CN107468645A - 兽用艾地普林注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种兽用艾地普林注射液，它由以下重量配比的原料组成：艾地普林原料药10％；盐酸水溶液16～25％；丙二醇20～40％；防腐剂0.15～0.2％；磷酸氢二钠水溶液5～20％；注射用水为余量。本发明还公开了制备方法。本发明公开的艾地普林注射液临床使用也无不良反应，对猪链球菌的治疗效果较好，对动物的注射部位无刺激性，也无溶血现象，安全性较好，而且质量可靠，稳定性良好，可长期保存。

Description

兽用艾地普林注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药制剂研制领域，具体涉及一种兽用艾地普林注射液及其制备方法。
背景技术
艾地普林是一种新型的动物抗菌增效剂，抗菌谱广，对多数细菌的最低抑菌浓度(MIC)低于TMP，尤其是对猪链球菌具有较好的敏感性。药动学数据显示其具有体内分布广、表观容积大、半衰期长、生物利用度高等优点，可作为TMP的替代药物，具有广阔的市场前景。该药在动物体内没有明显的蓄积作用，相关毒理学研究也说明该药对动物低毒，无遗传毒性和致畸性，因此可用于动物的细菌性疾病的治疗。
近年来猪链球菌病是目前养猪产业中危害极大的一类人畜共患传染病，严重影响了规模化养猪业的经济效益。目前，该病的发病率约为30％～70％，死亡率为10％～30％，饲养管理低下、诊疗处置不当时病死率可达到80％～90％。抗生素用药是猪链球菌病的主要治疗手段，临床上常用的药物主要有β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类及喹诺酮类等抗生素。但近年来，由于临床上滥用抗生素的现象，尤其是在动物饲料中添加抗生素以及在疾病治疗过程中的不合理用药，导致病原菌的耐药现象日趋严重。其中耐药最严重的抗菌药为大环内酯类、四环素类、磺胺类、林可霉素类等，尤其是磺胺类药，耐药率甚至高达100％。针对猪链球菌的耐药情况，找寻新的敏感药物，制成合理的剂型，并制定合理的给药方案，对于减少耐药性的产生是很有必要的。
优秀的药物需要结合合适的给药途径，对原料药进行加工制备成合适的剂型进行给药，不但能够提高药物的依从性，减少对动物的刺激，还能提高药物的稳定性。注射液以给药剂量准确、药效迅速、不受食物及消化液影响、生物利用度高等优势备受青睐，且注射液在给药时操作简单，还能避免药物浪费。本发明研制的ADP注射剂以丙二醇和注射用水组合的混合溶剂作为溶媒，并添加pH调节剂来调节注射液的酸碱度，使其近中性，减轻了对动物的刺激性。在工艺研究中，加入防腐剂以提高该制剂的稳定性，延长储藏时间。在此基础上，使得艾地普林在临床治疗上可以单独用药，对猪链球菌感染具有较好的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于克服现有同类制剂，如甲氧苄啶注射液稳定性差、注射液酸性强的技术缺陷及疗效不佳的缺点，提供一种兽用艾地普林注射液及其制备方法。该注射液可规模化生产，质量较好，毒副作用小，生理兼容性好，稳定性良好，pH值近中性，对动物无刺激性及溶血现象，可以用来治疗畜禽呼吸道、消化道等感染性疾病。
本发明的技术方案如下所述：
一种兽用艾地普林注射液，有效成分为艾地普林，由下列重量配比的原料组成：
(1)艾地普林原料药10％；
(2)盐酸水溶液16～25％；
(3)丙二醇20～40％；
(4)防腐剂0.15～0.2％；
(5)磷酸氢二钠水溶液5～20％；
(6)注射用水为余量。
作为优选方案，所述兽用艾地普林注射液，由下列重量配比的原料组成：
(1)艾地普林原料药10％；
(2)盐酸水溶液16～20％；
(3)丙二醇25～35％；
(4)防腐剂0.18～0.2％；
(5)磷酸氢二钠水溶液10～20％；
(6)注射用水为余量；
作为最优方案，所述兽用艾地普林注射液，由下列重量配比的原料组成：
(1)艾地普林原料药10％；
(2)盐酸水溶液16％；
(3)丙二醇30％；
(4)防腐剂0.18％；
(5)磷酸氢二钠水溶液15％；
(6)注射用水为余量。
优选地，上述盐酸水溶液的重量浓度为10％，磷酸氢二钠水溶液的重量浓度为0.17％。
上述防腐剂为药剂中常规防腐剂的一种或多种组合，本发明优选的防腐剂为尼泊金乙酯或尼泊金甲酯。
本发明可用于治疗猪呼吸道和消化道疾病，如猪链球菌病，应用方法为肌内注射。
本发明进一步提供制备所述兽用艾地普林注射液的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将丙二醇和部分注射用水混合，将艾地普林原料药加入混合溶液中，搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使艾地普林原料药充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温下逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值，然后加入防腐剂并用注射用水补至全量，最后经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装后再采用流通蒸汽灭菌，即得。
优选地，所述流通蒸汽灭菌的温度为100℃，灭菌时间为30min。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，含药量为10％，pH为6.20左右。
本发明具有以下优点：
(1)本发明艾地普林注射液的制备工艺操作简单，所用辅料价格低廉，可放大生产，极大的促进临床应用推广的可行性。
(2)质量可靠，稳定性良好，可长期保存。
(3)本发明对动物的注射部位无刺激性，也无溶血现象，安全性较好。
(4)临床使用也无不良反应，对猪链球菌的治疗效果较好。
附图说明
图1：艾地普林标准品及注射液的紫外吸收图谱，左为艾地普林标准品，右为艾地普林注射液。
图2：艾地普林标准品及注射液的高效液相色谱图，左为艾地普林标准品，右为艾地普林注射液。
图3：艾地普林注射液对猪注射部位的病理切片图(放大×400)，左为艾地普林注射液组，右为生理盐水对照组。
具体实施方式
实施例1
