CN107427003A - 联合治疗 - Google Patents

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Abstract

本文提供了治疗和敏化癌症的方法，该方法包括施用糖酵解抑制剂和氧化磷酸化抑制剂。

Description

联合治疗
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年2月2日提交的美国申请序列号62/111,030的权益，该申请通过引用而全文并入于此。
背景技术
癌症是全世界死亡的主要病因。
发明内容
本文提供了药物组合物、治疗疾病的方法和试剂盒。在本文的某些实施方案中提供了组合物，其中所述组合物包含氧化磷酸化抑制剂和糖酵解抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物包含液体媒介物，以提供用于肠胃外施用的生理上可接受的制剂。本文还提供了联合治疗，其包括向有需要的个体施用氧化磷酸化抑制剂和糖酵解抑制剂。在一些实施方案中，所述氧化磷酸化抑制剂为线粒体加氧酶抑制剂。在一些实施方案中，所述氧化磷酸化抑制剂为苯并吡喃衍生物。在一些实施方案中，所述联合治疗包括施用苯并吡喃衍生物和糖酵解抑制剂。本发明的一些实施方案提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括向需要癌症治疗的个体施用所述组合物。
在一些实施方案中，所述苯并吡喃衍生物为式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
本文提供的一些实施方案描述了一种治疗与细胞增殖失调相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的：
(i)糖酵解抑制剂；以及
(ii)式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
在一些实施方案中，R1为羟基或烷氧基。在一些实施方案中，R2为羟基。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地为氢或烷基。在其他实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地为氢。在一些实施方案中，R7为甲基或氢。
在某些实施方案中，R1为羟基或烷氧基；R2为羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基或烷基；R7为烷基或氢；并且R9为羟基或烷氧基。在某些实施方案中，R1为羟基或烷氧基；R2为羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地为氢；R7为烷基或氢；并且R9为羟基。在一些实施方案中，R1为羟基或甲氧基；R2为羟基或甲氧基；R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、甲氧基、甲基；R7为甲基或氢；并且R9为羟基或甲氧基。在一些实施方案中，R1为羟基或甲氧基；R2为羟基或甲氧基；R3、R4、R5和R6独立地为氢；R7为甲基或氢；并且R9为羟基。
在一些实施方案中，所述糖酵解抑制剂为己糖激酶抑制剂。在一些情况下，所述己糖激酶抑制剂为2-脱氧葡萄糖、2-氟脱氧葡萄糖或3-溴丙酮酸酯。
在一些实施方案中，所述糖酵解抑制剂为葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂。在一些情况下，所述葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂为红藻溴苯酚。
在一些实施方案中，所述糖酵解抑制剂为血管生成抑制剂。在一些情况下，所述血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)、贝伐单抗(Avastin)、依维莫司(Afinitor)、西罗莫司脂化物(Torisel)、来那度胺(Revlimid)、帕唑帕尼(Votrient)、雷莫芦单抗(Cyramza)、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、沙利度胺(Thalomid)、凡德他尼(Caprelsa)、西地尼布(Recentin)、阿西替尼(Inlyta)、莫特沙尼、瓦他拉尼、多韦替尼、布立尼布、利尼伐尼、tivozanib、乐伐替尼、瑞戈非尼(Stivarga)、福替尼(foretinib)、替拉替尼、卡博替尼(Cometriq)、尼罗替尼(Tasigna)、坦度替尼、伊马替尼(Gleevec)、BMS-690514、奎扎替尼(AC220)、奥安替尼、奥拉珠单抗、埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、拉帕替尼(Tykerb)、伐利替尼(varlitinib)、AEE-788、曲妥珠单抗(Herceptin)、西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗(Vectibix)、尼妥珠单抗、帕妥珠单抗(Omnitarg)、厄妥索单抗或扎鲁木单抗。在一些实施方案中，所述血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)、贝伐单抗(Avastin)、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、沙利度胺(Thalomid)或伊马替尼(Gleevec)。在某些实施方案中，所述血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、肾癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、肝癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤或恶性血液肿瘤。在某些实施方案中，所述疾病或病症为乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症对于化疗和/或单倍体相合干细胞移植是难治性的、无响应的或具有抗性。在一些实施方案中，所述癌症对于所述糖酵解抑制剂无响应或具有抗性。
在一些实施方案中，同时或依次施用所述糖酵解抑制剂和式(II)的化合物。
本文提供的其他实施方案描述了一种治疗化疗抗性癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的：
