CN107530286B

CN107530286B - 使用湿法制粒的莫能星水可分散颗粒

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Publication number: CN107530286B
Application number: CN201680024313.8A
Authority: CN
Inventors: K·E·M·阿格纽; C·P·本尼克斯; W·A·休伊特; E·J·凯伊; J·M·劳埃德
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Iran
Priority date: 2015-04-28
Filing date: 2016-04-22
Publication date: 2021-11-16
Anticipated expiration: 2036-04-22
Also published as: AU2016254983B2; AU2016254983A1; KR102060234B1; CA2978016C; US10117849B2; EA033344B1; NZ735038A; KR20170130563A; CA2978016A1; HK1245656A1; US20180042888A1; ZA201706186B; CN107530286A; JP2018515465A; JP6403242B2; EP3288535A1; MX2017013693A; CL2017002649A1; WO2016176121A1; BR112017018496A2

Abstract

本公开提供了水可分散颗粒制剂，其包含约5％‑约80％(w/w)的莫能星；约1％‑约20％(w/w)的一种或多种表面活性剂；约1％‑约30％(w/w)的一种或多种粘合剂；约1％‑约90％(w/w)的一种或多种填充剂；和至多约2％(w/w)的水。本公开还提供了用于制备水可分散莫能星颗粒制剂的方法。本公开进一步提供了给动物施用治疗有效量的水可分散莫能星颗粒制剂的方法。

Description

使用湿法制粒的莫能星水可分散颗粒

莫能星(monensin)是从细菌肉桂地链霉菌(Streptomyces cinnamonensis)中分离的离子载体抗生素。在兽医药中，莫能星可以因多种目的有利地施用于动物。例如，治疗有效剂量的莫能星的施用可以用于治疗或预防酮体症和/或胃气胀，以提高产乳效率、提高乳中的乳蛋白质含量、提高矿物质摄取、促进体重增加、提高饲料转化效率以及提供期望的再生优势。

莫能星难溶于水，因此难以找到足够并且实用的给动物施用液体莫能星的方式。由于其在水中的溶解性差，所以莫能星通常以干粉形式在动物饲料和/或干液体乳替代物组合物中施用。在一些情况下，将干粉与液体饲料混合，以试图为动物提供更一致和受控的剂量。然而，由于莫能星的溶解性差，所以莫能星会沉淀出溶液，在静置时在液体组合物中生成莫能星浓度梯度，使得顶层含有无效低浓度的莫能星，而底层包含有毒和有害浓度的莫能星，导致用这些组合物饲喂的动物中毒。在施用之前需要剧烈混合以确保在显著浓度梯度因沉降开始出现之前摄入。这类干粉组合物通常不会均匀分布在液体饲料中足够的时间期限，以使其以这种方式应用是实用的或安全的。

因此，尽管莫能星施用的干燥制剂已经可用并使用了数十年，但是已知动物不能始终被诱导食用干燥形式的莫能星。不受任何理论的约束，推定莫能星的干燥制剂可以具有动物偏好低于不含莫能星的制剂的味道。结果，动物可能减少其含有莫能星的组合的摄入和摄取。正如推定的，干燥莫能星制剂的味道可能对兽医实践存在问题。例如，该味道可以降低莫能星自身的摄入，从而抑制其治疗有效性。此外，该味道可能降低组合的矿物质混合物和饲料的消耗，因此，由于营养摄入的减少，潜在地可能促成动物中的无数其它问题。

莫能星的液体制剂是已知的。例如，欧洲专利申请No.0,139,595(Koffolk(1949)Ltd.)公开了用于反刍动物和家禽的液体莫能星组合物，其中抗生素溶解在可溶性有机溶剂中，并且在使用中将得到的溶液与液体饲料、液体维生素浓缩物或饮用水混合。莫能星的液体制剂也被配制为水悬浮浓缩物。例如，新西兰专利No.272574(Eli Lilly&Company(NZ)Limited)公开了莫能星的碱水悬浮浓缩液。

水可分散颗粒制剂可以提供优于其它类型的已知液体莫能星制剂的优点，例如包装、易于处理和安全性。典型地，水可分散颗粒制剂是自由流动的、低粉尘并且易于分散在水中以形成可以通过常规喷嘴的非常小的颗粒的均匀悬浮液。新西兰专利No.596,017(Glenmark IP Limited)公开了水可分散的离子载体抗生素颗粒制剂。然而，令人遗憾地，Glenmark中公开的水可分散的离子载体抗生素颗粒制剂具有显著的缺陷。一个缺陷在于制备水可分散颗粒的优选方法采用高压干法制粒方法(例如压紧)。这种受限的方法依赖于使用高压干燥压紧来产生致密的饼状物并且将致密的饼状物以机械方式破碎以产生不规则尺寸和形状的角形碎片。不规则尺寸和形状的角形碎片对于最终使用者而言是非常无效的。重要的是，颗粒尺寸接近并且堆密度合理地一致，以使其能够由最终使用者按体积精确测量。水可分散颗粒的体积测量是最终使用者为便利性优选的而不是必须称出现场使用情况中所需的质量。Glenmark公开了所得颗粒的平均粒径为约0.15mm-3mm。这类颗粒的尺寸范围非常宽，作为结果，由于不同尺寸部分的堆密度的差异，产品在容器的移动和运输期间可能会发生分聚，从而使得精确的体积测量变得困难。

