CN107436333B - 精胺作为标志物在制备肺动脉高压的诊断产品中的应用及医疗器械 - Google Patents
精胺作为标志物在制备肺动脉高压的诊断产品中的应用及医疗器械 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种精胺作为标志物在制备肺动脉高压的诊断产品中的应用及医疗器械,属于生物医学技术领域。本发明的研究结果发现精胺与肺动脉高压的发生密切相关,因此首次提出将精胺作为标志物,应用到制备鉴别、诊断、以及筛查肺动脉高压的相关产品中。利用该化合物作为预测肺动脉高压发生的标志物,可以准确、灵敏地预测和鉴别肺动脉高压的早期发病情况、以及恶性程度,从而降低目前在肺动脉高压的诊断过程中必须采用右心导管检查这种侵入性操作的风险性、以及降低诊断肺动脉高压的技术难度,进而为肺动脉高压的鉴别、诊断、筛查或药物疗效评估提供一种全新的客观指标。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域,具体而言,涉及一种精胺作为标志物在制备肺动脉高压的诊断产品中的应用及医疗器械。
背景技术
肺动脉高压是一种由于肺血管重塑和进行性狭窄导致肺动脉阻力持续增高的恶性心血管疾病,也是指肺动脉压力升高超过一定界限的一种血流动力学和病理生理学状态。一般以海平面静息状态下,右心导管检测肺动脉平均压≥25mm Hg为诊断标准。肺动脉高压异质性强、病因不明、症状隐匿、预后恶劣,堪称为心血管系统的“癌症”。肺动脉高压血流动力学特点是静息状态下平均肺动脉压力≥25mmHg。
右心导管检查能够直接反映肺动脉及右心室的血流动力学特征,被认为是诊断肺动脉高压的金标准。而右心导管检查属于侵入性操作,具有一定的操作风险。同时,由于技术和设备的原因,一些基层医院并无法有效开展右心导管检查。寻找和发现新颖的生物标志物可协助临床医师诊断肺动脉高压,评估肺动脉高压的严重性、治疗效果及判断预后,也是目前肺动脉高压诊治领域亟待解决的问题。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种精胺作为标志物在制备鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压的产品中的应用,将精胺作为肺动脉高压疾病相关的生物标志物,为肺动脉高压疾病的鉴别、诊断和/或辅助诊断提供一个便于检测的客观指标,具有高靶向性、稳定性和灵敏性的特点。
本发明的第二目的在于提供一种精胺作为标志物在制备筛查和/或辅助筛查肺动脉高压的产品中的应用。将精胺作为肺动脉高压疾病相关的生物标志物,应用在筛查和/或辅助筛查肺动脉高压中,可以相对准确的预测肺动脉高压是否发生以及病程发展情况,为肺动脉高压提供便捷、无创的筛查方法。
本发明的第三目的在于提供一种检测血浆中精胺含量的产品在制备鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压的产品中的应用。
本发明的第四目的在于提供一种检测血浆中精胺含量的产品在制备筛查和/或辅助筛查肺动脉高压的产品中的应用。
本发明的第五目的在于提供一种精胺作为标志物在制备肺动脉高压疗效评估的产品中的应用。
本发明的第六目的在于提供一种用于肺动脉高压的鉴别、诊断、筛查或疗效评估的医疗器械,使用该医疗器械能够便捷、无创的对肺动脉高压疾病进行诊断或疗效评估,灵敏度高。
为了实现本发明的上述目的,特采用以下技术方案:
精胺作为标志物在制备鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压的产品中的应用。
精胺作为标志物在制备筛查和/或辅助筛查肺动脉高压的产品中的应用。
检测血浆中精胺含量的产品在制备鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压的产品中的应用。
检测血浆中精胺含量的产品在制备筛查和/或辅助筛查肺动脉高压的产品中的应用。
精胺作为标志物在制备肺动脉高压疗效评估的医疗器械中的应用。
一种用于肺动脉高压的鉴别、诊断、筛查或疗效评估的医疗器械,其以精胺为标志物,检测样本中的精胺的水平。
与现有技术相比,本发明的有益效果例如包括:
本发明的研究结果发现精胺与肺动脉高压的发生密切相关,因此首次提出将精胺作为标志物,应用到制备鉴别、诊断、以及筛查肺动脉高压的相关产品中。利用该化合物作为预测肺动脉高压发生的标志物,可以准确、灵敏地预测和鉴别肺动脉高压的早期发病情况、以及恶性程度,从而降低目前在肺动脉高压的诊断过程中必须采用右心导管检查这种侵入性操作的风险性,以及降低诊断肺动脉高压的技术难度,进而为肺动脉高压的鉴别、诊断、筛查或药物疗效评估提供一种全新的客观指标,为评估肺动脉高压的严重性、治疗效果及判断预后提供了一种新的思路。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例中肺动脉高压患者血浆差异代谢物火山图;
