CN107456531A

CN107456531A - 一种能改善睡眠的药物组合物、制剂及应用

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Publication number: CN107456531A
Application number: CN201710814533.7A
Authority: CN
Inventors: 任雪音; 刘剑宏; 浦平南; 曹后建
Original assignee: JIANGSU DEHE BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: JIANGSU DEHE BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date: 2017-09-12
Filing date: 2017-09-12
Publication date: 2017-12-12

Abstract

本发明涉及一种能改善睡眠的药物组合物、制剂及应用。所述药物组合物按重量份数计，包括茶氨酸5～50份、γ‑氨基丁酸5～20份、酸枣仁50～100份、天麻50～100份。所述药物制剂含有上述的药物组合物。本发明还提供所述药物组合物在制备具有改善睡眠作用的药物中的应用。本发明利用茶氨酸具有的抗抑郁、镇静心神、调节脑内神经传达物质的变化、提高学习能力和记忆力、以及抗疲劳的作用，利用γ‑氨基丁酸具有的镇静、催眠、抗惊厥、降血压的生理作用；利用酸枣仁具有的养肝、宁心、安神、敛汗、治虚烦不眠、惊悸怔忡、烦渴、虚汗等症的作用；利用天麻具有的镇静、抗惊厥和降低血压作用，通过上述组分的协同作用，达到改善睡眠的目的。

Description

一种能改善睡眠的药物组合物、制剂及应用

技术领域

本发明涉及一种能改善睡眠的药物组合物、制剂及应用，属于保健品研发技术领域。

背景技术

失眠指的入睡困难、睡眠中间易醒及早醒、睡眠质量低下、睡眠时间明显减少，有严重的患者还彻夜不眠等。长期失眠易引起心烦意乱、疲乏无力，甚至以头痛、多梦、多汗、记忆力减退，还可引起一系列临床症状，并诱发一些心身性疾病。

中医认为，失眠是由于情志、饮食内伤，或病后及年迈，禀赋不足，心虚胆怯等病因，引起心神失养或心神不安，从而导致经常不能获得正常睡眠为特征的一类病症。失眠症已成为常见病，据世界卫生组织调查，27％的人有睡眠障碍。据中华医学会精神病学分会公布的一项调查结果显示：我国有四成半的人存在失眠。失眠是临床常见病症之一，虽不属于危重疾病，但妨碍人们正常生活、工作、学习和健康，并能加重或诱发心悸、胸痹、眩晕、头痛、中风病等病症。

目前，临床上常用如巴比妥类、苯二氮卓类及其它非巴比妥类等镇静、催眠的西药治疗失眠症，此类药物长期服用存在耐药性、依赖性、成瘾性及出现共济失调、健忘等不良反应，且对肝肾有不同程度的损害。

失眠症在中医中称之为“不寐”，中医从肝治论辩证常见分型有肝阳上亢、肝郁瘀阻、肝郁化火(风)、肝郁犯胃(横逆)、肝郁防心、肝亢肾虚。自古以来，我国中医在防治失眠症方面积累了丰富的经验，认为失眠症与心、肝、脾、肾、胃的寒、热、虚、实失调有关，治疗时对脏腑进行辨证施治。临床用药上有以补血养心安神为主要功能的天王补天丸、安神补心丸；以补气血为主的归脾丸、柏子养心丸；以益肾补脑为主的补肾益脑丸、安神益脑丸；以和胃为主的安神温胆丸；以重镇平肝为主的脑立清丸、朱砂安神丸；以清肝泻火为主的泻肝安神丸等方剂，但也存在药效慢、效果不明显、药味庞杂、成本较高、部分含有硫化汞等有毒物质、疗效不稳定等不足。

目前，抑郁症是世界各国发病人数最多的常见精神病。据估算，全球有1亿多人患有不同程度的抑郁症，抑郁症发病率高达1.5％。当前，抑郁症的治疗主要采用西药抗抑郁剂，如舍曲林、帕罗西汀等，这些药物尽管能有效控制抑郁症症状，但却存在十分明显的嗜睡、视物模糊、高血压等副作用，若是长期尤其是大剂量使用，将对患者造成极大危害。