另一个缺陷在于Glenmark中的水可分散的离子载体抗生素颗粒制剂指示使用干燥的崩解剂，以便在将其加入水中时破碎压紧的碎片。崩解剂主要用于制药工业中，作为通过高压压片机压紧粉末制备的片剂的组分。崩解剂通常是不溶物质。当干燥的压紧片剂或颗粒变湿时，崩解剂溶胀，并且使制剂崩解，使活性成分变得可利用。崩解剂限制可以使用的制粒方法的类型。例如，崩解剂通常不适用于湿法制粒方法。在湿法制粒方法中掺入常规的崩解剂不属于标准的实践，因为崩解剂在接触用于制粒的水时溶胀。在干燥颗粒时，崩解剂颗粒收缩，产生空隙，然后在颗粒后续水化时膨胀回到空隙中，并且难以有效地进行。此外，取决于崩解剂类型、粒径和所用崩解剂的量，湿法制粒方法的潮湿预混物可能变成橡胶状而难以处理。

因此，对于无需使用干燥崩解剂的水可分散的莫能星颗粒制剂和制备水可分散的莫能星颗粒制剂的方法存在需求，所述方法利用湿法制粒方法，其可以制备高质量、单程回收的规则尺寸和形状的颗粒。因此，本公开提供了表现出期望的性质并且还提供相关优点的水可分散的莫能星颗粒和制备方法。

本公开提供了水可分散颗粒制剂，其包含约5％-约80％(w/w)的莫能星；约1％-约20％(w/w)的一种或多种表面活性剂；约1％-约30％(w/w)的一种或多种粘合剂；约1％-约90％(w/w)的一种或多种填充剂；和至多约2％(w/w)的水。所述制剂无需崩解剂。本公开还提供了包含分散在水或乳中的水可分散的莫能星颗粒制剂的液体制剂，使用湿法制粒方法制备水可分散的莫能星颗粒制剂的方法，以及给动物施用治疗有效量的水可分散的莫能星颗粒制剂的方法。因此，本公开表明，通过使用湿法制粒方法制备具有规则尺寸和形状的水可分散的莫能星颗粒，可以克服通过使用崩解剂的干法制粒方法制备的不规则尺寸和形状的角形碎片。

与其它水可分散颗粒制剂相比，本公开提供了几个优点。一个优点在于制备水可分散的莫能星颗粒的方法采用湿法制粒方法。另一个实施方案的优点在于在本公开的水可分散的莫能星颗粒中不需要崩解剂，因为崩解剂通常不适用于湿法制粒方法。另一个实施方案的进一步的优点在于通过湿法制粒制备的水可分散的莫能星颗粒产生了具有规则尺寸和形状的颗粒的高单程回收率，这是通过使用高压干法压紧无法实现的，因为产生了致密的饼状物和将其机械粉碎以产生不规则尺寸和形状的角形碎片。因此，本公开提供了改善的水可分散的莫能星颗粒和改善的水可分散的莫能星颗粒的制备方法。在本公开中湿法制粒和不使用崩解剂的组合给其它水可分散颗粒制剂提供了更有效和优良的替代方案。

如本文所用，术语“莫能星”是指莫能星碱、莫能星的药学上可接受的盐或莫能星的其它盐。术语“药学上可接受的盐”是指与莫能星的酸性或碱性部分结合存在的加成盐。这类盐包括本领域技术人员已知的HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,P.H.Stahl和C.G.Wermuth(Eds.),Wiley-VCH,New York,2002中列出的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，“莫能星”是莫能星钠。

当莫能星及其含有碱性官能团的任何中间体与药学上可接受的酸反应时，形成酸加成性的药学上可接受的盐。通常用于形成这类酸加成盐的药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸。当莫能星及其含有酸性官能团的任何中间体与药学上可接受的碱反应时，形成碱加成性的药学上可接受的盐。通常用于形成碱加成盐的药学上可接受的碱包括有机碱和无机碱。

除了药学上可接受的盐之外，本公开还包括其它盐。它们可以用作化合物的纯化或制备其它药学上可接受的盐的中间体，或可用于鉴定、表征或纯化。

制剂中的莫能星的量足以实现本领域已知的治疗效果。如本文所用，术语“治疗有效量”是指赋予动物期望益处的量，并且包括治疗和预防性施用。该量将因个体而异，并且将取决于许多因素，包括动物的整体身体状况和待治疗病症的根本原因。用于疗法的莫能星的量提供可接受的变化率并且在有益水平保持期望的响应。本领域普通技术人员可以使用公众可利用的材料和方法容易地确定本发明制剂的治疗有效量。