(i)糖酵解抑制剂；以及
(ii)式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
在一些实施方案中，所述化疗抗性癌症为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、肾癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、肝癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤或恶性血液肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症对所述糖酵解抑制剂具有抗性。在某些实施方案中，所述糖酵解抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)。
在一些实施方案中，本文还提供了一种杀死人的癌细胞的方法，其中所述癌细胞包括厌氧地产生能量ATP的癌细胞和有氧地生成ATP的癌细胞，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的：
(i)糖酵解抑制剂；以及
(ii)式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
本文提供的一些实施方案描述了一种试剂盒，该试剂盒包含一个或多个填充有糖酵解抑制剂的容器和一个或多个填充有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的容器：
其中
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
附图说明
图1描绘了用尼达尼布(BIBF)和化合物5(ME)序贯治疗的乳腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。
图2描绘了用媒介物处理、用尼达尼布(BIBF)单一药剂治疗、用化合物5(ME)单一药剂治疗以及用尼达尼布(BIBF)和化合物5(ME)联合治疗后，乳腺癌小鼠模型中的肿瘤生长抑制。
图3描绘了用媒介物(VEH)处理、用多韦替尼(Dovi)单一药剂治疗、用化合物5(ME)单一药剂治疗以及用多韦替尼(Dovi)和化合物5(ME)联合治疗后，乳腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。
图4描绘了用媒介物(VEH)处理、用瑞戈非尼(Rego)单一药剂治疗、用化合物5(ME)单一药剂治疗以及用瑞戈非尼(Rego)和化合物5(ME)联合治疗后，乳腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。
图5描绘了用媒介物处理、用尼达尼布(BIBF)单一药剂治疗、用化合物5(ME)单一药剂治疗以及用尼达尼布(BIBF)和化合物5(ME)联合治疗后，小鼠异种移植模型(PULM024)中的非小细胞肺癌生长抑制。
图6描绘了用媒介物(VEH)处理、用尼达尼布(BIBF)单一药剂治疗、用化合物5(ME)单一药剂治疗以及用尼达尼布(BIBF)和化合物5(ME)联合治疗后，小鼠异种移植模型(ECB1)中的鳞状细胞肺癌生长抑制。
具体实施方式
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖在这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。
持续需要开发并提供用于治疗癌症的有效疗法。本文描述了用于治疗癌症的组合式组合物和联合治疗。本文所述的组合物和治疗包括苯并吡喃衍生物(例如，取代的二芳基色满衍生物和超苯并吡喃，诸如TrilexiumTM和Trx-1)和糖酵解抑制剂。本文还提供了诱导癌细胞中的凋亡的方法、在需要癌症治疗的个体中治疗癌症的方法以及增加癌细胞对化疗剂和/或放疗的敏感性(或使个体对特定化疗变得敏感)的方法。
某些定义
除非另有说明，否则本文所用的术语应具有本领域技术人员所理解的正常含义。
如本文单独或组合使用的术语“烷基”是指具有1至约10个碳原子，更优选1至6个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单价基团。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，诸如庚基、辛基等。无论该术语在本文中何时出现，数值范围如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”均意指该烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖了在没有指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”。
如本文所用的术语“C1-C3-烷基”和“C1-C6-烷基”是指通过除去单个氢原子分别由含有1-3个、1-6个和1-12个碳原子的烃部分衍生的饱和直链或支链烃基。C1-C3-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。C1-C6-烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。
如本文所用的术语“环烷基”是指通过除去单个氢原子由含有3-20个碳原子的单环或双环饱和碳环化合物衍生的一价基团。
术语“C3-C6环烷基”表示通过除去单个氢原子由单环或双环饱和碳环化合物衍生的一价基团。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
烷基基团或环烷基基团可任选地被氟、氯、溴、碘、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二-(C1-4烷基)-氨基羰基、羟基、C1-4烷氧基、甲酰氧基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基或苯基中的一个或多个所取代。
如本文单独或组合使用的术语“烷氧基”指烷基醚基、-O-烷基，包括-O-脂肪族和-O-碳环基基团，其中烷基、脂肪族和碳环基基团可以是任选取代的，并且其中术语烷基、脂肪族和碳环基如本文所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用的术语“C1-C3-烷氧基”、“C1-C6-烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分上的如前文所定义的C1-C3-烷基基团和C1-C6-烷基基团。C1-C6-烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