茶氨酸(L-Theanine)是茶叶中特有的游离氨基酸，是茶叶中生津润甜的主要成份，茶氨酸含量约为新茶的1～2％左右，其含量随发酵过程减少。茶氨酸具有如下的主要功效：

1、应用于治疗抑郁症：目前，茶氨酸被应用于治疗抑郁症，美国、日本等国的保健品厂商已开发上市了多只以茶氨酸为主并辅以缬草根提取物、金丝桃素等天然镇静剂的纯天然抗抑郁胶囊，疗效显著且长期服用也未见任何副作用发生。

2、保护神经细胞：茶氨酸能抑制短暂脑缺血引起的神经细胞死亡，对神经细胞有保护作用。神经细胞的死亡与兴奋型神经传达物质谷氨酸有密切联系。在谷氨酸过多的情况下会出现细胞死，这通常是老年痴呆等症的病因。茶氨酸与谷氨酸结构相近，会竞争结合部位，从而抑制神经细胞死。茶氨酸有可能用于对谷氨酸引起的脑障碍，如脑栓塞、脑出血等脑中风，以及脑手术或脑损伤时出现的虚血和老年痴呆等疾病的治疗及预防。

3、增强抗癌药物的疗效：癌症的发病率和死亡率居高不下，为治疗癌症所开发的药物往往具有很强的副作用。在癌症治疗时，除了使用抗癌药物外，还必须同时使用多种抑制其副作用的药物。茶氨酸本身无抗肿瘤活性，但能提高多种抗肿瘤药的活性。茶氨酸与抗肿瘤药并用时，茶氨酸能阻止抗肿瘤药从肿瘤细胞中流出，增强了抗肿瘤药的抗癌效果。茶氨酸还能减少抗肿瘤药的副作用，如调节脂质过氧化水平，减轻抗肿瘤药引起的白血球及骨髓细胞的减少等副作用。茶氨酸还具有抑制癌细胞浸润的作用，癌细胞浸润是癌细胞扩散的必要途径。抑制其浸润可阻止癌症的扩散。

4、镇静作用：咖啡碱是众所周知的兴奋剂，但人们在饮茶时反而感到放松、平静、心情舒畅。现已证实这主要是茶氨酸的作用。

5、调节脑内神经传达物质的变化：茶氨酸影响脑中多巴胺等神经传达物质的代谢和释放，由这些神经传达物质控制的脑部的疾病也有可能因此得到调节或预防。

6、提高学习能力和记忆力：在动物实验中，还发现服用了茶氨酸的老鼠的学习能力和记忆力比对照群的好。动物实验中发现给老鼠服用3-4个月茶氨酸后进行学习能力测试。试验结果，服用茶氨酸的老鼠的多巴胺浓度高。学习能力测试有多种，其一是把老鼠放到箱子里，箱内有一盏灯，灯亮时按一开关，就有食物出来。服用茶氨酸的老鼠能在较短时间内掌握要领，学习能力高于不服茶氨酸的老鼠。其二是利用老鼠有躲到暗处的习惯，当老鼠跑到暗处时寸用电击它，服用茶氨酸的鼠趋于徘徊在光亮处，以免遭电击，表明对暗处的危险有较强的记忆。可见，茶氨酸有提高老鼠的记忆力及学习能力的效果。

7、改善经期综合症：大多数女性有经期综合症。经期综合症是25—45岁的女性在月经前3-10天中出现的精神及身体上的不舒适的症状。在精神上主要表现为容易烦躁、生气、郁闷、不安、精神无法集中等，在身体上主要表现为容易疲劳、不易人眠、头痛、胸部胀痛、下腹痛、腰酸、手脚发冷等。茶氨酸的镇静作用使人想到其对经期综合症有改善作用，对女性进行的临床试验证明了其效果。

8、降低血压的作用：在动物试验中，给高血压自发症大鼠注射茶氨酸，其舒张压、收缩压以及平均血压都下降，降低程度与剂量有关，但心率没有大的变化；茶氨酸对血压正常的鼠没有降低血压的作用，表明茶氨酸只对患高血压病的大鼠有降压效果。茶氨酸可能是通过调节脑中神经传达物质的浓度来起到降低血压的作用。