兽用艾地普林注射液的配方如表1所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和25g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入16g盐酸水溶液(重量浓度为10％)，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使艾地普林原料药充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液(重量浓度为0.17％)调节pH值至6.20～6.50之间，然后加入0.18g防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，最后灌装于安瓿瓶中，封口后用流通的蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.22。
表1 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 16
丙二醇 25
磷酸氢二钠水溶液 15
尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例2
兽用艾地普林注射液的配方如表2所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和25g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入18g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，最后分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装于安瓿瓶中，封口后用流通蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.20。
表2 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 18
丙二醇 25
磷酸氢二钠水溶液 20
尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例3
兽用艾地普林注射液的配方如表3所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和25g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入20g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，随后灌装于安瓿瓶中，封口后用流通蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.18。
表3 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 20
丙二醇 25
磷酸氢二钠水溶液 20
尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例4
兽用艾地普林注射液的配方如表3所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和25g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入22g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，最后灌装于安瓿瓶中，封口后用流通蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.17。
表4 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 22
丙二醇 25
磷酸氢二钠水溶液 20
尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例5
兽用艾地普林注射液的配方如表5所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和25g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入24g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装于安瓿瓶中，封口后用流通蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.17。
表5 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 24
丙二醇 25
磷酸氢二钠水溶液 20
尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例6
兽用艾地普林注射液的配方如表6所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和25g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入25g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，最后灌装于安瓿瓶中，封口后用流通蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.16。
表6 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 25
丙二醇 25
磷酸氢二钠水溶液 20
尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量10g
实施例7
兽用艾地普林注射液的配方如表7所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和20g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入16g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，最后灌装于安瓿瓶中，封口后用流通的蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.22。
