CN107427478A - 用于治疗血管生成疾病和紊乱的组合物和组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用含Te化合物，用于在有相应需要的患者中治疗、降低、改善、缓解血管生成疾病和紊乱(诸如例如AMD)或者抑制其进展的组合物、组合和方法。

Description

用于治疗血管生成疾病和紊乱的组合物和组合
技术领域
本申请涉及用于在有相应需要的患者中治疗、降低、改善、缓解血管生成疾病和紊乱或者抑制其进展的组合物、组合和方法。
背景
血管生成(angiogenesis)为人体中新毛细血管生长的重要过程，为身体用于愈合和生殖的重要自然过程。身体通过在健康组织中产生生长因子和抑制因子的精确平衡来控制血管生成。当这种平衡受到干扰时，其结果是太多或太少血管生成。现在，过度或不足的异常血管生长被认为是许多致死和使人虚弱的状况，包括癌症、皮肤疾病、年龄相关性失明(age related blindness)、糖尿病性溃疡(diabetic ulcers)、心血管疾病、中风及许多其他状况的潜在的“共同特性(common denominator)”。以血管生成作为潜在机制的疾病列表每年都会变得更长。
血管生成为处于健康和疾病两者的身体中发生的重要的自然过程。血管生成发生于健康的身体中，用于在损伤或损害之后愈合创伤并恢复血液流向组织。在女性中，血管生成也发生于每月生殖周期期间(以重建子宫内膜(uterus lining)、使卵子在排卵期间成熟)和怀孕期间(以建立胎盘、母亲与胎儿之间的循环)。
健康的身体通过一系列“打开”和“关闭”开关控制血管生成：主要的“打开”开关被称为血管生成刺激生长因子，且“关闭开关”被称为血管生成抑制物。当血管生成生长因子超过血管生成抑制物产生时，平衡倾向于有利于血管生长。当抑制物超过刺激物存在时，血管生成停止。正常健康的身体维持血管生成调节物的完美平衡。通常，血管生成通过产生比刺激物更多的抑制物来“关闭”。
在许多严重疾病状态中，身体失去对血管生成的控制，并且当新血管生长过度或不足时导致血管生成依赖性疾病。
过度血管生成发生于疾病诸如癌症、糖尿病性失明、年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration)、类风湿性关节炎、银屑病和其他状况中。在这些状况中，新血管供给患病组织、破坏正常组织，并且在癌症的情况下，新血管允许肿瘤细胞逃逸到循环中并存放在其他器官中(肿瘤转移)。当病态细胞产生压倒自然血管生成抑制物的作用的异常量的血管生成生长因子时，过度血管生成发生。抗血管生成疗法旨在阻止新血管生长，从而用于治疗这些状况。
不足血管生成发生于疾病诸如冠状动脉疾病、中风和慢性创伤中。在这些状况中，血管生长不足，并且循环未适当地恢复，导致组织死亡的风险。当组织不能产生足够量的血管生成生长因子时，不足血管生成发生。治疗性血管生成旨在刺激新血管生长，正在开发用于治疗这些状况的生长因子。
恢复身体对血管生成的自然控制的血管生成依赖性疗法提供了战胜疾病的综合方法。通过使用抑制或刺激血管生成的医学治疗，医师正在延长癌症患者的生命、预防肢体截肢、逆转视力损失、以及改善总体健康。
大多数实体癌性肿瘤释放血管生成生长因子蛋白，所述血管生成生长因子蛋白刺激血管生长到肿瘤中，为肿瘤提供氧气和营养物质。抗血管生成疗法通过干扰该过程而真正地使肿瘤饿死。阻断血管生成的癌症治疗适用于治疗包括以下的癌症类型：结肠癌、肾癌、肺癌、乳腺癌和肝癌、以及多发性骨髓瘤和骨骼胃肠道间质瘤(bone gastrointestinalstromal tumor)。
被设计为用于抑制与多种病理状况相关的新生血管形成的血管生成抑制(angiostatic)疗法仅部分成功；完全抑制尚未实现。对这样的血管生成疗法仍存在需求：靶向血管生成过程的不同方面，导致与发育、缺血性视网膜病变和肿瘤生长相关的新生血管生长的更好抑制，对正常的成熟组织脉管系统几乎没有或没有影响。
一般说明
本申请的发明人已经出乎意料地发现，将如本文以上定义的含Te化合物与抗血管生成化合物组合(在用所述含Te化合物治疗之前、期间或之后)施用至罹患与血管生成相关的疾病或紊乱的受试者，为降低、改善、缓解血管生成疾病和紊乱或其症状或者抑制血管生成疾病和紊乱或其症状的进展提供了深远的益处。
本发明人已经发现，如本文下文公开的组合能够为罹患血管生成状况、紊乱或疾病的、连续地施用了血管生成抑制剂(与本发明的组合中的抑制剂相同或不同)或在过去施用了血管生成抑制剂(与本发明的组合中的抑制剂相同或不同)的患者提供有益的治疗效果。此类益处包括但不限于，所述患者的所述血管生成抑制剂的施用的减少。例如，如果所述患者已经每个月用单独的所述血管生成抑制剂施用以用于治疗所述血管生成状况、紊乱或疾病，则在施用含Te化合物后，所述血管生成抑制剂将以比每月一次少的频率被施用至所述患者。
本发明提供了一种组合，所述组合包含至少一种具有式I或II的含Te化合物和至少一种血管生成抑制剂：
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基(heteroalicyclic)、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯(sulfate)、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯(phosphate)、膦酸酯(phosphonate)和磺酰胺基。