9、抗疲劳作用：由于发现茶氨酸具有消除紧张，放松情绪的作用，近年来被各国学者逐渐重视起来。它的作用机理是可以调节脑电波，如自愿者口服50mg茶氨酸40min后，脑电图中可出α波，α是安静放松的标志；同时受试对象感到轻松，愉快，无焦虑感。因此茶氨酸具有消除紧张，解除疲劳的作用。研究发现，经口给予小鼠不同剂量的L-茶氨酸30d，能明显延长小鼠负重游泳时间，减少肝糖原的消耗量，降低运动时血清尿素氮水平；对小鼠运动后血乳酸升高有明显的抑制作用，能促进运动后血乳酸的消除。因此，L-茶氨酸具有抗疲劳作用。其机理可能与茶氨酸可抑制5-羟色胺分泌，促进儿茶酚胺分泌有关(5-羟色胺对中枢神经系统具有抑制作用，而儿茶酚胺具有兴奋作用)，但其的作用机理有待于进一步探讨。

10、袪烟瘾和清除烟雾中重金属作用：中国科学院生物理研究所脑与认知国家重点实验室赵保路研究员领衔的研究团队，继去年发现了抑制烟草和尼古丁成瘾的新物质茶氨酸通过调节尼古丁受体和多巴胺释放而实现袪烟瘾作用之后，最近又发现，其对烟雾中的重金属包括砷、镉和铅具有显著的清除作用。

γ-氨基丁酸，英文名：γ－aminobutyric acid(GABA)，化学名称：4-氨基丁酸，别名：γ-氨基丁酸，氨酪酸，哌啶酸。分子式：C₄H₉NO₂。分子量：103.1。广泛分布于动植物体内。植物如豆属、参属、中草药等的种子、根茎和组织液中都含有GABA。在动物体内，GABA几乎只存在于神经组织中，其中脑组织中的含量大约为0.1～0.6mg/克组织，免疫学研究表明，其浓度最高的区域为大脑中黑质。GABA是目前研究较为深入的一种重要的抑制性神经递质，它参与多种代谢活动，具有很高的生理活性。

γ-氨基丁酸是中枢神经系统中很重要的抑制性神经递质，它是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，具有极其重要的生理功能，它能促进脑的活化性，健脑益智，抗癫痫，促进睡眠，美容润肤，延缓脑衰老机能，能补充人体抑制性神经递质，具有良好的降血压功效。促进肾机能改善和保护作用。抑制脂肪肝及肥胖症，活化肝功能。每日补充微量的伽玛氨基丁酸有利于心脑血压的缓解，又能促进人体内氨基酸代谢的平衡，调节免疫功能。

γ-氨基丁酸属强神经抑制性氨基酸，具有镇静、催眠、抗惊厥、降血压的生理作用。它是抑制性神经递质(Inhibitory Neurotransmitter)，可以抑制动物的活动，减少能量的消耗。氨基丁酸作用于动物细胞中的GABA受体，GABA受体是一个氯离子通道，GABA的抑制性或兴奋性是依赖于细胞膜内外的氯离子浓度的，GABA受体被激活后，导致氯离子通道开放，能增加细胞膜对氯离子通透性，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，抑制神经细胞元激动，从而减少动物的运动量。

它是通过减少动物的无意识运动，来减少能量消耗，从而达到促生长的目的。γ-氨基丁酸能促进动物胃液和生长激素的分泌，从而提高生长速度和采食量；能兴奋动物的采食中枢，从而增加采食量。

γ-氨基丁酸可抑制中枢神经系统过度兴奋，对脑部具有安定作用，进而促进放松和消除神经紧张。具体效果为：(1)能够降低神经元活性，防止神经细胞过热；(2)γ-氨基丁酸能结合抗焦虑的脑受体并使之激活，然后与另外一些物质协同作用，阻止与焦虑相关的信息抵达脑指示中枢，可从根本上镇静神经，从而达到抗焦虑的效果；(3)改善睡眠；(4)通过调节中枢神经系统达到降血压的效果。

酸枣仁，是由鼠李科乔木酸枣成熟果实去果肉、核壳，收集种子，晒干而成。酸枣仁能显著改善睡眠。对小鼠、豚鼠、猫、兔、犬均有镇静催眠作用。通过对大鼠做脑电测试，灌胃后睡眠时间(TS)和深睡阶段(SWS2)持续时间分别增加51min(26.0％)和41.4min(116.3％)，差异极显著(P<0.001)。6h内TS发作频率平均减少22.7次(-36.3％)，每次发作持续时间增加3.5min(+89.0％)，差异均极显著(P<0.001)。

