CN107496425A - 阿伐那非(Avanafil)在制备慢性阻塞性肺疾病药物中的应用及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)药物中的应用属于生物医药的技术领域,该化合物是阿伐那非(Avanafil),结构式如下:并提供了含有所述的阿伐那非化合物作为活性成分和药学上可以接受的载体组成的药物组合物,在治疗慢性阻塞性肺疾病药物制备中的应用。本发明人通过实验发现阿伐那非的药效成分明确可控,疗效显著,能有效降低肺泡灌洗液和肺组织中IL‑8、TNF‑α水平,缓解慢性阻塞性肺疾病的症状。因此阿伐那非作为治疗慢性阻塞性肺疾病药物具有重要的临床意义和应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及阿伐那非用于制备慢性阻塞性肺疾病药物中的应用,以及阿伐那非或其药学可接受的盐作为活性成分与药用载体制成的药物组合物。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种与烟雾损害有关的慢性气道炎症性疾病,以气流受限,且不完全可逆为特征的高发病率疾病。在我国属常见及多发疾病,死亡率较高,据世界卫生组织研究表明,至2020年COPD将成为世界疾病经济负担的首位。COPD患者由于长期气道阻塞造成肺泡缺氧及二氧化碳的滞留,促进肺血管收缩,从而引起肺动脉压升高,增加右心负担,最终导致右心肥厚、扩大,形成肺源性心脏病。此外,细胞因子导致气道炎症为COPD发病的重要机制之一,研究表明白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)是慢COPD主要的致病细胞因子。
研究显示,吸烟者呼吸道症状和肺功能异常概率更高,其发病机制是烟雾等慢性刺激作用于气道,引发一系列炎症反应,最终导致气道壁受损和肺组织破坏,形成肺气肿。吸入有害物质后,炎症细胞、细胞因子和炎症介质三者在损伤和修复过程中会出现失衡:炎症细胞会大量聚集在气道和肺泡细胞内,不同部位的肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞数量增多,从而激活炎症细胞,释放出多种介质,如IL-8、TNF-α等,从而导致蛋白酶失衡,最终导致肺内组织结构损伤。
IL-8会激活中性粒细胞,产生氧自由基及花生四烯酸等系列炎症介质,释放蛋白水解酶等,并促进蛋白酶介导基质降解而导致肺损伤,远端终模细支气管肺组织的破坏导致肺气肿的发生。TNF-α具有趋化巨噬细胞和中性粒细胞的作用,活化内皮细胞刺激其表达相应的粘附因子,与白细胞相互作用穿过血管壁进入气道组织,形成逐级炎症反应,诱导肺组织细胞损害和肺气肿的发展。
阿伐那非(Avanafil)是一种磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂,该化合物最初公开于欧洲专利申请WO 00119802,2012年经美国食品药品监督局(FDA)批准用于治疗性功能障碍(ED)。本发明人通过实验发现阿伐那非可以通过下调肺泡灌洗液及肺组织中细胞因子IL-8和TNF-α的水平来改善慢性阻塞性肺疾病(COPD)的症状。因此阿伐那非作为治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)药物具有很重要的临床意义和应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿伐那非在慢性阻塞性肺疾病药物制备中的应用。
所述阿伐那非的结构式如下:
所述化合物阿伐那非的英文名称Avanafil。
本发明化合物可以不同形式存在,例如游离酸、游离碱、酯和其它前药、盐和互变异构体,例如,本申请包括所述化合物的所有变体形式。
本发明的另一目的是提供以阿伐那非化合物作为活性成分,用于制备治疗或预防慢性阻塞性肺疾病的药物组合物。