图2为实施例中肺动脉高压患者与健康对照组血浆精胺水平比较图(***P<0.001);
图3为实施例中血浆精胺水平诊断肺动脉高压的ROC曲线;
图4为血浆精胺含量与肺动脉高压患者临床指标的关系。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明提供的精胺作为标志物在制备下述产品中的应用进行具体说明。
该产品包括:
a.用于鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压的产品。
b.用于筛查和/或辅助筛查肺动脉高压的产品。
c.用于肺动脉高压的药物疗效评估的产品。
其中,鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压是指:通过血浆中的精胺水平的高低鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压是否发生、处于早期还是进展期。
肺动脉高压是一种由于肺血管重塑和进行性狭窄导致肺动脉阻力持续增高的恶性心血管疾病,也是指肺动脉压力升高超过一定界限的一种血流动力学和病理生理学状态,可导致右心衰竭,可以是一种独立的疾病,也可以是并发症,还可以是综合征。一般以海平面静息状态下,右心导管检测肺动脉平均压≥25mm Hg为诊断标准。肺动脉高压是一种常见病、多发病,且致残率和病死率均很高,其具有异质性强、病因不明、症状隐匿、预后恶劣等特点,堪称为心血管系统的“癌症”。
目前,主要以右心导管检查反映的肺动脉及右心室的血流动力学特征为诊断肺动脉高压的金标准。而右心导管检查属于侵入性操作,具有一定的操作风险。同时,由于技术和设备的原因,一些基层医院并无法有效开展右心导管检查。
本发明的发明人为了寻找肺动脉高压的新颖生物标志物,以特发性肺动脉高压患者和年龄性别匹配的健康对照组为对象,运用靶向代谢组学技术,分析了两组人群的血浆中的74种代谢小分子的含量,从中发现肺动脉高压患者体内多种代谢物质的含量发生了显著的变化。在这些差异代谢物中,小分子代谢物精胺是区别肺动脉高压患者和健康对照之间差异最显著的物质,相比于健康对照,精胺在患者血浆中的含量升高了将近10倍,由此提示精胺与肺动脉高压的发生有着密切的联系,可以作为生物标志物用于鉴别、诊断、辅助诊断、以及筛查和/或辅助肺动脉高压。
精胺,分子式为C10H26N4,分子量为202.34,是一种含有两个氨基和两个亚氨基的多胺类物质,在生物体内由腐胺(丁二胺)和S-腺苷蛋氨酸经多种酶催化后生成。近年来,人们发现血浆精胺水平的升高与多种肿瘤的发生发展密切相关。然而现有的研究显示,精胺水平和肺动脉高压的相关性并不明确。精胺的结构式如下:
基于此,一方面,本实施方式提供一种精胺作为标志物在制备鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压的产品中的应用;以及,提供一种一种精胺作为标志物在制备筛查和/或辅助筛查肺动脉高压的产品中的应用。
本实施方式首次提出将精胺作为标志物应用到肺动脉高压的诊断等相关领域中,例如将精胺作为标志物用于制备诊断肺动脉高压的产品中,从而降低在诊断肺动脉高压中采用右心导管检查这种侵入性操作的风险性、以及降低诊断难度。且采用精胺作为肺动脉高压疾病的相关标志物,为肺动脉高压疾病的鉴别、诊断、筛查提供一个便于检测的客观指标,且具有高靶向性、稳定性、灵敏性的特点。
进一步的,上述用于肺动脉高压疾病的鉴别、诊断、筛查的产品为诊断试剂,该诊断试剂可以包括诊断试纸、试剂盒、诊断芯片。
进一步的,上述诊断试剂的检测样本为血浆,该诊断试剂用于检测血浆中的精胺水平。
进一步的,上述诊断试剂的诊断阈值是血浆中精胺的含量高于500ng/mL。精胺在健康人群的血浆中的含量为6.70~169.90ng/mL;而经研究发现在肺动脉高压患者血浆中精胺的含量均高于500ng/mL,绝大多数患者血浆中精胺的含量在556.77~2077.15ng/mL范围内。由此可知,采用诊断试剂检测血浆样本中的精胺含量,当精胺含量高于500ng/mL时,提示该患者患有肺动脉高压的可能性非常大,可以基本确诊,或者再通过其他诊断方法(例如右心导管检查)进一步确诊。
