CN107428720B - 用作酸性哺乳动物壳多糖酶抑制剂的取代的氨基三唑 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了被羧酸酯官能团或生物电子等排的极性官能团取代的氨基三唑化合物。具有羧酸部分或羧酸生物电子等排体的化合物抑制酸性哺乳动物壳多糖酶。本发明还提供利用所述化合物治疗由变应原引起的哮喘反应的方法。

Description

用作酸性哺乳动物壳多糖酶抑制剂的取代的氨基三唑
相关申请
本申请要求2014年12月19日提交的美国临时专利申请62/094,446的优先权。
发明背景
酸性哺乳动物壳多糖酶(AMCase；Mr＝～52.2kD)是通常存在于胃、唾液腺和肺中的分泌性酶。该酶催化人工几丁质样底物的水解，并且在哺乳动物酶中是独特的，因为其具有酸性pH最佳条件。其在Th2炎症期间通过IL-13依赖性机制诱导。据信壳多糖酶在对寄生虫和其他传染性物质的先天免疫中起关键作用。当以失调方式产生时，该酶还可以在变态反应和/或哮喘的发病机理中起重要作用。
哮喘是气道的慢性炎症性疾病，其特征在于可逆性气道阻塞的反复发作和气道高反应性(AHR)。典型临床表现包括呼吸短促、哮鸣、咳嗽以及可能威胁生命或致死的胸闷。虽然现有疗法集中在减少症状性支气管痉挛和肺部炎症，但是越来越意识到长期气道重塑在哮喘患者加速的肺恶化中的作用。气道重塑是指许多病理特征，包括上皮平滑肌和肌成纤维细胞增生和/或化生、上皮下纤维化和基质沉积。
一般认为变应性哮喘是由对空气变应原的不适当炎症反应引发的。哮喘患者的肺证实淋巴细胞、肥大细胞特别是嗜酸性粒细胞的强烈浸润。AMCase在来自抗原敏化和攻击的以及IL-13转基因的小鼠的肺中显著表达。AMCase mRNA在来自没有已知肺疾病的患者的肺组织中不容易检测，但是已在来自患有哮喘的患者的组织中的上皮细胞和上皮下细胞中组织学和形态测量学检测到。
初步发表的研究(Zhu Z,Zheng T,Homer RJ,Kim YK,Chen NY,Cohn L,Hamid Q,and Elias JA.Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation.Science 304:1678-1682,2004；Matsumoto T,etal.Demethylallosamidin,a chitinase inhibitor,suppresses airway inflammationand hyperresponsiveness.Biochem Biophys Res Commun 390:103-108,2009)表明AMCase在变应性哮喘的小鼠模型中的Th-2驱动的炎症反应中起作用。看来不涉及Th-1反应。在表达Th-1而不是Th-2的小鼠模型中未观察到疗效(Fitz LJ,et al.Acidicmammalian chitinase is not a critical target for allergic airway disease.Am JRespir Cell Mol Biol 46:71-9,2011)。这个结果是预期的，因为Th-1细胞主要参与对病原体的宿主防御。
需要研究AMCase的抑制，以及发现与升高的AMCase表达相关的病况如哮喘和变态反应的治疗。特别地，需要探索有效抑制AMCase并因此可以充当治疗这些病况的治疗剂的新分子支架。
发明概述
在一方面，本发明提供一种式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0001382698640000021
其中：
X为N，并且Z为CR10；或者X为CR11，并且Z为N；
R1选自Y、Y取代的芳基和Y取代的(C1-C6)烷基；
Y为-CO2H、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)CN、-C(O)NH2、-C(O)NH((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)((C1-C6)烷基)、-C(O)N(芳基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、N(H)S(O)2(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基、C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)、-P(O)(OH)2、
Figure BDA0001382698640000031
R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或芳基；或者R2与R6或R7一起形成5-或6-元环；
R8选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C3-C6)环烷基；
R9选自OH、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基；
R10和R11各自独立地选自H和(C1-C6)烷基；
m为0-5的整数；
n为0-2的整数；
进一步地，其中(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基的任意出现任选且独立地被一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-CN、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NH(R12)、-C(O)N(R12)2、-N(H)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)(R12)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(R12)、-S(O)2N(R12)2、-N(H)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(R12)和-NHC(O)N(R12)2的取代基取代；并且
R12的每次出现独立地选自(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供一种式(II)表示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0001382698640000041
其中：
X为NH或N(C(R1)(R2)(R3))，并且Z为CR10；或者X为CHR11或C(R11)(C(R1)(R2)(R3))，并且Z为N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或芳基；或者R2与R6或R7一起形成5-或6-元环；
R8选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C3-C6)环烷基；
R9选自Y、Y取代的芳基和Y取代的(C1-C6)烷基；
Y为-CO2H、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)CN、-C(O)NH2、-C(O)NH((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)((C1-C6)烷基)、-C(O)N(芳基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、N(H)S(O)2(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基、C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)、-P(O)(OH)2、
Figure BDA0001382698640000051
R10和R11各自独立地选自H和(C1-C6)烷基；
m为0-5的整数；
n为1或2；
进一步地，其中(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基的任意出现任选且独立地被一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-CN、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NH(R12)、-C(O)N(R12)2、-N(H)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)(R12)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(R12)、-S(O)2N(R12)2、-N(H)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(R12)和-NHC(O)N(R12)2的取代基取代；并且
R12的每次出现独立地选自(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供一种式(III)表示的化合物或其药学可接受的盐，
Figure BDA0001382698640000061
其中：
X为NH或N(C(R1)(R2)(R3))，并且Z为CR10；或者X为CHR11或C(R11)(C(R1)(R2)(R3))，并且Z为N；
R1、R2、R3、R4、R5和R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或芳基；或者R1或R2与R7一起形成5-或6-元环；
R6选自Y、Y取代的芳基和Y取代的(C1-C6)烷基；
Y为-CO2H、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)CN、-C(O)NH2、-C(O)NH((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)((C1-C6)烷基)、-C(O)N(芳基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、N(H)S(O)2(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基、C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)、-P(O)(OH)2、
Figure BDA0001382698640000062
Figure BDA0001382698640000071
R8选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C3-C6)环烷基；
R9选自OH、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基；
R10和R11各自独立地选自H和(C1-C6)烷基；
m为0-5的整数；并且
n为0-2的整数；
进一步地，其中(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基的任意出现任选且独立地被一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-CN、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NH(R12)、-C(O)N(R12)2、-N(H)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)(R12)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(R12)、-S(O)2N(R12)2、-N(H)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(R12)和-NHC(O)N(R12)2的取代基取代；并且
R12的每次出现独立地选自(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基。
本文还提供药物组合物，其包含本发明的化合物；以及药学可接受的载体。
本文还提供治疗哮喘的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物。
本文还提供治疗由变应原引起的反应的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物。
在另一方面，本发明提供治疗真菌或寄生虫感染的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物。
在另一方面，本发明提供评价用于治疗个体中的哮喘的药剂的效力的方法，所述方法包括：
a)在第一时间点于个体样品中检测酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的表达水平；
b)在给药所述药剂之后于一个或多个随后的时间点重复步骤a)；以及
c)比较步骤a)中检测的酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的表达水平与步骤b)中检测的表达水平，
其中在第一时间点相对于至少一个随后的时间点的酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的较高表达水平表明所述药剂在治疗哮喘中是有效的。
本发明还提供鉴定用于治疗哮喘的药剂的方法，所述方法包括：
a)使包含酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的样品与所述药剂接触；以及
b)确定所述药剂抑制酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白活性的能力，其中酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的活性减少鉴定出用于治疗哮喘的药剂。
发明详述
本发明基于以下出乎意料的发现：用羧酸酯官能团或生物电子等排的极性官能团化学修饰氨基三唑小分子产生作为AMCase抑制剂有效的化合物。
被羧酸酯官能团或生物电子等排的官能团取代的氨基三唑化合物有效抑制AMCase，并且用于治疗与AMCase活性上调和失调相关的病症，如哮喘和变态反应。
定义
冠词“a”和“an”在本文中用来指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。例如，“元件”表示一个元件或多于一个元件。
本文使用的术语可以在前面和/或后面跟着一个单破折号“-”或双破折号“＝”以表示所命名的取代基及其母体部分之间的键的键级；单破折号表示单键，而双破折号表示双键。在没有单破折号或双破折号的情况下，应当理解在取代基及其母体部分之间形成单键；此外，除非破折号另外表示，否则取代基要“从左至右”阅读。例如，(C1-C6)-烷氧羰基氧基和-OC(O)(C1-C6)烷基表示相同的官能团；相似地，芳基烷基和-烷基芳基表示相同的官能团。
术语“杂原子”是本领域公知的，是指除碳或氢以外的任何元素的原子。示例性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
如本文所用的术语“烷基”是技术术语，是指饱和的脂肪族基团，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有约30个或更少的碳原子(例如，对于直链C1-C30，对于支链C3-C30)，或者具有约20个或更少、10个或更少或者优选1-6个碳。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
术语“环烷基”表示单环或双环或桥接的饱和或部分饱和的碳环，其各自具有3-12个碳原子。某些环烷基在它们的环结构中具有3-8或3-6个碳原子。某些环烷基在它们的环结构中具有5-12个碳原子，并且可以在环结构中具有6-10个碳。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系统包括桥接的单环和稠合的双环。桥接的单环包含单环环烷基环，其中单环的两个不相邻的碳原子通过具有1-3个额外碳原子的亚烷基桥(即，形式-(CH2)w-的桥接基团，其中w为1、2或3)连接。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。稠合的双环环烷基环系统包含稠合至苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环环烷基环。桥接或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内包含的任意碳原子连接至母体分子部分。环烷基基团是任选被取代的。在某些实施方案中，稠合的双环环烷基是稠合至苯环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或者5或6元单环杂芳基的5或6元单环环烷基环，其中所述稠合的双环环烷基是任选被取代的。
如本文所用的术语“杂环基”是指非芳香环系统的自由基，包括但不限于单环、双环和三环，其可以是完全饱和的，或者其可以包含一个或多个不饱和单元(为避免疑义，不饱和度并不导致芳香环系统)，并且具有3-14或3-12个原子，包括至少一个杂原子，如氮、氧或硫。更优选的杂环烷基具有5-10个环成员，其中1-4个环成员是选自O、N和S的杂原子，剩余的环原子是C。为了示例的目的，其不应当理解为限制本发明的范围，以下是杂环的实例：氮杂环丙烷基、氮杂环丙烯基(azirinyl)、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丙烯基(thiirenyl)、二氧杂环丙烷基(dioxiranyl)、二氮杂环丙烯基(diazirinyl)、二氮杂
Figure BDA0001382698640000101
基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、氮杂环丁二烯基(azetyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氧杂环丁二烯基(oxetyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂环丁二烯基(thietyl)、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烯基(dioxetenyl)、二硫杂环丁烷基(dithietanyl)、二硫杂环丁二烯基(dithietyl)、呋喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并三唑基、萘啶基、氮杂
Figure BDA0001382698640000102
、氮杂环丁烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、奎宁环基(quinicludinyl)、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。杂环基任选被一个或多个如下文所述的取代基取代。
如本文所用，术语“亚杂环基(heterocyclylene)”是指具有3-10个成员以及1-4个选自S、O和N的杂原子的二价杂环基(杂环烷基)基团，即，亚环烷基。实例是哌啶-2,3-二羧酸，即，在该化合物中，哌啶环是杂环基。
术语“杂原子”是本领域公知的，包括除碳或氢以外的任何元素的原子。示例性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒，或者氧、氮或硫。
如本文所用的术语“环烷基烷基”是指用一个或多个环烷基取代的烷基。
如本文所用的术语“杂环烷基烷基”是指用一个或多个杂环烷基(即，杂环基)取代的烷基。
如本文所用的术语“烯基”表示直链或支链烃自由基，其包含2-10个碳且包含至少一个通过去除两个氢形成的碳-碳双键。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。烯基的不饱和键可以位于该基团中的任何位置，并且关于双键可以具有(Z)或(E)构型。
如本文所用的术语“炔基”表示直链或支链烃自由基，其包含2-10个碳原子且包含至少一个碳-碳三键。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
术语“亚烷基”是本领域公知的，并且如本文所用，属于通过去除如上文定义的烷基的两个氢原子获得的双自由基。在一实施方案中，亚烷基是指二取代的烷，即在两个位置用取代基(如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次磷酸酯(phosphinate)、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳香或杂芳香基团、氟烷基(如三氟甲基)、氰基等)取代的烷。即，在一实施方案中，“被取代的烷基”是“亚烷基”。
术语“氨基”是本领域的术语，并且如本文所用是指未被取代或被取代的胺，例如，可以通过以下通式表示的基团：