如本文所用的术语“卤代(halo)”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”包括其中一个或多个如1、2、3、4或5个氢被卤原子取代的“烷基”。卤代烷基可以是直链或支链“烷基”单元。非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2Br、-CHBr2和-CBr3。
术语“氟烷基”包括其中一个或多个如1、2、3、4或5个氢被氟取代的“烷基”。氟烷基可以是直链或支链“烷基”单元。优选的氟烷基基团包括三氟甲基和五氟乙基。
如本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的总体健康状况没有持续的有害作用。
如本文所用的术语“药学上可接受的”是指包括但不限于盐、载体或稀释剂的物质，该物质不消除所述化合物的生物活性或性质，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不会引起不期望的生物效应或不以有害的方式与包含该物质的组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等并且与合理的受益/风险比相称的那些盐。例如，S.M.Barge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐，该文献为此目的而通过引用并入本文。在本文所述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过分别使游离碱官能团与合适的有机酸反应而制备盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基基团与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用其他记录的方法如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。其他药学上可接受的盐在适当时包括使用抗衡离子如卤离子、氢氧根离子、羧酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、低级烷基磺酸根离子和芳基磺酸根离子形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子盐。
应当理解，对盐的提及包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且通常在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性以及溶解度。多种因素如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度均可导致单晶形式占优势。
如本文所用的术语“环糊精”是指在环形成中由至少6-8个糖分子组成的环状碳水化合物。环的外部部分含有水溶性基团；环的中心处是能够容纳小分子的相对非极性的腔。
如本文所用的术语“施用、“给药”等是指可用于使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可与本文所述的化合物和方法一起使用的施用技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
如本文所用的术语“共同施用”等意在包括将选择的多种治疗剂施用于单个患者，并且意在包括其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“有效量”是指将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状的施用的药剂或化合物的足够的量。结果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其他期望改变。任何个例中适当的“有效”量均可使用如剂量递增研究等技术来确定。
如本文所用的术语“药物组合”意指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产物，并且包括这些活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和助剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和助剂作为单独的实体同时、同步或依次(没有明确的中间时间限制)施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用。如本文所用的，它们是指患有病症的个体等，包括哺乳动物和非哺乳动物。这些术语均不要求该个体处于医疗专业人员的照顾和/或监督下。哺乳动物为哺乳动物纲的任何成员，包括但不限于人类、非人灵长类动物，诸如黑猩猩和其他猿和猴物种；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一些实施方案中，个体为哺乳动物。在优选的实施方案中，个体为人类。
如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括缓解、缓和或改善疾病或病况或其一种或多种症状，防止额外症状，改善或防止症状潜在的代谢原因，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展，减轻疾病或病况，引起疾病或病况消退、减轻由疾病或病况引起的病况或停止疾病或病况的症状，并且意在包括预防。该术语进一步包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指根除或改善正在治疗的潜在病症。而且，治疗益处在与潜在病症相关的一种或多种生理症状根除或改善而使得在个体中观察到改善的情况下实现，即使个体仍患有该潜在病症。为了预防益处，将组合物施用于处于发展特定疾病的风险下的个体，或施用于报告了疾病的一种或多种生理症状的个体，即使尚未对该疾病进行诊断。
术语“防止”或“预防”是指获得疾病或病症的风险的降低(即，导致该疾病的至少一种临床症状不在受试者中发展，该受试者可暴露于或易患该疾病，但尚未经历或显示疾病症状)。
如本文所用的术语“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的相对无毒的化学化合物或试剂。