上述的药物组合物,其组成含有治疗有效量的阿伐那非化合物,所说的阿伐那非化合物在药物组合物当中可以是单独使用,也可以与其他药物配合使用。其中所述药物组合物的单剂量含活性成分阿伐那非化合物在药物组合物中的有效含量为1-95%。本发明的药用组合物中的活性成分的实际剂量水平可以进行改变从而获得能够对于具体患者、组合物以及给药模式而言有效达到需要的治疗响应的一定量的活性化合物。选定的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗疾病的严重程度以及待治疗患者的情况和前病史。然而,本领域的技术人员可以从较低的剂量开始给药,该剂量低于达到理想治疗效果所需要的剂量,然后逐渐增加剂量直到获得理想疗效。
上述的药物组合物除了含有治疗有效量的阿伐那非化合物之外,还含有药学上可接受的载体,所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,例如:稀释剂、赋形剂和水等;填充剂如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等;粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等;湿润剂如甘油;崩解剂如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠等;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如十六烷醇等;吸附载体如高岭土和皂粘土;润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇等,另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
上述阿伐那非化合物是药剂学上所说的任何一种剂型,包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。
本发明阿伐那非化合物通常可以通过口服、静脉内、皮下、颊内、直肠、皮肤、鼻内、气管、支气管给药,可以通过任何其它胃肠外途径给药,也可以例如通过口服或者鼻腔喷雾或通过吸入给药。
本发明阿伐那非化合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备,然后将其制成所需的剂型。
本发明阿伐那非化合物可以用于治疗慢性阻塞性肺疾病,术语“治疗”包括改善慢性阻塞性肺疾病的一或多种症状的治疗,或者延缓此类疾病进程的治疗,例如预防或延缓肺泡缺氧及二氧化碳的滞留;它也包括治愈此类疾病的治疗,使得患者进入正常功能状态和/或将患者维持在正常功能状态或者延长复发时间,减少肺泡缺氧及二氧化碳的滞留。
本发明人通过阿伐那非化合物的NF-κB抑制作用的研究中,发现阿伐那非具有极强的NF-κB抑制活性。本发明人通过动物药效实验发现阿伐那非的药效成分明确可控,疗效显著,能有效降低肺泡灌洗液和肺组织中IL-8、TNF-α水平,缓解慢性阻塞性肺疾病的症状。
本发明中检测的IL-8主要是由单核巨噬细胞产生,与许多炎症因子有较高同源性,它能吸引和激活中性粒细胞。中性粒细胞与IL-8接触后发生形态变化,定向游走到反应部位并释放一系列活性产物,过量时能诱发局部炎症反应和引起组织损伤。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中,IL-8能使气道中聚集过量中性粒细胞,从而释放其他炎症介质和活性酶,最终引起和加重气道炎症。因此,IL-8常被用作慢性阻塞性肺疾病的检测指标之一。
本发明中检测的TNF-α作为慢性阻塞性肺疾病发病过程中的重要炎性启动因子,可诱导中性粒胞在气道内大量聚集,促进黏蛋白合成,然后以浓度依赖性方式刺激MUC5AC分泌。研究表明,TNF-α主要作用于气道血管内皮细胞,激化细胞间黏附分子的表达来参与炎症反应,同时诱发IL-8、血小板活化因子等生物活性物质的释放,引起炎性细胞黏附、游走和浸润,在慢性阻塞性肺疾病的持续和恶化中起着至关重要的作用。
因此阿伐那非化合物可开发为预防或治疗慢性阻塞性肺疾病的药物,具有很好的应用前景。
附图说明
图1是阿伐那非基于报告基因靶向NF-κB信号通路的抑制作用。
图1中A为空白对照组,B为模型组,C为阳性药物对照组,D、E、F分别为阿伐那非高、中、低剂量组(浓度分别为0.1、1、10μm/L),*P<0.05,**P<0.01。
图2是通过HE染色观察阿伐那非对慢性烟熏COPD大鼠肺组织病理的作用。