Figure BDA0001382698640000111
其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)x-Rd，或者Ra和Rb与它们连接的N原子一起完成在环结构中具有4-8个原子的杂环；Rd表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；并且x为0或1-8的整数。在某些实施方案中，Ra或Rb中仅一个可以是羰基，例如，Ra、Rb和氮一起不形成二酰亚胺。在其他实施方案中，Ra和Rb(以及任选存在的Rc)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)x-Rd。在某些实施方案中，术语“氨基”是指–NH2。
如本文所用，术语“酰氨基”表示-NHC(＝O)-，其中酰氨基通过氮结合至母体分子部分。酰氨基的实例包括烷基酰氨基如CH3C(＝O)N(H)-和CH3CH2C(＝O)N(H)-。
术语“酰基”是本领域的术语，并且如本文所用是指RCO-形式的任意基团或自由基，其中R是任意有机基团，例如，烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。代表性酰基包括乙酰基、苯甲酰基和丙二酰基。
如本文所用的术语“氨基烷基”是指用一个或多个氨基取代的烷基。在一实施方案中，术语“氨基烷基”是指氨基甲基。
术语“氨基酰基”是本领域的术语，并且如本文所用是指用一个或多个氨基取代的酰基。
如本文所用的术语“氨基亚硫酰基”是氨基酰基的类似物，其中RC(O)-的O已被硫代替，因此是RC(S)-形式。
术语“磷酰基”是本领域的术语，并且如本文所用一般可以通过下式表示：
Figure BDA0001382698640000121
其中Q50表示S或O，并且R59表示氢、低级烷基或芳基；例如，-P(O)(OMe)-或-P(O)(OH)2。当用来取代(例如，烷基)时，磷酰基烷基的磷酰基可以通过以下通式表示：
Figure BDA0001382698640000122
其中Q50和R59各自独立地在上文中定义，并且Q51表示O、S或N；例如，-O-P(O)(OH)OMe或-NH-P(O)(OH)2。当Q50为S时，磷酰基部分为“硫代磷酸酯(phosphorothioate)”。
如本文所用的术语“氨基磷酰基”是指用至少一个如本文定义的氨基取代的磷酰基；例如，-P(O)(OH)NMe2。
如本文所用，术语“叠氮化物”或叠氮基“”表示–N3基团。
如本文所用的术语“羰基”是指-C(＝O)-。
如本文所用的术语“硫代羰基”是指-C(＝S)-。
如本文所用的术语“烷基磷酰基”是指用至少一个如本文定义的烷基取代的磷酰基；例如，-P(O)(OH)Me。
如本文所用的术语“烷硫基”是指烷基-S。
如本文所用，术语“羧基”表示-CO2H基团。
术语“芳基”是本领域的术语，并且如本文所用包括单环、双环和多环芳香烃基团，例如，苯、萘、蒽、1,2,3,4-四氢萘、茚、2,3-二氢茚和芘。芳环可以在一个或多个环位置被一个或多个取代基取代，所述取代基如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、(环烷基)烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、杂环基烷基、芳香或杂芳香基团、氨基烷基、卤代烷基、氟烷基(如三氟甲基)、卤代烷氧基、氰基等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的(所述环为“稠环”)，其中至少一个环是芳香烃，例如，其他环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。多环芳基环系统的代表性实例包括但不限于薁基、萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、二氢茚-3-基、二氢茚-4-基、2,3-二氢吲哚-4-基、2,3-二氢吲哚-5-基、2,3-二氢吲哚-6-基、2,3-二氢吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氢萘-2-基、二氢萘-3-基、二氢萘-4-基、二氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2H-色烯-2-酮-5-基、2H-色烯-2-酮-6-基、2H-色烯-2-酮-7-基、2H-色烯-2-酮-8-基、异吲哚啉-1,3-二酮-4-基、异吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-6-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹喔啉-2(1H)-酮-5-基、喹喔啉-2(1H)-酮-6-基、喹喔啉-2(1H)-酮-7-基、喹喔啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些实施方案中，双环芳基是(i)萘基，或者(ii)稠合至5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基或者5或6元单环杂环基的苯环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基是任选被取代的。在某些实施方案中，术语“芳基”是指苯基。
术语“杂芳基”是本领域的术语，并且如本文所用是指具有3-14、5-14或3-12个总原子(包括环结构中的一个或多个杂原子如氮、氧或硫)的单环、双环和多环芳香基团。更优选的杂芳基具有5-10个环成员，其中1-4个环成员是选自O、N和S的杂原子。示例性杂芳基包括例如氮杂吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异二氢吲哚基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或莨菪烷基(tropanyl)等。“杂芳基”可以在一个或多个环位置被一个或多个取代基取代，所述取代基如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳香或杂芳香基团、氟烷基(如三氟甲基)、氰基等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的(该环为“稠环”)，其中至少一个环是在环结构中具有一个或多个杂原子的芳香基团，例如，其他环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并氧杂噻二唑基(benzoxathiadiazolyl)、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。任何杂芳基或双环杂芳基可以任选地如下文详述被取代。
术语“芳烷基”、“芳基烷基”或“芳基(C1-C6)烷基”是本领域的术语，并且如本文所用是指用芳基取代的烷基如C1-C6烷基，其中该基团通过烷基连接至母体分子。
术语“杂芳烷基”、“杂芳基烷基”或“杂芳基(C1-C6)烷基”是本领域的术语，并且如本文所用是指用杂芳基取代的烷基如C1-C6烷基，其通过烷基连接至母体分子部分。
如本文所用的术语“烷氧基”表示通过氧原子连接至母体分子部分的如本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“烷氧羰基”表示通过如本文定义的羰基(以-C(＝O)-表示)连接至母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
如本文所用，术语“烷基羰基”表示通过如本文定义的羰基连接至母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
如本文所用，术语“芳基羰基”表示通过如本文定义的羰基连接至母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基和(2-吡啶基)羰基。
如本文所用，术语“烷基羰基氧基”和“芳基羰基氧基”表示通过氧原子连接至母体分子部分的如本文定义的烷基羰基或芳基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。芳基羰基氧基的代表性实例包括但不限于苯基羰基氧基。
术语“烯氧基”表示通过氧原子连接至母体分子部分的如本文定义的烯基。烯氧基的代表性实例包括但不限于2-丙烯-1-氧基(即，CH2＝CH-CH2-O-)和乙烯基氧基(即，CH2＝CH-O-)。
如本文所用的术语“芳基氧基”表示通过氧原子连接至母体分子部分的如本文定义的芳基。
如本文所用的术语“杂芳基氧基”表示通过氧原子连接至母体分子部分的如本文定义的杂芳基。
如本文所用的术语“碳环基”表示包含3-12个碳原子的完全饱和或者具有一个或多个不饱和键的单环或多环(例如，双环、三环等)烃自由基，为了避免疑义，不饱和度并不导致芳香环系统(例如，苯基)。碳环基的实例包括1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基和2-环戊烯基甲基。
术语“氰基”和“腈”是本领域的术语，并且如本文所用是指–CN。
如本文所用，术语“硝基”表示-NO2。
术语“卤代”是本领域的术语，并且如本文所用是指–F、–Cl、-Br或–I。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文定义的烷基，其中一些或全部氢被卤素原子代替。术语“卤代烷氧基”是指如本文定义的烷氧基，其中一些或全部氢被卤素原子代替。示例性卤代烷基是三氟甲基。
术语“羟基”是本领域的术语，并且如本文所用是指–OH。
如本文所用，术语“羟基烷基”表示通过如本文定义的烷基连接至母体分子部分的如本文定义的至少一个羟基。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
如本文所用，术语“甲硅烷基”包括甲硅烷基(H3Si-)基团的烃基衍生物(即，(烃基)3Si–)，其中烃基是通过从烃去除氢原子形成的一价基团，例如，乙基、苯基。烃基可以是不同基团的组合，所述基团可以变化以提供许多甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
如本文所用，术语“甲硅烷基氧基”表示通过氧原子连接至母体分子部分的如本文定义的甲硅烷基。
本发明的组合物中包含的某些化合物可以特别地以几何或立体异构体形式存在。此外，本发明的化合物还可以是旋光的。本发明包括所有此类化合物，包括顺式-和反式-异构体、(R)-和(S)-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体，它们的外消旋混合物以及它们的其他混合物，均包括在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可以存在于取代基如烷基中。所有此类异构体以及它们的混合物均意图包括在本发明内。
例如，如果期望本发明的化合物的特定对映体，其可以通过不对称合成或者通过用手性助剂衍生来制备，其中将所得的非对映体混合物分离并裂解助剂基团以提供纯的期望的对映体。或者，当分子包含碱性官能团如氨基或者酸性官能团如羧基时，与适当的旋光酸或碱形成非对映体盐，然后通过本领域公知的分步结晶或色谱方式拆分由此形成的非对映体，随后回收纯对映体。
应当理解“取代”或“被……取代”包括隐含条件，即，这样的取代与被取代的原子和取代基的允许的价一致，并且取代导致稳定的化合物，例如，该化合物不通过重排、碎裂(fragmentation)、分解、环化、消除或其他反应自发地进行转化。
术语“被取代的”还包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义的方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支化和未支化、碳环和杂环、芳香和非芳香的取代基。示例性取代基包括例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、(环烷基)烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、杂环基烷基、芳香或杂芳香基团、氨基烷基、卤代烷基、氟烷基(如三氟甲基)、卤代烷氧基、氰基或者上文描述的其他取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，并且相同或不同。为了本发明的目的，诸如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或满足所述杂原子的价态的本文所述的有机化合物的任何允许的取代基。本发明并非意图以任何方式受限于有机化合物的允许的取代基。
如本文所用，短语“保护基”表示临时取代基，其保护具有潜在反应性的官能团免于不期望的化学转化。此类保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、以及醛和酮各自的缩醛和缩酮。保护基化学的领域已综述(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groupsin Organic Synthesis,2nd ed.；Wiley:New York,1991)。本发明的化合物的受保护形式包括在本发明的范围内。
“饱和”或“完全饱和”的化合物表示所提及的化学结构不含任何多重碳-碳键。例如，如本文定义的饱和环烷基包括环己基、环丙基等。
“不饱和”或“部分饱和”的化合物表示所提及的化学结构可以包含一个或多个多重碳-碳键，但不是芳香的。例如，如本文定义的不饱和环烷基包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
为了本发明的目的，化学元素按照元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistryand Physics,67th Ed.,1986-87内封面来鉴定。
本文中的其他化学术语根据本领域中的常规用法使用，如The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(ed.Parker,S.,1985),McGraw-Hill,San Francisco示例，其援引加入本文。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本领域技术人员会清楚本公开的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式均在本公开的范围内。除非另有说明，本文示出的结构还意味着包括所述结构的所有立体化学形式，即每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物均在本公开的范围内。R和S立体化学异构体以及它们的所有混合物均包括在本公开的范围内。
本文所用的短语“药学可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医疗判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，并且没有过度的毒性、刺激、变态反应或者其他问题或并发症，具有合理的益处/风险比。
如本文所用的术语“药学可接受的盐”包括衍生自无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸。药学可接受的盐形式可以包括其中分子并非以1:1的比率包含盐的形式。例如，盐可以包含多于一个无机或有机酸分子/碱分子，如两个盐酸分子/式I的化合物的分子。作为另一实例，盐可以包含少于一个无机或有机酸分子/碱分子，如两个式I的化合物的分子/酒石酸分子。
如本文所用，质子溶剂是具有结合至氧(如羟基中)或氮(如氨基团中)的氢原子的溶剂。在一般术语中，任何包含不稳定的H+的溶剂均称作质子溶剂。此类溶剂的分子容易地将质子(H+)供给试剂。相反，非质子溶剂是没有结合至氧(如羟基中)或氮(如氨基团中)的氢原子的溶剂，并且其不可以供给氢。
如本文所用，极性质子溶剂是会溶解许多盐的质子溶剂。一般来说，这些溶剂具有高介电常数和高极性。极性质子溶剂的非限制性实例包括乙酸、氨水、乙醇、甲酸、异丙醇、甲醇、正丁醇、硝基甲烷、正丙醇、叔丁醇和水。
如本文所用，极性非质子溶剂是会溶解许多盐但缺少酸性氢的溶剂；这些溶剂一般具有中等至高的介电常数和极性。极性非质子溶剂的非限制性实例包括丙酮、乙腈、二氯甲烷(DCM)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)。
如本文所用，非极性非质子溶剂是会溶解许多盐但缺少酸性氢的溶剂；这些溶剂一般具有低介电常数和极性。非极性非质子溶剂的非限制性实例包括苯、氯仿、环己烷、二乙醚、己烷、戊烷和甲苯。
具有本领域普通技术的医生或兽医可以容易地确定并开出所需的治疗有效量的药物组合物。例如，医生或兽医可以以低于为获得期望疗效所需的水平开始药物组合物或化合物的剂量并逐步增加剂量直至获得期望的效果。“治疗有效量”表示足以引发期望疗效的化合物的浓度。一般理解化合物的有效量会根据个体的体重、性别、年龄和病史变化。会影响有效量的其他因素可以包括但不限于患者病况的严重程度、治疗的病症、化合物的稳定性、给药模式、具体化合物的生物利用度以及与本发明的化合物一起给药的另一类治疗剂(如果期望)。较大的总剂量可以通过药剂的多次给药来递送。确定效力和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher et al.(1996)Harrison’s Principles ofInternal Medicine 13 ed.,1814-1882，援引加入本文)。
“调节”是指治疗、预防、抑制、增强或诱导功能、病况或病症。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性”或“治疗性”治疗是本领域公知的，包括向宿主给药一种或多种主题组合物。如果在不利的病况(例如，疾病或宿主动物的其他不利状态)的临床表现之前给药，则治疗是预防性的(即，其保护宿主免于发展不利的病况)，而如果在不利的病况表现之后给药，则治疗是治疗性的(即，其意图减少、改善或稳定现有的不利的病况或其副作用)。
如本文所用，“个体”是指温血动物如哺乳动物，优选人或人类儿童，其患有或可能患有本文描述的一种或多种疾病和病症。
“EC50”是指引发特定受试化合物诱导、引起或增强的特定反应的最大表达的50％的剂量依赖性反应的特定受试化合物的剂量、浓度或量。
“IC50”是指在测量这样的反应的测定中达到最大反应的50％抑制的特定受试化合物的量、浓度或剂量。
本发明的化合物
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐，
Figure BDA0001382698640000201
其中：
X为N，并且Z为CR10；或者X为CR11，并且Z为N；
R1选自Y、Y取代的芳基和Y取代的(C1-C6)烷基；
Y为-CO2H、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)CN、-C(O)NH2、-C(O)NH((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)((C1-C6)烷基)、-C(O)N(芳基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、N(H)S(O)2(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基、C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)、-P(O)(OH)2、
Figure BDA0001382698640000211
R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或芳基；或者R2与R6或R7一起形成5-或6-元环；
R8选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C3-C6)环烷基；
R9选自OH、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基；
R10和R11各自独立地选自H和(C1-C6)烷基；
m为0-5的整数；
n为0-2的整数；
进一步地，其中(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基的任意出现任选且独立地被一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-CN、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NH(R12)、-C(O)N(R12)2、-N(H)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)(R12)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(R12)、-S(O)2N(R12)2、-N(H)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(R12)和-NHC(O)N(R12)2的取代基取代；并且