在一些实施方案中，优选的莫能星形式是酸的钠盐(即莫能星钠)，其通常以两种形式商购可获得，即结晶形式或菌丝体形式。莫能星的结晶形式和菌丝体形式适合于本公开。菌丝体形式仅具有约20％活性成分，而结晶形式作为标准药典材料(例如USP)具有不低于800μg/mg的效能，为优选的。可用于本公开的结晶莫能星钠由许多来源商购可获得，例如Biovet和JSC，并且优选应当具有不低于900μg/mg的效能。

在本公开的一些实施方案中，制剂中莫能星的量可以不同。在一些实施方案中，存在于制剂中的莫能星的量为约5％-约80％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的莫能星的量为约10％-约75％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的莫能星的量为约15％-约70％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的莫能星的量为约20％-约65％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的莫能星的量为约25％-约60％(w/w)。在一些实施方案中，其中存在于制剂中的莫能星的量为约30％-约55％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的莫能星的量为约35％-约50％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的莫能星的量为约40％-约45％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的莫能星为约43％(w/w)。

特别参考结晶莫能星钠，由于原料中的杂质(即少于100％的材料有活性)，这等于约43％(w/w)的商购可获得的莫能星钠。在本公开的一个特别的实施方案中，莫能星是以约43％(w/w)的量存在的结晶莫能星钠，其旨在提供具有约40％(w/w)的活性成分浓度的制剂，使得仅需要1克制剂就可以提供约400mg/动物/天。因此，公开的每千克颗粒制剂可以包含约400克的莫能星。

莫能星可以任选地用表面活性剂涂覆以改善其在水中的分散性。对于包含高浓度活性成分的水可分散颗粒制剂，优选涂覆的活性成分。用于涂覆的优选表面活性剂包括液体表面活性剂，例如聚山梨酯、聚乙烯山梨醇酯(例如

80)、聚乙氧基化蓖麻油和卵磷脂。典型地使用约1％(w/w)的表面活性剂的量。可以通过将表面活性剂与莫能星喷雾和/或混合来进行涂覆，或者可以将表面活性剂与莫能星一起研磨以涂覆活性成分。

为了得到本公开的期望的水可分散颗粒制剂，已经发现有利的是，莫能星具有小的相对均匀的粒度。在一些实施方案中，莫能星的平均粒径小于约30微米，并且约80％的莫能星颗粒不超过约20微米。在一些实施方案中，莫能星具有约1-约25微米的平均粒径，并且约80％的莫能星颗粒不超过约20微米。在一些实施方案中，莫能星具有约5-约20微米的平均粒径。在一些实施方案中，莫能星具有约10-约15微米的平均粒径。在一些实施方案中，莫能星具有约10-约12微米的平均粒径。鉴于目前可商购获得形式的莫能星，例如莫能星钠可以具有约40-约90微米的粒度范围，在制剂制备期间，原料优选被研磨或微粉化至更小的粒度。

除了莫能星和/或一种或多种不干扰或以其它方式妨碍莫能星的有效性的其它药学活性成分之外，本公开的制剂还可以包含其它离子载体抗生素。这类其它活性成分的实例可以包括必需的矿物质，例如铜、硒、钴、碘、锌、硼和锰等。

在本公开的制剂中需要许多赋形剂，以提供具有适合的流动性、脆碎度、分散性和再悬浮性特征的成功的水可分散的莫能星颗粒制剂。

需要表面活性剂来润湿莫能星。鉴于莫能星特别疏水，理想的制剂必须能够维持莫能星的润湿状态。可用于本公开制剂中的表面活性剂或润湿剂的非限制性清单包括：阴离子表面活性剂(例如烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠，磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠，羧酸盐，琥珀酸二辛酯磺酸钠)；阳离子表面活性剂(例如季铵盐，例如苯扎氯铵)；两性表面活性剂(例如烷基甜菜碱和椰油酰氨基烷基甜菜碱)；非离子表面活性剂(例如烷基多聚葡萄糖苷、聚乙二醇脱水山梨醇烷基酯类(或聚山梨酯)和烷氧化物)；及其组合。在一些实施方案中，表面活性剂是非离子的。在一些实施方案中，表面活性剂是烷基多聚葡萄糖苷。适合的烷基多聚葡萄糖苷是C₈-C₁₀烷基多聚葡萄糖苷。适合于本公开的商购可获得的烷基多聚葡萄糖苷是

PG 8107(CAS编号68515-73-1)，其在水溶液中包含70％(w/v)烷基多聚葡萄糖苷。

PG 8107还具有润湿剂特性。

在本公开的一些实施方案中，制剂中表面活性剂的量可以不同。在一些实施方案中，存在于制剂中的表面活性剂的量为约1％-约20％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的表面活性剂的量为约1％-约15％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的表面活性剂的量为约1％-约10％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的表面活性剂为约2％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的表面活性剂为约1％(w/w)。

适用于本公开制剂的粘合剂的非限制性清单包括：阴离子粘合剂(例如木质素磺酸盐)，非离子粘合剂(例如蔗糖，其它糖，糖蜜和一些盐，例如乙酸钠)、聚合物粘合剂及其组合。在一些实施方案中，粘合剂是阴离子的。在一些实施方案中，粘合剂是木质素磺酸钠，其也提供良好的分散效率。适合于本公开的商购可获得的木质素磺酸钠是Ultrazine NA(CAS编号8061-51-6)。Ultrazine NA还具有分散剂特性。