氧化磷酸化抑制剂或糖酵解抑制剂的剂量可以以绝对或相对的术语进行表达。例如，氧化磷酸化抑制剂或糖酵解抑制剂的剂量可表达为施用于患者的氧化磷酸化抑制剂或糖酵解抑制剂或其药学上可接受的盐的一定毫克(mg)数。在相对术语中，本文的氧化磷酸化抑制剂或糖酵解抑制剂的剂量可表达为“mg/kg”，其表示施用于患者的每kg患者体重的氧化磷酸化抑制剂或糖酵解抑制剂或其药学上可接受的盐的毫克数。剂量还可以以mg/m2的方式表达，指示每平方米患者估计表面积施用的活性成分的质量。
苯并吡喃衍生物化合物
本发明的一些实施方案描述了苯并吡喃衍生物。在一些实施方案中，该苯并吡喃衍生物是取代的二芳基色满衍生物、超苯并吡喃或其组合。
在一些实施方案中，该苯并吡喃衍生物具有式(I)的结构或其药学上可接受的盐：
其中
R1为氢、任选地被一个或多个羟基、氯、溴、碘或NR14R15基团取代的羟基、卤代、NR14R15、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、COOR12、COR13、(O)nC1-4亚烷基NR14R15或C1-6烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10独立地为氢、任选地被一个或多个羟基、氯、溴、碘或NR14R15基团取代的羟基、卤代、NR14R15、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、COOR12、COR13或C1-6烷基；
R7为氢、任选地被一个或多个羟基、氯、溴、碘或NR14R15基团取代的羟基、卤代、NR14R15、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；
符号和R2一起表示双键，或符号表示单键，且R11为氢、任选地被一个或多个羟基、氯、溴、碘或NR14R15基团取代的羟基、NR14R15、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、卤代或C1-3烷基；
R11和R12独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或三烷基甲硅烷基；
R13为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或NR14R15；
n表示0或1；并且
当一起表示5或6元杂芳环或杂环时，R14和R15独立地表示氢或C1-6烷基或NR14R15。
本发明的一些实施方案描述了具有式(II)结构的苯并吡喃衍生物或其药学上可接受的盐：
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；并且
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
在一些实施方案中，R1为羟基或烷氧基。在一些实施方案中，R1为羟基。在其他实施方案中，R1为C1-C6烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R1为C1-C3烷氧基。在其他实施方案中，R1为C1-C2烷氧基。在具体的实施方案中，R1为甲氧基。在具体的实施方案中，R1为乙氧基。在具体的实施方案中，R1为丙氧基。在具体的实施方案中，R1为异丙氧基。在具体的实施方案中，R1为丁氧基。在具体的实施方案中，R1为异丁氧基。在具体的实施方案中，R1为仲丁氧基。在具体的实施方案中，R1为叔丁氧基。在具体的实施方案中，R1为戊氧基。在具体的实施方案中，R1为己氧基。在进一步或替代的实施方案中，R1为氟。在其他实施方案中，R1为氯。在其他实施方案中，R1为碘。在其他实施方案中，R1为溴。在其他实施方案中，R1为卤代烷基。在其他实施方案中，R1为卤代C1-6烷基。在其他实施方案中，R1为卤代C1-3烷基。在其他实施方案中，R1为卤代C1-2烷基。在具体的实施方案中，R1为一氟甲基。在具体的实施方案中，R1为二氟甲基。在具体的实施方案中，R1为三氟甲基。
在一些实施方案中，R2为羟基。在一些实施方案中，R2为C1-C6烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R2为C1-C3烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R2为C1-C2烷氧基。在具体的实施方案中，R2为甲氧基。在具体的实施方案中，R2为乙氧基。在具体的实施方案中，R2为丙氧基。在具体的实施方案中，R2为异丙氧基。在具体的实施方案中，R2为丁氧基。在具体的实施方案中，R2为异丁氧基。在具体的实施方案中，R2为仲丁氧基。在具体的实施方案中，R2为叔丁氧基。在具体的实施方案中，R2为戊氧基。在具体的实施方案中，R2为己氧基。
在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地为氢、烷氧基或烷基。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地为氢或烷基。在其他实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地为氢。
在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基。在其他实施方案中，R3为C1-C3烷基。在其他实施方案中，R3为C1-C2烷基。在具体的实施方案中，R3为甲基。在具体的实施方案中，R3为乙基。在具体的实施方案中，R3为丙基。在具体的实施方案中，R3为异丙基。在具体的实施方案中，R3为丁基。在具体的实施方案中，R3为异丁基。在具体的实施方案中，R3为仲丁基。在具体的实施方案中，R3为叔丁基。在具体的实施方案中，R3为戊基。在具体的实施方案中，R3为己基。在一些实施方案中，R3为C1-C6烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R3为C1-C3烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R3为C1-C2烷氧基。在具体的实施方案中，R3为甲氧基。在具体的实施方案中，R3为乙氧基。在具体的实施方案中，R3为丙氧基。在进一步或替代的实施方案中，R3为氟。在其他实施方案中，R3为氯。在其他实施方案中，R3为碘。在其他实施方案中，R3为溴。在其他实施方案中，R3为卤代烷基。在其他实施方案中，R3为卤代C1-6烷基。在其他实施方案中，R3为卤代C1-3烷基。在其他实施方案中，R3为卤代C1-2烷基。在具体的实施方案中，R3为一氟甲基。在具体的实施方案中，R3为二氟甲基。在具体的实施方案中，R3为三氟甲基。