R12的每次出现独立地选自(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，R1为Y。
在某些实施方案中，R1是Y取代的芳基。
在某些实施方案中，R1是Y取代的(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，Y为-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(芳基)、C(O)N(芳基)((C1-C6)烷基)、C(O)N(芳基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基、C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)或1H-四唑基。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自：
CO2H；
C(O)NH2；
C(O)NH((C1-C6)烷基)；
C(O)NH(芳基)；
1H-四唑基；
被-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基或1H-四唑基取代的芳基；以及
被CO2H、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)芳基、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6)烷基、-S(O)2NH(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NH芳基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基或-S(O)2NHC(O)芳基取代的(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，R1选自：
1H-四唑基；
被-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基或1H-四唑基取代的芳基；以及
被CO2H、-NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、-S(O)2NH(C1-C6)烷基或-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2和R3各自独立地选自H和芳基。在某些实施方案中，R2和R3均为H。
在某些实施方案中，R2与R6或R7一起形成5-或6-元环，优选6-元环。
在某些实施方案中，X为N；并且Z为CH。在另一些实施方案中，X为CH，并且Z为N。
在某些实施方案中，R8选自卤代、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R8为卤代。
在某些实施方案中，R8在芳环上出现一次，即，m为1。
在某些实施方案中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自H和(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R4、R5、R6和R7各自为H。
在某些实施方案中，R9选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和芳基(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，n为0。
在某些实施方案中，本发明涉及以下结构式中的任一个的化合物：
Figure BDA0001382698640000241
Figure BDA0001382698640000251
Figure BDA0001382698640000261
Figure BDA0001382698640000271
在某些实施方案中，本发明涉及式(II)表示的化合物或其药学可接受的盐，
Figure BDA0001382698640000272
其中：
X为NH或N(C(R1)(R2)(R3))，并且Z为CR10；或者X为CHR11或C(R11)(C(R1)(R2)(R3))，并且Z为N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或芳基；或者R2与R6或R7一起形成5-或6-元环；
R8选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C3-C6)环烷基；
R9选自Y、Y取代的芳基和Y取代的(C1-C6)烷基；
Y为-CO2H、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)CN、-C(O)NH2、-C(O)NH((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)((C1-C6)烷基)、-C(O)N(芳基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、N(H)S(O)2(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基、C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)、-P(O)(OH)2、
Figure BDA0001382698640000281
R10和R11各自独立地选自H和(C1-C6)烷基；
m为0-5的整数；并且
n为1或2；
进一步地，其中(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基的任意出现任选且独立地被一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-CN、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NH(R12)、-C(O)N(R12)2、-N(H)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)(R12)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(R12)、-S(O)2N(R12)2、-N(H)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(R12)和-NHC(O)N(R12)2的取代基取代；并且
R12的每次出现独立地选自(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，R9为Y。
在某些实施方案中，R9是Y取代的芳基。
在某些实施方案中，R9是Y取代的(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物，其中Y为-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(芳基)、C(O)N(芳基)((C1-C6)烷基)、C(O)N(芳基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基、C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)或1H-四唑基。
在某些实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物，其中R9选自：
CO2H；
C(O)NH2；
C(O)NH((C1-C6)烷基)；
C(O)NH(芳基)；
1H-四唑基；
被-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基或1H-四唑基取代的芳基；以及
被CO2H、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)芳基、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6)烷基、-S(O)2NH(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NH芳基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基或-S(O)2NHC(O)芳基取代的(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，R9出现一次，即，n为1。
在某些实施方案中，X为NH；并且Z为CH。
在另一些实施方案中，X为N(C(R1)(R2)(R3))；并且Z为CH。在某些此类实施方案中，R2和R3均为H。在某些此类实施方案中，R1为H或(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，R2与R6或R7一起形成5-或6-元环，优选6-元环。
在其他实施方案中，X为CH2；并且Z为N。
在某些实施方案中，R8选自卤代、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R8为卤代。
在某些实施方案中，R8在芳环上出现一次，即，m为1。
在某些实施方案中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自H和(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R4、R5、R6和R7各自为H。
在某些实施方案中，本发明涉及式(III)表示的化合物或其药学可接受的盐，
Figure BDA0001382698640000301
其中：
X为NH或N(C(R1)(R2)(R3))，并且Z为CR10；或者X为CHR11或C(R11)(C(R1)(R2)(R3))，并且Z为N；
R1、R2、R3、R4、R5和R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或芳基；或者R1或R2与R7一起形成5-或6-元环；
R6选自Y、Y取代的芳基和Y取代的(C1-C6)烷基；
Y为-CO2H、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)CN、-C(O)NH2、-C(O)NH((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)((C1-C6)烷基)、-C(O)N(芳基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、N(H)S(O)2(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基、C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)、-P(O)(OH)2、
Figure BDA0001382698640000311
Figure BDA0001382698640000321
R8选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C3-C6)环烷基；
R9选自OH、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基；
R10和R11各自独立地选自H和(C1-C6)烷基；
m为0-5的整数；并且
n为0-2的整数；
进一步地，其中(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基的任意出现任选且独立地被一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-CN、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NH(R12)、-C(O)N(R12)2、-N(H)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)(R12)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(R12)、-S(O)2N(R12)2、-N(H)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(R12)和-NHC(O)N(R12)2的取代基取代；并且
R12的每次出现独立地选自(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，R6为Y。
在某些实施方案中，R6是Y取代的芳基。
在某些实施方案中，R6是Y取代的(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物，其中Y为-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(芳基)、C(O)N(芳基)((C1-C6)烷基)、C(O)N(芳基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基、C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)或1H-四唑基。
在某些实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物，其中R6选自：
CO2H；
C(O)NH2；
C(O)NH((C1-C6)烷基)；
C(O)NH(芳基)；
1H-四唑基；
被-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)(SO2)芳基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2芳基或1H-四唑基取代的芳基；以及
被CO2H、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)芳基、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH芳基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6)烷基、-S(O)2NH(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NH芳基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基或-S(O)2NHC(O)芳基取代的(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，n为1。
在某些实施方案中，X为NH；并且Z为CH。
在另一些实施方案中，X为N(C(R1)(R2)(R3))；并且Z为CH。在某些此类实施方案中，R2和R3均为H。在某些此类实施方案中，R1为H或(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，R1或R2与R7一起形成5-或6-元环，优选6-元环。
在其他实施方案中，X为CH2；并且Z为N。
在某些实施方案中，R8选自卤代、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R8为卤代。
在某些实施方案中，R8在芳环上出现一次，即，m为1。
在某些实施方案中，R4、R5和R7各自独立地选自H和(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R4、R5和R7各自为H。
在某些实施方案中，R9选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和芳基(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，n为0。
本文描述的化合物可用于治疗炎性疾病如食管嗜酸性炎症(esophagealeosinophilic inflammation)、角膜结膜炎、季节性变应性结膜炎、干眼综合征或具有鼻息肉的慢性鼻窦炎。所述化合物可以用于治疗由传染物如真菌、蠕虫和寄生虫引起的疾病。所述化合物可以用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)或自身免疫性疾病，包括但不限于炎性肠病或类风湿性关节炎。
本发明的药物组合物
本发明的另一方面提供本发明的化合物(例如，任何式(I)、(II)或(III)的化合物)以及药学可接受的载体的药物组合物。
载体或者例如赋形剂或稀释剂的确切性质会取决于组合物的期望用途，并且可以对于兽医用途是合适或可接受的和/或对于人用途是合适或可接受的。所述组合物可以任选地包含一种或多种额外的化合物，包括一种或多种额外的治疗剂。
本发明的化合物可以与其他治疗剂组合。本发明的化合物和其他治疗剂可以同时或顺序给药。当其他治疗剂同时给药时，它们可以在相同或不同制剂中给药，但是它们基本上同时给药。当其他治疗剂和本发明的化合物的给药在时间上分开时，其他治疗剂彼此以及与本发明的化合物顺序给药。这些化合物的给药之间分开的时间可以在几分钟内，或者其可以更长。
可以与本发明的化合物一起给药的其他治疗剂的实例包括类固醇、膜稳定剂、5LO抑制剂、白三烯合成和受体抑制剂、IgE同种型转换或IgE合成的抑制剂、IgG同种型转换或IgG合成的抑制剂、β-激动剂、类胰蛋白酶抑制剂、阿司匹林、COX抑制剂、甲氨蝶呤、抗TNF药物、retuxin、PD4抑制剂、p38抑制剂、PDE4抑制剂和抗组胺剂。
如上所述，“有效量”是指足以达到期望的生物效应的任意量。结合本文提供的教导，通过从各种活性化合物中选择以及权衡诸如效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重程度和优选给药模式的因素，可以计划有效的预防性或治疗性治疗方案，其不引起大量不必要的毒性且仍有效治疗特定个体。任何特定应用的有效量均可以根据诸如治疗的疾病或病况、给药的本发明的特定化合物、个体的大小或者疾病或病况的严重程度的因素而变化。本领域技术人员可以凭经验确定本发明的特定化合物和/或其他治疗剂的有效量而不需要过度的实验。一般优选使用最大剂量，即，根据一些医学判断的最高安全剂量。可以考虑每天多剂量以达到化合物的适当全身水平。可以通过例如测量药物的患者峰值或持续血浆水平来确定适当的全身水平。“剂量(Dose)”和“剂量(dosage)”在本文中可交换使用。
一般来说，对于人类个体，活性化合物的每日口服剂量为约0.0001毫克/kg/天、0.001毫克/kg/天、或0.01毫克/kg/天至约100毫克/kg/天或1000毫克/kg/天。预期0.5-50毫克/kg的口服剂量(每天给药一次或几次)会获得期望的结果。可以适当调整剂量以达到足以实现或维持期望的局部或全身疗效(取决于给药模式)的期望的药物水平。例如，预期静脉内给药会使每日剂量降低一个数量级至几个数量级。如果个体中的反应在这样的剂量下不足，则可以采用甚至更高的剂量(或通过不同的、更为局部的递送途径的有效的较高剂量)至患者耐受性允许的程度。包括每日多剂量以达到化合物的适当全身水平。取决于给药模式、治疗的具体适应症和处方医生的判断，所述化合物可以每周一次、每周几次(例如，每隔一天)、每天一次或每天多次给药。
在一实施方案中，本发明的化合物的静脉内给药通常可以是0.1mg/kg/天至20mg/kg/天。
确定用于特定用途和给药模式的化合物的有效剂量在本领域技术人员的能力之内。有效剂量可以最初从体外活性和代谢测定估计。例如，可以配制用于动物的化合物的初始剂量以达到处于或高于如体外测定中测量的特定化合物的IC50的代谢物活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑特定化合物通过期望给药途径的生物利用度来计算达到这样的循环血液或血清浓度的剂量在本领域技术人员的能力之内。化合物的初始剂量还可以从体外数据如动物模型估计。对于本文描述的任何化合物，治疗有效量可以最初从动物模型确定。对于已在人类中测试的本发明的化合物以及已知表现出相似的药理学活性的化合物如其他相关活性剂，治疗有效剂量还可以从人类数据确定。对于肠胃外给药可能需要更高的剂量。可以基于给药的化合物的相对生物利用度和效力调整施用的剂量。基于上述方法和本领域公知的其他方法调整剂量以达到最大效力在技术人员的能力之内。
本发明的制剂可以在药学可接受的溶液中给药，所述药学可接受的溶液通常可以包含药学可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载体、辅剂和任选存在的其他治疗成分。
包含本发明的化合物的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、造粒、糖锭剂制备研磨(dragee-making levigating)、乳化、包囊、包埋或冻干方法制备。可以利用有助于将化合物加工为可以药学使用的制剂的一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂以常规方式配制组合物。
