CN107441018A - 一种皮肤靶向组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种皮肤靶向组合物及其制备方法，其特征在于，所述的组合物包括以下成分：三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱、磷脂酰胆碱、透明质酸钠、界面膜形成剂、1,3‑丙二醇、防腐剂。称取磷脂酰胆碱加入1,3‑丙二醇溶液中搅拌均匀，将透明质酸钠加入到1,3‑丙二醇溶液中搅拌，加入三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱，搅拌5min后，升高温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。将上述溶液混合，调整转速为10000rpm，控制温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入界面膜形成剂，继续搅拌1h，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次然后加入防腐剂，搅拌均匀。

Description

一种皮肤靶向组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种靶向组合物及其制备方法，尤其涉及一种皮肤靶向组合物及其制备方法。
背景技术
皮肤是人体的天然外衣，一般由外至内分为表皮、真皮和皮下组织三大部分，而表皮又分为角质层、透明层、颗粒层、棘层及基底层。皮肤最外层的角质层，于皮肤屏障功能的完整起着很重要的作用。角质层上面有一层皮脂膜，是由皮脂、汗液和表皮细胞分泌物乳化而形成的半透明乳状薄膜，皮脂膜中的游离脂肪酸、乳酸盐、尿素和尿酸为天然的保湿因子，对皮肤起保湿作用，角质层和皮脂膜可以防止皮肤水分的丢失。真皮来源于中胚叶，由纤维、基质、细胞构成，接近于表皮之真皮乳头称为乳头层，又称真皮浅层；其下称为网状层，又称真皮深层，两者无严格界限。皮下组织来源于中胚叶，在真皮的下部，由疏松结缔组织和脂肪小叶组成，其下紧临肌膜。皮下组织的厚薄依年龄、性别、部位及营养状态而异，有防止散热、储备能量和抵御外来机械性冲击的功能。干性皮肤表现特征为皮肤水份、油份均不正常，干燥、粗糙，缺乏弹性，皮肤的PH值不正常，毛孔细小，脸部皮肤较薄，易敏感。面部肌肤暗沉、没有光泽，易破裂、起皮屑、长斑、皮沟呈直线走向，浅、乱而广，皮肤松弛、容易产生皱纹和老化现象。敏感性皮肤表现为皮肤较敏感，皮脂膜薄，皮肤自身保护能力较弱，皮肤易出现红、肿、刺、痒、痛和脱皮、脱水现象。
皮肤最上层是角质层(由死亡的细胞构成)，角质层坚实紧密，能有效地防止细菌、有害化学物质和病原体的侵入。在角质层的表面，还有一层由脂质及其它物质构成的薄膜。所以皮肤具有不透水性，它既可以防止水分浸透，也可以防止体内水分的流失。在正常情况下，很多物质是不能进入皮肤的。想要通过皮肤来吸收营养，需要通过角质层扩散，而即使足够小的微粒，在角质层扩散也是有选择的。皮肤(包括表皮和真皮)所需营养主要从真皮层中获得，因此多种物质组合的皮肤的靶向研究具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提出一种皮肤靶向组合物及其制备方法，该组合物具有皮肤靶向性，可产生充足持续的屏蔽、保湿、营养、抗过敏的作用。
本发明是通过以下技术方案来达到目的：
一种皮肤靶向组合物，包括以下成分：三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱、磷脂酰胆碱、透明质酸钠、界面膜形成剂、1,3-丙二醇、防腐剂。
所述的组合物按以下重量份组成：三文鱼皮提取物5～20重量份、羟脯氨酸3～5重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽3～7重量份、甜菜碱0.5～1.5重量份、磷脂酰胆碱5～15重量份、透明质酸钠15～45重量份、界面膜形成剂10～20重量份、1,3-丙二醇20～40重量份、防腐剂0.5～0.8重量份。
所述的透明质酸钠是以分子量168万道尔顿的透明质酸钠与分子量4800道尔顿的透明质酸钠以3：1质量比组成的混合物。
所述的界面膜形成剂，是以PEG/PPG-17/6共聚物与甘油聚醚-26按1：1质量比组成的混合物。
所述的防腐剂是以甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮按3：1：1质量比组成的混合物。
所述的三文鱼皮提取物的制备方法是以鲜三文鱼皮置低温粉碎机中，控制温度为-30℃，控制粉碎物料粒度D90值小于20μm，加入5-8倍量的纯化水，调整溶液pH值为6.5，加入蛋白酶至2.0％，40℃下酶解2h，调整pH值为7.5，继续加入蛋白酶至4.0％，45℃下酶解1h，液体经瞬时高温罐，温度为110℃，时间为180秒，使用膜过滤，控制相对分子量小于500u所得的提取物。
三文鱼皮含有Ω-3不饱和脂肪酸、多肽及氨基酸类，可以帮助皮肤锁住水分，有滋润保湿的功效，防止产生皱纹，还含有虾青素，是维生素E的550～1000倍，能延缓皮肤衰老，还能够保护皮肤免受紫外线的伤害，还含有丰富的微量元素，对于细胞组织代谢活动有益，也可降低皮肤的敏感性。但上述营养成分在被人工提取时会大量损失，不利于制备成产品的有效性，上述成分一般也不易被皮肤所吸收，不利于靶向设计，我们经过研究发现，通过粉碎温度、粉碎粒度、固液比例、液态下pH值及其时间、酶解温度等工艺的调整，获得易于皮肤吸收的三文鱼皮有效成分提取物，上述工艺也可最大程度的保留三文鱼皮中有效成分，经检测特别是其中的微量元素、氨基酸、多肽、虾青素类成分含量显著升高，经检测氨基酸及多肽类成分含量大于98.0％。其中，温度梯度控制、pH梯度控制及其梯度控制时间长短是研究确定的关键指标参数。
虽然三文鱼皮提取物有上述的优势，但是我们在研究中发现当其含量超过1.5％时，其在部分人群皮肤表面会产生刺激反应，而太低的含量则无法达到靶向的有效性，三文鱼皮提取物的刺激性可能是由于其生物性成分在不同人群的反应和其大分子量物质较多造成，通过前期大量的研究，意外发现加入5％以上的磷脂酰胆碱可有效解决三文鱼皮提取物刺激性的问题。
