CN107510846A - 植物大麻素大麻二酚（cbd）与标准抗癫痫药物（saed）组合在治疗癫痫中的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及植物大麻素大麻二酚(CBD)与标准抗癫痫药物(SAED)组合在治疗癫痫中的用途。本发明涉及大麻二酚(CBD)以高于300mg/天的剂量与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)组合用于治疗癫痫的用途。所述SAED优选地是·改变低阈值或瞬时神经元钙电流，或·减少高频神经元放电和钠依赖性动作电位并增强GABA作用的SAED。优选的SAED是乙琥胺和丙戊酸盐。

Description

植物大麻素大麻二酚(CBD)与标准抗癫痫药物(SAED)组合在 治疗癫痫中的用途
本申请是申请日为2012年1月3日，申请号为201280004572.6，发明名称为“植物大麻素大麻二酚(CBD)与标准抗癫痫药物(SAED)组合在治疗癫痫中的用途”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及植物大麻素(phytocannabinoid)大麻二酚(CBD)与标准抗癫痫药物(SAED)组合的用途。优选地，CBD与具有通过钠或钙通道作用的作用机理的SAED组合使用，更优选地以下SAED，其：
·改变低阈值或瞬时神经元钙电流，以乙琥胺为例；或
·减少高频神经元放电和钠依赖性动作电位并可另外增强GABA作用，以丙戊酸盐(valproate)为例。
背景技术
癫痫是一种呈现宽范围病症的慢性神经紊乱，影响世界范围内约5000万人(Sander,2003)。对身体内的‘内源性大麻素’系统的了解的进步已导致基于大麻的药物可能具有治疗中枢神经系统过度兴奋的这种紊乱的潜力的建议(Mackie,2006，Wingerchuk,2004，Alger,2006)。
已将大麻归为致惊厥(Brust等人,1992)及抗惊厥两方面的效果。因此，大麻二酚是代表一个未被人所知的治疗抗惊厥剂或，相反地，是大麻的消遣和药用的使用者的潜在的风险因素还有待确定(Ferdinand等人,2005)。
1975年，Consroe等描述了标准的治疗(苯巴比妥和苯妥英)没有控制住癫痫发作的青年的病例。当他在社交中开始抽大麻时，他没有癫痫发作。然而，当他仅吃大麻时，癫痫发作复发。他们推断‘大麻在人癫痫中可能具有抗惊厥的效果’。
Ng(1990)的一项研究涉及在他们首次癫痫发作后已住院的308名癫痫患者的较大的群体。将他们与还没有癫痫发作的294名患者的对照群体相比，并发现使用大麻似乎减少癫痫发作的可能性。然而这项研究被医学研究所(Institute of Medicine)的报告(1999)批评，声称它是“无说服力的”，因为“该研究没有包括在住院之前的健康状况测量且他们健康状况的差异可能已经影响了他们的药物使用”而不是反过来。
三个对照实验已经研究了大麻二酚的抗癫痫潜力。在每一个中，大麻二酚以口服方式被给予全身性大发作或局灶性癫痫发作患者。
Cunha等(1980)报道了16名对常规药物治疗症状没有改善的大发作患者的一项研究。他们接受他们的常规药物治疗和200-300mg的大麻二酚或安慰剂。在接受CBD的患者中，3名显示完全的改善、2名部分的、2名较小的，但是1名保持不变。唯一的不利作用是轻度镇静。在接受安慰剂的患者中，1名改善且7名保持不变。
Ames(1986)报道了在标准抗癫痫药物之外，每天给予12名癫痫患者200-300mg大麻二酚的不够成功的研究。在癫痫发作频率上似乎没有显著改善。
Trembly等(1990)在每天被给予900-1200mg的大麻二酚的单一的患者身上执行开放的实验，持续10个月。此单一患者的癫痫发作频率显著减少。