在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。在其他实施方案中，R4为C1-C3烷基。在其他实施方案中，R4为C1-C2烷基。在具体的实施方案中，R4为甲基。在具体的实施方案中，R4为乙基。在具体的实施方案中，R4为丙基。在具体的实施方案中，R4为异丙基。在具体的实施方案中，R4为丁基。在具体的实施方案中，R4为异丁基。在具体的实施方案中，R4为仲丁基。在具体的实施方案中，R4为叔丁基。在具体的实施方案中，R4为戊基。在具体的实施方案中，R4为己基。在一些实施方案中，R4为C1-C6烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R4为C1-C3烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R4为C1-C2烷氧基。在具体的实施方案中，R4为甲氧基。在具体的实施方案中，R4为乙氧基。在具体的实施方案中，R4为丙氧基。在进一步或替代的实施方案中，R4为氟。在其他实施方案中，R4为氯。在其他实施方案中，R4为碘。在其他实施方案中，R4为溴。在其他实施方案中，R4为卤代烷基。在其他实施方案中，R4为卤代C1-6烷基。在其他实施方案中，R4为卤代C1-3烷基。在其他实施方案中，R4为卤代C1-2烷基。在具体的实施方案中，R4为一氟甲基。在具体的实施方案中，R4为二氟甲基。在具体的实施方案中，R4为三氟甲基。
在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R5为C1-C6烷基。在其他实施方案中，R5为C1-C3烷基。在其他实施方案中，R5为C1-C2烷基。在具体的实施方案中，R5为甲基。在具体的实施方案中，R5为乙基。在具体的实施方案中，R5为丙基。在具体的实施方案中，R5为异丙基。在具体的实施方案中，R5为丁基。在具体的实施方案中，R5为异丁基。在具体的实施方案中，R5为仲丁基。在具体的实施方案中，R5为叔丁基。在具体的实施方案中，R5为戊基。在具体的实施方案中，R5为己基。在一些实施方案中，R5为C1-C6烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R5为C1-C3烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R5为C1-C2烷氧基。在具体的实施方案中，R5为甲氧基。在具体的实施方案中，R5为乙氧基。在具体的实施方案中，R5为丙氧基。在进一步或替代的实施方案中，R5为氟。在其他实施方案中，R5为氯。在其他实施方案中，R5为碘。在其他实施方案中，R5为溴。在其他实施方案中，R5为卤代烷基。在其他实施方案中，R5为卤代C1-6烷基。在其他实施方案中，R5为卤代C1-3烷基。在其他实施方案中，R5为卤代C1-2烷基。在具体的实施方案中，R5为一氟甲基。在具体的实施方案中，R5为二氟甲基。在具体的实施方案中，R5为三氟甲基。
在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R6为C1-C6烷基。在其他实施方案中，R6为C1-C3烷基。在其他实施方案中，R6为C1-C2烷基。在具体的实施方案中，R6为甲基。在具体的实施方案中，R6为乙基。在具体的实施方案中，R6为丙基。在具体的实施方案中，R6为异丙基。在具体的实施方案中，R6为丁基。在具体的实施方案中，R6为异丁基。在具体的实施方案中，R6为仲丁基。在具体的实施方案中，R6为叔丁基。在具体的实施方案中，R6为戊基。在具体的实施方案中，R6为己基。在一些实施方案中，R6为C1-C6烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R6为C1-C3烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R6为C1-C2烷氧基。在具体的实施方案中，R6为甲氧基。在具体的实施方案中，R6为乙氧基。在具体的实施方案中，R6为丙氧基。在进一步或替代的实施方案中，R6为氟。在其他实施方案中，R6为氯。在其他实施方案中，R6为碘。在其他实施方案中，R6为溴。在其他实施方案中，R6为卤代烷基。在其他实施方案中，R6为卤代C1-6烷基。在其他实施方案中，R6为卤代C1-3烷基。在其他实施方案中，R6为卤代C1-2烷基。在具体的实施方案中，R6为一氟甲基。在具体的实施方案中，R6为二氟甲基。在具体的实施方案中，R6为三氟甲基。
在一些实施方案中，R7为C1-C6烷基。在其他实施方案中，R7为C1-C3烷基。在其他实施方案中，R7为C1-C2烷基。在具体的实施方案中，R7为甲基。在具体的实施方案中，R7为乙基。在具体的实施方案中，R7为丙基。在具体的实施方案中，R7为异丙基。在替代实施方案中，R7为氢。在一些实施方案中，R7为甲基或氢。
在一些实施方案中，R9为羟基。在一些实施方案中，R9为C1-C6烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R9为C1-C3烷氧基。在进一步或另外的实施方案中，R9为C1-C2烷氧基。在具体的实施方案中，R9为甲氧基。在具体的实施方案中，R9为乙氧基。在具体的实施方案中，R9为丙氧基。在具体的实施方案中，R9为异丙氧基。在具体的实施方案中，R9为丁氧基。在具体的实施方案中，R9为异丁氧基。在具体的实施方案中，R9为仲丁氧基。在具体的实施方案中，R9为叔丁氧基。在具体的实施方案中，R9为戊氧基。在具体的实施方案中，R9为己氧基。
在某些实施方案中，R1为羟基或烷氧基；R2为羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基或烷基；R7为烷基或氢；并且R9为羟基或烷氧基。
在某些实施方案中，R1为羟基或烷氧基；R2为羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地为氢；R7为烷基或氢；并且R9为羟基。
在一些实施方案中，R1为羟基或甲氧基；R2为羟基或甲氧基；R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、甲氧基、甲基；R7为甲基或氢；并且R9为羟基或甲氧基。
在一些实施方案中，R1为羟基或甲氧基；R2为羟基或甲氧基；R3、R4、R5和R6独立地为氢；R7为甲基或氢；并且R9为羟基。
在一些实施方案中，通式(II)的化合物具有如下所示分布的取代基R1、R3和R4：
在一些实施方案中，通式(II)的化合物具有如下所示分布的取代基R2、R5和R6：