一种制备如权利要求1所述的皮肤靶向组合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1：称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
步骤2：将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
步骤3：在步骤1中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入步骤1的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入界面膜形成剂，继续搅拌1h。
步骤4：将步骤3所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
步骤5：向步骤4所的溶液中加入防腐剂，搅拌均匀。
本发明提供的三文鱼皮提取物的提取方法采用温度梯度控制、pH梯度控制及其梯度控制时间长短控制、粒度控制等工艺可最大程度提高三文鱼皮提取物有效成分的含量，其中氨基酸和多肽类含量大于98.0％。
经研究发现三文鱼皮提取物加入量超过1.5％时可产生皮肤刺激性，产生皮肤红斑形成，水肿形成等现象，通过研究，加入5.0％以上的磷脂酰胆碱，可有效解决皮肤刺激性问题，同时可加大三文鱼皮提取物的使用量，进一步提高药效。
液体制剂的稳定性是开发的关键指标，而常用的防腐剂种类在本组方中会产生皮肤刺激性，未添加防腐剂，稳定性无法满足要求，研究发现采用甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮按3：1：1的比例以0.5％-0.8％的比例加入，可兼顾防腐性能和刺激性的要求。
透明质酸钠、界面膜形成剂的种类和特定比例，是本发明制备小的胶束微粒的关键成分，胶束微粒的形成是靶向的前提，搅拌速度及搅拌程序，搅拌温度，真空度是微粒微观形态的主要影响因素，也是成品具有皮肤靶向的关键工艺，高压通过微小孔径是微粒均一性的关键，因此也是皮肤靶向性的批内与批间均一性的关键。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
三文鱼皮提取物3重量份、羟脯氨酸3重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽3重量份、透明质酸钠17重量份、1,3-丙二醇25重量份、甘油辛酸酯0.3重量份、辛酰羟肟酸0.1重量份、对羟基苯乙酮0.1重量份。
(1)将处方量的透明质酸钠加入到处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(2)调整(1)中溶液搅拌转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，继续搅拌1h。
(3)将(2)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(4)向(3)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例2
三文鱼皮提取物5重量份、羟脯氨酸3重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽3重量份、甜菜碱0.5重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇25重量份、甘油辛酸酯0.3重量份、辛酰羟肟酸0.1重量份、对羟基苯乙酮0.1重量份。
(1)将处方量的透明质酸钠加入到处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(2)调整(1)中溶液搅拌转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26继续搅拌1h。
(3)将(2)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(4)向(3)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例3
三文鱼皮提取物5重量份、羟脯氨酸3重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽3重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱3重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇25重量份、甘油辛酸酯0.3重量份、辛酰羟肟酸0.1重量份、对羟基苯乙酮0.1重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例4
三文鱼皮提取物5重量份、羟脯氨酸3重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽3重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱5重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇25重量份、甘油辛酸酯0.3重量份、辛酰羟肟酸0.1重量份、对羟基苯乙酮0.1重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例5
三文鱼皮提取物5重量份、羟脯氨酸3重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽3重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇25重量份、甘油辛酸酯0.3重量份、辛酰羟肟酸0.1重量份、对羟基苯乙酮0.1重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例6