对于治疗用途，可以通过将本发明的化合物递送至期望表面的任意模式将有效量的本发明的化合物给药至个体。给药本发明的药物组合物可以通过技术人员已知的任何方式完成。给药途径包括但不限于口服、含服、鼻部、直肠、阴道、眼部、局部、静脉内、肌内、腹腔内、皮下、透皮、直接注射(例如，进入囊肿)、粘膜、吸入和吹入。
对于口服给药，化合物(即，本发明的化合物和其他治疗剂)可以通过将活性化合物与本领域公知的药学可接受的载体组合而容易地配制。此类载体使得能够将本发明的化合物配制为供待治疗的个体口服的片剂、丸剂、糖锭剂(dragee)、锭剂(lozenge)、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂(slurry)、混悬剂等。用于口服使用的药物制剂可以获得为固体赋形剂，任选地研磨所得的混合物，并且在添加合适的助剂(如果期望)之后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖锭剂芯。特别地，合适的赋形剂是粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和湿润剂。合适的填充剂包括：糖，其包括乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；纤维素制品例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者海藻酸或其盐如藻酸钠。任选地，口服制剂还可以配制于盐水或用于中和内部酸条件的缓冲液(例如，EDTA)中，或者可以在没有任何载体的情况下进行给药。
还特别考虑上述一种或多种组分的口服剂型。所述一种或多种组分可以是化学修饰的，使得衍生物的口服递送是有效的。一般来说，考虑的化学修饰是将至少一个部分连接至组分分子本身，其中所述部分使得能够(a)抑制酸性水解；以及(b)从胃或肠吸收入血流中。还期望增加所述一种或多种组分的总体稳定性以及增加体内循环时间。此类部分的实例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以及聚脯氨酸。Abuchowski and Davis,“Soluble Polymer-Enzyme Adducts”,In:Enzymes as Drugs,Hocenberg and Roberts,eds.,Wiley-Interscience,New York,N.Y.,pp.367-383(1981)；Newmark et al.,J Appl Biochem 4:185-9(1982)。可以使用的其他聚合物是聚-1,3-二氧戊环和poly-1,3,6-tioxocane。如上所示，药学使用优选聚乙二醇部分。
对于所述组分(或衍生物)，释放位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域技术人员具有可用制剂，其不会在胃中溶解，但是会在十二指肠或肠中的其他部位释放物质。优选地，通过保护本发明的化合物(或衍生物)或者通过在胃环境以外如肠中释放生物活性物质，释放会避免胃环境的有害影响。
为了确保完全的胃抗性，对至少pH 5.0不可渗透的包衣必不可少。用作肠包衣的更常见的惰性成分的实例是偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和虫胶。这些包衣可以以混合薄膜的形式使用。
包衣或包衣的混合物还可以在片剂上使用，其不是为了针对胃进行保护。这可以包括糖包衣，或者使得片剂更容易吞咽的包衣。胶囊可以由用于递送干治疗剂(例如，粉末)的硬壳(如明胶)组成；对于液体形式，可以使用软明胶壳。扁囊剂的壳材料可以是粗淀粉或其他可食用的纸。对于丸剂、锭剂、模制片(molded tablet)或模印片(tablet triturate)，可以使用湿润聚结(moist massing)技术。
治疗剂可以作为细小的多颗粒以粒径约1mm的颗粒或小丸(pellet)的形式包含在制剂中。用于胶囊剂给药的物质的制剂还可以作为粉末、微压缩填料(lightly compressedplug)或甚至作为片剂的形式。治疗剂还可以通过压缩制备。
可以包含着色剂和调味剂。例如，可以配制本发明的化合物(或衍生物)(如通过脂质体或微球包囊)，然后进一步包含在可食用产品中，如包含着色剂和调味剂的冷藏饮料。
人们可以用惰性物质稀释或增加治疗剂的体积。这些稀释剂可以包括碳水化合物，特别是甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可以用作填充剂，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些可商购的稀释剂为Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。
在配制为固体剂型的治疗剂的制剂中可以包含崩解剂。用作崩解剂的物质可以包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的商业崩解剂Explotab。羟乙酸淀粉钠、Amberlite、羧甲基纤维素钠、ultramylopectin、藻酸钠、明胶、橘皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土均可使用。崩解剂的另一形式是不溶性阳离子交换树脂。粉状胶可以用作崩解剂和粘合剂，并且这些可以包括诸如琼脂、Karaya或黄蓍胶的粉状胶。海藻酸及其钠盐也可用作崩解剂。
粘合剂可以用来将治疗剂聚集在一起以形成硬片剂，并且包括来自天然产物的物质如阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其他粘合剂包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)均可以用于醇溶液以将治疗剂制粒。
治疗剂的制剂中可以包含抗摩剂(anti-frictional agent)以防止配制过程中粘着。润滑剂可以用作治疗剂和模壁之间的层，并且这些可以包括但不限于：硬脂酸，包括其镁盐和钙盐，四氟乙烯(PTFE)，液体石蜡，植物油以及蜡。还可以使用可溶性润滑剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。
可以添加助流剂，其可以提高配制期间药物的流动特性并在压缩期间辅助重排。助流剂可以包括淀粉、滑石、热解硅胶和水合硅铝酸盐(hydrated silicoaluminate)。
为了辅助治疗剂溶解入水性环境，可以添加表面活性剂作为湿润剂。表面活性剂可以包括阴离子去污剂如十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和二辛基磺酸钠。可以使用阳离子去污剂，其可以包括苯扎氯铵和苄索氯铵。可以包括在制剂中作为表面活性剂的潜在的非离子去污剂包括聚桂醇400，聚乙二醇40硬脂酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60，单硬脂酸甘油酯，聚山梨酯40、60、65和80，蔗糖脂肪酸酯，甲基纤维素以及羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独或作为不同比例的混合物存在于本发明的化合物或衍生物的制剂中。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入契合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。推入契合胶囊可以包含活性成分、填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁、以及任选存在的稳定剂的混合物。在软胶囊中，可以将活性化合物溶于或悬浮于合适的液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外可以添加稳定剂。还可以使用配制用于口服给药的微球。此类微球已在本领域中良好定义。所有用于口服给药的制剂应当为适合这样给药的剂量。
用于口服给药的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以以干产物形式存在以供在使用之前用水或其他合适的媒介物复溶。此类液体制剂可以通过常规方法用药学可接受的添加剂制备，如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油醇酯(oily ester)或分馏植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。所述制剂还可以包含适当的缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
如果期望，药物组合物可以在包装或分配器装置中提供，所述包装或分配器可以包含一个或多个单位剂型，所述单位剂型包含所述化合物。例如，所述包装可以包含金属或塑料薄膜，如泡包装。包装或分配器装置可以附有给药说明。
对于含服给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于局部给药，所述化合物可以如本领域公知地配制为溶液剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、混悬剂等。全身制剂包括那些设计用于通过注射给药的制剂，例如，皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹腔内注射，以及那些设计用于透皮、经粘膜口服或肺部给药的制剂。
对于通过吸入给药，根据本发明使用的化合物可以以气雾剂喷雾的形式，使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，从加压包或喷雾器方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀以递送计量的量来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器的胶囊或筒(例如明胶)可以配制为包含化合物以及合适的粉末基底如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文中还包括本发明的化合物(或其衍生物)的肺部递送。将本发明的化合物(或衍生物)递送至哺乳动物的肺，同时吸入并穿越肺上皮层至血流。吸入分子的其他报道包括Adjei et al.,Pharm Res 7:565-569(1990)；Adjei et al.,Int J Pharmaceutics 63:135-144(1990)(leuprolide acetate)；Braquet et al.,J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl.5):143-146(1989)(endothelin-1)；Hubbard et al.,Annal Int Med 3:206-212(1989)(1-antitrypsin)；Smith et al.,1989,J Clin Invest 84:1145-1146(a-1-proteinase)；Oswein et al.,1990,"Aerosolization of Proteins",Proceedings ofSymposium on Respiratory Drug Delivery II,Keystone,Colorado,March,(recombinant human growth hormone)；Debs et al.,1988,J Immunol 140:3482-3488(interferon-gamma and tumor necrosis factor alpha)和Platz et al.,U.S.Pat.No.5,284,656(granulocyte colony stimulating factor)。用于全身效应的肺部递送药物的方法和组合物描述于1995年9月19日授予Wong等人的美国专利第5,451,569号中。
考虑广泛的设计用于肺部递送治疗产品的机械装置(包括但不限于雾化器、定量吸入器和粉末吸入器，均为本领域技术人员熟悉的)用于实施本发明。
可商购的适合实施本发明的装置的一些实例是Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,Mo.制造的Ultravent雾化器；Marquest Medical Products,Englewood,Colo.制造的AcornII雾化器；Glaxo Inc.,Research Triangle Park,North Carolina制造的Ventolin定量吸入器；以及Fisons Corp.,Bedford,Mass制造的Spinhaler粉末吸入器。
所有此类装置均需要使用适合分配本发明的化合物(或衍生物)的制剂。通常，每种制剂对于采用的装置类型是特异性的，并且除了用于治疗的常见稀释剂、辅剂和/或载体之外，还可以包括使用适当的抛射剂材料。而且，考虑使用脂质体、微胶囊或微球、包合络合物或者其他类型的载体。还可以在不同制剂中制备化学修饰的本发明的化合物，取决于化学修饰的类型或采用的装置类型。
适合用于雾化器(喷射或超声)的制剂通常包含溶于水的本发明的化合物(或衍生物)，浓度为约0.1-25mg本发明的生物活性化合物/mL溶液。所述制剂还可以包含缓冲液和单糖(例如，用于稳定本发明的化合物和调节渗透压)。雾化器制剂还可以包含表面活性剂，以便减少或防止气雾剂形成中由于溶液的雾化所引起的表面诱导的本发明的化合物的聚集。
用于定量吸入器装置的制剂一般包含细粉末，所述细粉末包含在表面活性剂的辅助下悬浮于抛射剂中的本发明的化合物(或衍生物)。所述抛射剂可以是用于该目的的任何常规材料，如含氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1,1,1,2-四氟乙烷，或者它们的组合。合适的表面活性剂包括失水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可以用作表面活性剂。
用于从粉末吸入器装置分配的制剂包含细干粉，所述细干粉包含本发明的化合物(或衍生物)，并且还可以包含增量剂，如乳糖、山梨醇、蔗糖或甘露醇，其量促进从装置分散粉末，例如，其量为所述制剂的50-90重量％。本发明的化合物(或衍生物)应当有利地制备为颗粒形式(具有少于10微米(μm)，最优选0.5-5μm的粒径)，用于最有效地递送至肺深部。
还包括本发明的药物组合物的鼻部递送。鼻部递送允许在将治疗产物给药至鼻之后使本发明的药物组合物进入血流，不必在肺中沉积产物。用于鼻部递送的制剂包括那些具有葡聚糖或环葡聚糖的制剂。
对于鼻部给药，可用的装置是连接有定量喷雾器的小硬瓶。在一实施方案中，通过将本发明的药物组合物溶液吸入限定体积的室中来递送计量的剂量，所述室具有雾化尺寸的孔和气雾剂制剂，当压缩室中的液体时形成喷雾。将室压缩以给药本发明的药物组合物。在一具体实施方案中，所述室是活塞装置。此类装置可商购。
或者，使用塑料挤瓶，其具有小孔或开口，所述小孔或开口的尺寸设定为通过在挤压时形成喷雾来雾化气雾剂。所述开口通常在瓶子的顶部，并且为了气雾剂制剂的高效给药，顶部一般逐渐变细以部分适合鼻道。优选地，鼻吸入器提供计量量的气雾剂制剂，用于给药测量剂量的药物。
当期望全身递送时，可以配制所述化合物用于通过注射(例如，通过推注或连续输注)肠胃外给药。用于注射的制剂可以以单位剂型的形式存在，例如，存在于具有添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器中。所述组合物可以采用诸如油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可以包含配制剂(formulatory agent)如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，所述活性化合物的混悬剂可以制备为适当的油性注射混悬剂。合适的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或者合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射混悬剂可以包含增加该混悬剂的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬剂还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液的物质。
或者，活性化合物可以为粉末形式，以供在使用之前用合适的媒介物如无菌的不含热原的水、缓冲液、葡萄糖溶液复溶。为此，可以将活性化合物通过任何本领域已知的技术(如冷冻干燥)干燥，并且在使用之前复溶。
所述化合物还可以配制为直肠或阴道组合物如栓剂或滞留型灌肠剂，其例如包含常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯。
对于经粘膜给药，适合待渗透的屏障的渗透剂可以用于该制剂。此类渗透剂是本领域已知的。
对于眼部给药，所述化合物可以配制为适合给药至眼的溶液剂、乳剂、混悬剂等。适合将化合物给药至眼的各种媒介物是本领域已知的。
除了上述制剂外，为了延长递送，所述化合物还可以配制为通过例如植入或肌内注射给药的贮存制剂(depot preparation)。此类长效制剂可以用合适的聚合物或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者为难溶性衍生物(例如为难溶性盐)形式。或者，可以使用以粘着盘或贴片形式制造的透皮递送系统，其缓慢释放化合物用于经皮吸收。为此，可以使用渗透促进剂来促进化合物的透皮渗透。
药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
合适的液体或固体药物制剂形式是例如用于吸入的水溶液或盐水溶液、微囊化形式、包囊于脂质卷内的形式(encochleated)、包被在显微金颗粒上的形式、包含在脂质体中的形式、雾化形式、气雾剂形式、用于植入皮肤的小丸的形式、或者在待划入皮肤的尖锐物体上干燥的形式。所述药物组合物还包括颗粒剂、散剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、乳膏剂、滴剂或持续释放活性化合物的制剂，在所述制剂中通常如上文所述使用赋形剂和添加剂和/或助剂如崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂。所述药物组合物适合用于各种药物递送系统。对于药物递送方法的简要综述，参见Langer R,Science 249:1527-33(1990)，其援引加入本文。
本发明的化合物和任选存在的其他治疗剂可以其本身(纯的)给药，或者以药学可接受的盐的形式给药。当用于药物时，所述盐应当是药学可接受的，但是可以方便地使用非药学可接受的盐来制备其药学可接受的盐。此类盐包括但不限于那些由以下酸制备的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。而且，此类盐可以制备为碱金属或碱土盐，如羧酸基团的钠盐、钾盐或钙盐。通常，此类盐在水溶液中比相应的游离酸和游离碱更可溶，但是也可能形成具有比相应的游离酸或碱低的溶解度的盐。
或者，所述化合物可以以其本身配制于药物组合物中，或者以其水合物、溶剂合物或N-氧化物形式配制于药物组合物中。
合适的缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2％w/v)；柠檬酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；以及磷酸和盐(0.8-2％w/v)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)；氯丁醇(0.3-0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
本发明的药物组合物包含有效量的本发明的化合物和任选存在的治疗剂，其包含在药学可接受的载体中。术语“药学可接受的载体”表示一种或多种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质，其适合给药至人或其他脊椎动物。术语“载体”表示天然或合成的有机或无机成分，其与活性成分组合以促进施用。药物组合物的组分还能够以使得没有会严重损害期望药效的相互作用的方式与本发明的化合物混合以及互相混合。
可以在颗粒中提供治疗剂，其特别包括但不限于本发明的化合物。如本文所用的颗粒表示纳米颗粒或微粒(或在某些情况下较大的颗粒)，其可以完全或部分由本发明的化合物或如本文所述的其他治疗剂组成。所述颗粒可以在芯中包含治疗剂，所述芯被包衣(包括但不限于肠溶包衣)包围。治疗剂还可以分散于颗粒中。治疗剂还可以吸附进颗粒中。所述颗粒可以具有任意等级的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放和它们的任意组合等。除了治疗剂外，所述颗粒还可以包含那些药学和医学领域中常规使用的任意物质，包括但不限于溶蚀性、非溶蚀性、生物可降解或非生物可降解的物质或它们的组合。所述颗粒可以是包含溶液或半固体状态的本发明的化合物的微胶囊。所述颗粒可以是几乎任何形状。