本文提供的一些实施方案描述了具有式(III-a)或(III-b)结构的式(II)的化合物：
本文提供的一些实施方案描述了具有式(IV)结构的式(II)的化合物：
本文提供的一些实施方案描述了具有式(IV-a)或(IV-b)结构的式(IV)的化合物：
在一些实施方案中，通式(IV)的化合物具有如下所示分布的取代基R3和R4：
对于任何及所有实施方案，取代基选自所列出的替代物的子集。
本文考虑了上文针对各个变量所述的组的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
示例性化合物包括下列化合物，或其盐或衍生物：
示例性化合物包括下列化合物：
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)色满-7-醇(化合物1)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)色满-7-醇(化合物2)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)色满-7-醇(化合物3)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-氟苯基)色满-7-醇(化合物4)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇(化合物5)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(化合物6)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(化合物7)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(化合物8)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(化合物9)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-氟苯基)-8-甲基色满-7-醇(化合物10)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)色满-7-醇(化合物11)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)色满-7-醇(化合物12)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基色满-7-醇(化合物13)；
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-甲基色满(化合物14)；
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-甲基色满-7-醇(化合物15)；
3-(4-羟基苯基)-4-苯基色满-7-醇(化合物16)；
3-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)色满-7-醇(化合物17)；
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基色满-7-醇(化合物18)；
3-(4-羟基苯基)-4-对甲苯基色满-7-醇(化合物19)；
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基色满(化合物20)；
4-(4-羟基-2,6-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)色满-7-醇(化合物21)；
3-(4-羟基苯基)-4-(2-羟基苯基)色满-7-醇(化合物22)；
3-(4-羟基苯基)-4-(3-酰基-2-羟基-4-甲氧基苯基)色满-7-醇(化合物23)；
3-(3-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)色满-7-醇(化合物24)；
3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)色满-7-醇(化合物25)；
3-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)色满-7-醇(化合物26)；
4-(3-氨基苯基)-3-(4-羟基苯基)色满-7-醇(化合物27)；以及
3-(4-羟基苯基)-4-(4-苯氧基苯基)色满-7-醇(化合物28)。
本领域技术人员将会清楚，在根据本发明的某些实施方案的化合物中，杂环上的芳基取代基相对于彼此可以是顺式或反式的。在本发明的某些实施方案中，这些取代基将是顺式的。
根据本发明的一些实施方案的化合物包含两个手性中心。本发明包含所有对映异构体和非对映异构体以及它们任何比例的混合物。本发明还延伸至分离的对映异构体或对映异构体对。本文的一些化合物(包括但不限于苯并吡喃衍生物和用于产生上述化合物的试剂)具有不对称的碳原子，因此可作为对映异构体或非对映异构体存在。可基于物理化学差异，通过诸如色谱法和/或分级结晶的方法，将非对映异构体混合物分离为它们各自的非对映异构体。可通过与适当的光学活性化合物(例如醇)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各自的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体，来分离对映异构体。所有这些异构体，包括非对映异构体、对映异构体及其混合物均被认为是本文所述组合物的一部分。
根据一些实施方案的化合物是外消旋混合物。在其他实施方案中，本文所述的任何化合物均为光学纯形式(例如，光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、d-和l-、或(D)-和(L)-异构体)。在某些优选的实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物为d-异构体。因此，在一些实施方案中，本文提供了处于对映异构体过量的具有式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的光学活性d-异构体。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的d-异构体以至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、95％或99.9％的对映异构体过量提供。在其他实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的d-异构体以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的对映异构体过量提供。在具体的实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物具有大于95％的对映异构体过量。