表7 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 16
丙二醇 20
磷酸氢二钠水溶液 15
尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例8
兽用艾地普林注射液的配方如表8所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和30g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入16g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装于安瓿瓶中，封口后用流通的蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.23。
表8 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 16
丙二醇 30
磷酸氢二钠水溶液 15
尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例9
兽用艾地普林注射液的配方如表9所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和35g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入16g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，后逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装于安瓿瓶中，封口后用流通蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.22。
表9 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 16
丙二醇 35
磷酸氢二钠水溶液 20
尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例10
兽用艾地普林注射液的配方如表10所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和40g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入16g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装于安瓿瓶中，封口后用流通蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.21。
表10 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 16
丙二醇 40
磷酸氢二钠水溶液 20
尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例11
兽用艾地普林注射液的配方如表11所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和30g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入16g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.20g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，最后灌装于安瓿瓶中，封口后用流通的蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.23。
表11 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 16
丙二醇 30
磷酸氢二钠水溶液 15
尼泊金乙酯 0.20
灭菌水 添加至全量100g
实施例12
兽用艾地普林注射液的配方如表12所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和30g的丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入的16g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，后逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间，然后加入0.15g的防腐剂尼泊金乙酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，最后灌装于安瓿瓶中，封口后用流通蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.23。
表12 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 16
丙二醇 30
磷酸氢二钠水溶液 15
尼泊金乙酯 0.15
灭菌水 添加至全量100g
实施例13
兽用艾地普林注射液的配方如表13所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和30g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入16g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金甲酯并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，最后灌装于安瓿瓶中，封口后用流通蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.23。
表13 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 16