天麻(学名：Gastrodia elata Bl.)，是兰科天麻属多年生草本植物。根状茎肥厚，无绿叶，蒴果倒卵状椭圆形，常以块茎或种子繁殖。其根茎入药用以治疗头晕目眩、肢体麻木、小儿惊风等症，是名贵中药，与琼珍灵芝合用治疗头痛失眠。

天麻有如下功效：

1、镇痛作用：对三叉神经痛、血管神经性头痛、脑血管病头痛、中毒性多发性神经炎等，有明显的镇痛效果。

2、镇静作用：有的医疗单位用合成天麻素(天麻甙)治疗神经衰弱和神经衰弱综合症病人。且能抑制咖啡因所致的中枢兴奋作用，还有加强戊巴比妥纳的睡眠时间效应。

3、抗惊厥作用：天麻对面神经抽搐、肢体麻木、半身不遂、癫痫等的一定疗效。还有缓解平滑肌痉挛，缓解心绞痛、胆绞痛的作用。

4、降低血压作用：天麻能治疗高血压。久服可平肝益气、利腰膝、强筋骨，还可增加外周及冠状动脉血流量，对心脏有保护作用。

5、明目、增智作用：天麻尚有明目和显著增强记忆力的作用。天麻对人的大脑神经系统具有明显的保护和调节作用，能增强视神经的分辨能力，已用作高空飞行人员的脑保健品或脑保健药物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种能改善睡眠的药物组合物、制剂及应用。

本发明的第一个目的通过以下的技术方案实现：

一种能改善睡眠的药物组合物，其特征在于：按重量份数计，包括茶氨酸5～50份、γ-氨基丁酸5～20份、酸枣仁50～100份、天麻50～100份。

作为所述药物组合物的进一步改进，所述药物组合物按重量份数计，包括茶氨酸15～35份、γ-氨基丁酸8～16份、酸枣仁65～85份、天麻65～85份。

作为所述药物组合物的进一步改进，所述茶氨酸、γ-氨基丁酸、酸枣仁与天麻的重量配比为下述重量配比中的任何一组：15：16：65：85；20：14：70：80；25：12：75：75；30：10：80：70；35：8：85：65。

本发明的第二个目的通过以下的技术方案实现：

一种能改善睡眠的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂含有上述的药物组合物。

作为所述药物制剂的进一步改进，所述药物制剂为口服制剂。

作为所述药物制剂的进一步改进，所述口服制剂的类型包括硬胶囊剂、软胶囊剂。

本发明的第三个目的是提供所述药物组合物在制备具有改善睡眠作用的药物中的应用。

本发明所述药物组合物的组方依据如下：

对于失眠，中医从肝治论辩证，常见分型有肝阳上亢、肝郁瘀阻、肝郁化火(风)、肝郁犯胃(横逆)、肝郁防心、肝亢肾虚。自古以来，我国中医在防治失眠症方面积累了丰富的经验，认为失眠病位主要在心脏，并涉及肝、脾(胃)、肾三脏。机体诸脏腑功能的运行正常且协调，人体阴阳之气的运行也正常，则人的睡眠正常，反之，就会出现睡眠障碍——失眠，治疗失眠时对脏腑进行辨证施治。

本发明药物组合物正是基于上述理论，精选茶氨酸、γ-氨基丁酸、酸枣仁和天麻，经合理配伍制成。其利用了茶氨酸具有的抗抑郁、镇静心神、调节脑内神经传达物质的变化、提高学习能力和记忆力、以及抗疲劳的作用；利用了γ-氨基丁酸具有的镇静、催眠、抗惊厥、降血压的生理作用；利用了酸枣仁具有的养肝、宁心、安神、敛汗、治虚烦不眠、惊悸怔忡、烦渴、虚汗等症的作用；利用了天麻具有的镇静、抗惊厥和降低血压作用。通过上述组分的协同作用，达到改善睡眠的目的。

本发明中的茶氨酸、γ-氨基丁酸和酸枣仁都是来源于普通食品，与天麻等中药没有相克的作用。本配方所用的天麻为国家《可用于保健品原料目录》中收录的品种，均经过长期使用验证，安全无毒副作用。可辅以药品或保健品上可接受的辅料制备成药品或保健品加以推广应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：硬胶囊