图2中A为空白对照组,B为模型组,C、D、E分别为阿伐那非高、中、低剂量组,*P<0.05,**P<0.01。
图3为阿伐那非对慢性烟熏COPD大鼠BALF中细胞总数、中性粒细胞比例、单核巨噬细胞比例及淋巴细胞比例的作用
图3中A为空白对照组,B为模型组,C、D、E分别为阿伐那非高、中、低剂量组,*P<0.05,**P<0.01。
图4为阿伐那非对慢性烟熏COPD大鼠肺泡灌洗液中IL-8和TNF-α细胞因子的作用
图4中A为空白对照组,B为模型组,C、D、E分别为阿伐那非高、中、低剂量组,*P<0.05,**P<0.01。
图5为阿伐那非对慢性烟熏COPD大鼠肺组织内IL-8和TNF-α细胞因子的作用
图5中A为空白对照组,B为模型组,C、D、E分别为阿伐那非高、中、低剂量组,*P<0.05,**P<0.01。
具体实施方式
本发明公开了一种阿伐那非(Avanafil)或其盐和药学上可以接受的载体,用于制备慢性阻塞性肺疾病(COPD)药物中的应用,下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1阿伐那非基于报告基因靶向NF-κB信号通路的抑制作用
实验试剂:NF-κB-RE-Luci 293细胞株(北京英茂盛业生物公司);TNF-α(金斯瑞公司);LPDTC溶液(碧云天公司);Steady-Reagent(Promega公司)
实验步骤及分组:将生长于对数期的NF-κB-RE-Luci 293细胞株(北京英茂盛业生物公司)吹打,一个小瓶的细胞调整细胞悬液以1:3的比例接种96孔细胞培养板,每孔200μL。置37℃,5%CO2培养箱培养24h后,每孔弃100μL培养基。空白组不加TNF-α(金斯瑞公司),加100μL与实验组同DMSO比例的PBS;炎症模型组每孔加50μL与实验组相同DMSO比例的PBS和50μL1000ng/mL的TNF-α刺激;阳性对照组每孔加50μLPDTC溶液(碧云天公司)50μL200ng/mL的TNF-α刺激;实验组每孔加上不同浓度的药物溶液和50μL200ng/mL的TNF-α溶液(注:TNF-α溶液在加入药物之后1h后加入)。继续培养24h后,吸出各孔培养液,轻轻加入25μL PBS,置-80℃裂解至少30min。取出培养板室温融化,每孔加入底物Steady-Reagent(Promega公司)25μL,避光裂解至少20min。取反应液40μL至384孔白色酶标板,用酶标仪检测化学发光值(RLU),此值代表各检测样品中荧光素酶的表达水平,从而间接反映NF-κB的活化水平。
实验结果:药物处理后结果显示,阿伐那非(上海陶素公司)在浓度为0.1、1、10μm/L时有明显的NF-κB抑制活性,且成剂量效应关系。
实施例2阿伐那非对慢性非阻塞性肺疾病(COPD)模型大鼠的影响
实验动物:SPF级雄性SD大鼠50只,6~8周龄,体重200~220g(南方医科大学实验动物中心提供),随机分为5组,每组10只;
实验试剂和仪器:阿伐那非购于上海陶素公司;TNF-α和IL-8ELISA试剂盒均购于美国R&D公司;脂多糖购于美国Sigma公司。
实验分组及步骤:
1.空白对照组(A组):分别于第1d、30d、60d经鼻腔滴入0.9%氯化钠溶液(5μl/只),其余时间正常饲养。自第13周起,经口灌服0.9%氯化钠溶液0.2ml/只,共4周。
模型组(B组):分别于第1d、30d、60d经鼻腔滴入LPS(200μg/200μl);第2-90d(30d、60d除外)采取熏香烟法:将小鼠放入清洁级动物运输箱(60cm×45cm×20cm),然后置于玻璃熏香(70cm×50cm×30cm)中,将香烟置于12孔试管架后点燃,10支/次,30min/次,2次/d。每次熏烟完毕,动物运输箱紫外消毒20min,再将小鼠放回笼内。自第13周起,经口灌服0.9%氯化钠溶液0.2ml/只,共4周。
高剂量组(C组):造模同模型组。自第13周起,给予60mg阿伐那非负压雾化吸入(2次/d,10-30min/次),共4周。
中剂量组(D组):造模同模型组。自第13周起,给予30mg阿伐那非负压雾化吸入(2次/d,10-30min/次),共4周。
低剂量组(E组):造模同模型组。自第13周起,给予15mg阿伐那非负压雾化吸入(2次/d,10-30min/次),共4周。