丙二醇 30
磷酸氢二钠水溶液 10
尼泊金甲酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例14
兽用艾地普林注射液的配方如表14所示，其制备方法如下：
(1)按配方量将10g艾地普林原料药置于烧杯中，加入30g注射用水和30g丙二醇组成的混合溶剂，混合搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入16g盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使其充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温放置一段时间，逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值至6.20～6.50之间；然后加入0.18g的防腐剂尼泊金甲酯、尼泊金乙酯(1:2)并用注射用水补至全量100g，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，最后灌装于安瓿瓶中，封口后用流通的蒸汽100℃、30min进行灭菌，得到艾地普林注射液。
所制的艾地普林注射液为黄色澄清透明的液体，pH为6.23。
表14 兽用艾地普林注射液的配方
组分 含量(g)
艾地普林 10
盐酸水溶液 16
丙二醇 30
磷酸氢二钠水溶液 10
尼泊金甲酯、尼泊金乙酯 0.18
灭菌水 添加至全量100g
实施例15
实施例15为实施例8所制备的兽用艾地普林注射液的药剂学性质考察。
试验方法：
外观检查：观察注射液的外观、颜色及澄明度。
规格：该艾地普林注射液中的ADP药物的含量大小。
pH值的测定：采用精密pH仪测定注射液的pH值。
鉴别：紫外分光光度计法 采用紫外分光光度计法定性地鉴别艾地普林(ADP)。稀释溶剂用甲醇，参比溶液同样用甲醇。将ADP标准储备液用甲醇溶液(分析纯)稀释至5μg/mL后置紫外分光光度计中进行全波段扫面(波长200～400nm范围扫描)并记录紫外光谱图，作为对照。取ADP注射液样品按照同样的方法进行紫外全波段扫面，并记录紫外光谱图。最后比较标准储备液与注射液样品的紫外扫面光谱图。
高效液相色谱法 采用高效液相色谱法(HPLC)定量地鉴别艾地普林注射液中的ADP，以ADP标准储备液与同浓度的注射液样品进行比较，以出峰时间和出峰面积作为定性比较的指标。注射液样品的处理与标准储备液一样，经甲醇稀释后过0.22μm膜后，进行HPLC检测。
检查：可见异物检查 取ADP注射液20支，擦净容器外壁，置于遮光板边缘处，在明视距离(指供试品至人眼的清晰观测距离，通常为25cm)，分别在黑色和半色背景下，手持注射液安瓿瓶的颈部轻轻旋转和翻转容器使药液中可能存在的可见异物悬浮(但应避免产生气泡)，轻轻翻摇后即用目检视，重复3次，总时限为20秒。
不溶性微粒检查 采用显微计数法对注射液的不溶微粒进行检查。取3个ADP注射液样品，用水将容器外壁洗净，在层流净化台上小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，抽取每个容器中的全部溶液，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器中，静置1分钟，缓缓抽滤至滤膜近干，再用微粒检查用水沿滤器内壁缓缓注入，洗涤并抽滤至滤膜近干，然后用平头镊子将滤膜移置平皿上，微启盖子待滤膜适当干燥后，闭合平皿，置显微镜载物台上。调好入射光，放大100倍进行显微测量，调节显微镜至滤膜格栅清晰，移动坐标轴，分别测定有效滤过面积上最长粒径大于10μm和25μm的微粒数，计数测定结果的平均值。
无菌检查 本试验采用直接接种法进行无菌检测，取符合直接接种法要求的硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基，分为3组，分别为试验管、阴性对照管和阳性对照管。其中阳性对照管分别接入小于100CFU的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌于硫乙醇酸盐流体培养基，接入小于100CFU的白色念珠菌、黑曲霉菌于改良马丁培养基。试验管接入注射液作为供试品，阴性对照管不加样。将以上各培养物置规定的温度条件下培养14天，观察有无浑浊现象。
装量差异检查 取三个不同批次的艾地普林注射液样品，每批5个，将内容物分别用2mL干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的量入式量筒中，在室温下检视并准确读取每个样品的装量，求其平均装量，装量不得少于标识装量。
试验结果：
艾地普林注射液为黄色透明澄清的液体，规格为：每100mL含ADP原料药10g。pH值为6.20左右。ADP在283nm处有吸收峰，艾地普林注射液中ADP的紫外吸收峰与标准品一致，结果见图1。从HPLC色谱图中可以看出艾地普林注射液中ADP药物的出峰时间与ADP标准品的相一致，且无杂峰干扰，峰型良好，结果见图2。20支艾地普林注射液样品均未检查出可见异物。每个艾地普林注射液样品中含10μm及以上的微粒少于3000粒，含25μm及以上的微粒少于300粒，符合兽药典的规定。无菌检查的阳性对照管培养基出现浑浊现象，72h内细菌生长良好。试验管培养基和阴性对照管培养基均无浑浊现象出现，培养基仍澄清，表明艾地普林注射液无菌。3批艾地普林注射液样品的平均装量分别为2.05、2.07、2.04，分别为标示装量的103％、104％、102％，符合兽药典的要求。
实施例16
本实施例为实施例8所制备的兽用艾地普林注射液在猪注射部位刺激性试验。
试验方法：采用左右侧自身对比法(左侧注射注射液样品，右侧注射等量的生理盐水)检测注射液对靶动物的刺激性。按临床推荐用药剂量即0.2mL/kg b.w单次给药ADP注射液，并在给药后不同时间点对试验动物和注射部位进行肉眼观察，72h后进行注射部位组织病理学检查，采用HE染色法制备病理组织切片，考察注射部位的肌肉组织有无充血、渗出、变性或坏死等局部反应。
试验结果:艾地普林注射液给猪注射后，注射部位无明显的眼观病变，表面无变性或坏死、红肿、渗出、充血等刺激性现象。病理组织切片如图3所示，结果显示，ADP注射液给猪肌肉注射后注射部位均无病理变化，说明对猪的注射部位无刺激性。
