CN107468816B

CN107468816B - 一种治疗痛风的药物组合物

Info

Publication number: CN107468816B
Application number: CN201710687781.XA
Authority: CN
Inventors: 索有瑞; 张弓; 王洪伦
Original assignee: Northwest Institute of Plateau Biology of CAS
Current assignee: Northwest Institute of Plateau Biology of CAS
Priority date: 2017-08-11
Filing date: 2017-08-11
Publication date: 2021-02-26
Anticipated expiration: 2037-08-11
Also published as: CN107468816A

Abstract

本发明提供了一种药物组合物，它含有秋水仙碱和黑果枸杞或其提取物。本发明研究发现，使用黑果枸杞乙醇提取物能够有效治疗痛风，降低炎症因子，不仅如此，将黑果枸杞与秋水仙碱联合使用后，能够显著增强两者在痛风方面的治疗效果，为临床用药提供了更好的选择。

Description

一种治疗痛风的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗痛风的药物组合物。

背景技术

痛风(gout)是长期嘌呤代谢障碍、血尿酸增高引起组织损伤的一组异质性疾病。临床特点是高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)、痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。痛风的生化标志是高尿酸血症，指细胞外液的尿酸盐呈超饱和状态。尿酸盐(monosodiumurate crystal，MSU)在关节及关节周围组织以结晶形式沉积从而引起一系列急性炎症反应，即为痛风。一般认为血尿酸≧416μmol/L为高尿酸血症，而约5％-12％的高尿酸血症患者会发展成为痛风，血尿酸水平持续在540μmol/L者有70％-90％的机会得痛风，所以降低血尿酸是我们预防及治疗痛风的根本解决方法。

据《中国药物应用检测》统计，目前我国高尿酸血症患者人数达1.2亿，而由高尿酸血症演变成痛风的发病比例约为1/10。我国痛风发病人数在2015 年已达7500万，且痛风发病率每年还在以7.5％的速度大幅度上升，1/5的痛风病人已丧失生活能力，痛风病人病程超过10年，易引发难以治愈的尿毒症，对病人和家庭带来了沉重的心理压力和经济负担。高尿酸血症及原发性痛风与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、冠心病等疾病呈显著正相关。因此，痛风尤如糖尿病一样，是危害人类健康的一种严重的代谢性疾病。

针对急性期痛风的治疗，主要任务是消炎止痛，临床医学主要选用非甾体类抗炎药(NASIDs)、秋水仙碱、肾上腺皮质激素和镇痛药这四种药物。然而，这些药物虽然消炎止痛作用快，但治疗费用高，而且大多数药物毒副作用相当明显。秋水仙碱是治疗急性痛风的特效药但是其副作用很大，有剧毒，常见恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃肠反应是严重中毒的前驱症状，肾脏损害可见血尿、少尿、对骨髓有直接抑制作用、引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。消化道反应:是最常见的副作用。许多痛风病人在服用秋水仙碱后出现恶心、食欲减退、呕吐、腹部不舒适感以及腹泻。有的病人因恶心呕吐或者腹泻较为严重而无法坚持用药。骨髓毒性反应:主要是对骨髓的造血功能有抑制作用，导致白细胞减少、再生障碍性贫血等。肝脏损害:可引起肝功能异常，严重者可发生黄疸。肾脏损害:可出现蛋白尿现象，一般不会引起肾功能衰竭。其它副作用:包括脱发、皮肤过敏、精神抑郁等，因此秋水仙碱在临床用于治疗痛风具有一定的限制性。

黑果枸杞(Lyciumruthenicum Murray)为茄科(Solanaceae)枸杞属多年生灌木的低温避光干燥浆果，黑果枸杞味甘、性平、清心热、用于治疗心热病、心脏病、月经不调、停经等病症。目前黑果枸杞作为常见的食用浆果或保健食品被广泛使用，但是，目前还未见将黑果枸杞或其提取物用于治疗痛风的研究报道，更为见黑果枸杞或其提取物与秋水仙碱联合使用的报道。

发明内容

基于上述现状，本发明拟提供一种基于黑果枸杞的治疗痛风药物组合物。

根据研究发现，将黑果枸杞或其提取物与秋水仙碱联合使用后，可以显著增强两者对痛风的治疗作用，基于这一发现，本发明提供了一种药物组合物，它含有秋水仙碱和黑果枸杞或其提取物。

进一步地，所述黑果枸杞提取物选自黑果枸杞乙醇提取物。

其中，所述秋水仙碱与黑果枸杞乙醇提取物的用量比为0.1：50～400w/w；进一步选自，0.1：100～300w/w。本发明一个具体实施方式中，使用的用量比为5：150、5：160、5：170、5：180、5：190、5：200、5：210、5：220、5： 230、5：240、5：250等。