在一些实施方案中，所述至少一种含Te化合物为式I的化合物。在其他实施方案中，所述至少一种含Te化合物为式II的化合物。
在一些实施方案中，所述至少一种含Te化合物为式I的化合物，其中t、u和v各自为0，并且其中R1、R8、R9和R10的每一个为氢，其中X为氯并且其中Y为铵。在一些另外的实施方案中，所述含Te化合物为以下的AS-101：
在一些实施方案中，所述至少一种含Te化合物为式II的化合物，其中m和n的每一个为0，并且其中R11、R14、R15和R18的每一个为氢。在一些另外的实施方案中，所述含Te化合物为以下的SAS：
术语“血管生成抑制剂”包括抑制新血管生长(血管生成)的任何物质。在一些实施方案中，所述血管生成抑制剂来自内源来源(即为身体控制的一部分)。在其他实施方案中，所述血管生成抑制剂是外源化合物(合成或半合成的药物或膳食补充剂)。
在一些实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂选自由以下组成的组：生长因子抑制剂，VEGF抑制剂、胎盘生长因子抑制剂、成纤维细胞生长因子(1和2)抑制剂、多效生长因子(Pleiotrophin)抑制剂、血小板来源的生长因子抑制剂、转化生长因子-α抑制剂、转化生长因子-β抑制剂、表皮生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子抑制剂、肝细胞生长因子抑制剂、血管生成素抑制剂、血管生成素-1抑制剂、血管生成素-2抑制剂、细胞因子和趋化因子、肿瘤坏死因子-α抑制剂、白细胞介素-8和3抑制剂、前列腺素E1抑制剂、E2抑制剂、酶、胸苷磷酸化酶抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、血管生成素抑制剂、细胞粘附分子抑制剂、整合素、血管细胞粘附分子-1抑制剂、E-选择素抑制剂、血管内皮细胞钙粘蛋白抑制剂、纤溶酶原活化剂、基质金属蛋白酶、纤溶酶原活化物抑制剂、雌激素、增殖蛋白、瘦素、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子抑制剂、粒细胞-单核细胞集落抑制剂和刺激因子抑制剂、或其任何组合。
血管生成抑制剂也可以被发现于自然来源中，其包括但不限于以下中的至少一种：Angioarrestin、血管抑素(纤溶酶原片段)、抗血管生成抗凝血酶III、软骨来源的抑制剂(CDI)、CD59补体片段、内皮抑素(胶原蛋白XVIII片段)、纤连蛋白片段、Gro-β、肝素酶、肝素六糖片段(Heparin hexasaccharide fragment)、人类绒毛膜促性腺激素(hCG)、干扰素α/β/γ、干扰素诱导蛋白(IP-10)、白细胞介素-12、Kringle 5(纤溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、2-甲氧雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤溶酶原活化物抑制剂、血小板因子-4(PF4)、催乳素16 kD片段、胎盘增殖蛋白相关蛋白(PRP)、类视黄醇、四氢皮质醇-S(Tetrahydrocortisol-S)、血小板反应蛋白-1(TSP-1)、转化生长因子-β(TGF-b)、血管抑制素(Vasculostatin)、血管形成抑制素(Vasostatin)(钙网蛋白片段)或其任何组合。
在一些实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂选自用于治疗癌症的剂，包括但不限于，贝伐单抗(Bevacizumab)(阿瓦斯汀(Avastin))、阿西替尼(Axitinib)(Inlyta)、卡博替尼(Cabozantinib)(Cometriq)、帕唑帕尼(Pazopanib)(Votrient)、瑞戈非尼(Regorafenib)索拉非尼(Sorafenib)舒尼替尼(Sunitinib)凡德他尼(Vandetanib)坦西莫司(Temsirolimus)依维莫司(Everolimus)干扰素α(A和)、来那度胺(Lenalidomide)沙利度胺(Thalidomide)重组人内皮抑制素(rhEndostatin)(Endostar/Endu)或其任何组合；用于治疗眼睛疾病的剂，包括但不限于：兰尼单抗(Ranibizumab)Pegaptanib阿柏西普(Aflibercept)或其任何组合；用于皮肤施用或适应症的剂，包括但不限于，阿利维甲酸(Alitretinoin)(0.1％凝胶,Ligand)、咪喹莫特(Imiquimod)(5％乳膏、Zyclara 3.75％乳膏,Medicis)、Polyphenon E(15％软膏，Bradley/MediGene)，或其任何组合。
在一些另外的实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂活性剂选自由以下组成的组：兰尼单抗、阿柏西普、贝伐单抗或其任何组合。