在本公开的一些实施方案中，制剂中粘合剂的量可以不同。在一些实施方案中，存在于制剂中的粘合剂的量为约1％-约25％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的粘合剂的量为约5％-约20％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的粘合剂为约12％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的粘合剂为约10％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的粘合剂为约9％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的粘合剂为约8％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的粘合剂为约7％(w/w)。

适合于本公开制剂的填充剂的非限制性清单包括：一水合乳糖，葡萄糖，蔗糖，糖，甘露醇，改性糖，纤维素，一水合硅酸镁，合成的无定形铝硅(alumina silica)和硅酸盐，含水硅酸铝及其组合。在一些实施方案中，填充剂是一水合硅酸镁和无定形硅酸铝的组合。一水合硅酸镁作为Talc SF(Superfine)15(CAS编号14807-96-6)可商购获得。Talc SF 15也具有抗结块剂、润滑剂和分散剂特性。无定形硅酸铝作为

200(CAS编号93763-70-3)可商购获得，其为珍珠岩。

在本公开的一些实施方案中，制剂中填充剂的量可以不同。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂的量为约1％-约85％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂的量为约5％-约80％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂的量为约10％-约75％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂的量为约15％-约70％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂的量为约20％-约65％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂的量为约25％-约60％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂的量为约30％-约55％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂的量为约35％-约50％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂的量为约40％-约45％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约29％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约28％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约27％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约26％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约24％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约22％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约20％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约18％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约16％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约14％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约12％(w/w)。在一些实施方案中，存在于制剂中的填充剂为约10％(w/w)。添加到制剂中的填充剂的量通常根据制剂中包含的莫能星的量来调整。

本公开的制剂不需要崩解剂。崩解剂主要用于制药工业中，作为通过高压压片机压紧粉末制备的片剂的组分。崩解剂通常是不溶物质。当干燥的压紧片剂或颗粒变湿时，崩解剂溶胀，并且使制剂崩解，使活性成分变得可利用。在一些实施方案中，本公开的制剂通过湿法制粒方法制备。崩解剂通常不适用于湿法制粒方法。常规崩解剂在湿法制粒方法中的掺入不是标准实践，因为崩解剂在与用于制粒的水接触时溶胀。在颗粒干燥时，崩解剂颗粒收缩，产生空隙，然后在颗粒后续水化时膨胀回到空隙中，并且不能有效地进行。此外，取决于所使用的崩解剂的类型、粒度和质量，湿法制粒方法的潮湿预混物可能变为橡胶状并且难以处理。在本公开的制剂的一些实施方案中不适合的崩解剂的非限制性清单包括：微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、溶胀膨润土粘土、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、其它改性淀粉和改性纤维素及其组合等。

本公开的制剂可以包含其它赋形剂和/或添加剂，例如染料、着色剂、填充剂、稀释剂、抗结块剂、消泡剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂和其它辅助添加剂，正如最终使用者希望的。

在本公开的一些实施方案中，制剂包含：

约20％-约60％(w/w)的莫能星；

约1％-约5％(w/w)的一种或多种表面活性剂，其选自烷基硫酸盐、月桂基硫酸钠、磺酸盐、十二烷基苯磺酸钠、羧酸盐、琥珀酸二辛酯磺酸钠、季铵盐、苯扎氯铵、烷基甜菜碱、椰油酰氨基烷基甜菜碱、聚乙二醇脱水山梨醇烷基酯、烷基多聚葡萄糖苷、聚山梨酯、烷氧化物及其组合；

约1％-约10％(w/w)的一种或多种粘合剂，其选自木质素磺酸盐、木质素磺酸钠及其组合；和

约10％-约70％(w/w)的一种或多种填充剂，其选自一水合乳糖、葡萄糖、蔗糖、糖、甘露醇、改性糖、纤维素、一水合硅酸镁、无定形硅酸铝及其组合。

在本公开的一些实施方案中，制剂包含：

约35％-约55％(w/w)的莫能星；

约1％-约5％(w/w)的烷基多聚葡萄糖苷；

约5％-约15％(w/w)的木质素磺酸钠；

约20％-约40％(w/w)的一水合硅酸镁；和

约10％-约30％(w/w)的无定形硅酸铝。

在本公开的一些实施方案中，制剂包含约43％(w/w)的莫能星、约1％(w/w)的烷基多聚葡萄糖苷、约8％(w/w)的木质素磺酸钠和约18％(w/w)的一水合硅酸镁和约27％(w/w)的无定形硅酸铝。

在一些实施方案中，残余水将存在于制剂中。在制备过程(干燥)过程中除去水后，会留下一些残留的水。在一些实施方案中，至多约2％(w/w)的水存在于制剂中。在一些实施方案中，至多约1％(w/w)的水存在于制剂中。