非生物可降解和生物可降解的聚合材料均可以用于制造递送治疗剂的颗粒。此类聚合物可以是天然或合成聚合物。基于期望释放的时间选择聚合物。特别关注的生物粘附聚合物包括Sawhney H S et al.(1993)Macromolecules 26:581-7中描述的生物蚀解性水凝胶，其教导援引加入本文。这些包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。
治疗剂可以包含在控释系统中。术语“控释”是指任何包含药物的制剂，其中从所述制剂释放药物的方式和曲线是受到控制的。这是指立即以及非立即释放制剂，其中非立即释放制剂包括但不限于持续释放和延迟释放制剂。术语“持续释放”(也称作“延长释放”)以其常规意义使用，是指这样的药物制剂，其在延长的时间内提供药物的逐步释放，并且优选地(虽然不是必需)在延长的时间内导致药物的血液水平基本上恒定。术语“延迟释放”以其常规意义使用，是指这样的药物制剂，其中制剂的给药和药物由其释放之间存在时间延迟。“延迟释放”可以包括或不包括在延长的时间内逐步释放药物，因此可以是或不是“持续释放”。
使用长期持续释放植入物可以特别适合治疗慢性病况。如本文所用，“长期”释放表示构建和排列植入物以递送治疗水平的活性成分至少7天，并且优选30-60天。长期持续释放植入物是本领域技术人员公知的，并且包括上文描述的一些释放系统。
相关领域技术人员会理解，鉴于技术人员已知的信息，对本文描述的组合物和方法的合适修改和改编从本文包含的本发明的描述显而易见，并且可以进行而不背离本发明的范围或其任何实施方案。
本发明的方法
本发明的另一方面是治疗哮喘的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物，例如式(I)、(II)和(III)中任一个的化合物。
本发明还提供治疗由变应原引起的反应的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物，例如式(I)、(II)和(III)中任一个的化合物。
在某些实施方案中，由变应原引起的反应是变应性鼻炎或特应性皮炎。
在某些实施方案中，由变应原引起的反应的特征在于一种或多种症状的发生，所述症状可以包括红眼、瘙痒、流鼻涕、湿疹、听力受损、荨麻疹、哮喘发作、肺中粘液产生增加、咳嗽、哮鸣和呼吸短促。
在某些实施方案中，所述变应原是霉菌、哺乳动物皮屑、花粉、孢子、真菌、尘螨、昆虫(例如，蟑螂)或化学品(例如，异氰酸盐)。
在某些实施方案中，本发明提供治疗真菌或寄生虫感染的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物(例如式(I)、(II)和(III)中任一个的化合物)。在某些实施方案中，本发明的方法中治疗的感染包括由真菌、蠕虫或寄生虫引起的感染。
在另一方面，本发明提供评价用于治疗个体中的哮喘的药剂的效力的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在第一时间点收集的个体样品中检测酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的表达水平；
b)在给药所述药剂之后于一个或多个随后的时间点重复步骤a)；以及
c)比较步骤a)中检测的酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的表达水平与步骤b)中检测的表达水平，
其中在第一时间点相对于至少一个随后的时间点的酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的较高表达水平表明所述药剂在治疗哮喘中是有效的。
在某些实施方案中，通过这样的方法鉴定的药剂在治疗哮喘、花粉热、变应性鼻炎、特应性皮炎、变态反应或与Th-2相关的病症中是有效的。
或者，可以通过测量炎症介质如IL-13、IL-5、IL-4、嗜酸细胞活化趋化因子、IgE，或者测量获得自哺乳动物的支气管-肺泡(brocho-alveolar)冲洗液、痰或组织中的炎症细胞如嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞或淋巴细胞的量，来评价用于治疗哮喘或变态反应的药剂的效力。在某些此类实施方案中，可以在给药药剂之前和之后测量表达水平。当炎症介质的表达水平或炎症细胞的水平在给药药剂之后降低时，这样的药剂在治疗哮喘、花粉热、变应性鼻炎、特应性皮炎、变态反应或与Th-2相关的病症中是有效的。
本发明的另一方面提供鉴定用于治疗哮喘的药剂的方法，所述方法包括：
a)使包含酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的样品与所述药剂接触；以及
b)确定所述药剂抑制酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白活性的能力，其中酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的活性减少鉴定出用于治疗哮喘的药剂。
在某些实施方案中，利用被酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白水解的试剂通过荧光测定评价酸性哺乳动物壳多糖酶蛋白的活性。在某些实施方案中，所述试剂是4-甲基伞形酮基(umbelliferyl)B-D-N,N’-二乙酰基壳二糖糖苷(chitobioside)水合物。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，其绝不应当理解为限制要求保护的发明的范围。
材料和方法
制备和表征方法
本公开的化合物可以通过使用已知的化学反应和过程制备。下文介绍合成本公开的化合物的代表性方法。应当理解期望的靶化合物所需要的取代基的性质通常决定合成的优选方法。如果下文未具体定义，则这些方法的所有可变基团均如一般描述中所述。
本领域技术人员会认识到，如以下实施例证实的，原料和反应条件可以变化，反应的顺序改变、以及用来产生化合物的额外步骤均为本公开所涵盖。提供用于合成所公开的化合物的通常已知的化学合成路线和条件的许多一般参考文献是可获得的(参见，例如，Smith and March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,Fifth Edition,Wiley-lnterscience,2001；或Vogel,A Textbook ofPractical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,FourthEdition,New York:Longman,1978)。
在对所用的试剂和材料适合且适于所进行的转化的溶剂中进行反应。有机合成领域技术人员会理解分子上存在的官能团应当与提议的转化一致。这有时会需要判断修改合成步骤的顺序或选择一个特定的方法路线以获得本公开的期望化合物。
在某些情况下，某些反应官能团的保护可能对于实现一些以上转化是必需的。一般来说，对此类保护基的需要以及连接和脱除此类基团所必需的条件对于有机合成领域技术人员是显而易见的。描述受训从业人员的许多选择的权威报道是J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry,"Plenum Press,London and New York1973,in T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis,"Third edition,Wiley,New York 1999,in"The Peptides；"Volume 3(editors:E.Grossand J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981,in"Methoden derorganischen Chemie,"Houben-Weyl,4th edition,Vol.15/1,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,in H.-D.Jakubke and H.Jescheit,"Aminosauren,Peptide,Proteine,"Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982,和/或in JochenLehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate,"Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974。可以在方便的后续阶段利用本领域已知的方法脱除保护基。本申请中提到的所有文章和参考文献的公开(包括专利)均整体援引加入本文。
制备本发明的化合物的代表性合成操作在下文列出。除非另有说明，取代基具有如上文所定义的含义。
原料可以获得自商业来源或者通过本领域技术人员已知的公认的文献方法制备。
使用可商购的所有溶剂、底物和试剂而不进一步纯化。利用来自Fluorochem Ltd,UK的预制玻璃板(0.2±0.03mm厚，GF-254，粒径0.01–0.04mm)进行TLC分析。利用来自Fluka的高纯度级硅胶(孔径
Figure BDA0001382698640000481
220-440目粒径，35-75μm粒径)进行柱色谱。
在500MHz AVANCE DRX500或600MHz AVANCE DRX600 Bruker NMR波谱仪上记录1H和13C NMR谱。
在200MHz AVANCE Bruker NMR波谱仪上记录19F NMR谱。
在可商购的适当的氘化溶剂(CDCl3、DMSO-d6、D2O、CD3OD等)中记录所有谱。
相对于四甲基硅烷以百万分数给出共振。数据记录如下：化学位移，多样性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，bs＝宽单峰)，耦合常数(Hz)和整合。
在具有PDA 1996UV检测器和Waters Micromass ZQ 2000质量检测器的WatersAlliance 2695分离模块(其装有用3-100％梯度(在6min中)的乙腈水溶液的0.3mL/min流洗脱的Kinetex 2.1/50mm，2.6μm C18柱)上获得ESI-MS谱。
人AMCase活性测定
使用重组人AMCase的酶测定法以确定化合物的抑制活性(Boot et al.,2001,JBC:276)。该测定以96-孔板形式运行，每个反应总体积100μL。4-甲基伞形酮基B-D-N,N’-二乙酰基壳二糖糖苷水合物用作酶的底物。当通过AMCase水解时，该底物释放4-甲基伞形酮基(4MU)，其在碱性pH下电离时在460nm下发出荧光。
简单地说，将40μL的底物添加至每个孔中，然后添加10μL的化合物稀释液和50μL的hAMCase重组酶溶液。在pH 5.2的柠檬酸盐缓冲液中于黑暗中在37℃下进行反应60分钟，同时振荡。该时间之后，通过向每个孔添加195μl的终止缓冲液(pH 10.5)来终止反应。在Perkin ElmerEnvision荧光酶标仪中于355nm的激发波长下测量反应产物的荧光。
利用GraphPad Prism计算IC50值(注意以下化合物为“活性”)并分为以下组：活性hAMCase IC50：
A＝1-10nM；B＝10-100nM；C＝0.1-1μM；D＝1-10μM；E>10μM.
实施例1.一般合成方法
方法1：还原氨基化-制备以下通式的化合物：
Figure BDA0001382698640000491
其中：X＝Cl或Br；R为被极性官能团(例如，羧酸、酯、磺酰胺、腈、四唑等)取代的烷基
方法1A
Figure BDA0001382698640000492
向N-Boc-哌啶-4-酮在二氯乙烷(DCE)(2mL/mmol)或DCE/AcOH(10:1v/v,2mL/mmol)中的溶液中添加在烷基上被极性官能团(例如，羧酸、酯、磺酰胺、腈、四唑等)取代的伯烷基胺R-NH2(1当量)，然后添加NaBH(OAc)3(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌适当的时间(通常1–15小时)，然后添加(4-(卤代)-苯基)乙醛(1.5当量)，随后添加另一部分的NaBH(OAc)3(2当量)。将反应混合物在室温下再搅拌5小时，之后将其在5％NaHCO3和EtOAc(10mL/mmol)之间分配。将有机层用5％NaHCO3洗涤一次，然后用盐水洗涤(2x)，然后在MgSO4上干燥。过滤干燥剂并除去溶剂，之后通过结晶或通过在硅胶上快速柱色谱纯化期望产物。
方法1B
Figure BDA0001382698640000501
向N-Boc-哌啶-4-酮在DCE中的溶液(2mL/mmol)中添加2-(4-(卤代)-苯基)乙胺(1当量)，然后添加NaBH(OAc)3(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌适当的时间(通常1–15小时)，之后添加包含极性官能团(例如，羧酸、酯、磺酰胺、腈、四唑等)的醛(1.5当量)，然后添加NaBH(OAc)3(2当量)。将反应混合物在室温下再搅拌5小时，之后将其在5％NaHCO3和EtOAc(10mL/mmol)之间分配。将有机层用5％NaHCO3洗涤一次，然后用盐水洗涤(2x)，然后在MgSO4上干燥。过滤干燥剂并除去溶剂，之后通过结晶或在硅胶上快速柱色谱纯化期望产物。
方法2：脱保护-制备以下通式的化合物：
Figure BDA0001382698640000502
将方法1中描述的还原氨基化的产物用在适当的有机溶剂(例如，EtOAc、1,4-二噁烷、MeOH、DCM等)中的HCl的4N溶液(4mL/mmol原料)处理完成原料彻底消耗所必需的时间(通常30min–2hrs)。然后在真空中去除挥发物，提供盐酸盐形式的期望化合物，将其直接用于下一步而不进一步纯化。
方法3：以下通式的三唑基化合物的制备：
Figure BDA0001382698640000503
将方法2中描述的保护基脱除的产物、无水K2CO3(2当量)和S,S'-二甲基-N-氰基-二硫代亚氨基碳酸酯(dithioiminocarbonate)(1.2当量)添加至乙腈(2mL/mmol的原料)中，并且将反应回流1–7小时(通过TLC监测)。然后添加一水合肼(3-5当量)，并且将混合物再进一步回流2-5小时，之后将其冷却至室温，并且将固体滤去。将滤液在真空中浓缩，通过从适当溶剂中结晶或者在普通硅胶或反相C-18床上进行色谱法来纯化粗产物。
实施例2：2-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) 甲基)苯甲酸
Figure BDA0001382698640000511
步骤1：4-((4-氯苯乙基)(2-(甲氧羰基)苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001382698640000512
以方法1B中描述的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-氯苯基)乙胺和2-甲酰基苯甲酸甲酯获得标题化合物。C27H35ClN2O4的ESI MS：计算487.04，发现487.3/489.3(M+1)，485.3/487.3(M–1)。
步骤2：2-(((4-氯苯乙基)(哌啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001382698640000513
如方法2中所述，使步骤1中获得的4-((4-氯苯乙基)(2-(甲氧羰基)苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯进行脱保护反应(在AcOEt中的4N HCl)。
步骤3：2-(((1-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001382698640000521
使步骤2中获得的2-(((4-氯苯乙基)(哌啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐与K2CO3和S,S'-二甲基-N-氰基-二硫代亚氨基碳酸酯反应，然后以方法3中描述的方式使中间体(N-氰基哌嗪-1-甲酰亚氨酸硫代甲酯(carbimidothioate))与一水合肼环化。C24H29ClN6O2的ESI MS：计算468.99，发现469.4/471.4(M+1)，467.3/469.3(M–1)。
步骤4：2-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)苯甲酸
将步骤3中获得的2-(((1-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯溶于甲醇(10mL)中，并且添加3mL的1NNaOH(aq)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，之后原料不再存在。通过小心添加1N HCl使反应混合物的pH为7，并且将溶剂除去。使固体残余物通过反相C-18柱，并且将包含流分的产物合并和冷冻干燥以给出白色固体形式的期望产物(95mg，22％收率)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:8.00(d,2H,J＝7.5Hz),7.84(d,1H,J＝7.5Hz),7.66(t,1H,J＝7.5Hz),7.58(t,1H,J＝7.5Hz),7.30(d,2H,J＝8.5Hz),7.11(d,2H,J＝8.0Hz),3.98(m,2H),3.71(t,1H,J＝11.5Hz),3.34(q,2H,J＝7.0Hz),3.21(brs,3H),3.00(t,2H,J＝12.0Hz),2.90(brs,1H),2.17(d,2H,J＝11.0Hz),1.91(m,2H),1.05(t,1H,J＝7.0Hz).
C23H27ClN6O2的ESI-MS，预期454.96，发现455.3/457.3(M+1),453.3/455.3(M-1)
Figure BDA0001382698640000531
实施例3：3-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨基) 甲基)苯甲酸
Figure BDA0001382698640000532
完全以与实施例2(所有步骤)相同的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-溴苯基)乙胺和3-甲酰基苯甲酸甲酯获得标题化合物。
1H NMR(D2O,500MHz)δ[ppm]:7.77(s,1H),7.73(d,1H,J＝7.5Hz),7.42(d,1H,J＝7.7Hz),7.38(d,1H,J＝7.9Hz),7.35(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),6.97(d,2H,JAA'BB'＝8.5Hz),3.75(d,2H,J＝12.6Hz),3.71(s,2H),2.73-2.78(m,1H),2.62-2.73(m,4H),2.55-2.59(m,2H),1.90(d,2H,J＝12.2Hz),1.56(ddd,2H,J＝24.7Hz,J＝12.4Hz,J＝3.4Hz).
C23H27BrN6O2的ESI-MS，计算499.41，发现499.2/501.3(M+1)，497.2/499.3(M–1)。
Figure BDA0001382698640000533
实施例4：4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨基) 甲基)苯甲酸
Figure BDA0001382698640000541
完全以与实施例2(所有步骤)相同的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-溴苯基)乙胺和4-甲酰基苯甲酸甲酯获得标题化合物。
1H NMR(D2O,500MHz)δ[ppm]:7.21(d,2H,JAA'BB'＝8.5Hz)；6.78(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz)；6.58(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz)；6.17(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz)；3.80(d,1H,J＝13.3Hz)；3.55(d,1H,J＝13.3Hz)；3.02-3.07(m,2H),2.90-2.94(m,1H)；2.66-2.69(m,1H)；2.52-2.55(m,1H)；2.26-2.35(m,2H)；2.12-2.18(m,1H),1.92-1.99(m,1H),1.40-1.45(m,2H),1.14-1.22(m,2H).