除了表明CBD可能是有益的公开文献之外，有一份报道(Davis&Ramsey)，对5名教养院儿童施用四氢大麻酚(THC)，他们对他们的标准治疗(苯巴比妥和苯妥英)没有响应。一名变得彻底无癫痫发作，一名变得几乎完全没有癫痫发作，且另外三名没比之前更糟。
在WO 2006/054057中，表明大麻素四氢次大麻酚(Tetrahydrocannabivarin，THCV)可能起抗癫痫的作用，此事由Thomas等2005证实。
另外，WO 2009/007697描述了THCV和CBD药物制剂。表明此制剂在许多不同类型的疾病包括癫痫中有用。
然而，存在多于四十种可识别的癫痫综合征类型，部分归因于患者之间癫痫发作敏感性的不同(McCormick和Contreras,2001,Lutz,2004)，且挑战是找到有效的抗这些不同类型的药物。
神经元活动是正常的大脑功能的先决条件。然而，扰乱神经元活动的兴奋—抑制平衡可诱导癫痫发作。这些癫痫发作可被分成两个基本类别：
a.局部的，和
b.全身性癫痫发作。
局部癫痫发作起源于特定的大脑区域且保持局部的—最常见的是颞叶(包括海马)，而全身性癫痫发作作为局部癫痫发作的继发普遍化出现于整个前脑(McCormick和Contreras,2001,Lutz,2004)。直到国际抗癫痫联盟(International League AgainstEpilepsy)于1969年出版了癫痫发作的分类方案，局部和全身性癫痫发作分类的这一概念才变成惯例(Merlis,1970，Gastaut,1970，Dreifuss等人,1981)。
国际抗癫痫联盟进一步分类局部癫痫发作，基于意识状态的存在或损害将它们分成单纯的和复杂的(Dreifuss等人,1981)。
联盟还将全身性癫痫发作分类为很多种临床癫痫发作类型，其中的一些例子在下面概述：
失神癫痫发作经常发生，具有突然发病和中断正在进行的活动。另外，语言变慢或受阻且癫痫发作持续仅几秒钟(Dreifuss等人,1981)。
强直阵挛性癫痫发作，通常称为“大发作”，是最经常遇到的全身性癫痫发作(Dreifuss等人,1981)。这个全身性癫痫发作类型具有两个阶段：强直性肌肉收缩，随后改变为阵挛性抽搐运动阶段。患者在整个癫痫发作期间且后期持续可变的时间段保持昏迷。
失张力癫痫发作，称为“跌倒发作”，是身体内特定肌肉、肌群或所有肌肉的肌力突发丧失的结果(Dreifuss等人,1981)。
癫痫发作的发病可危及生命，且患者还经历长期的健康隐患(Lutz,2004)。这些隐患可有多种形式：
·精神健康问题(例如，阻止在儿童时期的正常的谷氨酸能突触发育)；
·认知缺陷(例如，海马中神经元回路学习和储存记忆的能力减退)；和
·形态学改变(例如，兴奋性中毒引起的中生颞叶癫痫患者海马的CA1和CA3区选择性神经元丧失)(Swann,2004，Avoli等人,2005)。
值得注意的是癫痫还极大影响患者的生活方式—潜在地生活在癫痫发作的大发作导致的间接伤害(例如头部伤害)的恐惧中，或没有执行日常事务的能力或没有开车的能力，除非有漫长的无癫痫发作期(Fisher等人,2000)。
目前存在许多可用的不同的标准抗癫痫药物，包括：乙酰唑胺、卡马西平、氧异安定、氯硝西泮、乙琥胺、醋酸艾司利卡西平、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑痫酮、卢非酰胺、丙戊酸钠、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、和唑尼沙胺。
这些药中的一些的作用模式是清楚的且其他的是未知的。一些作用模式列在下面的表1中：(改编自：Schachter SC.Treatment of seizures.于:Schachter SC,SchomerDL,编著.The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy.San Diego,CA:Academic Press；1997.p.61-74中)
表1.