本公开提供了规则尺寸和形状的颗粒。如本文所使用的，术语“规则尺寸和形状”是指尺寸接近并且具有合理一致性的堆积密度的颗粒，以使得它们能够由使用者以体积精确地测定。使用者优选水可分散颗粒的体积测量是为了方便而不是必须对现场使用情况所需的量进行称重。与大多数其它制粒方法不同，本公开的湿法制粒方法在期望尺寸范围内产生一致尺寸的颗粒。平均粒度大小可通过改变制粒机配置而改变。在一些实施方案中，在约0.75-约1.75毫米的直径尺寸范围内，典型的颗粒产品回收率最小为90％。在一些实施方案中，在约0.75-约1.75毫米的直径尺寸范围内，典型的颗粒产品回收率最小为95％重量。在这些范围内，通过筛选除去少量的过大尺寸和过小尺寸的颗粒，并且返回到该方法中。本公开的颗粒的形状和表面质地也是重要的。提供的光滑纹理颗粒比粗糙的纹理角片型颗粒更容易流动，并且在运输和处理期间更耐磨损，导致更少的粉尘产生。

本公开的多种实施方案使用由以下组成的水可分散颗粒制剂：

约40％-约50％(w/w)的莫能星钠；

约1％-约5％(w/w)的烷基多聚葡萄糖苷；

约5％-约15％(w/w)的木质素磺酸钠；

约20％-约30％(w/w)的一水合硅酸镁；

约10％-约20％(w/w)的无定形硅酸铝；和

至多约2％(w/w)的水。

在一些实施方案中，莫能星钠以约43％(w/w)存在于制剂中。在一些实施方案中，烷基多聚葡萄糖苷以约1％(w/w)存在于制剂中。在一些实施方案中，木质素磺酸钠以约8％(w/w)存在于制剂中。在一些实施方案中，一水合硅酸镁以约18％(w/w)存在于制剂中。在一些实施方案中，无定形硅酸铝以约27％(w/w)存在于制剂中。在一些实施方案中，水以至多约1％(w/w)存在于制剂中。在一些实施方案中，水可分散颗粒包含规则尺寸和形状。

在一些实施方案中，本公开提供了包含分散在水或乳中的治疗有效量的本公开制剂的液体制剂。在一个实施方案中，液体是水。

本公开的制剂被设计成容易地分散在水中，使得它们可以直接或间接地(通过分配系统例如

或NutriDose)添加到动物的饮用水系统、例如槽中，或者使得它们可与水混合，并且通过灌服施用于动物。如果将制剂添加到动物的饮用水系统中，则在加入水中时，制剂容易分散，以使莫能星的基本上稳定的溶液均匀地通过水，使得动物在饮用时接受治疗有效量的莫能星。因此，本公开还提供了将本公开的制剂施用于动物的多种方法。在一些实施方案中，本公开提供了给动物提供莫能星的方法，包括将治疗有效量的本公开的制剂与液体混合并且将制剂口服施用于动物。在一些实施方案中，液体是水。在一些实施方案中，液体是乳。在一些实施方案中，动物是反刍动物。在一些实施方案中，动物是牛。在一些实施方案中，动物是母牛。

在一些实施方案中，本公开提供了给动物施用莫能星的方法，包括给动物的饮用水提供治疗有效量的本公开的制剂。在一些实施方案中，动物是反刍动物。在一些实施方案中，动物是牛。在一些实施方案中，动物是母牛。

在一些实施方案中，本公开提供了将本公开的制剂施用于动物的方法，其中施用通过配水系统进行。在一些实施方案中，动物是反刍动物。在一些实施方案中，动物是牛。在一些实施方案中，动物是母牛。

本公开还提供了多种治疗方法。在一些实施方案中，本公开提供了增加动物中的产乳效率的方法，包括给有此需要的动物施用治疗有效量的本公开的制剂。如本文所用，术语“增加产乳效率”是指每单位饲料摄取量的可销售固体的动物产量增加。在一些实施方案中，动物是反刍动物。在一些实施方案中，动物是牛。在一些实施方案中，动物是母牛。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防动物酮体症的方法，包括给有此需要的动物施用治疗有效量的本公开的制剂。“预防”是指减少患者将产生或发展本文所述的任何病理状况的可能性并且包括预防性施用。术语“预防”特别适用于对特定病理状况敏感的动物。“治疗”是指介导疾病或病症并且预防、逆转疾病的临床效果、减缓其进一步的进程或改善与疾病或病症相关的症状。在一些实施方案中，动物是反刍动物。在一些实施方案中，动物是牛。在一些实施方案中，动物是母牛。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防动物胃气胀的方法，包括给有此需要的动物施用治疗有效量的本公开的制剂。如本文所用，术语“胃气胀”是指由于瘤胃中过量气体积聚而导致的高度有害的病症。患病的动物由于在稳定的泡沫中夹带气体而不能通过打嗝排除气体。瘤胃的发泡性是胃气胀的易感因素。在一些实施方案中，动物是反刍动物。在一些实施方案中，动物是牛。在一些实施方案中，动物是母牛。