C23H27BrN6O2的ESI-MS，计算499.41，发现499.0/501.0(M+1)，497.1/499.1(M–1)。
Figure BDA0001382698640000542
实施例5：4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) 甲基)-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0001382698640000543
完全以与实施例2(所有步骤)相同的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-氯苯基)乙胺和4-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:9.87(brs,1H),7.84(brs,1H),7.47(brs,1H),7.33(d,JAB＝7.9Hz,2H),7.18(d,JAB＝7.9Hz,2H),4.53(brs,1H),4.30(brs,1H),3.90-3.80(m,2H),3.57(brs,1H),3.25(brs,1H),3.16(brs,1H),2.97(brs,1H),2.93-2.86(m,2H),2.80(brs,1H),2.50(s,3H),2.11(brs,2H),1.82(brs,2H).
C24H29ClN6O2的ESI-MS，计算468.99，发现469.0/471.0(M+1)，467.1/469.2(M–1)
Figure BDA0001382698640000551
实施例6：5-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) 甲基)-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0001382698640000552
完全以与实施例2(所有步骤)相同的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-氯苯基)乙胺和5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:12.85(brs,1H),9.75(brs,1H),8.04(brs,1H),7.62(brs,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(d,JAB＝8.3Hz,2H),7.16(d,JAB＝8.3Hz,2H),4.59-4.50(m,1H),4.34(brs,1H),3.88-3.79(m,2H),3.55(brs,1H),3.25(brs,1H),3.12(brs,1H),2.97(brs,1H),2.92-2.85(m,2H),2.76(brs,1H),2.51(s,3H),2.11(brs,2H),1.18(brs,2H).
C24H29ClN6O2的ESI-MS，计算468.99，发现469.0/471.0(M+1)，467.2/469.2(M–1)。
Figure BDA0001382698640000561
实施例7：5-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) 甲基)-2-氯苯甲酸
Figure BDA0001382698640000562
完全以与实施例2(所有步骤)相同的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-氯苯基)乙胺和2-氯-5-甲酰基苯甲酸甲酯获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:13.19(brs,1H),10.81(brs,1H),8.09(brs,1H),7.85(brs,1H),7.62(brs,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),4.53(brs,1H),4.37(brs,1H),3.89(brs,1H),3.21(brs,1H),3.07(brs,1H),2.90(brs,3H),2.18(brs,2H),1.89(brs,2H).
C23H26Cl2N6O2的ESI-MS，计算489.41，发现489.0/491.0(M+1)，487.2/489.2(M–1)。
Figure BDA0001382698640000563
实施例8：5-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) 甲基)-2-氟苯甲酸
Figure BDA0001382698640000571
完全以与实施例2(所有步骤)相同的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-氯苯基)乙胺和2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:10.60(brs,1H),8.15(brs,1H),7.94(brs,1H),7.42-7.36(m,1H),7.32(d,JAB＝8Hz,2H),7.18(d,JAB＝8Hz,2H),4.58-4.49(brs,1H),4.41-4.32(brs,1H),3.91-3.80(brs,2H),3.58-3.49(brs,1H),3.30-3.18(brs,1H),3.14-3.00(brs,2H),2.98-2.87(brs,2H),2.87-2.78(brs,1H),2.27-2.12(brs,2H),1.92-1.80(brs,2H).
19F NMR(DMSO-d6,500MHz),-73.77ppm.
C23H26ClFN6O2的ESI-MS，计算472.95，发现473.2/475.2(M+1)，471.4/473.4(M–1)。
Figure BDA0001382698640000572
实施例9：N-(2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0001382698640000573
步骤1：4-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯
Figure BDA0001382698640000581
向N-烯丙氧羰基(alloc)-哌啶-4-酮在二氯乙烷(DCE)中的溶液(2mL/mmol)中添加2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(1当量)，然后添加NaBH(OAc)3(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后添加(4-氯苯基)乙醛(1.5当量)，随后添加另一部分的NaBH(OAc)3(2当量)。将反应混合物在室温下再搅拌15小时，之后将其置于5％NaHCO3和EtOAc(10mL/mmol的起始N-烯丙氧羰基-哌啶-4-酮)之间。将有机层用5％NaHCO3洗涤一次，然后用盐水洗涤(2x)，然后在MgSO4上干燥。过滤干燥剂并除去溶剂之后，通过在硅胶上快速柱色谱纯化期望产物(收率75％)。
步骤2：4-((2-氨基乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯盐酸盐
Figure BDA0001382698640000582
如方法2所述，使步骤1中获得的1-烯丙基氧羰基-N-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-N-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-4-胺进行脱保护反应(在EtOAc中的4N HCl)。将该步骤中获得的粗产物用于实施例8–13的合成而没有任何进一步的纯化。
步骤3：4-((2-苯甲酰氨基乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯
Figure BDA0001382698640000583
将步骤2中获得的4-((2-氨基乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯盐酸盐悬浮于二氯甲烷(4mL/mmol)中，将悬浮液冷却至-15℃，并且在5分钟内逐滴添加DIPEA(2.2当量)随后苯甲酰氯(1.05当量)。去除冷却浴，并且允许反应混合物升温至环境温度。2h之后，TLC显示不存在原料。将反应混合物用EtOAc(10mL/mmol的原料)稀释，用1M NaOH(2x)、水(2x)和盐水(2x)洗涤，并且在无水MgSO4上干燥。过滤干燥剂，之后将溶剂除去，并且通过柱色谱纯化粗产物。
步骤4：N-(2-((4-氯苯乙基)(哌啶-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0001382698640000591
通过插入的针鼓泡氩气，将4-((2-苯甲酰氨基乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯、PhSiH3(5当量)在DCM(8mL/mmol)中的溶液脱气10min。20min之后，TLC表明反应完成。将反应浓缩并通过柱色谱在DCM/MeOH溶剂体系(梯度100:1至10:1)中纯化以给出灰白色固体形式的纯产物。
步骤5：N-(2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺
使步骤4中获得的N-(2-((4-氯苯乙基)(哌啶-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺与K2CO3和S,S'-二甲基-N-氰基-二硫代亚氨基碳酸酯反应，然后以方法3中描述的方式使中间体(N-氰基哌嗪-1-甲酰亚氨酸硫代甲酯)与一水合肼环化。在硅胶上纯化提供纯产物。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ[ppm]:9.08(brs,1H),7.94-7.91(m,2H),7.54-7.5(m,1H),7.47-7.43(m,2H),7.35(d,2H,J＝7.7Hz),7.32(d,2H,J＝7.7Hz),3.9(brs,2H),3.77-3.7(m,3H),3.44(brs,1H),3.36(brs,1H)3.32-3.24(m,2H),3.18-3.12(m,2H),3.04-2.9(m,2H),2.22-2.13(m,2H),1.82-1,74(m,2H).
C24H30ClN7O的ESI-MS，计算468.01，发现468.2/470.1(M+1)，466.3/468.3(M–1)
Figure BDA0001382698640000601
实施例10：N-(2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0001382698640000602
以与实施例9的步骤3-5所述相似的方式，使实施例9的步骤2中所述的4-((2-氨基乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯盐酸盐继续反应得到标题化合物，在酰化步骤(步骤3)中使用乙酰氯代替苯甲酰氯。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ[ppm]:8.41(t,1H,J＝5.6Hz),7.39(d,2H,J＝8.3Hz),7.35(d,2H,J＝8.3Hz),3.98-3.92(m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.52-3.47(m,2H),3.39-3.23(m,3H),3.2-3.1(m,3H),3.03(brs,2H),2.21-2.12(m,2H),1.81(s,3H),1.82-1.75(m,2H).
C19H28ClN7O的ESI-MS，计算405.93，发现406.1/408.1(M+1)，404.3/406.3(M–1).
Figure BDA0001382698640000603
实施例11：1-(2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)乙基)-3-甲基脲
Figure BDA0001382698640000611
以与实施例9的步骤3-5所述相似的方式，使实施例9的步骤2中所述的4-((2-氨基乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯盐酸盐继续反应得到标题化合物，在脲形成步骤(步骤3)中使用异氰酸甲酯代替苯甲酰氯。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):10.78(s,1H),7.40(d,2H,J＝8.5Hz),7.37(d,2H,J＝8.5Hz),6.95(brs,1H),6.60(brs,1H),6.42(brs,1H),3.93(d,2H,J＝12.5Hz),3.63(t,1H,J＝11Hz),3.42-3.26(m,5H),3.11-3.08(m,3H),2.91(t,2H,J＝12Hz),2.56(s,3H),2.08(t,3H,J＝8.5Hz),1.78-1.71(m,2H).
C19H29ClN8O的ESI-MS，计算420.95，发现421.2/423.1(M+1)，419.4/421.4(M–1).
Figure BDA0001382698640000612
实施例12：1-(2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)乙基)-3-异丙基脲
Figure BDA0001382698640000613
以与实施例9的步骤3-5所述相似的方式，使实施例9的步骤2中所述的4-((2-氨基乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯盐酸盐继续反应得到标题化合物，在脲形成步骤(步骤3)中使用异氰酸异丙酯代替苯甲酰氯。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:12.75(br s,1H),10.97(s,1H),7.53(br s,1H),7.40-7.36(m,4H),6.47(s,2H),3.96-3.93(m,2H),3.68-3.64(m,3H),3.24-3.04(m,11H),2.15-2.08(m,2H),1.01(两个双重峰,6H).
C21H33ClN8O的ESI-MS，计算449.00，发现449.1/451.1(M+1)，447.4/449.4(M–1)
Figure BDA0001382698640000621
实施例13：N-(2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)乙基)甲磺酰胺
Figure BDA0001382698640000622
以与实施例9的步骤3-5所述相似的方式，使实施例9的步骤2中所述的4-((2-氨基乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯盐酸盐继续反应得到标题化合物，在磺酰胺形成步骤(步骤3)中使用甲磺酰氯代替苯甲酰氯。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:11.00(s,1H),7.58(s,1H),7.41(d,2H,J＝10Hz),7.37(d,2H,J＝10Hz),3.95-3.93(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.25-3.02(m,14H),2.20-2.16(m,2H),1.81-1.77(m,2H).
C18H28ClN7O2S的ESI-MS，计算441.99，发现441.9/444.0(M+1)，441.4/443.4(M–1)。
Figure BDA0001382698640000631
实施例14：N-(2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0001382698640000632
以与实施例9的步骤3-5所述相似的方式，使实施例9的步骤2中所述的4-((2-氨基乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯盐酸盐继续反应得到标题化合物，在酰化步骤(步骤3)中使用三氟乙酸酐代替苯甲酰氯。
C19H25ClF3N7O的ESI-MS，计算459.91，发现460.2/462.2(M+1)，458.5/460.5(M–1).
Figure BDA0001382698640000633
实施例15：4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨 基)甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0001382698640000641
步骤1：4-((4-溴苯乙基)(4-氨磺酰基苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001382698640000642
以方法1A中描述的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、(4-溴苯基)乙醛和4-氨基甲基苯磺酰胺获得标题化合物。
C25H34BrN3O4S的ESI-MS，计算552.54，发现552.6/554.6(M+1)，550.5/552.5(M–1)/
步骤2：4-(((4-溴苯乙基)(哌啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0001382698640000643
如方法2中所述，使步骤1中获得的4-((4-溴苯乙基)(4-氨磺酰基苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯进行脱保护反应(在AcOEt中的4N HCl)。
C20H26BrN3O2S的ESI-MS，计算452.42，发现452.5/454.5(M+1)，450.5/452.5(M–1)
步骤3：4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨基)甲基)苯磺酰胺
使步骤2中获得的4-(((4-溴苯乙基)(哌啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺盐酸盐与K2CO3和S,S'-二甲基-N-氰基-二硫代亚氨基碳酸酯反应，然后以方法3中描述的方式使中间体(N-氰基哌嗪-1-甲酰亚氨酸硫代甲酯)与一水合肼环化。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:7.67(d,JAB＝8.2Hz,2H),7.39(d,JAB＝8.2Hz,2H),7.38(d,JAB＝8.2Hz,2H),7.25(s,2H),7.06(d,JAB＝8.2Hz,2H),4.10-4.00(m,2H),3.79-3.76(brs,2H),3.69(s,2H),2.65-2.56(m,5H),1.63-1.60(m,2H),1.43-1.34(m,2H).
C22H28BrN7O2S的ESI MS，计算534.48，发现534.5/536.5(M+1)，532.5/534.5(M–1)
Figure BDA0001382698640000651
实施例16：N-((4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基) 氨基)甲基)苯基)磺酰基)乙酰胺
Figure BDA0001382698640000652
步骤1：4-((4-(N-乙酰基氨磺酰基)苄基)(4-溴苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001382698640000653
在氩气气氛下将4-((4-溴苯乙基)(4-氨磺酰基苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(参见实施例15，步骤1)溶于无水THF(5mL/mmol)，并且将溶液冷却至0℃。然后一次添加氢化钠(2当量)，并且在10分钟之后通过注射器在10分钟内逐滴添加乙酰氯(2当量)。去除冷却浴，并且允许反应物搅拌2天，之后不再能检测到原料。然后将反应混合物用EtOAc(12mL/mmol的原料)稀释，用1M NaOH(2x)、水(2x)和盐水(2x)洗涤，并且在无水MgSO4上干燥。过滤干燥剂，之后将溶剂除去，并且通过柱色谱纯化粗产物(收率65％)。
C27H36BrN3O5S的ESI MS，计算594.57，发现594.8/596.8(M+1)，592.7/594.7(M–1)
步骤2：N-((4-(((4-溴苯乙基)(哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)磺酰基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001382698640000661
如方法2中所述，使步骤1中获得的4-((4-(N-乙酰基氨磺酰基)苄基)(4-溴苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯进行脱保护反应(在AcOEt中的4NHCl)。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。
C22H28BrN3O3S的ESI MS，计算494.45，发现494.7/496.7(M+1)，492.6/494.4(M–1)
步骤3：N-((4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨基)甲基)苯基)磺酰基)乙酰胺
使步骤2中获得的N-((4-(((4-溴苯乙基)(哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)磺酰基)乙酰胺盐酸盐与K2CO3和S,S'-二甲基-N-氰基-二硫代亚氨基碳酸酯反应，然后以方法3中描述的方式使中间体(N-氰基哌嗪-1-甲酰亚氨酸硫代甲酯)与一水合肼环化。
1H NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz)δ[ppm]:7.93(d,2H,JAA'BB'＝6.2Hz),7.77(brs,2H,),7.40(d,2H,JAA'BB'＝6.6Hz),7.01(d,2H,JAA'BB'＝6.4Hz),4.41(brs,2H),3.51(brs,1H),3.10-3.14(m,2H),2.73-2.90(m,4H),2.08(brs,2H),1.86(s,3H),1.76-1.79(m,2H).