在一些实施方案中，所述至少一种含Te化合物被配制用于口服施用。在其他实施方案中，所述至少一种含Te化合物被配制用于局部施用。在另外的实施方案中，所述至少一种含Te化合物被配制用于眼内施用。在其他实施方案中，所述至少一种含Te化合物被配制用于靶向原位施用(即施用到血管生成生长。此类施用可以经由靶向部分或直接进入待治疗的生长来进行。例如直接进入癌性生长或罹患例如AMD的受试者的眼睛)。在一些实施方案中，所述至少一种含Te化合物被配制用于肠胃外施用。
本发明还涉及包含与药学上可接受的助剂和任选地其他治疗剂混合的含Te化合物的组合物。助剂必须是“可接受的”，其意义在于与组合物的其他成分相容并且对其接受者不是有害的。
药物组合物包括适用于口服、直肠、经鼻、局部(topical)(包括经皮、含服和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉和皮内)施用或经由植入物施用的那些。组合物可以通过药学领域熟知的任何方法来制备。
此类方法包括将本发明中使用的化合物或其组合与任何助剂关联在一起的步骤。助剂(也称为辅助成分)包括本领域常规的那些助剂，诸如载体、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂。
适用于口服施用的药物组合物可以作为离散剂量单位呈现，诸如丸剂、片剂、锭剂或胶囊、或作为粉末或颗粒、或作为溶液或悬浮液。活性成分也可以作为推注剂(bolus)或糊剂呈现。组合物还可以被加工为用于直肠施用的栓剂或灌肠剂(enema)。
本发明还包括与包装材料组合的如本文之前描述的药物组合物，所述包装材料包括使用组合物用于如本文之前描述的用途的说明。
对于肠胃外施用，合适的组合物包括水性和非水性无菌注射剂(injection)。组合物可以呈现于单一剂量或多剂量容器中，例如密封小瓶和安瓿，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件中，仅需要在使用之前添加无菌液体载体例如水。对于经皮施用，例如可以考虑凝胶、贴片或喷雾剂。适用于肺部施用例如通过经鼻吸入的组合物或制剂包括可以通过计量加压气雾剂、雾化器(nebuliser)或吹药器(insufflator)产生的细粉尘或雾剂。
在另一个方面，本发明提供了一种组合，所述组合包含至少一种具有式I或II的含Te化合物和至少一种血管生成抑制剂：
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基，
所述组合用于在治疗有相应需要的受试者中的血管生成状况、疾病、紊乱及其症状中使用。
当提及“血管生成状况、疾病、紊乱及其症状”时，应该理解为包括与过度血管生长相关的任何状况、疾病、紊乱或症状(参见，Bisht M.等Indian J Pharmacol.2010 42(1):2-8)。此类状况包括，但不限于：癌症、关节炎、银屑病和致盲性视网膜病变、炎性、过敏性、感染性、创伤性、代谢性或激素性疾病，诸如动脉粥样硬化、再狭窄、移植动脉病变、疣、瘢痕疙瘩、滑膜炎、骨髓炎、哮喘、鼻息肉、脉络膜和眼内紊乱(包括黄斑变性)、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、AIDS、子宫内膜异位和子宫出血。研究还表明，高脂肪饮食会诱导脂肪组织中的血管生成基因程序，这刺激脂肪生成。传染性疾病也为血管生成的。病毒和细菌病原体携带血管生成基因或诱导宿主中血管生成基因的表达。人类疱疹病毒8型转化EC，并在HIV-1感染的AIDS患者中导致卡波西肉瘤。类似于糖尿病性视网膜病变，血管生长因子的肾小球表达增加通过促进血管渗漏导致糖尿病肾病。
在一些实施方案中，所述血管生成状况选自由以下组成的组：癌症、关节炎、银屑病、致盲性视网膜病变、动脉粥样硬化、再狭窄、移植动脉病变、疣、瘢痕疙瘩、滑膜炎、骨髓炎、哮喘、鼻息肉、脉络膜、眼内紊乱、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、AIDS、子宫内膜异位、子宫出血和肥胖或其任何组合。
在一些另外的实施方案中，所述血管生成状况包括与血管增殖相关的任何疾病。在一些其他实施方案中，所述血管生成状况包括眼睛中的癌症、黄斑变性。在一些另外的实施方案中，所述血管生成状况包括湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)和干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)。
黄斑变性为60岁以上人群严重视力损失的主要原因。当视网膜的小中央部分(被称为黄斑)恶化时，黄斑变性发生。视网膜为眼睛后部的感光神经组织。黄斑变性为严重视觉障碍的来源。
年龄相关性黄斑变性存在两种主要类型：
干性形式：黄斑变性的“干性”形式的特征在于在黄斑中存在称为玻璃疣(drusen)的黄色沉积物。几个小玻璃疣可能不会引起视力的变化；然而，随着它们尺寸生长和数目增加，它们可能会导致视力的模糊或扭曲，在人们阅读时他们感觉最明显。在干性黄斑变性的更晚期阶段，黄斑中的细胞光敏层也变薄，导致萎缩或组织死亡。在萎缩形式的干性黄斑变性中，患者可能在其视力中心有盲点。在晚期阶段，患者失去中心视力。