三文鱼皮提取物5重量份、羟脯氨酸3重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽3重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱15重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇25重量份、甘油辛酸酯0.3重量份、辛酰羟肟酸0.1重量份、对羟基苯乙酮0.1重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
皮肤刺激性实验：
(1)在试验前24h，用脱毛剂将新西兰家兔背部脊柱两侧的毛去掉，不得损伤皮肤。去毛范围，左、右各约3cm×3cm。
(2)次日将实施例1-6的原液0.5g直接滴于面积为2.5cm×2.5cm的一侧去毛完整皮肤上，然后用一层无刺激塑料膜或油纸覆盖，再用无刺激胶布固定。另一侧去毛皮肤作为空白对照。敷贴时间为4h。试验结束后，用温水或无刺激性溶剂除去残留受试物。
(3)分别于去除实施例1-6的原液后1h、24h和48h观察皮肤局部反应，并按表1进行刺激反应评分。
表1皮肤刺激反应的评分标准
表2皮肤刺激反应的评分结果
样品 红斑形成 水肿形成
实施例1 3 2
实施例2 3 2
实施例3 1 1
实施例4 0 0
实施例5 0 0
实施例6 0 0
实施例5中，保持其他成分及工艺不变，继续加大磷脂酰胆碱的加入量，对于刺激性改善无显著增加，在实施例6用量基础上继续增加磷脂酰胆碱用量会影响制剂成型。
实施例7
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、苯甲酸钠0.1重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入苯甲酸钠，搅拌均匀，即得。
实施例8
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、羟苯乙酯0.25重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入羟苯乙酯，搅拌均匀，即得。
实施例9
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、山梨酸钾0.4重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入山梨酸钾，搅拌均匀，即得。
实施例10
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例11
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇29.3重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次，搅拌均匀，即得。
实施例12
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯1.0重量份、辛酰羟肟酸0.2重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸，搅拌均匀，即得。
实施例13
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱0.5重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠17重量份、PEG/PPG-17/6共聚物5重量份、甘油聚醚-26 5重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.7重量份、辛酰羟肟酸0.2重量份、对羟基苯乙酮0.2重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
皮肤刺激性实验：
(1)在试验前24h，用脱毛剂将新西兰家兔背部脊柱两侧的毛去掉，不得损伤皮肤。去毛范围，左、右各约3cm×3cm。
(2)次日将实施例7-11的原液0.5g直接滴于面积为2.5cm×2.5cm的一侧去毛完整皮肤上，然后用一层无刺激塑料膜或油纸覆盖，再用无刺激胶布固定。另一侧去毛皮肤作为空白对照。敷贴时间为4h。试验结束后，用温水或无刺激性溶剂除去残留受试物。
(3)分别于去除实施例7-11的原液后1h、24h和48h观察皮肤局部反应，并按表1进行刺激反应评分。
表3皮肤刺激反应的评分结果
样品 红斑形成 水肿形成
实施例7 1 0
实施例8 1 0
实施例9 1 0
实施例10 0 0
实施例11 0 0
实施例12 0 0
实施例13 0 0
稳定性试验：
(1)加速试验:取实施例7-13样品，在温度40℃±2℃,相对温度75％±5％的条件下放置6个月，在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测性状、微生物指标。
(2)长期试验：取实施例7-11样品，在25℃±2℃下贮存，在第3个月、第6个月、第9个月、第12个月。
表4加速试验结果
表4长期试验结果
实施例11未采用任何防腐措施，在加速第2月和长期第3月后，性状和微生物指标均不符合要求，实施例7-9分别采用了常规的防腐剂，在加速6月和长期12月内稳定性满足要求，但是在皮肤刺激性实验中会出现红斑形成，分析应是上述防腐剂的副作用。实施例12-13在加速3月和长期6月后各指标不符合要求，实施例10特别的采用了甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮以特定比例加入，在考察期内稳定性良好，且组合物未产生皮肤刺激性。
实施例14
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例15
