K(剂量为20mg/kg，n＝3)或施用载体(0.5％甲基纤维素水溶液，n＝2)前取血液样品，然后在口服施用后4小时取血液样品。将动物安乐死，对猴子进行尸体解剖，取血浆和靶组织样品，然后在液氮中冷冻并储存在-70℃直至离体分析。为了测试1型11β-HSD的离体活性，将5-10mg肝脏样品一式两份在37℃在50mM HEPES(pH 7.4)、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2中与17nM[1,2-3H]可的松温育30分钟。通过LC-MS/MS分析方法测量血浆水平。通过声波降解法使肝脏样品均质化，并用乙腈提取(1ml蒸馏水、4ml乙腈对应200mg组织)。通过LC-MS/MS分析方法测量化合物的组织水平。
结果
口服施用后四小时，化合物1K的平均血浆水平为16967±3576ng/ml(SEM)；这些数据与以前研究的结果完全一致。图3显示了20mg/kg的化合物1K的施用对食蟹猴肝脏中1型11β-HSD的离体活性的作用。
化合物的单次口服施用导致肝脏1型11β-HSD离体活性的68％的实质上抑制，其可以被体外加入3×10-6M化合物1K进一步抑制(图3)。化合物1K的平均肝脏水平(相对值)为13.6±3.7ng/mg组织。
实施例6：将化合物1K的单次口服施用至食蟹猴后，脂肪组织(肠系膜和皮下)的1 型11β-HSD的抑制(离体活性)
方案
该方案与实施例5中所描述的相同，除了组织样品来自于肠系膜、皮下和腹股沟脂肪组织。
结果
图4总结了20mg/kg的化合物1的施用对食蟹猴脂肪组织中1型11β-HSD的离体活性的作用。化合物1K的单次口服施用诱导外周和内脏脂肪组织的1型11β-HSD的离体活性的完全抑制。在腹股沟脂肪组织上的结果相似(数据未显示)。化合物1K在肠系膜、皮下和腹股沟脂肪组织中的组织水平(相对值)分别为6.6±0.4、1.3±0.1和6.1±1.5ng/mg。
这些结果显示了化合物1K非常强的渗入脂肪组织的趋向性。

Claims (7)

1.(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐，其作为医药产品用于预防和/或治疗脂肪肝的用途。
2.根据权利要求1所述的(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮，其为其钾盐的形式。
3.根据权利要求1或2所述的用途的(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐，其用于有非酒精性脂肪性肝炎的患者。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐，其用于有肝纤维化、肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌的患者。
5.一种药物组合物，其作为医药产品用于预防和/或治疗脂肪肝的用途，其特征在于其含有作为活性成分的(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮或其药学上可接受的盐，特别是其钾盐形式，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其用于有非酒精性脂肪性肝炎的患者。
7.根据权利要求5或6之一所述的药物组合物，其用于经受2型糖尿病或血脂异常治疗的患者。
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