CN107445807A - 一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，解决了现有技术中脱色率低、回收率低、需要附加其他除杂方式、工艺路线较长，损耗较大的问题。本发明采用阴离子交换树脂对含有所述有色杂质的间苯三酚反应液进行吸附，再用含有机溶剂的溶液或NaCl溶液进行洗脱，收集洗脱液。本发明工艺简单，操作简便，脱色效率高，间苯三酚的回收率高，且对环境友好，适合工业化生产。

Description

一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法。
背景技术
间苯三酚是目前应用于临床的新型解痉止痛药。与其它平滑肌解痉药相比，间苯三酚的特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌解痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用，间苯三酚不会引起低血压、心率加快、心率失常等症状，对心血管功能没有影响。
间苯三酚的合成工艺中，伴随着副反应产生有色杂质。该杂质颜色较深，性质与间苯三酚接近，通过常规方法难以有效去除该杂质。目前常见的间苯三酚脱色方法主要为活性炭脱色，但是活性炭存在脱色率低、回收率低、需要附加其他除杂方式(如重结晶)等特点，因而导致工艺路线较长，损耗较大，造成物料损失，降低其使用价值。
因此，提供一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，工艺简单，方法简便，脱色率高，间苯三酚回收率高，对环境友好，适合工业化生产，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明解决的技术问题是：提供一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，解决现有技术中脱色率低、回收率低、需要附加其他除杂方式、工艺路线较长，损耗较大的问题。
本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，该方法采用阴离子交换树脂对含有所述有色杂质的间苯三酚反应液进行吸附，再用含有机溶剂的溶液或NaCl溶液进行洗脱，收集洗脱液。
进一步地，该方法具体包括以下步骤：
步骤1：将阴离子交换树脂进行活化；
步骤2：将所述间苯三酚反应液与步骤1所得活化后的阴离子交换树脂进行混合吸附；
步骤3：用含有机溶剂的溶液或NaCl溶液对吸附后的阴离子交换树脂进行洗脱，收集洗脱液；
步骤4：将采用含有机溶剂的溶液洗脱的洗脱液挥干有机溶剂，干燥，即得；或将采用NaCl溶液洗脱的洗脱液经脱盐处理，干燥，即得。
进一步地，所述阴离子交换树脂包括强碱性阴离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂。
进一步地，所述强碱性阴离子树脂的型号为SAX，D201，D202，D280，D290，201*7，201*4，D254，D204等强碱性阴离子树脂中的任意一种。
进一步地，所述弱碱性阴离子交换树脂型号为WAX，D310，D311，D312，D313，D314，D315，D316，D317，D318，D319，D396，330等弱碱性阴离子交换树脂中的任意一种。
进一步地，所述含有机溶剂的溶液为有机溶剂、或有机溶剂与水混溶后的溶液，所述有机溶剂为能与水以任意比例混溶的溶剂。
进一步地，所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈中的任意一种或几种。
进一步地，所述NaCl溶液的浓度为2％～20％。
进一步地，所述含有机溶剂的溶液或NaCl溶液的用量为阴离子交换树脂的3～4倍体积。
进一步地，所述阴离子交换树脂的用量与反应液中间苯三酚的量的质量比值为1:1～100:1。
本发明中所述的间苯三酚反应液是指在间苯三酚的合成工艺中生成的含有有色杂质的间苯三酚溶液。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：
本发明工艺简单，操作简便，脱色效率高，间苯三酚的回收率高，且对环境友好，适合工业化生产。
本发明采用阴离子交换树脂吸附间苯三酚，再用有机溶剂或NaCl溶液进行洗脱，操作简便，所得洗脱液仅需进行干燥或脱盐、干燥处理即可，无需附加其他除杂方式。采用本发明方法脱色率可达97％，间苯三酚的回收率可达92％。
附图说明
图1为实施例2原始间苯三酚反应液液相色谱图；
图2为实施例2脱色后间苯三酚溶液液相色谱图；