C24H30BrN7O3S的ESI-MS，计算576.52，发现576.9/578.9(M+1)，574.6/576.4(M–1)
Figure BDA0001382698640000671
实施例17：N-((4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基) 氨基)甲基)苯基)磺酰基)异丁酰胺
Figure BDA0001382698640000672
以与实施例16(所有步骤)相同的方式制备标题化合物，在酰化步骤(步骤2)中使用异丁酰氯代替乙酰氯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ[ppm]:7.91(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),7.50(d,2H,JAA'BB'＝8.1Hz),7.37(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),7.01(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),3.89-3.91(m,4H),2.82-2.90(m,3H),2.76(dd,2H,J＝11.9Hz,J＝12.2Hz),2.65-2.68(m,2H),2.39-2.45(m,1H),1.83(brd,2H,J＝11.5Hz),1.59-1.66(m,2H),1.00(d,6H,J＝6.8Hz).
C26H34BrN7O3S的ESI-MS，计算604.57，发现604.2/606.2(M+1)，602.3/604.3(M–1)
Figure BDA0001382698640000673
实施例18：N-((3-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基) 氨基)甲基)苯基)磺酰基)乙酰胺
Figure BDA0001382698640000681
以与实施例16(所有步骤)相同的方式，在还原氨基化步骤1中从N-Boc-哌啶-4-酮、(4-溴苯基)乙醛和3-氨基甲基苯磺酰胺获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz)δ[ppm]:7.75(s,1H),7.58-7.60(m,1H),7.37(d,2H,JAA'BB'＝8.2Hz),7.29-7.32(m,2H),7.07(d,2H,JAA'BB'＝8.2Hz),3.76(brd,2H,J＝11.9Hz),3.68(s,2H),2.55-2.63(m,7H),1.70(s,3H),1.64(brd,2H,J＝11.5Hz),1.34-1.42(m,2H).
C24H30BrN7O3S的ESI-MS，计算576.52，发现576.0/578.1(M+1)，574.1/576.2(M–1)。
Figure BDA0001382698640000682
实施例19：3-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
Figure BDA0001382698640000683
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和3-(氨基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺为原料用于还原氨基化步骤)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:10.95(brs,1H),8.62(t,1H,J＝6.0Hz),7.80(s,1H),7.67(d,1H,J＝7.3Hz),7.46-7.52(m,2H),7.27(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),7.15(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),5.51(brs,2H),3.82(brd,2H,J＝11.9Hz),3.75(s,2H),3.63-3.70(m,2H),2.61-2.66(m,5H),2.50-2.57(m,2H),1.65(brd,2H,J＝10.9Hz),1.40-1.47(m,2H).
19F NMR(DMSO-d6,500MHz)-70.39ppm.
C24H29ClF3N7O2S的ESI-MS，计算572.06，发现572.0/574.0(M+1)，570.2/572.2(M–1)。
Figure BDA0001382698640000691
实施例20：2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) N-甲基乙酰胺
Figure BDA0001382698640000692
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和2-氨基-N-甲基乙酰胺为原料用于还原氨基化步骤)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ[ppm]:8.8(brs,1H),7.37(d,2H,J＝8.3Hz),7.29(d,2H,J＝8.3Hz),4.15-4.08(m,1H),3.97(brs,1H),3.95-3.89(m,2H),3.66-3.59(m,1H),3.34(brs,2H),3.02-2.91(m,4H),2.65(d,3H,J＝4.7Hz),2.03(brs,2H).1.76(brs,1H),1.64(brs,1H).
C18H26ClN7O的ESI MS，计算391.91，发现392.0/394.0(M+1)，390.2/392.2(M–1).
Figure BDA0001382698640000701
实施例21：2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) N-苯基乙酰胺
Figure BDA0001382698640000702
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和2-氨基-N-苯基乙酰胺为原料用于还原氨基化步骤)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ[ppm]:9.2(brs,1H),7.36(d,2H,J＝7.9Hz),7.29-7.22(d,6H),7.01(t,1H,J＝7.3Hz),3.81(brs,1H),3.79(brs,1H),3.21(s,2H),2.84-2.79(m,2H),2.76-2.72(m,3H),2.62-2.55(m,2H),1.68-1.64(m,2H),1.41-1.34(m,2H).
C23H28ClN7O的ESI MS，计算453.98，发现454.0/456.0(M+1)，452.2/454.2(M–1)。
Figure BDA0001382698640000711
实施例22：2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) N-异丙基乙酰胺
Figure BDA0001382698640000712
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和2-氨基-N-异丙基乙酰胺为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ[ppm]:8.76(brs,1H),7.37(d,2H,J＝8.3Hz),7.29(d,2H,J＝8.3Hz),4.09-4.04(m,1H),3.92(brs,2H),3.88-3.83(m,1H),3.65-3.59(m,2H),3.4-3.3(m,2H),3.02-2.09(m,4H),2.1-1.99(m,2H),1.8-1.72(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.06(d,6H,J＝6.6Hz).
C20H30ClN7O的ESI-MS，计算419.96，发现420.0/422.0(M+1)，418.2/420.2(M–1)。
Figure BDA0001382698640000713
实施例23：N-(3-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨 基)丙基)甲磺酰胺
Figure BDA0001382698640000721
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-溴苯基)乙醛和N-(3-氨基丙基)甲磺酰胺为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ[ppm]:8.38(d,2H,J＝10Hz),8.15(d,2H,J＝10Hz),4.85-4.83(m,2H),4.61-4.56(m,1H),4.32-4.25(m,4H),4.10-4.07(m,2H),3.98-3.94(m,4H),3.84(s,3H),3.07-3.05(m,2H),2.93-2.92(m,2H),2.83-2.75(m,2H).
C19H30BrN7O2S的ESI-MS，计算500.46，发现500.1/502.1(M+1)，498.2/500.2(M–1)。
Figure BDA0001382698640000722
实施例24：N-(3-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨 基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001382698640000723
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-溴苯基)乙醛和N-(3-氨基丙基)-4-甲基苯磺酰胺为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(D2O,500MHz)δ[ppm]:7.60(d,2H,10Hz),7.41(d,2H,10Hz),7.28(d,2H,10Hz),7.06(d,2H,10Hz),3.69(dd,2H),3.46-2.83(m,12H),2.21(s,3H),1.95-1.92(m,2H),1.65-1.63(m,2H).
C25H34BrN7O2S的ESI-MS，计算576.56，发现576.2/578.2(M+1)，574.3/576.3(M–1)
Figure BDA0001382698640000731
实施例25：2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) 乙酸
Figure BDA0001382698640000732
如实施例1所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和甘氨酸甲酯为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。甲酯的最终水解和标题化合物的纯化以与实施例2的步骤4相似的方式完成。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ[ppm]:7.35(d,2H,J＝8.5Hz),7.30(d,2H,J＝8.5Hz),4.09(s,2H),3.97(brd,2H,J＝13Hz),3.71-3.66(m,1H),3.48-3.44(m,2H),3.10-3.07(m,2H),3.03(t,2H,J＝12.5Hz),2.13(brd,2H,J＝12Hz),1.91-1.83(m,2H).
C17H23ClN6O2的ESI-MS，计算378.86，发现379.1/381.1(M+1)，377.3/379.4(M–1)
Figure BDA0001382698640000741
实施例26：3-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) 丙酸
Figure BDA0001382698640000742
如实施例2所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和3-氨基丙酸甲酯为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。甲酯的最终水解和标题化合物的纯化以与实施例1的步骤4相似的方式完成。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ[ppm]:7.33(s,4H),3.99(brd,2H,J＝13Hz),3.55-3.49(m,1H),3.35-3.30(m,4H),3.09-3.06(m,2H),2.87-2.82(m,2H),2.60-2.58(m,2H),1.95(brd,2H,J＝11.5Hz),1.84-1.76(m,2H).
C18H25ClN6O2的ESI-MS，计算392.89，发现393.2/395.2(M+1)，391.3/393.3(M–1)。
Figure BDA0001382698640000743
实施例27：4-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) 丁酸
Figure BDA0001382698640000751
如实施例2所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和4-氨基丁酸甲酯为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。甲酯的最终水解和标题化合物的纯化以与实施例2的步骤4相似的方式完成。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ[ppm]:7.33(s,4H),4.00(brd,2H,J＝13Hz),3.49-3.44(m,1H),3.24-3.21(m,2H),3.18-3.15(m,2H),3.09-3.05(m,2H)2.88-2.83(m,2H),2.53-2.50(m,2H),2.02(br d,2H,J＝11Hz),1.96-1.92(m,2H),1.84-1.75(m,2H).
C19H27ClN6O2的ESI-MS，计算406.92，发现407.2/409.2(M+1)，405.3/407.3(M–1)
Figure BDA0001382698640000752
实施例28：3-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基) 3-(4-氯苯基)丙酸
Figure BDA0001382698640000753
如实施例2所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。甲酯的最终水解和标题化合物的纯化以与实施例2的步骤4相似的方式完成。
1H NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz)δ[ppm]:7.60(d,2H,J＝8.47Hz),7.46(d,2H,J＝8.5Hz),7.24(d,2H,J＝8Hz),6.99(d,2H,J＝7.5Hz),4.76(dd,1H,J＝4Hz,J＝10Hz),3.76(d,1H,J＝12Hz),3.69(d,1H,J＝12.8Hz),3.51-3.49(m,1H),3.24-3.10(m,4H),2.97-2.93(m,1H),2.86-2.81(m,1H),2.60-2.51(m,2H),1.90(d,1H,J＝11.67),1.79-1.71(m,3H).
C24H28Cl2N6O2的ESI-MS，计算503.44，发现502.9/504.9(M+1)，501.2/503.2(M–1)
Figure BDA0001382698640000761
实施例29：3-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)-2-(4-氯苯基)丙酸
Figure BDA0001382698640000762
如实施例2所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。甲酯的最终水解和标题化合物的纯化以与实施例2的步骤4相似的方式完成。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:7.31(d,2H,J＝9Hz),7.30(d,2H,J＝9Hz),7.22(d,2H,J＝8Hz),4.08-4.05(m,1H),3.90(dd,1H,J＝9.5Hz,J＝13.5Hz),3.76(m,2H),3.59-3.54(m,1H),3.29-3.19(m,3H),2.98-2.82(m,4H),1.93(d,2H,J＝10Hz),1.83-1.75(m,1H),1.66-1.57(m,1H).
C24H28Cl2N6O2的ESI-MS，计算503.44，发现503.1/505.1(M+1)，501.3/503.3(M–1)
Figure BDA0001382698640000771
实施例30：1-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)甲基)环丙烷羧酸
Figure BDA0001382698640000772
如实施例2所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和1-(氨基甲基)环丙烷羧酸甲酯为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。甲酯的最终水解和标题化合物的纯化以与实施例1的步骤4相似的方式完成。
1H NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz)δ[ppm]:7.31(d,2H,J＝8Hz),7.24(d,2H,J＝8Hz),3.73(d,2H,J＝12Hz,3.61-3.57(m,1H),3.32(t,2H),2.98-2.94(m,2H),2.88(m,2H),2.51-2.48(m,2H),1.91(d,2H,J＝12.80Hz),1.70(br s,2H),1.30(s,2H),1.04(brs,2H).
C20H27ClN6O2的ESI-MS，计算418.93，发现419.1/421.1(M+1)，417.4/419.3(M–1)
Figure BDA0001382698640000773
实施例31：N-(2-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基) 氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001382698640000781
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和2-(甲基磺酰基氨基)苄胺为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ[ppm]:7.42(d,2H,J＝8Hz),7.31-7.28(m,2H),7.19(s,1H),7.10(d,2H,J＝8Hz),7.05-7.02(m,2H),6.95(s,1H),4.51(brs,2H),3.96-3.93(m,4H),3.78(s,3H),2.78-2.72(m,3H)1.86-1.84(m,4H),1.72-1.65(m,4H).
C23H30ClN7O2S的ESI-MS，计算504.06，发现504.1/506.0(M+1)，502.2/504.2(M–1)
Figure BDA0001382698640000782
实施例32：N-(3-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基) 氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001382698640000783
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和3-(甲基磺酰基氨基)苄胺为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ[ppm]:7.26(s,1H),7.19(t,1H,J＝8Hz),7.16(d,2H,J＝8Hz),7.55(d,2H,J＝8Hz),7.03(m,2H),3.80(m,2H),3.67(s,2H),2.87(s,3H),2.71-2.60(m,7H),1.72(m,2H)1.60(m,2H).
C23H30ClN7O2S的ESI-MS，计算504.06，发现504.0/506.0(M+1)，502.1/504.1(M–1)
Figure BDA0001382698640000791
实施例33：N-(4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基) 氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001382698640000792
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和4-(甲基磺酰基氨基)苄胺为原料)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ[ppm]:7.60(d,2H,J＝10Hz),7.56(d,2H,J＝10Hz),7.50(d,2H,J＝10Hz),7.42(d,2H,J＝10Hz),4.23-4.20(m,2H),4.03(s,2H),3.28(s,3H),3.10-2.99(m,7H),2.12(m,2H),1.91(m,2H).