(1)、取料：茶氨酸10g、γ-氨基丁酸40g、酸枣仁100g、天麻200g；

(2)、制作：将上述各组分转移到容器中，然后加入适量辅料并搅拌混合均匀，得到的混合物即为内容物，将混合物填充于硬胶囊壳内，即制得硬胶囊，共计制得硬胶囊1000粒，每粒硬胶囊的内容物净含量为500mg。

实施例2：硬胶囊

(1)、取料：茶氨酸30g、γ-氨基丁酸32g、酸枣仁130g、天麻170g；

(2)、制作方法同实施例1，共计制得硬胶囊1000粒，每粒硬胶囊的内容物净含量为500mg。

实施例3：硬胶囊

(1)、取料：茶氨酸40g、γ-氨基丁酸28g、酸枣仁140g、天麻160g；

实施例4：硬胶囊

(1)、取料：茶氨酸50g、γ-氨基丁酸24g、酸枣仁150g、天麻150g；

实施例4：硬胶囊

实施例5：软胶囊

(1)、取料：茶氨酸60g、γ-氨基丁酸20g、酸枣仁160g、天麻140g、山茶籽油240g。

(2)、制作：在山茶籽油中加入茶氨酸、γ-氨基丁酸、酸枣仁和天麻，搅拌均匀，制得内容物；将增塑剂溶于水中，然后加入化胶罐并加热至40℃，然后加入明胶，升温至60℃以上，搅拌溶解，制得明胶液，然后将内容物和明胶液分别加入压丸机，调整装量和胶皮厚度，压丸、干燥、抹丸、包装，共计制成软胶囊1000粒，每粒软胶囊的内容物净含量为500mg。

实施例6：软胶囊

(1)、取料：茶氨酸70g、γ-氨基丁酸16g、酸枣仁170g、天麻130g、山茶籽油250g。

(2)、制作：制作方法同实施例5，共计制成软胶囊1000粒，每粒软胶囊的内容物净含量为500mg。

实施例7：软胶囊

(1)、取料：茶氨酸100g、γ-氨基丁酸10g、酸枣仁200g、天麻100g、山茶籽油350g。

实施例7：毒性实验

实验动物：健康的NIH系小鼠，雌雄各半，体重20±2g。

实验方法：

分组：将健康的NIH系小鼠共80只随机分为8组，分别为给药组1～7和空白对照组，每组中的10只小鼠雌雄各半。

饲喂：除按照正常方式给普通食物和饮水外，给药组1～7中的小鼠分别灌胃实施例1～7中的内容物，每天灌胃一次，给药组1按200mg/kgBW的比例给药，给药组2按250mg/kgBW的比例给药，给药组3按350mg/kgBW的比例给药，给药组4按500mg/kgBW的比例给药，给药组5按700mg/kgBW的比例给药，给药组6按1000mg/kgBW的比例给药，给药组7按1500mg/kgBW的比例给药；空白对照组中的小鼠按照正常方式给普通食物和饮水；

结果及分析：连续观察七天，各给药组和空白对照组中的小鼠均活动敏捷，毛皮光滑，未引起死亡或异常反应。从以上实验可以看出，本发明的药物组合物属于实际无毒级。

实施例9：药理学实验

成年小鼠，雌雄各半，体重18-22g，每组12只，共设置8组，每组中的小鼠雌雄各半。实验设7个实验组和1个对照组，对照组用蒸馏水，7个实验组剂量分别按200mg/KgBW、250mg/KgBW、350mg/KgBW、500mg/KgBW、700mg/KgBW、1000mg/KgBW、1500mg/KgBW给予受试药，给予时间30天。所述受试药随机选取实施例1～7所制备的内容物。

观察受试组动物给予7个剂量的受试药、对照组给予同体积蒸馏水后，是否出现睡眠现象。在末次给予不同的溶剂和受试药后30min，各组小鼠经腹腔注射浓度为50mg/kg的戊巴比妥钠，注射的剂量为10ml/kg。睡眠以翻正反射消失为指标，当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位，如超过60秒不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒，翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间，记录对照组与受试组入睡动物数及睡眠时间，结果如下表1所示。