在一些实施方案中，将本公开的制剂施用于反刍动物。如本文所用，术语“反刍动物”是指具有复杂的3室或4室胃并且典型地重新咀嚼其先前吞咽的食物的偶数趾有蹄动物。反刍动物的一些非穷举实例包括牛(bovines)、绵羊(sheep)、山羊(goats)、牛(oxen)、麝牛(muskox)、美洲驼羊(llamas)、羊驼(alpacas)、红褐色美洲驼(guanicos)、鹿(deer)、野牛(bison)、羚羊(antelopes)、骆驼(camels)和长颈鹿(giraffes)。在一些实施方案中，反刍动物是牛。如本文所用，术语“牛”是指牛(cattle)、母牛(cow)、野牛(bison)、非洲水牛(African buffalo)、水牛(water buffalo)、牦牛(yak)和羚羊(antelope)等。在一些实施方案中，动物是母牛。在一些实施方案中，反刍动物是山羊。

在一些实施方案中，本公开提供了用于疗法的制剂。在一些实施方案中，本公开提供了用于给动物提供莫能星的制剂，包括将治疗有效量的制剂与液体混合并且将制剂口服施用于动物。在一些实施方案中，液体是水或乳。在一些实施方案中，本公开提供了用于给动物施用莫能星的制剂，包括给动物的饮用水提供治疗有效量的制剂。在一些实施方案中，本公开提供了用于增加动物中的产乳效率的制剂，包括给有此需要的动物施用治疗有效量的制剂。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防动物酮体症的制剂，包括给有此需要的动物施用治疗有效量的制剂。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防动物中的胃气胀的制剂，包括给有此需要的动物施用治疗有效量的制剂。在一些实施方案中，动物是反刍动物。在一些实施方案中，动物是母牛。在一些实施方案中，施用通过配水系统进行。

在一些实施方案中，本公开提供了制剂在制备用于给动物提供莫能星的制剂的药物中的用途，包括将治疗有效量的制剂与液体混合并且将制剂口服施用于动物。在一些实施方案中，液体是水或乳。在一些实施方案中，本公开提供了制剂在制备用于给动物施用莫能星的药物中的用途，包括给动物的饮用水提供治疗有效量的制剂。在一些实施方案中，本公开提供了制剂在制备用于增加动物中的产乳效率的药物中的用途，包括给有此需要的动物施用治疗有效量的制剂。在一些实施方案中，本公开提供了制剂在制备用于治疗或预防动物酮体症的药物中的用途，包括给有此需要的动物施用治疗有效量的制剂。在一些实施方案中，本公开提供了制剂在制备用于治疗或预防动物的胃气胀的药物中的用途，包括给有此需要的动物施用治疗有效量的制剂。在一些实施方案中，动物是反刍动物。在一些实施方案中，动物是母牛。在一些实施方案中，施用通过配水系统进行。

正如本领域普通技术人员将要理解的，动物将随意饮用经处理的水，但预期它们将基于动物每天通常饮用的平均水量基本上接受治疗有效量的莫能星。因此，重要的是，莫能星在饮用水中并且以可接受的浓度保持基本上稳定的溶液。另外重要的是，莫能星保持通过身体均匀分散饮用水足够长的时间期限以提供安全和实用的治疗形式。

本公开还提供了制备水可分散的莫能星颗粒的方法。本公开的方法产生具有规则尺寸和形状的颗粒的高单程回收率。如本文所用，短语“高单程回收率”是指在本公开的方法中仅需要混合产物(即莫能菌+赋形剂)的单一制粒步骤，至少为约90％，并且更优选至少为约95％重量的颗粒在期望的尺寸范围内。通过本公开的方法制备的水可分散颗粒具有如此高的质量，除了单一必需制粒步骤之外，颗粒也无需经历任何制粒步骤。在一些实施方案中，通过本公开的方法制备的颗粒的最少90％在0.75-1.75毫米的尺寸范围内，并且最多10％的颗粒尺寸过大和尺寸过小，其可通过过筛除去并返回到制粒方法中。

在一些实施方案中，存在两个预处理步骤—研磨步骤和混合步骤—以及一个制粒处理步骤。

预处理研磨步骤包括将莫能星研磨成期望的粒度。我们已经发现，为了制备具有适合的流动性、脆碎度、分散性和再悬浮性特征的水可分散颗粒制剂，莫能星的粒度是重要的。研磨步骤可以使用湿磨或干磨方法进行。适合于本公开的湿法研磨方法的实例是玻珠研磨。适合于本公开的干磨方法包括空气研磨(air milling)、空气喷射研磨、微粉化和流体能量研磨等。可以预期，根据本公开可以使用任何适合的方式将干或湿研磨的莫能星研磨至期望的粒度。

一旦将莫能星被研磨成期望的粒度，则可将作为中间产物(例如研磨后产物)的研磨产物用于随后在另外地点的混合。在一些实施方案中，研磨的莫能星应在研磨后与所有赋形剂混合。在一些实施方案中，这通过将每种组分的小部分交替并且依次加入到混合容器中来进行，并且混合，直至产生均匀的混合物。混合时间将取决于批次大小而不同。约45kg的批次大小需要混合至少5分钟。间断式带形混合机是适合于本公开的混合设备的实例。