在研究中发现,血浆精胺水平越高的肺动脉高压患者,其疾病表型(症状)越恶劣。由此,也可根据血浆精胺水平来预测疾病发展情况、以及来评估治疗效果、判断预后等。
容易理解,检测血浆中精胺含量的产品,均可以用于制备鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压的产品;或者,均可以用于制备筛查和/或辅助筛查肺动脉高压的产品。因此,将检测血浆中精胺含量的产品应用于鉴别、诊断、筛选肺动脉高压的产品中的这方面应用,也属于本发明的保护范围。
同样的,以精胺作为标志物不仅可以在制备鉴别、诊断、筛选肺动脉高压的产品中应用,也可以用于肺动脉高压的疗效评估等领域中,用于评价相关药物的治疗效果。因此,将精胺作为标志物在这方面的应用也属于本发明的保护范围。
此外,本实施方式还一种用于肺动脉高压的鉴别、诊断、筛查或疗效评估的医疗器械,其以精胺为标志物,检测样本中的精胺的水平。
进一步的,上述用于肺动脉高压鉴别、诊断、筛查或疗效评估的医疗器械包括诊断试纸、试剂盒、诊断芯片、以及相关检测设备。
进一步的,上述医疗器械的检测样本为血浆。
本发明首次提出了将精胺作为标志物在制备鉴别、诊断、筛选或疗效评估肺动脉高压的产品中应用,容易理解,相应的可检测精胺浓度或水平的相关试剂均可以用于制备鉴别、诊断、筛选、疗效评估肺动脉高压的产品,其也属于本发明的保护范围。
容易理解,首次提出了将精胺作为标志物在制备鉴别、诊断、筛选或疗效评估肺动脉高压的产品中应用。因此,只要是基于该应用,所有的用于肺动脉高压的鉴别、诊断、筛选或疗效评估的产品,只要其以精胺为标志物,检测样本中的精胺的水平,即属于本发明的保护范围。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述:
实施例
本实施例以健康人群为对照,以肺动脉高压患者为研究对象,验证血浆精胺水平与肺动脉高压之间的密切关系。
1.受试对象:
受试群体:受试对象来自中国医学科学院阜外医院诊治的患者和招募的健康人。
肺动脉高压患者入选和排除标准:海平面静息状态下,右心导管检测肺动脉平均压≥25mm Hg),肺小动脉楔压≤15mm Hg;排除先天性心脏病、体肺分流、药物诱导、病毒感染、肺栓塞、自身免疫性疾病等因素,同时无肿瘤、感染、肝肾功能异常等合并症状。
一共选取肺动脉高压组30例,健康对照组30例(年龄性别与疾病组匹配,且均通过常规体格检查),所有受试者均签署知情同意书。
2.血液样本的制备
(1)血液样本的收集与储存:采集空腹患者、健康对照静脉血,乙二胺四乙酸抗凝,并于血液离体后30分钟内5000r/min,4℃离心10分钟。转移上清至冻存管,迅速置于液氮中速冻,转存-80℃冰箱储存。样品的转运均在干冰上进行,以保证样品在检测前无反复冻融。
(2)将待测样品置于冰浴上融化,取100μL转移至1.5mL管,添加20μL苯基丙氨酸作为内标化合物。震荡10秒进行混匀,添加400μL乙腈,再次震荡5分钟进行混匀。将样品置于4℃,13500r/min条件下离心10分钟,移除蛋白沉淀。将上清液转移至10mL玻璃管,采用容器蒸发器室温下进行蒸干。将残留物用100μL混合溶液(由乙腈与甲醇以体积比为3:1混合得到)进行溶解,再次置于4℃,13500r/min条件下离心10分钟,取上清,采用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)法进行精胺的测定和分析。
3.液相色谱-质谱联用分析条件:
(1)色谱条件:
色谱柱:Waters XBridge Amide(2.1×100mm,3.5μm);流动相:A相为50%乙腈(含15mM乙酸铵和0.2%氢氧化铵);B相为95%乙腈(含15mM乙酸铵和0.2%氢氧化铵);梯度洗脱程序0-10min,100%B;10-23min,100-0%B;23-24min,0-100%B;24-30min,100%B。流速:0.3mL/min;柱温:35℃,进样量:5μL,进样器温度:4℃。
1mol/L乙酸铵配制:精密称取乙酸铵3.854g置于50mL容量瓶中,用水溶解并稀释至刻度。
流动相B配制:430mL乙腈+7.5mL1mol/L乙酸铵+61.5ml水+1mL氢氧化铵。
流动相A配制:250mL乙腈+7.5mL1mol/L乙酸铵+241.5mL水+1mL氢氧化铵。
(2)质谱条件
AJS ESI正/负离子检测模式:干燥气:氮气,流速14L/min,干燥气温度:200℃;雾化气:氮气,spi;鞘气:氮气,流速11L/min,鞘气温度:250℃;毛细管压:±3.0kv,喷嘴电压:±1.5kv,碰撞气:氩气;扫描模式:多反应监测(MRM);离子对及CE电压参数设定见表1。