湿性形式：黄斑变性的“湿性”形式的特征在于从黄斑下方的脉络膜生长异常血管。这被称为脉络膜新生血管形成。这些血管使血液和流体渗漏到视网膜，引起视力扭曲(使直线看起来呈波浪状)，以及盲点和中心视力损失。这些异常的血管及其出血最终形成瘢痕，导致中心视力永久损失。干性形式的黄斑变性可导致湿性形式。尽管仅约10％的患有黄斑变性的人发展湿性形式，但他们占经历因该疾病的严重视力损失那些人中的绝大多数。
本申请的发明人提供的数据显示，在罹患湿性AMD的患者中使用式I或II的化合物能够降低眼睛(黄斑)中形成的广泛流体，并且在一些情况下消除眼睛(黄斑)中形成的广泛流体。
因此，在另一个方面，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含至少一种具有式I或II的含Te化合物
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；
所述组合物用于在治疗有相应需要的受试者中的湿性年龄相关性黄斑变性及其任何状况、疾病、紊乱和症状中使用。
因此，在另一个方面，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含至少一种具有式I或II的含Te化合物
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；
所述组合物用于在抑制罹患干性AMD的受试者中的湿性AMD的发展中使用。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗血管生成相关状况、疾病或紊乱的方法，所述方法包括将至少一种含Te化合物施用至有相应需要的患者，所述至少一种含Te化合物选自
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；
其中所述患者先前已经用至少一种血管生成抑制剂治疗(即在施用所述含Te化合物之前)。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗血管生成相关状况、疾病或紊乱(诸如例如AMD)的方法，所述方法包括将至少一种含Te化合物施用至有相应需要的患者，所述至少一种含Te化合物选自
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；
其中所述患者正在用至少一种血管生成抑制剂治疗(即在施用所述含Te化合物期间)。
本发明还提供了至少一种含Te化合物在治疗有相应需要的患者中的血管生成相关状况、疾病或紊乱的方法中的用途，所述至少一种含Te化合物选自
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；
其中所述患者先前已经用至少一种血管生成抑制剂治疗(即在施用所述含Te化合物之前)。
本发明还提供了至少一种含Te化合物在治疗有相应需要的患者中的血管生成相关状况、疾病或紊乱的方法中的用途，所述至少一种含Te化合物选自
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、N,N-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；
其中所述患者正在用至少一种血管生成抑制剂治疗(即在施用所述含Te化合物期间)。
典型地，血管生成抑制剂，诸如兰尼单抗，被长期施用至有相应需要的患者(例如每月一次，持续长的时间段)。含Te化合物向此类患者的施用降低所述血管生成抑制剂被典型地施用的次数。例如，如果所述患者已经每个月用单独的所述血管生成抑制剂施用以用于治疗所述血管生成状况、紊乱或疾病，则在施用含Te化合物后，所述血管生成抑制剂将以比每月一次少的频率施用至所述患者。所述含Te化合物的施用增加了所述血管生成抑制剂施用之间的时间间隔。如果所述血管生成抑制剂的施用的典型时间间隔为每月一次，则在向此类患者施用所述含Te化合物后，时间间隔可以增加至至少每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每5个月一次、每6个月一次、每7个月一次、每8个月一次、每9个月一次、每10个月一次、每11个月一次、每12个月一次、每2年一次、每3年一次。增加血管生成抑制剂施用之间的时间间隔降低与所述剂相关的副作用的风险。例如，当血管生成抑制剂诸如兰尼单抗，作为眼内注射剂被每月施用至罹患AMD的患者时，含Te化合物诸如AS-101的施用将兰尼单抗注射剂之间的时间间隔降低至每9个月一次并且降低与血管生成剂的此类施用相关的显著副作用并且显著增加了患者的生活质量和标准。
在一些另外的方面，本发明提供了一种治疗有相应需要的受试者中的湿性AMD的方法；所述方法包括将组合物施用至所述受试者，所述组合物包含至少一种具有式I或II的含Te化合物
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；
所述方法用于在治疗有相应需要的受试者中的湿性年龄相关性黄斑变性及其任何状况、疾病、紊乱和症状中使用。