进一步地，所述黑果枸杞乙醇提取物是以黑果枸杞原料，使用浓度在 95％v/v以上的乙醇提取得到；进一步地，所述乙醇提取物制备过程中，应避光操作，提取后还需经抽滤处理。避光操作，有利于保护对花青素类成分的提取；抽滤可除去不溶物、一定量的蛋白质、多糖等成分。

本发明中，黑果枸杞乙醇提取物中花青素的含量在50％以上；进一步地，花青素含量在80％-95％。按照本领域公知常识，植物提取物某有效部位是指该类成分的含量在50％以上。本发明所述的黑果枸杞乙醇提取物中，花青素类成分含量保持在50％以上，该提取物可以视为黑果枸杞花青素部位或称为总花青素提取物。本发明一个具体实施方式中，本发明制备的乙醇提取物中花青素含量约为80～90％，例如80％、85％、90％等。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗痛风的药物中的用途。

进一步地，所述食品、药品或保健品是预防或/和治疗急性痛风的食品、药品或保健品。

更进一步地，所述食品、药品或保健品是是降低血中超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素-6、环氧合酶1、前列腺素E中至少一种的含量的食品、药品或保健品。

本发明还提供了秋水仙碱和黑果枸杞或其提取物在用于制备治疗痛风的联合用药物中的用途。

其中，所述秋水仙碱与黑果枸杞多糖的用量比为0.1：50～400w/w；进一步选自，0.1：100～300w/w。

其中，所述联合用药中，先使用秋水仙碱，再使用黑果枸杞或其提取物；进一步地，使用秋水仙碱后10～60min内使用黑果枸杞或其提取物。本发明一个具体实施方式中，使用黑果枸杞和秋水仙碱的间隔时间大约为20min，当然具体操作过程中该间隔时间允许有偏差。

白细胞介素-6，简称白介素6(IL-6)，是一种细胞因子，属于白细胞介素的一种。它是由纤维母细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、角质细胞、以及多种瘤细胞所产生。IL-1、TNF-a,PDGF、病毒感染、双链RNA及c AMP等，均可诱导正常细胞产生白介素6。白介素6能够刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能。目前已经发现，白介素6的异常升高，往往与人体多项疾病有密切关联，如血小板增多、炎症性疾病、免疫应答异常、骨质疏松、慢性关节风湿、高钙血、多发性骨髓瘤、恶病质、肾炎等，它可以参与炎症反应和发热反应。因此，基于本发明对黑果枸杞乙醇提取物对白介素-6显著的抑制作用，本发明还提供了黑果枸杞乙醇提取物在制备白介素-6抑制剂中的用途。

进一步地，本发明可以利用黑果枸杞乙醇提取物治疗与白介素-6异常增高或异常活化相关的疾病。

本发明还提供了黑果枸杞乙醇提取物在制备肿瘤坏死因子α抑制剂中的用途。

本发明研究发现，使用黑果枸杞乙醇提取物能够有效治疗痛风，降低炎症因子，不仅如此，将黑果枸杞与秋水仙碱联合使用后，能够显著增强两者在痛风方面的治疗效果，为临床用药提供了更好的选择。

本发明所述组合物中，活性成分至少包括秋水仙碱和黑果枸杞或其提取物，当然，也可以仅仅只以两种成分为活性成分。另外，该产品中还可以包括相关的辅料或辅助性成分。

该产品是通过胃肠道吸收途径给予的，可以根据实际需求制备不同的制剂类型，如液体形式、固体形式等。基于不同的制剂类型，可以选择不同的辅料。

附图说明

图1血尿酸测定结果：C＝阳性药物组(秋水仙碱的英文字母第一个字母)， Amax＝黑果枸杞提取物的最佳剂量组，Amax+C＝黑果枸杞提取物与阳性药物联合，以空白组为参照组做方差分析，P**<0.01为极显著，p*<0.05为显著， P^##<0.01为极显著(C组与Amax+C比较)

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不局限与以下实施例，所述原材料如无特殊说明均能从公开商业途径获得。

1.样品制备

黑果枸杞乙醇提取物:黑果枸杞45℃避光烘72h→20目筛网→食用酒精 (97％)40℃避光超声提取8次→50℃避光旋转浓缩,抽滤，使乙醇充分挥干后用蒸馏水溶解→避光冷冻干燥48h

经测定，上述乙醇提取物中花青素的含量为87％。

2.试验动物

大鼠:SD种,SPF级180-200g,雄性,出售单位:湖南斯莱克景达实验动物有限公司,质量检测单位:湖南斯莱克景达实验动物有限公司,出售单位许可证号:SCXK(湘)2013-0004,实验单位许可证编号:SYXK(青)2012-0001