一旦已经混合制剂的组分，则将混合的产物制粒。制粒步骤可以仅使用湿法制粒方法进行。湿法制粒是优选的，因为已经发现在所得到的水可分散颗粒的期望特性(即颗粒尺寸分布、颗粒的强度和脆碎度、水分散性能和活性成分的稳定性，颗粒形式和分散在水中时)方面产生最成功的制剂。适合于本公开的湿法制粒方法的实例包括锅和鼓制粒方法、挤出和喷雾干燥等。本公开涵盖了任何类型的湿法制粒方法。Jackson&Crockett 4号制粒机是适合于本公开的湿法制粒设备的实例。干法制粒方法不适合本公开。使用高压干式压紧导致产生稠密的饼状物并将致密的饼状物以机械方式打碎，导致产生随机尺寸和形状的角形碎片。

一旦细粉末通过湿式制粒机形成颗粒，则可以进行任选的筛分步骤去除较大的颗粒，并且确保所得的颗粒具有一致的尺寸。然后可以将较大的颗粒返回到制粒机再次进行处理。振动筛是适合于本公开的过筛设备的实例。

本公开的多种实施方案应用制备本公开制剂的方法，包括使用表面活性剂、粘合剂和填充剂将莫能星制粒，以使用湿法制粒方法形成颗粒，其中在制粒前，将莫能星研磨至小于约30微米的平均粒径。在一些实施方案中，湿法制粒方法是低压湿法制粒方法。在一些实施方案中，该方法还包括过筛颗粒。在一些实施方案中，过筛步骤是干法。在一些实施方案中，过筛步骤是湿法。在一些实施方案中，在制粒前通过湿法研磨方法研磨莫能星。在一些实施方案中，在制粒前通过干研磨方法研磨莫能星。在一些实施方案中，莫能星具有约1-约25微米的平均粒径，并且约80％的莫能星颗粒不超过约20微米。在一些实施方案中，莫能星具有约5-约20微米的平均粒径。在一些实施方案中，莫能星具有约10-约15微米的平均粒径。在一些实施方案中，研磨的莫能星具有约8-约12微米的平均粒径。在一些实施方案中，水可分散颗粒包括规则尺寸和形状。

现在描述本公开制剂的非限制性实施例，并且每个这些实施例中的制剂可以通过上文所述的方法制备。

实施例1

*在该批次中制粒水用作制粒助剂/介质，28.0份制粒水/100份(PPH)。

实施例2

*在该批次中制粒水用作制粒助剂/介质，27.5份制粒水/100份(PPH)。

实施例3

实施例4

*在该批次中制粒水用作制粒助剂/介质，29.5份制粒水/100份(PPH)。

实施例5

*在该批次中制粒水用作制粒助剂/介质，32.0份制粒水/100份(PPH)。

实施例6

上述实施例制剂适合于添加到待处理的动物的饮用水系统中，或者它们可以与水或乳混合，得到灌服制剂。

研究1：相容性

可以进行研究以试验实施例1的制剂与经常加入到乳牛饮用水中的多种材料的相容性。可以试验的材料包括七水合硫酸锌、六水合氯化镁、五水合硫酸铜和Bloatenz Plus。这些研究说明了实施例1的制剂表现出与所有盐和Bloatenz Plus的期望的相容性。没有一种混合物显示任何絮凝、过度沉淀或其它不良反应的迹象表明了相容性。在试验的初始阶段，氯化镁溶液似乎对颗粒和分散的颗粒提供了一定的浮力。

研究2：方法开发

通过实验室“Grantrol”制粒机制备实施例1制剂的1.3kg实验室批次，用于短期(2个月)稳定性研究和相容性试验程序。Grantrol制粒方法是这样一种方法，通过该方法，如果适合，连续进料制粒机用于在单程过程中将工业级活性成分、表面活性剂或其它成分的直接水湿混合物转化成一致尺寸和密度的颗粒。

将Ultrazine NA和

PG 8107以按照表1所列比例与用于制粒的部分水应用于溶液中。

表1

将干成分混合，并且将表面活性剂溶液以33.33g/100g干成分的比例加入并且充分混合。将水增量加入并且混合，直到形成适当稠度的潮湿均匀着色的预混物。使潮湿预混物通过制粒机两次进行应力处理。水量在第一次通过时基本上恰好，但在第二次通过时有限地过多。它以较快的速度制粒。挤出物是粘性的并且充分打碎。将湿颗粒在45℃干燥并且通过0.750mm和1.7mm的筛网进行过筛。几乎不产生过大的或过细的，通常小于约5％，并且更优选小于约4.6％重量。损耗后回收1.24kg用于制粒机和过筛。在20℃分散的时间为65秒，这在规格范围内，并且悬浮液的视觉质量极佳。结果如表2中所示。

表2

制备5kg批次的实施例1的制剂以便在进行到更大规模的批次之前试验制备方法。通过将所有的Ultrazine NA溶解在大部分制粒水中形成的粘稠液体可能无法通过中试工厂搅拌器液体递送系统的优选喷嘴有效地喷雾。每100kg干预混物只允许3kg附加水不能提供足够的灵活性来调节商业过程中的水水平，正如可能需要补偿粉末原料的粒度和吸收容量以及环境条件(温度和湿度)的变化。