表1：

实验结果表明，经灌胃给予小鼠不同剂量的药物组合物7天后，各剂量组小鼠睡眠百分率均高于对照组，对照组与实验组入睡动物数及睡眠时间之间的有显著差异，说明本发明中的组合物能明显改善睡眠。

实施例10：临床上药物组合物治疗失眠效果评价

病例来源：向使用本公司产品的客户发试用邀请函，告知研究纳入标准，由客户自己或推荐符合研究纳入标准的亲友，共选择113例。

病例纳入标准：符合中国精神疾病分类方案《中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)》中失眠的诊断标准，脑电图检查无异常，既往无躯体疾病者，并签署知情同意书。

病例排除标准：(1)不符合诊断标准；(2)合并有严重心、脑、肺、肾或造血系统等严重原发性疾病者；(3)精神病患者；(4)妊娠期或哺乳期妇女；(5)酗酒或镇静药物滥用者。

观测指标：

(1)安全性观测：(a)血压、每分钟呼吸次数、心率、脉搏；(b)全血分析、尿液分析、粪便常规；(c)心电图、肝功能、肾功能。

(2)疗效观测：以睡眠率为主要观察指标。采用国际统一睡眠率公式：睡眠率＝实际入睡时间/上床至起床时间×100％。

统计方法：采用统计软件SPSS17.0进行统计分析。计量资料采用x²检验，计数资料采用t检验，置信区间为95％，P<0.05为显著性差异，具有统计学意义。

治疗方法：

1、分组：将符合研究纳入标准的病例，按确认接受试用邀请的先后次序随机分为治疗组1、治疗组2和治疗组3。治疗组1共37例，其中男性20例，女性17例，年龄为50-67岁，病程为25-42月；治疗组2共38例，其中男性21例，女性17例，年龄为46-69岁，病程为26-44月；治疗组3共38例，其中男性19例，女性19例，年龄为43-67岁，病程为24-43月。各组资料在年龄、性别、病程方面，经统计学处理(x²检验)无显著性差异(P>0.05)，样本之间具有可比性。

2、服药方法：各组均采用口服给药。治疗组1给予实施例2制备的硬胶囊，每次4粒，每天3次；治疗组2给予实施例4制备的硬胶囊，每次4粒，每天3次；治疗组3给予实施例6制备的软胶囊，每次4粒，每天3次；各组仍遵循正常饮食作息习惯，均以60天为一个疗程，一个疗程后评定疗效。实验结果如下表2所示。

表2

组别	例数	有效	无效	有效率
					治疗组1	37	31	6	83.78％
治疗组2	38	33	5	86.84％
					治疗组3	38	32	6	84.21％

实验结果表明，经一个疗程治疗后，三个治疗组患者的失眠、神经衰弱、记忆力减退等症状有不同程度的好转，表明实施例2、4、6制得的药物都具有疗效。

在临床观察过程中，各治疗组经试食前后的自身对照，发现各项安全性观察指标(血压、心率、肝肾功能等)均在正常范围内，未发现实施例2、4、6制得的药物有任何不良毒副反应，同样表明本发明安全有效。

Claims

1.一种能改善睡眠的药物组合物，其特征在于：按重量份数计，包括茶氨酸5～50份、γ-氨基丁酸5～20份、酸枣仁50～100份、天麻50～100份。

2.如权利要求1所述的能改善睡眠的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物按重量份数计，包括茶氨酸15～35份、γ-氨基丁酸8～16份、酸枣仁65～85份、天麻65～85份。

3.如权利要求1所述的能改善睡眠的药物组合物，其特征在于：所述茶氨酸、γ-氨基丁酸、酸枣仁与天麻的重量配比为下述重量配比中的任何一组：15：16：65：85；20：14：70：80；25：12：75：75；30：10：80：70；35：8：85：65。

4.一种能改善睡眠的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂含有权利要求1～3任一项所述的药物组合物。

5.如权利要求4所述的能改善睡眠的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为口服制剂。

6.如权利要求5所述的能改善睡眠的药物制剂，其特征在于：所述口服制剂的类型包括硬胶囊剂、软胶囊剂。

7.权利要求1～3任一项所述的药物组合物在制备具有改善睡眠作用的药物中的应用。