表1.离子对及CE电压参数设定
保留时间(min) | 分段扫描 | 极性 |
0 | 1 | + |
6 | 2 | + |
11 | 3 | + |
0 | 1 | - |
12 | 2 | - |
4.统计分析:
利用步骤3中LC-MS检测结果,采用软件模拟绘制肺动脉高压患者血浆差异代谢物火山图(图1)、肺动脉高压患者与健康对照组(HC)血浆精胺水平比较图(图2)、以及血浆精胺水平诊断肺动脉高压的ROC曲线(图3)。
图1的动脉高压患者血浆差异代谢物火山图,反映了所检测的血浆中小分子物质的总体分布情况:横坐标为log2(Fold Change),即代表浓度倍数差异的2的对数值;纵坐标表示-log10(P值),即独立样本T检验显著性P值的负对数值;每个点代表一种小分子物质。在给定的筛选条件下,差异倍数大于2或小于0.5且同时P<0.05,则用深色对该物质进行标注,图中深色的点即代表在患者血浆中含量显著变化的小分子物质,浅色的点则代表没有明显变化的小分子物质。如图1可见,小分子物质精胺在肺动脉高压患者血浆中发生了显著变化。
图2的箱式图展示了健康对照组(HC)及肺动脉高压患者组(IPAH)血浆精胺浓度的中位数及分布差异,每个点代表一个样本。由图可见患者血浆样本中精胺浓度显著高于健康人群。
血浆精胺水平诊断肺动脉高压的ROC曲线(图3)反映敏感度和特异度连续变量的综合指标。以敏感度(真阳性率)为Y轴,1-特异度(假阳性率)为X轴,ROC曲线下面积(AUC)为1,大于0.5,有良好诊断效能。以精胺浓度等于363为截断点,诊断的敏感性和特异性分别为1和1,说明血浆精胺水平可以作为一个生物标志物用于临床上肺动脉高压的诊断。
5.血浆精胺含量与肺动脉高血压的发病进程之间的关系
按照血浆精胺含量的中位数将肺动脉高压患者分为两组,分别为精胺高组和精胺低组。比较精胺高、低两组患者人群的临床指标,发现血浆精胺水平越高的患者,其右心房压(right atrial pressure,RAP)在患者进行急性肺血管扩张试验(吸入万他维)前后均越高(见图4的a和b图)。同时,血浆精胺水平越高的患者,其上腔静脉压(superior vena cavapressure,SVP)越高(见图4的c图)。再者,血浆水平越高的患者,其肺动脉氧饱和度(pulmonary arterial oxygen saturation,saPA)越低(见图4的d和e图)。按照纽约心脏病协会心功能分级标准将肺动脉高压患者分为I+II和III+IV级,发现心功能等级越高的患者,其血浆中精胺的含量越高的(见图4的f图)。这些结果说明血浆精胺水平越高的肺动脉高压患者,其疾病表型(症状)越恶劣。
综上,本发明的研究结果发现精胺与肺动脉高压的发生密切相关,首次提出将精胺作为标志物,应用到制备鉴别、诊断、以及筛查肺动脉高压的相关产品中,为肺动脉高压的鉴别、诊断、筛查或药物疗效评估提供一种全新的客观指标,为评估肺动脉高压的严重性、治疗效果及判断预后提供了一种新的思路。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明,然而应意识到,在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此,这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (7)
1.血浆中精胺作为标志物在制备鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压的产品中的应用。
2.血浆中精胺作为标志物在制备筛查和/或辅助筛查肺动脉高压的产品中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述产品为诊断试剂。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述诊断试剂包括诊断试纸、试剂盒、诊断芯片。
5.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述诊断试剂的诊断阈值是血浆中精胺的含量大于500ng/mL。
6.检测血浆中精胺含量的产品在制备鉴别、诊断和/或辅助诊断肺动脉高压的产品中的应用。
7.检测血浆中精胺含量的产品在制备筛查和/或辅助筛查肺动脉高压的产品中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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