可以制备45kg实施例6的制剂的试验批次。例如，所有原料都按表3的规定进行预称重。接下来，将1.00kg蒸馏水(环境)和

PG 8107加入到洁净的20L桶中。使用具有叶片的机械搅拌器，分散

PG 8107。然后，如表3中指定的，将

200、Ultrazine NA、滑石粉Superfine 15和研磨的莫能星钠加入间断式带形混合机中。接下来，启动间断式带形混合机并且混合约5分钟。在混合的同时，将1.80kg的

PG8107溶液通过喷嘴泵入间断式带形混合机。接下来，将

PG 8107溶液容器、管线和喷嘴用约9kg蒸馏水冲洗入间断式带形混合机，同时混合。如有必要，可加入额外的蒸馏水。继续混合成分，直到得到均匀的混合物。混合完成后，将潮湿预混物转移到混合机传输装置上。接下来，在制粒机中装入预混物，将预混物通过制粒机和调节器/压紧器，并且将预混物放入干燥器容器中。然后，将干燥器容器放入流化床干燥器中，并且将预混物在50℃干燥，直到出口温度达到50℃。干燥完成后，将干燥器和振动插座(shake sock)关闭，除去干燥台车，并且检查颗粒是否存在灰尘。接下来，将容器从干燥器中取出并且将其转到容器排出进料斗周围。进料斗完全排放到储料斗中。开始过筛，并且将产物装入20L桶中，直到进料斗为空。

表3

从该试验批次中可以得出以下结论。产物通过Jackson&Crockett 4号制粒机充分颗粒化，没有发生聚集。这表明Ultrazine的量在8.5％(w/w)，并且使用的水量是可接受的。然而，在调节器中形成少量聚集物表明使用稍过多的水。如果在调节器中的停留时间减少，则其形成可以得到补偿。在流化床干燥器上设置3.5显然是可接受的，并且不会造成过多的粉尘形成。混合的潮湿预混物中的莫能星均匀性被认为是可接受的，表明带式混合机能够在制粒之前产生均匀的混合。最终干燥产物中的莫能星均匀性被认为是可接受的，表明在带形混合机之后发生的处理对均匀性没有负面影响。所使用的振动筛筛尺寸显然适合于去除灰尘和聚集物而不损耗良好的产物。建议对于45kg批次，水量应当减少约300g。

研究3：稳定性

进行加速稳定性试验以确定包含约43％(w/w)活性成分莫能星的本公开的水可分散的莫能星颗粒制剂的可接受贮存期限。将实施例1中所述制剂的1.3kg实验室批次置于60天54℃的加速稳定性研究中。设计该研究来试验稳定制剂在极端条件下的情形。所有结果符合初步稳定性规定或目标，表明该制剂是稳定的，并且可以在较不极端的条件下存放更长时间期限。结果如表4中所示。

推定通过商业化方式制备的产品具有400mg/g莫能星钠的起始含量，结果表明，在贮存期限结束时，产品仍将处于初步稳定性规定范围内，因为减少量小于0天结果的15％(即在0天的85-115％内)。上述推定在于在54℃时60天相当于在30℃时36个月。

表4

将实施例1中所述制剂的45kg试验批次放置在14天54℃的加速稳定性研究中。所有结果均符合初步稳定性规定或目标，并且与上述60天研究相差无几。结果如表5中所示。

表5

Claims

1.水可分散颗粒制剂，其包含

约40％-约50％(w/w)的莫能星钠；

约1％-约5％(w/w)的烷基多聚葡萄糖苷；

约5％-约15％(w/w)的木质素磺酸钠；

约20％-约30％(w/w)的一水合硅酸镁；

约10％-约20％(w/w)的无定形硅酸铝，和

至多约2％(w/w)的水；其中该制剂不含崩解剂；

其中所述水可分散颗粒制剂是通过包含湿法制粒的方法制备的；

其中在制粒之前将莫能星钠进行研磨处理。

2.权利要求1的制剂，其包含约43％(w/w)的莫能星钠、约1％(w/w)的烷基多聚葡萄糖苷、约8％(w/w)的木质素磺酸钠和约18％(w/w)的一水合硅酸镁和约27％(w/w)的无定形硅酸铝。

3.权利要求1或2的制剂，其用于制备用于增加动物的产乳效率的药物。

4.权利要求1或2的制剂，其用于制备用于治疗或预防动物中的酮体症的药物。

5.权利要求1或2的制剂，其用于制备用于治疗或预防动物中的胃气胀的药物。

6.权利要求1或2的制剂在制备用于增加动物的产乳效率的药物中的用途。

7.权利要求1或2的制剂在制备用于治疗或预防动物中的酮体症的药物中的用途。

8.权利要求1或2的制剂在制备用于治疗或预防动物中的胃气胀的药物中的用途。

9.权利要求6-8任一项的用途，其中所述药物用于在动物的饮用水中施用于动物。