三个充分建立的且广泛使用的体内癫痫模型是：
·戊四唑诱导(PTZ)的全身性癫痫发作模型(Obay等人,2007，Rauca等人,2004)；
·匹罗卡品诱导的颞叶(即海马)癫痫发作模型(Pereira等人,2007)；和
·青霉素诱导的局部癫痫发作模型(Bostanci和Bagirici,2006)。
这些提供了对于在人类的治疗性研究必要的一系列癫痫发作和癫痫模型。
申请WO 02/064109描述了使用大麻素THC和CBD的药物制剂。该申请继续陈述这些大麻素的丙基类似物也可用于制剂中。自从撰写该申请以来，已经显示THCV以与THC非常不同的方式起作用，且因此大麻素的丙基类似物以与它们的戊基对应物相似的方式起作用的假设现在是无效的。
申请GB0911580.9描述了THCV用于治疗全身性癫痫发作中的用途，还描述了大麻素CBD和THCV组合的用途。
发明内容
本发明的一个目的是鉴定将在SAED的使用中增加或另外提供益处的新的药物组合。组合的使用可允许使用比常规的剂量更低的SAED剂量。
根据本发明的第一个方面，提供了大麻二酚(CBD)以高于300mg/天的剂量与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)组合，用于治疗癫痫。
通过钠或钙通道作用的SAED可以以下药物为例，其：
·改变低阈值或瞬时神经元钙电流，诸如乙琥胺；或
·减少高频神经元放电和钠依赖性动作电位(且可另外增强GABA作用)，诸如丙戊酸盐；
相比之下，当用匹鲁卡品模型检测时，(仅)增强GABA能的抑制(而不是通过钠或钙通道作用)的SAED，诸如苯巴比妥，与CBD组合表现为不提供益处。因此，CBD与诸如乙琥胺和丙戊酸盐(具有确定的且包括钙和钠通道的不同的作用机制的SAED)一起的选择性益处是无法预期的。
根据本发明的第二个方面，提供了大麻二酚(CBD)以高于300mg/天的剂量与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)组合在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
根据本发明的第三个方面，提供了一种用于治疗癫痫的方法，包括对需要其的受治疗者施用以高于300mg/天的剂量的大麻二酚(CBD)与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)的组合。
根据本发明的第四个方面，提供了组合产品，包括以高于300mg/天的剂量的大麻二酚(CBD)、和通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)。
各自的药物可与组合中采用的说明书一起分别包装，或可被制备作为单一使用产品。
优选地，所述通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物取自以下组成的组：乙琥胺和丙戊酸盐。
优选地，待治疗的癫痫的类型是全身性癫痫发作或颞叶癫痫发作。
所述组合在以下一个或多个中可被证明是有益的：
a.减少强直阵挛性癫痫发作的发生率；
b.增加患者无癫痫发作的时间量；
c.增加到癫痫发作开始的潜伏期；
d.减少癫痫发作的总持续时间；和
e.降低癫痫发作的严重程度和死亡率。
因此，所述组合尤其特别适用于治疗通常被认为是现有药物难治的病症。所述组合将还表现为允许使用比使用仅SAED时将被使用的剂量低的SAED的剂量。
在一个实施方案中，CBD与一种或多种治疗上有效的其他植物大麻素一起使用。
优选地，所述一种或多种治疗上有效的其他植物大麻素是THCV和/或CBDV。
在一个实施方案中，CBD是以分离的形式。
在另外的实施方案中，CBD是以植物性药品的形式。
本发明提供以下项目：
1)大麻二酚(CBD)以高于300mg/天的剂量与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)组合，用于治疗癫痫。
2)大麻二酚(CBD)以高于300mg/天的剂量与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)组合在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