实施例17
本实施例为实施例8所制备的兽用艾地普林注射液的稳定性试验。
试验方法：本研究采用实施例8所制备的兽用艾地普林注射液的3批样品进行，于40±2℃、RH 75％±5％条件下，进行6个月加速试验考察注射液的稳定性。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察项目，主要稳定性重点考察项目包括：性状、含量、pH值、可见异物、有关物质。
试验结果:加速试验结果见表15，可以看出，ADP注射液在加速条件下的外观仍为黄色澄清液体，含量变化小于5.00％，pH变化小于1.00，未检测到有关物质，说明ADP注射液在加速试验条件下的稳定性良好。
表15 ADP注射液的加速试验结果
实施例18
本实施例为实施例8所制备的兽用艾地普林注射液对猪链球菌病的临床治疗试验。
试验动物：健康的断奶二元杂交长白仔猪，体重15kg左右，常规饲养，自由饮水和采食不含抗菌药物的全价饲料。
试验药物：本发明实施例8所述的一种兽用艾地普林注射液。
对照药物：ADP-SMZ复方注射液，制备方法为取0.2g的ADP原料药，加入少量注射用水1mL，再加入乳酸300μl成盐，即为成盐体系1；取1g的SMZ原料药用1340μl的三乙醇胺成盐，即为成盐体系2；向SMZ的成盐体系中加入丙二醇5mL，并搅拌，使之充分溶解；混合两种成盐体系，使之成为混合体系；向混合体系中加入抗氧化剂无水硫代硫酸钠0.0075g，使之充分溶解；用注射用水定容于10mL；用普通滤纸和0.22μm的微孔滤膜进行粗滤、精滤，迅速灌装封口。
试验菌株：猪链球菌CVCC 607，兰氏R群，血清型2型。
试验方法：试验猪称重后随机分为8组，每组10头。除空白对照组皮下注射生理盐水外，其他各组均皮下注射1010CFU/mL链球菌液进行攻毒，接种后随时观察，当80％以上出现典型症状时，开始给药，给药方案详见表16。
表16 试验猪分组及给药方案
试验分组 给药方案
空白对照组 不攻毒，不给药
阴性对照组 攻毒不给药
ADP-SMZ注射液低剂量组 5mg/kg.bw(以SMZ计)肌内注射，2次/天，连续给药3天
ADP-SMZ注射液中剂量组 10mg/kg.bw(以SMZ计)肌内注射，2次/天，连续给药3天
ADP-SMZ注射液高剂量组 20mg/kg.bw(以SMZ计)肌内注射，2次/天，连续给药3天
ADP注射液低剂量组 2mg/kg.bw肌内注射，2次/天，连续给药3天
ADP注射液中剂量组 4mg/kg.bw肌内注射，2次/天，连续给药3天
ADP注射液高剂量组 8mg/kg.bw肌内注射，2次/天，连续给药3天
试验结果：阴性对照组在试验期间共有3头猪先后死亡。ADP注射液的高剂量组和ADP-SMZ注射液的高剂量组在给药一天后症状减轻，给药完成后，症状基本消失，食欲恢复，且没有跛行的猪。ADP注射液的中剂量组与ADP-SMZ的中剂量组在给药后症状逐渐减轻，但试验结束后ADP注射液的中剂量组仍有1头猪死亡，而ADP-SMZ的中剂量组没有猪死亡，但有1头猪有跛行存在。ADP注射液的低剂量组和ADP-SMZ的低剂量组给药期间症状变化不大，且食欲恢复较慢，试验结束后ADP注射液的低剂量组有3头猪死亡，2头猪有跛行，仍有2头猪偶尔出现咳嗽气喘。ADP-SMZ的低剂量组有2头猪死亡，2头猪有跛行，1头猪偶尔咳嗽气喘。
ADP-SMZ注射液高剂量组的死亡率、治愈率和有效率分别为0、100％和100％；ADP-SMZ注射液中剂量组的死亡率、治愈率和有效率分别为0、90％和100％；ADP-SMZ注射液低剂量组的死亡率、治愈率和有效率分别为20、60％和80％；ADP注射液的高剂量组的死亡率、治愈率和有效率分别为0、100％和100％；ADP注射液的中剂量组的死亡率、治愈率和有效率分别为10％、90％和90％；ADP注射液的低剂量组的死亡率、治愈率和有效率分别为30％、50％和70％。ADP-SMZ注射液高、中、低剂量组的相对增重率分别为87.76％、82.38％和35.22％；ADP注射液高、中、低剂量组的相对增重率分别为83.29％、78.57％、33.25％。表明ADP注射液对猪链球菌病具有较好的治疗效果，且ADP-SMZ复方注射液的疗效与ADP注射液相比无明显优势，临床上可考虑单独使用ADP注射液进行治疗，其推荐剂量为4-8mg/kg.b.w。

Claims (6)

1.一种兽用艾地普林注射液，其特征在于由以下重量配比的原料组成：
(1)艾地普林原料药10％；
(2)盐酸水溶液16～25％；
(3)丙二醇20～40％；
(4)防腐剂0.15～0.2％；
(5)磷酸氢二钠水溶液5～20％；
(6)注射用水为余量。
2.如权利要求1所述的兽用艾地普林注射液，其特征在于由以下重量配比的原料组成：
(1)艾地普林原料药10％；
(2)盐酸水溶液16～20％；
(3)丙二醇25～35％；
(4)防腐剂0.18～0.2％；
(5)磷酸氢二钠水溶液10～20％；
(6)注射用水为余量。
3.如权利要求1所述的兽用艾地普林注射液，其特征在于由以下重量配比的原料组成：
(1)艾地普林原料药10％；
(2)盐酸水溶液16％；
(3)丙二醇30％；
(4)防腐剂0.18％；
(5)磷酸氢二钠水溶液15％；
(6)注射用水为余量。
4.如权利要求1所述的兽用艾地普林注射液，其特征在于：所述盐酸水溶液的重量浓度为10％，所述磷酸氢二钠水溶液的重量浓度为0.17％。
5.一种制备权利要求1－4任何一项所述兽用艾地普林注射液的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将丙二醇和部分注射用水混合，将艾地普林原料药加入混合溶液中，搅拌均匀，制成混悬溶液；
(2)向步骤(1)制备的混悬溶液中加入盐酸水溶液，并搅拌均匀，于40～50℃水浴中加热10min，边加热边搅拌使艾地普林原料药充分溶解；
(3)将步骤(2)制备的溶液常温下逐滴滴加磷酸氢二钠水溶液调节pH值，然后加入防腐剂并用注射用水补至全量，最后经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，灌装后再采用流通蒸汽灭菌，即得。
6.如权利要求5所述兽用艾地普林注射液的制备方法，其特征在于：所述流通蒸汽灭菌的温度为100℃，灭菌时间为30min。
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