C23H30ClN7O2S的ESI-MS，计算504.06，发现504.1/506.0(M+1)，502.2/504.2(M–1)。
Figure BDA0001382698640000801
实施例34：4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨 基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001382698640000802
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-溴苯基)乙醛和4-(氨基甲基)苯甲酰胺为原料用于还原氨基化)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:10.88(brs,1H),7.86(brs,1H),7.73(d,JAB＝8.2Hz,2H),7.38(d,JAB＝8.2Hz,2H),7.28(d,JAB＝8.2Hz,2H),7.25(brs,1H),7.06(d,JAB＝8.2Hz,2H),5.54(brs,2H),3.80-3.73(m,2H),3.66(s,2H),2.65-2.54(m,6H),2.52-2.48(m,1H),1.63-1.56(m,2H),1.44-1.35(m,2H).
C23H28BrN7O的ESI-MS，计算498.43，发现498.1/500.1(M+1)，496.2/498.2(M–1)
Figure BDA0001382698640000803
实施例35：4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨 基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001382698640000811
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-溴苯基)乙醛和4-(氨基甲基)-N-甲基苯甲酰胺为原料用于还原氨基化)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:10.89(brs,1H),8.36-8.30(m,1H),7.68(d,JAB＝8.0Hz,2H),7.37(d,JAB＝8.2Hz,2H),7.28(d,JAB＝8.0Hz,2H),7.06(d,JAB＝8.2Hz,2H),5.45(brs,1H),3.81-3.75(m,2H),3.67(s,2H),2.73(d,J＝4.5Hz,3H),2.66-2.55(m,5H),2.53-2.48(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.46-1.36(m,2H).
C24H30BrN7O的ESI MS，计算512.46，发现512.2/514.2(M+1)，510.3/512.4(M–1)
Figure BDA0001382698640000812
实施例36：N-(3-(1H-四唑-5-基)苄基)-1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-(4- 氯苯乙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001382698640000821
步骤1：4-((4-氯苯乙基)(3-氰基苄基)氨基)哌啶羧酸叔丁酯
Figure BDA0001382698640000822
以方法1B中描述的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-氯苯基)乙胺和甲基3-甲酰苄腈获得标题化合物。
步骤2：4-((3-(1H-四唑-5-基)苄基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001382698640000823
将步骤1中获得的4-((4-氯苯乙基)(3-氰基苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于甲苯(5mL/mmol)中，并且将叠氮化钠(3当量)和盐酸三乙胺(0.1当量)添加至该溶液中。将异质混合物回流3天，之后不再能检测到原料。冷却至环境温度，之后将固体滤出，并且在真空中将溶剂除去。通过硅胶色谱纯化粗产物(收率60％)。
步骤3–4：1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-[3-(2H-四唑-5-基)苄基]-N-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-4-胺
分别如方法2和方法3所述，使步骤2中获得的4-((3-(1H-四唑-5-基)苄基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯进行N-Boc-脱保护然后三唑环形成以提供标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz)δ[ppm]:8.20(s,1H),8.05(d,1H,J＝7.7Hz),7.67-7.73(m,2H),7.25(d,2H,JAA'BB'＝7.8Hz),7.12(d,2H,JAA'BB'＝7.7Hz),4.48(s,2H),3.86(brd,2H,J＝11.7Hz),3.55-3.60(m,1H),3.20-3.23(m,2H),2.82-2.87(m,4H),2.12(brd,2H,J＝10.5Hz),1.77-1.85(m,2H).
C23H27ClN10的ESI-MS，计算478.99，发现479.0/481.0(M+1)，477.2/479.3(M–1)
Figure BDA0001382698640000831
实施例37：2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)-N-甲基乙磺酰胺
Figure BDA0001382698640000832
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和2-氨基-N-甲基乙磺酰胺为原料用于还原氨基化)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中描述的方式制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ[ppm]:7.24(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),7.09(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),5.52(brs,1H),3.85(d,2H,J＝11.1Hz),2.99-3.01(m,2H),2.92-2.93(m,2H),2.61-2.75(m,10H),1.65(brd,2H,J＝10.9Hz),1.46-1.51(m,2H).
C18H28ClN7O2S的ESI MS，计算441.99，发现442.1/444.0(M+1)，440.3/442.3(M–1)
Figure BDA0001382698640000841
实施例38：N-((2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基) 氨基)乙基)磺酰基)乙酰胺
Figure BDA0001382698640000842
步骤1：4-((4-氯苯乙基)(2-氨磺酰基乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001382698640000843
以方法1A中描述的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-氯苯基)乙醛和2-氨基乙磺酰胺获得标题化合物。
步骤2：4-((2-(N-乙酰基氨磺酰基)乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001382698640000844
以实施例16的步骤1描述的方式通过磺酰胺基团的乙酰化获得标题化合物。
步骤3–4：1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-{2-[(乙酰基氨基)磺酰基]乙基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-4-胺
分别如方法2和方法3所述使步骤2中获得的4-((2-(N-乙酰基氨磺酰基)乙基)(4-氯苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯进行N-Boc-脱保护然后三唑环形成以提供标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz)δ[ppm]:7.29(d,2H,JAA'BB'＝7.7Hz),7.22(d,2H,JAA'BB'＝7.7Hz),3.75(brd,2H,J＝12.6Hz),3.35-3.37(m,2H),2.92-2.95(m,2H),2.60-2.70(m,7H),1.92(brs,3H),1.65(brd,2H,J＝10.9Hz),1.29-1.36(m,2H).
C19H28ClN7O3S的ESI-MS，计算470.00，发现470.0/472.0(M+1)，468.3/470.3(M–1)
Figure BDA0001382698640000851
实施例39：4-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001382698640000852
步骤1：4-((4-氯苯乙基)(4-(甲氧羰基)苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001382698640000853
根据方法1B从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-氯苯基)乙胺和4-甲酰基苯甲酸甲酯制备标题化合物。
步骤2：4-(((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0001382698640000861
将步骤1中获得的4-((4-氯苯乙基)(4-(甲氧羰基)苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于MeOH(5mL/mmol)中，添加NaOH(5eqs)(作为0.5N水溶液)并将反应混合物在室温下搅拌15小时。通过小心添加0.5N HCl使反应的pH为中性，并且在真空中去除甲醇。将沉淀的产物滤出，用丙酮/二乙醚混合物(1:2v/v)洗涤几次并在空气中干燥。发现具有足够的纯度用于下一步而不进一步纯化。
步骤3：4-((4-氯苯乙基)(4-((甲基磺酰基)氨甲酰基)苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001382698640000862
将步骤2中合成的4-(((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)苯甲酸溶于DCM(5mL/mmol)中，并且添加DIPEA(3当量)和甲磺酰胺(2eqs)。将反应混合物冷却至0℃，并且一次添加TFFH(1.2eq)。将反应混合物在0℃下搅拌6小时，然后在室温下搅拌15小时。添加乙酸乙酯(15mL/mmol)，将溶液用5％柠檬酸(2x)、5％NaHCO3(2x)和盐水(2x)顺序洗涤并在MgSO4上干燥。将干燥剂滤出，并且在真空中蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化粗产物。
步骤4–5：1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-{[4-N-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基]甲基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-4-胺
分别如方法2和方法3所述使步骤3中获得的4-((4-氯苯乙基)(4-((甲基磺酰基)氨甲酰基)苄基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯进行N-Boc-脱保护然后三唑环形成以提供标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz)δ[ppm]:7.89(d,2H,JAA'BB'＝7.5Hz),7.45(d,2H,JAA'BB'＝7.5Hz),7.25(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),7.08(d,2H,JAA'BB'＝8.5Hz),4.24(brs,2H),3.81(brd,2H,J＝11.9Hz),3.30-3.35(m,1H),3.02-3.05(m,2H),2.95(s,3H),2.72-2.75(m,2H),2.63-2.68(m,2H),1.95-1.97(m,2H),1.63-1.67(m,2H).
C24H30ClN7O3S的ESI-MS，计算532.07，发现532.1/534.1(M+1)，530.3/532.1(M–1)
Figure BDA0001382698640000871
实施例40：3-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001382698640000872
完全以与实施例38(所有步骤)相同的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-氯苯基)乙胺和3-甲酰基苯甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz)δ[ppm]:7.95(s,1H),7.81(d,1H,J＝7.3Hz),7.37(d,1H,J＝6.2Hz),7.30(d,1H,J＝7.3Hz),7.26(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),7.14(d,2H,JAA'BB'＝8.3Hz),3.79-3.85(m,4H),2.91(s,3H),2.52-2.77(m,7H),1.75-1.77(m,2H),1.47-1.50(m,2H).
C24H30ClN7O3S的ESI-MS，计算532.07，发现532.1/534.1(M+1)，530.2/532.2(M–1)
Figure BDA0001382698640000881
实施例41：5-(((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨 基)甲基)-2-氯-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001382698640000882
完全以与实施例38(所有步骤)相同的方式从N-Boc-哌啶-4-酮、2-(4-氯苯基)乙胺和2-氯-5-甲酰基苯甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ[ppm]:9.85(brs,1H),7.80(brs,1H),7.69(brs,1H),7.64(brs,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),4.55(brs,1H),4.34(brs,1H),3.82(brs,2H),3.61(brs,2H),3.35(s,3H),3.29-3.12(m,2H),2.90(brs,3H),2.77(brs,1H),2.10(brs,2H),1.81(brs,2H).
C24H29Cl2N7O3S的ESI-MS，计算566.51，发现566.1/568.1(M+1)，5643/5663(M–1)
Figure BDA0001382698640000883
实施例42：N-(2-((1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨 基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001382698640000891
如实施例14所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-溴苯基)乙醛和N-(2-氨基乙基)-4-甲基苯磺酰胺为原料用于还原氨基化步骤)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中公开的方式制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ[ppm]:7.68(d,2H,J＝10Hz),7.37(d,2H,J＝10Hz),7.28(d,2H,J＝10Hz),6.92(d,2H,J＝10Hz),5.03(br s,1H),4.45(br s,2H),3.48(s,1H),2.83-2.81(m,2H),2.73-2.68(m,2H),2.56-2.47(m,7H),2.39(s,3H),1.59-1.56(m,2H),1.47-1.40(m,2H),1.39-1.37(m,2H).
C24H32BrN7O2S的ESI-MS，计算562.54，发现562.1/564.1(M+1)，560.2/562.2(M–1)
Figure BDA0001382698640000892
实施例43：N-((1H-四唑-5-基)甲基)-1-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001382698640000893
如实施例15所述，以方法1A(以N-Boc-哌啶-4-酮、(4-氯苯基)乙醛和(1H-四唑-5-基甲基)胺为原料用于还原氨基化步骤)然后方法2和方法3(分别用于N-Boc-脱保护和三唑环安装)中公开的方式制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz)δ[ppm]:7.30(d,2H,JAA'BB'＝8.1Hz),7.20(d,2H,JAA'BB'＝8.1Hz),4.44(s,2H),3.77(brd,2H,J＝12.4Hz),3.24-3.29(m,1H),3.09-3.14(m,2H),2.82-2.86(m,2H),2.79(t,2H,J＝12.2Hz),2.00(brd,2H,J＝10.9Hz),1.57-1.64(m,2H).
C17H23ClN10的ESI-MS，计算402.89，发现403.1/405.1(M+1)，401.3/405.3(M–1)
Figure BDA0001382698640000901
援引加入
本文提到的所有美国专利、美国公布的专利申请和PCT公布的指定美国的专利申请均整体援引加入本文，如每个单独的出版物或专利特别和单独指出援引加入本文一样。在冲突的情况下，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
等同
认为前面写下的说明书足以使得本领域技术人员实施本发明。本发明的范围不受提供的实施例限制，因为实施例意图作为本发明的一方面的单一说明，并且其他功能等同的实施方案在本发明的范围内。除了本文显示和描述的修改之外的本发明的各种修改从前面的描述对本领域技术人员会变得清楚，并且属于所附权利要求的范围。本发明的优点和目的不必被本发明的每个实施方案所涵盖。

Claims (13)

1.式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0002393740810000011
其中：
X为N，并且Z为CH；
R1选自Y、Y取代的苯基和Y取代的(C1-C6)烷基；
Y为-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH(苯基)、-C(O)N(苯基)((C1-C6)烷基)、-C(O)N(苯基)2、-C(O)NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)苯基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2苯基、N(H)S(O)2(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)((C1-C6)烷基)、-NHC(O)((C1-C6)卤代烷基)、-NHC(O)(苯基)、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH苯基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2苯基、C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)卤代烷基)或1H-四唑基；
R2和R3各自独立地选自H和苯基；
R4、R5、R6和R7各自为H；
其中R8为卤代；
m为1；
n为0；
进一步地，其中(C1-C6)烷基、苯基、或(C1-C6)卤代烷基的任意出现任选且独立地被一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、苯基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-CN、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NH(R12)、-C(O)N(R12)2、-N(H)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)(R12)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(R12)、-S(O)2N(R12)2、-N(H)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(R12)和-NHC(O)N(R12)2的取代基取代；并且
R12的每次出现独立地选自(C1-C6)烷基、苯基和苯基(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为Y。
3.权利要求1的化合物，其中R1为Y取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为Y取代的(C1-C6)烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R1选自：
CO2H；
C(O)NH2；
C(O)NH((C1-C6)烷基)；
C(O)NH(苯基)；
1H-四唑基；
被-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)NH(苯基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)烷基)、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NHC(O)苯基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2苯基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2苯基或1H-四唑基取代的苯基；以及
被CO2H、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NHC(O)(C1-C6)卤代烷基、-NHC(O)苯基、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH苯基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2苯基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6)烷基、-S(O)2NH(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2NH苯基、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基或-S(O)2NHC(O)苯基取代的(C1-C6)烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1选自：
1H-四唑基；
被-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH((C1-C6)卤代烷基)、-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-C(O)N(H)S(O)2(C1-C6)烷基或1H-四唑基取代的苯基；以及
被CO2H、-NHC(O)苯基、-N(H)S(O)2(C1-C6)烷基、-N(H)S(O)2苯基、-S(O)2NH(C1-C6)烷基或-S(O)2NHC(O)(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基。
7.权利要求1的化合物，其由以下结构式中的任一个表示：
Figure FDA0002393740810000031
Figure FDA0002393740810000041
Figure FDA0002393740810000051
Figure FDA0002393740810000061
8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物；以及药学可接受的载体。
9.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
10.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗由变应原引起的反应的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述由变应原引起的反应是变应性鼻炎或特应性皮炎。
12.权利要求10或11的用途，其中所述变应原是霉菌、哺乳动物皮屑、花粉、孢子、真菌、尘螨、昆虫或化学品。
13.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗真菌或寄生虫感染的药物中的用途。
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