本发明还包括式I的化合物的任何盐，包括任何药学上可接受的盐，其中式I的化合物具有净电荷，并且将至少一种反荷离子(具有相反的负电荷或正电荷)添加至其以形成所述盐。如本文使用的措辞“药学上可接受的盐”意指本发明化合物对哺乳动物中的药物使用为安全且有效的并且具有所期望的生物学活性的那些盐。药学上可接受的盐包括存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括，但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡醛酸盐、蔗糖盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明的某些化合物可以与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于，铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的综述参见BERGE等,66J.PHARM.SCI.1-19(1977)，其通过引用并入本文。
如本文使用的术语“治疗(treatment)”意指为了对抗疾病、紊乱或状况而对患者的管理和护理。该术语意图包括延迟疾病、紊乱或状况的进展，缓解或减轻症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、紊乱或状况。
在一些实施方案中，所述受试者具有针对所述至少一种血管生成抑制剂的低耐受性。当提及低耐受性时，应该理解为包括先前用至少一种血管生成抑制剂治疗并显示出不想要的副作用的受试者。在一些实施方案中，所述不想要的副作用阻止所述受试者继续用所述至少一种血管生成抑制剂来施用。目前，玻璃体内抗VEGF注射剂为用于AMD的护理标准，并且可以引起许多不想要的副作用，诸如眼内压、疼痛、玻璃体脱离、眼内炎症、目涩(dry eye)、眼充血、视网膜变性、后囊混浊、出血性鼻咽炎、贫血及更多(在http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/125156s0069s00761bl.pdf中的Lucentis处方信息中报道的不良反应)。
在一些其他实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂当被单独施用时在治疗所述受试者中的血管生成疾病方面显示低的治疗有效性。因此，在此类实施方案的情况下，所述受试者先前已经用所述至少一种血管生成抑制剂治疗，并显示出对所述疾病没有或非常缓慢的有效治疗或治疗功效随时间损失。例如在抗VEGF玻璃体内注射剂的情况下，存在中值为8次治疗之后功效损失的报道(Retina 2009,June；29(6):723-731)。在AMD中对抗VEGF治疗的无响应者的高百分比也已经被报道过(Br J Ophthalmol 2007,91:1318-1322)。
在一些实施方案中，所述受试者需要高剂量的所述至少一种血管生成抑制剂。因此，在这些实施方案的情况下，仅当以高剂量或高剂量频率给予时，所述血管生成疾病的治疗可以被单独的所述至少一种血管生成抑制剂有效地治疗。
在另外的实施方案中，所述至少一种含Te化合物和所述至少一种血管生成抑制剂被伴随地、同时地或连续地施用。
在一些实施方案中，所述至少一种含Te化合物被口服施用。
在其他实施方案中，所述至少一种含Te化合物被每天施用。在其他实施方案中，所述至少一种含Te化合物被至少每周一次(即至少每天、2天、3天、4天、5天、6天、7天一次)施用。
在另外的实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂被每周一次或更低频率地(即，以比每周一次少的施用频率，例如每两周一次等)施用。在一些其他实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂被每月一次或更低频率地(即，以比每月一次少的施用频率，例如每两月一次等)施用。在一些另外的实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂被每年一次或更低频率地(即，以比每年一次少的施用频率，例如每18个月一次)施用。在一些其他实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂被以按需方案(即当医学从业者评价存在施用血管生成抑制剂的医学需要时)施用。
本发明还提供了至少一种具有式I或II的含Te化合物用于制备用于治疗先前施用了至少一种血管生成抑制剂的患者中的血管生成的药物的用途：
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基。
本发明还提供了至少一种具有式I或II的含Te化合物用于制备用于治疗先前施用了至少一种血管生成抑制剂的患者中的AMD的药物的用途：
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基。