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例16
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1.5重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
有效成分测定：
对实施例10、实施例14-16所得产品中氨基酸成分进行测定计算质量数值为Y(g)，测定三文鱼皮提取物氨基酸成分含量并计算质量数值为X(g)，以(1-Y/X)*100％计算有效成分损失度。
表5有效成分损失度
样品 有效成分损失度
实施例10 6.7％
实施例14 35.6％
实施例15 5.1％
实施例16 4.8％
实施例17
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1.0重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)12.5重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)12.5重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例18
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1.0重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)5重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)20重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例19
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1.0重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例20
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1.0重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例21
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例22
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物16重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例23
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、甘油聚醚-26 16重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例24
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物4重量份、甘油聚醚-26 12重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例25
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物12重量份、甘油聚醚-26 4重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例26
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，在室温下，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，在室温下搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例27
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例28
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用5000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为5000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例29
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为7000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例30
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)向(3)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例31
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在100MPa压力下高速通过直径5μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例32
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在100MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行16次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
实施例33
三文鱼皮提取物10重量份、羟脯氨酸4重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽5重量份、甜菜碱1重量份、磷脂酰胆碱9重量份、透明质酸钠(分子量168万道尔顿)18.75重量份、透明质酸钠(分子量4800道尔顿)6.25重量份、PEG/PPG-17/6共聚物8重量份、甘油聚醚-26 8重量份、1,3-丙二醇29.3重量份、甘油辛酸酯0.42重量份、辛酰羟肟酸0.14重量份、对羟基苯乙酮0.14重量份。