2.大鼠经治疗4周后予10%水合氯醛(0.3ml/100mg)腹腔注射麻醉,放血处死大鼠,开胸。用套管针插入左主支气管,结扎固定后拔出针芯,用2ml冰生理盐水灌洗左肺,缓慢回抽,1.5ml/次,反复灌洗3次。切下左肺置于冻存管并存放于液氮备用。右肺注射10%中性甲醛溶液,固定24h后进行常规石蜡包埋切片处理,并进行HE染色观察肺组织病理改变。
3.将灌洗液混匀,取0.5ml进行BALF细胞计数,余下液体4℃,1000r/min离心10min,取上清-20℃保存。取沉渣涂片,Wright-Giemsa染色,对细胞进行分类。根据Elisa试剂盒说明书步骤,测各组大鼠BALF上清液中IL-8、TNF-α的含量。
4.称取每只大鼠肺组织100mg,加入0.9%冰生理盐水1ml,匀浆,3000r/min,4℃离心10min,取上清-80℃冻存。根据Elisa试剂盒说明书步骤,测各组大鼠肺组织中IL-8、TNF-α的含量。
实验结果:
1.正常对照组大鼠支气管、肺泡及其间组织结构正常,管壁未见增厚,细支气管粘膜完整,无炎细胞浸润,纤毛排列整齐(图1中A);COPD模型组大鼠支气管壁及血管周围均有多种炎细胞浸润,以中性粒细胞为主,上皮细胞有大量脱落,纤毛倒伏、脱落明显,气管壁断裂、增厚明显,官腔狭窄,肺泡壁变薄,大量融合形成大疱(图1中B);阿伐那非治疗组可见大鼠气管腔局部轻度变形,管壁轻度增厚,上皮细胞少量脱落,纤毛倒伏、脱落不明显,部分肺泡融合,可见少量炎性细胞浸润(图1中C、D、E)。
2.五组大鼠BALF中细胞总数、中性粒细胞比例、单核巨噬细胞比例及淋巴细胞比例差异显著(P<0.01)(图2、3);与对照组相比,慢阻肺组和阿伐那非治疗组细胞总数、中性粒细胞比例及淋巴细胞比例均明显升高(P<0.01)(图2、3);与慢阻肺组相比,阿伐那非治疗组细胞总数、中性粒细胞比例及淋巴细胞比例均明显降低(P<0.01)(图2、3)。
3.统计数据表明,与对照组相比,慢性烟熏COPD大鼠肺泡灌洗液及肺组织内细胞因子TNF-α和IL-8水平升高(P<0.01)(图4、5);与COPD模型组对比,阿伐那非高、中、低剂量组大鼠肺泡灌洗液及肺组织内细胞因子IL-8和TNF-α水平均显著降低(P<0.01)(图4、5),阿伐那非高剂量组在降低IL-8、TNF-α含量方面,效果更显著(P<0.01),优于其他剂量组(图4、5)。
Claims (8)
1.阿伐那非用于制备慢性阻塞性肺疾病药物中的应用,其特征在于,阿伐那非的结构式如下:
2.根据权利要求1中所述的应用,其特征在于,所述的药物为治疗由慢性气道炎症引起的慢性阻塞性肺疾病的药物。
3.一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物组合物,其特征在于,所述药物为由阿伐那非或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用载体制成的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物为片剂、丸剂、喷剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、粉剂、扁囊剂溶液或糖浆剂形式。
5.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括一种或多种药学上或食品学上可接受的稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调节剂以及其他辅料。
6.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物适于通过雾化器气溶胶化并施用的溶液。
7.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物适于通过干粉吸入器施用的干粉。
8.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的单剂量含活性成分阿伐那非或其药学可接受的盐在药物组合物中的有效含量为1-95%。
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