当提及“先前施用了至少一种血管生成抑制剂的患者”时，应该理解为包括被诊断为患有血管生成相关疾病或紊乱(诸如例如AMD)的在施用所述含Te化合物之前用至少一种血管生成抑制剂施用至少一次的患者。在一些实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂仍然被施用至所述患者。在一些实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂被每周一次或更低频率地(即，以比每周一次少的施用频率，例如每两周一次等)施用过或施用。在一些其他实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂被每月一次或更低频率地(即，以比每月一次少的施用频率，例如每两月一次等)施用过或施用。在一些另外的实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂被每年一次或更低频率地(即，以比每年一次少的施用频率，例如每18个月一次)施用过或施用。在一些其他实施方案中，所述至少一种血管生成抑制剂被以按需方案(即当医学从业者评价存在施用血管生成抑制剂的医学需要时)施用过或施用。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗罹患AMD(年龄相关性黄斑变性)的受试者的方法，所述方法包括将至少一种抗VEGF剂和至少一种式I或II的含Te化合物的组合施用至所述受试者的步骤。
在本发明的方法的一些实施方案中，所述至少一种含Te化合物为式I的化合物。在一些实施方案中，所述至少一种含Te化合物为式I的化合物，其中t、u和v各自为0，并且其中R1、R8、R9和R10的每一个为氢，其中X为氯并且其中Y为铵。在一些另外的实施方案中，所述含Te化合物为以下的AS-101：
在本发明的方法的一些其他实施方案中，所述至少一种含Te化合物为式II的化合物。在一些实施方案中，所述至少一种含Te化合物为式II的化合物，其中m和n的每一个为0，并且其中R11、R14、R15和R18的每一个为氢。在一些另外的实施方案中，所述含Te化合物为以下的SAS：
在本发明的方法的一些实施方案中，所述受试者先前已经用抗VEGF剂治疗。
在本发明的方法的一些其他实施方案中，所述受试者已经显示出对所述抗VEGF剂的低耐受性或低治疗作用。
在另外的实施方案中，所述抗VEGF剂选自兰尼单抗、阿柏西普、贝伐单抗或其任何组合。
在本发明的方法的一些实施方案中，所述至少一种含Te化合物被口服施用。
在本发明的方法的一些其他实施方案中，所述至少一种含Te化合物被每天施用至所述受试者。
在本发明的方法的其他实施方案中，所述至少一种抗VEGF剂被每周一次或更少地施用。
在本发明的方法的一些另外的实施方案中，所述至少一种抗VEGF剂被以按需方案施用。
使用本发明的组合血管生成抑制疗法的肿瘤血管闭塞(obliteration)带来降低的肿瘤质量和增加的存活，而单独的单一疗法无效。在用单一血管生成抑制剂治疗之后，观察到几种促血管生成因子的显著补偿性上调。与之相比，用组合血管生成抑制疗法的治疗显著降低补偿性上调。组合靶向血管生成过程的多个不同方面的血管生成抑制分子的疗法代表了用于治疗具有相关病理新生血管形成的许多疾病的先前未表征的范例。
组合物施用的准确剂量和方案将必要地取决于待实现的治疗或营养效果，并且可以根据特定的配方、施用途径以及组合物将被施用至的个体受试者的年龄和状况而变化。
实施方式详述
临床研究
将患者用AS101/制剂I口服施用联合玻璃体内抗VEGF的眼内注射。这两个患者中没有一个对单独的玻璃体内抗VEGF注射剂响应良好，并且处于视力损失的危险中。Israel，Kfar Saba的Meir医学中心(Meir medical center)和以色列卫生部(the Ministry ofHealth)的当地伦理委员会已经给予特别同情批准，用口服服用的AS101治疗这两名患者。
病例1
患者为一名63岁的女性，由于其右眼视物变形(metamorphopsia)，于2011年5月2日首次检查。右眼的视力为20/30，且左眼的视力为20/15。眼前段和介质检查无异常(unremarkable)。眼底检查在双眼中发现大的玻璃疣。OCT检查显示右眼中的近中心凹(juxta foveal)PED和中心凹下(sub foveal)视网膜下液(sub retinal fluid)，和左眼中的玻璃疣。患者以一个月的间隔经历3次玻璃体内Lucentis(兰尼单抗)注射，导致视网膜下液(subretinal fluid)的消除(resolution)。在第三次注射之后4个月，患者在右眼再次经历视物变形，并且OCT检查显示新的大的PED和极少量视网膜下液。患者经历另外的玻璃体内Lucentis注射，并且从此时开始，每个月继续检查，伴随以PRN模式的治疗。直至2012年7月26日，患者经历了9次玻璃体内Lucentis注射。于2013年1月，将治疗转换为阿柏西普(Eylea)，并且患者接受了3次的每月注射以及于2013年6月18日的另外注射。在随访时间期间，视力范围在20/25与20/30之间。
在第一次注射至右眼之后一年，于2012年5月1日，左眼视力下降至20/40，OCT中出现视网膜下液，并且患者开始接受Lucentis注射至左眼。在第二次注射之后，视力下降至20/150，并且大的中心PED出现，伴随在PED峰及其斜面上的视网膜下液。患者在一周后接受玻璃体内的曲安奈德注射，随后是第三次lucentis。一个月后，视力改进至20/25，并且PED的尺寸显著下降，但视网膜下液未消除。患者接受了另外两次Lucentis注射，并于2012年11月27日当Eylea在Israel变得可得时将治疗转换至Eylea。患者接受8次每月Eylea注射，于2013年6月18日最后一次。视网膜下液的量在PED的峰以及在斜面没有变化。在左眼发展后囊下白内障(posterior sub capsular cataract)，且我们决定在白内障手术之前再次注射Lucentis与曲安奈德。