(1)称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
(2)将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，搅拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
(3)在(1)中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入(1)的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入PEG/PPG-17/6共聚物、甘油聚醚-26，继续搅拌1h。
(4)将(3)所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长1cm的孔洞，重复进行12次。
(5)向(4)所的溶液中加入甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮，搅拌均匀，即得。
将实施例15、实施例17-33的样品分别先用去离子水稀释，控制浓度为1mg/mL，并经室温超声分散，超声功率为50KHz，超声时间10min。取一干净的表面皿，将碳支持膜的载网依次正面向上摆放于皿内，取5mL稀释的样品溶液滴加于载网表面，设置温度为30℃，干燥1h以除去水分。滴加3mL负染试剂2％醋酸双氧铀于载网上，室温避光染色15min，使用滤纸吸去多余负染试剂，并用去离子水洗涤载网，除去过量的负染试剂。将载网放于烘片机上干燥，设置温度为30℃，干燥12h。
将上述处理后的样品经透射电子显微镜扫描，观测表面结构，结果显示实施例21、22、23、26-28、30未呈现纳米胶束状态，实施例15、33各纳米胶束粒子形态完整，均匀，实施例17-20、24-25、29、31-32呈现不规则微粒，大小不一。经研究，透明质酸钠(分子量168万道尔顿：分子量4800道尔顿＝3：1)、界面膜形成剂(PEG/PPG-17/6共聚物：甘油聚醚-26＝1：1)的特定比例，制备时液体温度的控制，搅拌桨剪切的转速，是形成小的胶束微粒的关键因素，而高压通过微小孔径是微粒均一性的关键，压力优选为130Mpa以上，孔径优选为3μm、长度大于0.5cm。
将大鼠腹部用脱毛剂脱毛，用生理盐水清洗干净，取上述无毛皮肤，去除皮下脂肪，用去离子水冲洗数次，在扩散池中，控制横温37℃，将大鼠皮肤固定于2室之间，其中皮肤的表皮层面向供给室，分别将0.5g实施例15与实施例33至供给室中，在3、6、9、12h分别于另一室取样，测定样品浓度。将12h后的皮肤取下，粉碎，纯化水超声提取，测定皮肤中残余样品浓度。以(残余样品浓度/残余样品浓度+样品浓度)*100计算实施例15、33的值分别为71.5％、74.9％。另取1份12h后的皮肤，染色，切片，在电镜下观察微观状态，与正常皮肤对比显示有微小微粒均匀分布。
本文详述了一种皮肤靶向组合物及其制备方法，本发明所保护内容不局限于上述实施例所述内容，本专业相关人员通过上述原理简单推理、替换上述部分组合物及制备方法均在本发明所保护之范围。

Claims (7)

1.一种皮肤靶向组合物，其特征在于，所述的组合物按以下重量份组成：三文鱼皮提取物5～20重量份、羟脯氨酸3～5重量份、精氨酸赖氨酸低聚肽3～7重量份、甜菜碱0.5～1.5重量份、磷脂酰胆碱5～15重量份、透明质酸钠15～45重量份、界面膜形成剂10～20重量份、1,3-丙二醇20～40重量份、防腐剂0.5～0.8重量份。
2.如权利要求1所述的皮肤靶向组合物，其特征在于：所述的透明质酸钠是以分子量168万道尔顿的透明质酸钠与分子量4800道尔顿的透明质酸钠以3：1质量比组成的混合物。
3.如权利要求1所述的皮肤靶向组合物，其特征在于：所述的界面膜形成剂是以PEG/PPG-17/6共聚物与甘油聚醚-26按1：1质量比组成的混合物。
4.如权利要求1所述的皮肤靶向组合物，其特征在于：所述的防腐剂是以甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、对羟基苯乙酮按3：1：1质量比组成的混合物。
5.如权利要求1所述的皮肤靶向组合物，其特征在于：所述的三文鱼皮提取物的制备方法是以鲜三文鱼皮置低温粉碎机中，控制温度为-30℃，控制粉碎物料粒度D90值小于20μm，加入5-8倍量的纯化水，调整溶液pH值为6.5，加入蛋白酶至2.0％，40℃下酶解2h，调整pH值为7.5，继续加入蛋白酶至4.0％，45℃下酶解1h，液体经瞬时高温罐，温度为110℃，时间为180秒，使用膜过滤，控制相对分子量小于500u所得的提取物。
6.一种制备如权利要求1所述的皮肤靶向组合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1：称取处方量的磷脂酰胆碱、加入60％处方量的1,3-丙二醇溶液中搅拌均匀，备用。
步骤2：将处方量的透明质酸钠加入到40％处方量的1,3-丙二醇溶液中，拌至透明澄清溶液，称取处方量的三文鱼皮提取物、羟脯氨酸、精氨酸赖氨酸低聚肽、甜菜碱加入到上述溶液中，搅拌5min后，升高液体温度为40℃，采用7000rpm高速搅拌40min。
步骤3：在步骤1中溶液高速搅拌达40min时，保持高速搅拌不停止，加入步骤1的溶液，调整转速为10000rpm，控制液体温度为35℃，搅拌10min，抽真空，控制真空度小于0.1MPa，加入界面膜形成剂，继续搅拌1h。
步骤4：将步骤3所得溶液，在130MPa压力下高速通过直径3μm长0.5cm的孔洞，重复进行12次。
步骤5：向步骤4所的溶液中加入防腐剂，搅拌均匀。
7.权利要求1～5任一所述的组合物在制备皮肤靶向组合物中的应用。
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