3)根据项目1)或项目2)所述的用途，其中所述SAED是以下药物，所述药物：
·改变低阈值或瞬时神经元钙电流，或
·减少高频神经元放电和钠依赖性动作电位并增强GABA作用。
4)根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述SAED选自以下组成的组：乙琥胺和丙戊酸盐。
5)根据前述项目中任一项所述的用途，其中待治疗的癫痫类型是全身性癫痫发作或颞叶癫痫发作。
6)根据前述项目中任一项所述的用途，其中待治疗的癫痫类型是现有药物难治的。
7)根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述CBD与一种或多种其它治疗上有效的植物大麻素一起使用。
8)根据项目7)所述的用途，其中所述一种或多种其它治疗上有效的植物大麻素是THCV和/或CBDV。
9)根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述CBD是分离的植物大麻素。
10)根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述CBD是以植物性药品的形式。
11)一种用于治疗癫痫的方法，所述方法包括对需要其的受治疗者施用以高于300mg/天的剂量的大麻二酚(CBD)与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)的组合。
12)一种组合产品，包括以高于300mg/天的剂量的大麻二酚(CBD)、和通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)。
附图说明
仅通过举例的方式，本发明的一些实施方案参考附图在下文中描述，其中：
图1A-C显示100mg/kg的CBD与丙戊酸盐组合对PTZ诱导的癫痫发作的作用；
图2A-C显示CBD和丙戊酸盐对PTZ诱导的癫痫发作的潜伏期、持续时间及严重程度的作用；
图3A-C显示100mg/kg的CBD与乙琥胺对PTZ诱导的癫痫发作的作用；
图4A-C显示100mg/kg的CBD与丙戊酸盐组合对匹鲁卡品诱导的癫痫发作的形成的抗惊厥作用；和
图5A-C显示100mg/kg的CBD与丙戊酸盐组合对匹鲁卡品诱导的癫痫发作的形成和死亡发生率的作用。
图1的图例：A：带有(黑条)和不带有100mg/kg的CBD(白条)的％死亡率。B：带有(黑条)和不带有100mg/kg的CBD(白条)的％无癫痫发作。C：带有(黑条)和不带有100mg/kg的CBD(白条)，形成的最严重的(强直阵挛性)癫痫发作的动物的％。
图2的图例：A：到癫痫发作开始的潜伏期；B：存活的那些动物的癫痫发作活动的持续时间；C：癫痫发作严重程度的中值。
图3的图例：A：不带有(黑色)或带有(灰色空白)100mg/kg CBD的不同剂量的乙琥胺下到癫痫发作开始的潜伏期。B：癫痫发作严重程度。C：死亡率百分数，图解如A中的。
图4的图例：到开始的平均潜伏期(A)、双侧癫痫发作(B)及强直阵挛性癫痫发作(C)的形成。
图5的图例：A：每一个剂量组中呈现完全形成强直阵挛性癫痫发作的动物的比例(％)。B：每一个剂量组中死亡的动物的比例(％)。C：每一个剂量组中无癫痫发作的动物的比例(％)。
具体实施方式
以下的实施例描述了在两个不同癫痫模型，即PTZ诱导的癫痫发作模型和匹鲁卡品诱导的癫痫发作模型中，分离的CBD与标准抗癫痫药物(SAED)组合的用途。用于这些实施例的SAED是乙琥胺、丙戊酸盐及苯巴比妥(仅用于匹罗卡品模型)。重要的是注意到，存在许多可用的不同的SAED，且选择用于这些实验的药物提供了植物大麻素CBD如何能够与用于治疗癫痫的不同类别的药物组合起作用的总体概述。
实施例1
植物大麻素CBD和标准抗癫痫药物(SAED)的组合在癫痫的PTZ模型中的用途
方法：
动物：
雄性Wistar大鼠(P24-29；75-110g)被用于评价植物大麻素CBD与SAED组合在全身性癫痫发作的PTZ模型中的效果。在实验之前，使动物习惯于测试环境、笼子、注射方案及处理。将动物放置在处于21℃、12小时光：暗周期(0900开灯)、50％湿度的房间中，自由摄入食物和水。