于2013年7月7日，患者开始每天口服接受12滴AS101。于2013年8月13日，患者接受Lucentis与曲安奈德注射，并且一个月后OCT显示在PED底部的视网膜下液量减少。
于2013年9月16日，患者在左眼经历白内障手术。在接下来的3次每月OCT检查中，在PED斜面的视网膜下液自从它出现以来首次被吸收，且在8个月内在左眼不需要另外注射，直至在2014年3月24日停止AS101。
在右眼，患者于2014年3月17日经历白内障手术。在10个月内，在右眼不需要进行玻璃体内注射，直至停止AS101。
在2014年3月24日，停止AS101。3周后，于2014年4月13日，由于视物变形的新症状，进行OCT检查，显示双眼中发展新的视网膜下液。
在特准治疗期间发现的另一个观察结果是，玻璃疣/干性AMD未发展为湿性AMD，表明本申请的治疗也可以防止或延缓干性AMD至湿性AMD的进展。
病例2
病人为一名77岁的男子，被诊断为其左眼中视力下降。右眼的视力为20/30，且左眼的视力为20/200。眼前段和介质为正常的，除了右眼晶状体中的轻度核硬化及双眼中的玻璃体后脱离。视网膜检查发现在右眼在黄斑中多个中等尺寸玻璃疣，且在左侧黄斑中大的玻璃疣、中央PED和黄斑出血。右眼OCT显示小的玻璃疣，且在左眼显示中央PED和在PED斜面的视网膜下液。患者接受3次的每月玻璃体内Avastin注射，以PRN模式继续另外的Avastin注射。当Avastin停止响应时，将治疗改为Lucentis注射。在20个月期间，患者接受了9次Avastin注射和6次Lucentis注射(在20个月内总计15次注射)。除了2种注射之间的一次5个月间隔以外，患者每月接受一次注射。他的视力范围在20/100与20/50之间。在最后一次Lucentis注射之后4天，于2013年8月13日，患者开始口服服用12滴AS101。
患者于以下日期继续接受Lucentis注射PRN：2013年11月8日、2014年2月2日、2014年5月2日、2014年7月31日。在于2014年11月11日的检查时，无需注射。并且在所有的随后检查，直至2016年1月(没有进一步的数据可用)。在AS101治疗期间的总注射次数为27个月中的4次。
在2014年11月11日的最后一次视力为，右眼20/30，且左眼20/50。该患者未报告不良事件。
表1：用本发明的组合治疗的患者的概述

Claims (38)

1.一种组合，所述组合包含至少一种具有式I或II的含Te化合物和至少一种血管生成抑制剂：
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述至少一种含Te化合物为式I的化合物。
3.根据权利要求2所述的组合，其中t、u和v各自为0，并且其中R1、R8、R9和R10的每一个为氢，其中X为氯并且其中Y为铵。
4.根据权利要求1所述的组合，其中所述至少一种含Te化合物为式II的化合物。
5.根据权利要求4所述的组合，其中m和n的每一个为0，并且其中R11、R14、R15和R18的每一个为氢。
6.根据权利要求1所述的组合，其中所述至少一种血管生成抑制剂选自兰尼单抗、阿柏西普、贝伐单抗或其任何组合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述至少一种含Te化合物被配制用于口服施用。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述至少一种含Te化合物被配制用于局部施用。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述至少一种含Te化合物被配制用于眼内施用。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述至少一种含Te化合物被配制用于靶向原位施用。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述至少一种含Te化合物被配制用于肠胃外施用。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合，用于在治疗有相应需要的受试者中的血管生成状况、疾病、紊乱及其症状中使用。
13.根据权利要求12所述的用于使用的组合，其中所述血管生成状况选自由以下组成的组：癌症、关节炎、银屑病、致盲性视网膜病变、动脉粥样硬化、再狭窄、移植动脉病变、疣、瘢痕疙瘩、滑膜炎、骨髓炎、哮喘、鼻息肉、脉络膜、眼内紊乱、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、AIDS、子宫内膜异位、子宫出血和肥胖症或其任何组合。
14.根据权利要求12所述的用于使用的组合，其中所述受试者具有针对所述至少一种血管生成抑制剂的低耐受性。
15.根据权利要求12所述的用于使用的组合，其中所述受试者需要高剂量的所述至少一种血管生成抑制剂。
16.根据权利要求12所述的用于使用的组合，其中所述受试者显示对所述至少一种血管生成抑制剂的低治疗谱。
17.根据权利要求12所述的用于使用的组合，其中所述至少一种含Te化合物和所述至少一种血管生成抑制剂被伴随地、同时地或连续地施用。