图3为实施例3原始间苯三酚反应液液相色谱图；
图4为实施例3脱色后间苯三酚溶液液相色谱图；
图5为实施例4原始间苯三酚反应液液相色谱图；
图6为实施例4脱色后间苯三酚溶液液相色谱图；
图7为实施例5原始间苯三酚反应液液相色谱图；
图8为实施例5脱色后间苯三酚溶液液相色谱图。
图9为实施例6原始间苯三酚反应液液相色谱图；
图10为实施例6脱色后间苯三酚溶液液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图说明和实施例对本发明作进一步说明，本发明的方式包括但不仅限于以下实施例。
一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，该方法采用阴离子交换树脂对含有所述有色杂质的间苯三酚反应液进行吸附，再用含有机溶剂的溶液或NaCl溶液进行洗脱，收集洗脱液。
进一步地，该方法具体包括以下步骤：
步骤1：将阴离子交换树脂进行活化；
步骤2：将所述间苯三酚反应液与步骤1所得活化后的阴离子交换树脂进行混合吸附；
步骤3：用含有机溶剂的溶液或NaCl溶液对吸附后的阴离子交换树脂进行洗脱，收集洗脱液；
步骤4：将采用含有机溶剂的溶液洗脱的洗脱液挥干有机溶剂，干燥，即得；或将采用NaCl溶液洗脱的洗脱液经脱盐处理，干燥，即得。
所述阴离子交换树脂包括强碱性阴离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂。
所述强碱性阴离子树脂的型号为SAX，D201，D202，D280，D290，201*7，201*4，D254，D204等强碱性阴离子树脂中的任意一种。
所述弱碱性阴离子交换树脂型号为WAX，D310，D311，D312，D313，D314，D315，D316，D317，D318，D319，D396，330等弱碱性阴离子交换树脂中的任意一种。
所述含有机溶剂的溶液为有机溶剂、或有机溶剂与水混溶后的溶液，所述有机溶剂为能与水以任意比例混溶的溶剂。
所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈中的任意一种或几种。
所述NaCl溶液的浓度为2％～20％。
所述含有机溶剂的溶液或NaCl溶液的用量为阴离子交换树脂的3～4倍体积。
所述阴离子交换树脂的用量与反应液中间苯三酚的量的质量比值为1:1～100:1。
所述间苯三酚反应液是指在间苯三酚的合成工艺中生成的含有有色杂质的间苯三酚溶液。
实施例1
间苯三酚反应液制备：
将1摩尔当量的2,6-二氯苯酚用10倍体积的均三甲苯溶解，然后加入20倍摩尔当量的KOH，加热至160℃，搅拌反应。反应完全后，冷却，用HCl溶液调节溶液pH至3，然后分液，取下层溶液，即得间苯三酚反应液。
实施例2
用强碱性阴离子树脂脱除间苯三酚反应液的有色杂质，具体操作为：
将SAX强阴离子交换树脂活化，与按实施例1方法制得的间苯三酚反应液，混合吸附。其中，SAX强阴离子交换树脂的用量与反应液中间苯三酚用量的质量比值为10:1。吸附完毕后，再用3倍树脂体积的乙腈溶液进行洗脱，收集洗脱液。对洗脱液进行干燥，得到脱色后的间苯三酚。
实施例3
用强碱性阴离子树脂脱除间苯三酚反应液的有色杂质，具体操作为：
将201*7型强阴离子交换树脂活化，与按实施例1方法制得的间苯三酚反应液混合吸附。其中，201*7型强阴离子交换树脂的用量与反应液中间苯三酚用量的质量比值为100:1。吸附完毕后，再用4倍树脂体积的浓度为4％的NaCl溶液进行洗脱，收集洗脱液；对洗脱液进行除盐后干燥，得到脱色后的间苯三酚。
实施例4
用弱碱性阴离子树脂脱除间苯三酚反应液的有色杂质，具体操作为：
将WAX型弱碱性阴离子交换树脂活化，与按实施例1方法制得的间苯三酚反应液混合吸附。其中，WAX型弱碱性阴离子交换树脂的用量与反应液中间苯三酚用量的质量比值为1:1。吸附完毕后，再用4倍树脂体积乙醇溶液进行洗脱，收集洗脱液；对洗脱液进行除盐后干燥，得到脱色后的间苯三酚。
实施例5
用弱碱性阴离子树脂脱除间苯三酚反应液的有色杂质，具体操作为：
将D315型弱碱性阴离子交换树脂活化，与按实施例1方法制得的间苯三酚反应液混合吸附。其中，D315型弱碱性阴离子交换树脂的用量与反应液中间苯三酚用量的质量比值为20:1。吸附完毕后，再用4倍树脂体积的20％的氯化钠溶液进行洗脱，收集洗脱液；对洗脱液进行除盐后干燥，得到脱色后的间苯三酚。
实施例6
对比例
用活性炭脱除间苯三酚反应液的有色杂质，具体操作为：
将活性炭加入按实施例1方法制得的间苯三酚反应液中，搅拌1h，过滤，收集滤液；对滤液进行干燥，得到脱色后的间苯三酚。其中，活性炭的用量与反应液中间苯三酚的量的质量比值为5：100。