人体等效剂量(HED)可使用以下的公式评价：
HED＝动物剂量(mg/kg)乘以动物Km/人Km
大鼠的Km是6且人的Km是37。
因此，对于约60Kg的人，大鼠中100mg/Kg的剂量将等同于约1000mg的人的剂量。基于CBD剂量递增研究，设想了高于300mg/天的人的剂量，以100mg的间隔达到400mg/天(即达到500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300和1400mg)，至高达2000mg/天(实施例2)。
实验设置：
将五个6L的带有盖子的彼此之间有分隔物的Perspex罐子放置在单个实验台上。在分隔物上安装闭路电视(CCTV)摄像机以观察大鼠的行为。通过Brooktree数字捕捉卡(Bluecherry，USA)经BNC导线连接Sony Topica CCD相机(Bluecherry，USA)至低噪音的PC。使用Zoneminder(http://www.zoneminder.com)软件以监测大鼠、开始和结束记录及管理视频文件。为了使用The Observer(Noldus Technologies)进一步脱机分析，使用内部Linux脚本编码视频文件为合适的格式。
PTZ模型：
使用一系列PTZ剂量(50-100mg/kg体重)以确定诱导癫痫发作的最佳剂量(数据未显示)。结果，使用80mg/kg的剂量的腹腔注射(IP；储存溶液50mg/ml于0.9％盐水中)以筛选CBD/SAED的组合。
实验方法：
在测试的当天，分离的CBD以100mg/kg的剂量经腹腔(i.p.)注射，被注射匹配体积的大麻素媒介物(2:1:17乙醇：Cremophor：0.9％w/v NaCl溶液)的并行进行的动物用作阴性对照组。随后观察动物1小时，在观察时间之后它们接受80mg/kg PTZ的IP注射。阴性媒介物对照与大麻素给药受治疗者同时被执行。在接受PTZ剂量之后，观察动物并录像以确定癫痫发作的严重程度和几种癫痫发作行为类型的潜伏期(见下面的体内分析)。在最后一次发作癫痫病征之后拍摄动物半小时，且随后送回它们的笼子。
体内分析：
在实验过程中观察动物，但是所有的分析使用观察行为分析软件(The Observerbehavioural analysis software,Noldus,Netherlands)对记录的视频文件离线执行。使用癫痫发作严重程度评分系统以确定受治疗者经历的癫痫发作等级(Pohl&Mares,1987)。详述所有动物的所有癫痫发作病征。
表1.1 癫痫发作严重程度评分等级，改编自Pohl&Mares,1987。
从PTZ注射至癫痫发作形成的特定指征(indicator)的潜伏期：
记录了从PTZ注射至首次肌阵挛抽搐(FMJ；分数为1)及至动物达到“具有强直成分和身体扭曲的前肢阵挛”(分数为3.5)的潜伏期(以秒计)。FMJ是癫痫发作活动开始的指征，同时>90％的动物发展的分数为3.5，且因此是更严重癫痫发作形成的好的标志物。数据以实验组内的平均值±S.E.M.表示。
最大癫痫发作严重程度：
基于下面评分等级，对于每一个实验组将其以中值给出。
死亡百分数：
由于PTZ诱导的癫痫发作导致的实验组内的动物死亡的百分数。注意形成强直阵挛性癫痫发作(分数为4和5)的大多数动物因此死亡，且分数为6(死亡)自动表示动物也经历了强直阵挛性癫痫发作。
癫痫发作持续时间：
从首次癫痫发作病征(典型地FMJ)至最后一次癫痫发作病征或，在受治疗者死亡情况下，死亡时间的时间(以秒计)—分为存活动物和未存活动物。对于每一个实验组将其以平均值±S.E.M.给出。
统计：
对于潜伏期和严重程度的量度，对测试组执行单因素方差分析(ANOVA)以检测CBD和SAED的总的组合效果(p≤0.05认为显著)。
对显著性ANOVA结果进行事后检验以检测媒介物组和药物组的差异(Tukey’s检验，p≤0.05认为显著)。
结果：
从图1可以看出，向SAED丙戊酸盐添加CBD对降低死亡百分数和强直阵挛性癫痫发作的发生率具有作用。还显示，CBD和较高剂量的丙戊酸盐组合在增加动物无癫痫发作的时间量方面是更有效的。