18.根据权利要求12所述的用于使用的组合，其中所述至少一种含Te化合物被口服施用。
19.根据权利要求12所述的用于使用的组合，其中所述至少一种含Te化合物被每天施用。
20.根据权利要求12所述的用于使用的组合，其中所述至少一种血管生成抑制剂被每月一次或更少地施用。
21.根据权利要求12所述的用于使用的组合，其中所述至少一种血管生成抑制剂被每年一次或更少地施用。
22.根据权利要求12所述的用于使用的组合，其中所述至少一种血管生成抑制剂被以按需方案施用。
23.至少一种具有式I或II的含Te化合物用于制备用于治疗先前施用了至少一种血管生成抑制剂的患者中的血管生成的药物的用途：
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基。
24.至少一种具有式I或II的含Te化合物用于制备用于治疗先前施用了至少一种血管生成抑制剂的患者中的AMD的药物的用途：
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基。
25.一种治疗血管生成相关状况、疾病或紊乱的方法，所述方法包括将至少一种含Te化合物施用至有相应需要的患者，所述至少一种含Te化合物选自
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、N,N-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；
其中所述患者先前已经用至少一种血管生成抑制剂治疗(即在施用所述含Te化合物之前)。
26.一种治疗血管生成相关状况、疾病或紊乱的方法，所述方法包括将至少一种含Te化合物施用至有相应需要的患者，所述至少一种含Te化合物选自
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、N,N-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；
其中所述患者正在用至少一种血管生成抑制剂治疗(即在施用所述含Te化合物期间)。
27.一种治疗罹患AMD的受试者的方法，所述方法包括将至少一种抗VEGF剂和式I或II的至少一种含Te化合物的组合施用至所述受试者的步骤。
28.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述至少一种含Te化合物为式I的化合物。
29.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述至少一种含Te化合物为式II的化合物。
30.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用抗VEGF剂治疗。
31.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述受试者已经显示出对所述抗VEGF剂的低耐受性或低治疗作用。
32.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂为兰尼单抗或阿柏西普或贝伐单抗。
33.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述至少一种含Te化合物被口服施用。
34.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述至少一种含Te化合物被每天施用至所述受试者。
35.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗VEGF剂被每月一次施用。
36.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗VEGF剂被以按需方案施用。
37.一种组合物，所述组合物包含至少一种具有式I或II的含Te化合物：
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；所述组合物用于在治疗有相应需要的受试者中的湿性AMD中使用。
38.一种组合物，所述组合物包含至少一种具有式I或II的含Te化合物
其中：
t、u和v的每一个独立地为0或1；
m和n的每一个独立地为0、1、2或3；
Y选自由以下组成的组：铵、鏻、钾、钠和锂；
X为卤素原子；并且
R1-R18的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、羟基烷基、羟基、硫代羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素、卤代烷基、羧基、羰基、烷基羰基烷基、羧基烷基、酰基、酰胺基、氰基、N-单烷基酰胺基烷基、Ν,Ν-二烷基酰胺基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、环烷基、脂族杂环基、磺酰基、亚磺酰基、硫酸酯、胺、芳基、杂芳基、磷酸酯、膦酸酯和磺酰胺基；
所述组合物用于在抑制罹患干性AMD的受试者中的湿性AMD的发展中使用。
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