3.大鼠急性痛风模型药理研究实验方法

动物分组:分组后适应性饲养一周,共分5组,各组10只,分别为:空白组, 模型组,阳性药物组，黑果枸杞乙醇提取物最佳剂量组(Amax),Amax与阳性药物联合组(Amax+C)，总计5组(注：联合组中给药顺序为先按规定剂量给阳性药物，20min后再给Amax所规定的剂量)

样品:黑果枸杞乙醇提取物用灭菌注射用水配制为8g/100ml,以 200mg/kg的最佳剂量灌胃，即分别灌0.5ml。测定前，每日均给药，阳性药物相同。

急性痛风诱导剂MSU:用0.9％NaCl配制为40mg/ml,并超声10min,于大鼠右足脚垫皮内注射0.1ml

阳性药物:秋水仙碱用0.9％NaCl配制为4mg/100ml,按0.1mg/kg给药,即灌0.5ml

足肿胀测定:分别由一个人用电子游标卡尺测定每组大鼠右后足厚度,分别测定0h,4h,24h,48h,72h后的右后足厚度

观察72h后挖眼珠取血并脱臼处死,处死前12h禁食不禁水,解剖后取肝, 脾,肾,右后足

血:取血室温放置2h后2000r离心5min后取上清液3000r离心5min取血清放入-80℃冰箱备用.

肝,脾,肾,右后足:解剖,取肝,脾,肾,右后足,用生理盐水快速清洗俩遍后,用纱布吸水,称重后放入自封袋,放入-80℃冰箱备用.

4试验结果

4.1足肿胀测定结果

图1中数据是以10只大鼠足肿胀的

用one-way anova进行方差分析。由图可知：0h各组大鼠右后足测定结果无显著差异，说明各组老鼠右后足厚度基本一致，4h后测定结果显示模型组右后足厚度显著增高并且在72 内变化不大，说明我们造模成功；4h后阳性药物右后足便出现足肿胀显著降低，且Amax+C组与阳性组比较也有显著性差异，初步确定黑果枸杞提取物可显著提高秋水仙碱的治疗效果。

4.2炎症因子评价抗痛风效果

炎症因子测定结果

注：P**<0.001为极显著，p*<0.005为显著(模型组与各组的比较)，P^#<0.005 为显著，P^##<0.001为极显著(阳性药物组与Amax+C比较)

上表中数据是以10只大鼠血清测定的

用one-way anova进行方差分析。由上表结果可知，超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子a、白细胞介素 -6、环氧合酶1、前列腺素E的测定结果显示阳性药物组、Amax组与模型组比较均具有显著性差异，且阳性药物组与Amax+C组比较也有显著性差异。综上所述，黑果枸杞提取物与秋水仙碱联合应用可显著提高秋水仙碱治疗痛风的疗效。

实施例1本发明药物组合物

取秋水仙碱和黑果枸杞乙醇提取物0.1：200，加入适量填充剂，制备成颗粒剂、片剂、散剂、丸剂。

Claims

1.一种治疗痛风的药物组合物，其特征在于：它由秋水仙碱和黑果枸杞提取物组成；所述黑果枸杞提取物选自黑果枸杞乙醇提取物，是以黑果枸杞原料，使用浓度在95％v/v以上的乙醇提取得到，所述乙醇提取物制备过程中，应避光操作，提取后还需经抽滤处理；所述黑果枸杞乙醇提取物中花青素含量在80％-90％。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述秋水仙碱与黑果枸杞乙醇提取物的用量比为0.1：50～400w/w。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述秋水仙碱与黑果枸杞乙醇提取物的用量比为0.1：100～300w/w。

4.权利要求1～3任意一项所述的药物组合物在制备治疗痛风的药物中的用途。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述药物是预防或/和治疗急性痛风的药物。

6.秋水仙碱和黑果枸杞提取物联合使用在用于制备治疗痛风药物或白介素-6抑制剂中的用途；

其中，所述黑果枸杞提取物选自黑果枸杞乙醇提取物，是以黑果枸杞原料，使用浓度在95％v/v以上的乙醇提取得到，所述乙醇提取物制备过程中，应避光操作，提取后还需经抽滤处理；所述黑果枸杞乙醇提取物中花青素含量在80％-90％。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述秋水仙碱与黑果枸杞提取物的用量比为0.1：50～400w/w。

8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述联合用药中，先使用秋水仙碱，再使用黑果枸杞提取物。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：使用秋水仙碱后10～60min内使用黑果枸杞提取物。