实施例7
测定实施例2-6得到的脱色后的间苯三酚的回收率和纯度。
将间苯三酚反应液用乙腈稀释成理论浓度约为2mg/ml的溶液。
将脱色后的间苯三酚用乙腈溶解稀释成浓度约为2mg/ml的溶液。
仪器与色谱条件如下：
岛津LC-10AD型高效液相色谱仪；色谱柱为Welch Ultimate HILIC Amphion色谱柱(250mm×4.6mm×5μm)；柱温30℃；以水-乙腈为流动相梯度洗脱；用高效色谱液相系统进行检测，进样体积5μL；流速1ml/min；采用紫外检测器；检测波长为210nm。
所述梯度程序如下：
表1梯度程序表
时间(min) 流动相A(％)(水) 流动相B(％)(乙腈)
0 5 95
15 40 60
各实施例脱除有色杂质前后的色谱图见附图1-10，具体结果见下表。
表2间苯三酚回收率及纯度结果表
回收率(％) 纯度(％)
实施例2(本发明) 92 91
实施例3(本发明) 90 90
实施例4(本发明) 92 93
实施例5(本发明) 92 90
实施例6(对比例) 66 60
由上表可知，采用本发明方法脱除有色杂质后的间苯三酚的回收率和纯度明显高于采用活性炭的方法。
实施例8
测定实施例2-6得到的脱色后的间苯三酚的脱色率。
仪器与检测条件如下：
Agilent Cary60紫外可见分光光度计；扫描波长为300nm。
结果见下表。
表3间苯三酚脱色率结果表
脱色率(％)
实施例2(本发明) 97
实施例3(本发明) 95
实施例4(本发明) 98
实施例5(本发明) 90
实施例6(对比例) 5
由上表可知，采用本发明方法的脱色率明显优于采用活性炭的方法。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，其特征在于：采用阴离子交换树脂对含有所述有色杂质的间苯三酚反应液进行吸附，再用含有机溶剂的溶液或NaCl溶液进行洗脱，收集洗脱液。
2.根据权利要求1所述的一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
步骤1：将阴离子交换树脂进行活化；
步骤2：将所述间苯三酚反应液与步骤1所得活化后的阴离子交换树脂进行混合吸附；
步骤3：用含有机溶剂的溶液或NaCl溶液对吸附后的阴离子交换树脂进行洗脱，收集洗脱液；
步骤4：将采用含有机溶剂的溶液洗脱的洗脱液挥干有机溶剂，干燥，即得；或将采用NaCl溶液洗脱的洗脱液经脱盐处理，干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，其特征在于：所述阴离子交换树脂包括强碱性阴离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂。
4.根据权利要求3所述的一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，其特征在于：所述强碱性阴离子树脂的型号为SAX，D201，D202，D280，D290，201*7，201*4，D254，D204等强碱性阴离子树脂中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，其特征在于：所述弱碱性阴离子交换树脂型号为WAX，D310，D311，D312，D313，D314，D315，D316，D317，D318，D319，D396，330等弱碱性阴离子交换树脂中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，其特征在于：所述含有机溶剂的溶液为有机溶剂、或有机溶剂与水混溶后的溶液，所述有机溶剂为能与水以任意比例混溶的溶剂。
7.根据权利要求6所述的一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈中的任意一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，其特征在于：所述NaCl溶液的浓度为2％～20％。
9.根据权利要求8所述的一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，其特征在于：所述含有机溶剂的溶液或NaCl溶液的用量为阴离子交换树脂的3～4倍体积。
10.根据权利要求1所述的一种脱除间苯三酚合成工艺中有色杂质的方法，其特征在于：所述阴离子交换树脂的用量与反应液中间苯三酚的量的质量比值为1:1～100:1。
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