图2说明，CBD和丙戊酸盐的组合能够增加所有剂量范围的到癫痫发作开始的潜伏期，另外，其减少了总的癫痫发作持续时间。
图3显示的数据说明，CBD和SAED乙琥胺的组合对降低癫痫发作的严重程度和死亡率也有效。其在较高剂量的乙琥胺下也能够增加到癫痫发作开始的潜伏期。
结论：
在本实施例中阐明的数据清楚地显示，当治疗全身性癫痫发作时，CBD和具有包括钠或钙通道的作用机制的SAED的组合是有价值的。
实施例2
植物大麻素CBD与标准抗癫痫药物(SAED)组合在匹罗卡品(颞叶)癫痫模型中的用途
方法：
分离的CBD在标准的媒介物(1:1:18乙醇：Cremophor：0.9％w/v NaCl)中以50、100和200mg/kg的剂量经腹腔内(IP)注射，与只接受匹配体积的媒介物的动物并行进行。15分钟之后施用甲基东莨菪碱(1mg/kg；以减少匹鲁卡品的外周毒蕈碱作用)，随后在45分钟之后施用匹鲁卡品(380mg/kg,IP)。
结果：
图4说明CBD和丙戊酸盐的组合在匹罗卡品癫痫模型中的抗惊厥作用。这些数据显示，CBD和丙戊酸盐的组合能够增加到癫痫发作开始的潜伏期。
从图5中说明的数据可以看出，除了增加到癫痫发作开始的潜伏期，CBD和丙戊酸盐的组合能够减少死亡率和强直阵挛性癫痫发作的百分数。
以下表2.1更详细地描述了数据。
表2.1 CBD和丙戊酸盐在匹罗卡品癫痫模型中的抗惊厥作用
图解：#＝p<0.01；*＝p<0.05；**＝p<0.01
以上表格清楚地显示了使用这两种化合物的组合的一些优势。
以下的表2.2描述了在匹罗卡品癫痫模型中使用植物大麻素CBD和又另一种SAED苯巴比妥组合的作用。
表2.2 CBD和苯巴比妥对匹罗卡品癫痫模型的作用
与丙戊酸盐的组合数据不同，这个结果说明组合的选择特性可能归因于这些SAED的不同的作用机制。
总的结论：
在上述实施例中说明的数据显示，CBD与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物的组合可有益于治疗不同类型的癫痫。这个发现对于许多病症是现有药物难治的癫痫患者具有重大意义。

Claims (10)

1.大麻二酚(CBD)以高于300mg/天的剂量与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)组合，用于治疗癫痫。
2.大麻二酚(CBD)以高于300mg/天的剂量与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物(SAED)组合在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述SAED是以下药物，所述药物：
·改变低阈值或瞬时神经元钙电流，或
·减少高频神经元放电和钠依赖性动作电位并增强GABA作用。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述SAED选自以下组成的组：乙琥胺和丙戊酸盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中待治疗的癫痫类型是全身性癫痫发作或颞叶癫痫发作。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中待治疗的癫痫类型是现有药物难治的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述CBD与一种或多种其它治疗上有效的植物大麻素一起使用。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述一种或多种其它治疗上有效的植物大麻素是THCV和/或CBDV。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述CBD是分离的植物大麻素。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述CBD是以植物性药品的形式。
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