式(I)、(II)、(III)或(IV)的具体光学活性化合物(即对映异构体)包括：
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)色满-7-醇(d-1)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)色满-7-醇(d-2)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)色满-7-醇(d-3)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-氟苯基)色满-7-醇(d-4)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇(d-5)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(d-6)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(d-7)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(d-8)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(d-9)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-氟苯基)-8-甲基色满-7-醇(d-10)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)色满-7-醇(d-11)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)色满-7-醇(d-12)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基色满-7-醇(d-13)；
d-顺式-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-甲基色满(d-14)；
d-顺式-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-甲基色满-7-醇(d-15)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-苯基色满-7-醇(d-16)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)色满-7-醇(d-17)；
d-顺式-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基色满-7-醇(d-18)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-对甲苯基色满-7-醇(d-19)；
d-顺式-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基色满(d-20)；
d-顺式-4-(4-羟基-2,6-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)色满-7-醇(d-21)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(2-羟基苯基)色满-7-醇(d-22)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(3-酰基-2-羟基-4-甲氧基苯基)色满-7-醇(d-23)；
d-顺式-3-(3-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)色满-7-醇(d-24)；
d-顺式-3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)色满-7-醇(d-25)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)色满-7-醇(d-26)；
d-顺式-4-(3-氨基苯基)-3-(4-羟基苯基)色满-7-醇(d-27)；
d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-苯氧基苯基)色满-7-醇(d-28)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)色满-7-醇(l-1)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)色满-7-醇(l-2)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)色满-7-醇(l-3)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-氟苯基)色满-7-醇(l-4)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇(l-5)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(l-6)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(l-7)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(l-8)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲基色满-7-醇(l-9)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基-3-氟苯基)-8-甲基色满-7-醇(l-10)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)色满-7-醇(l-11)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)色满-7-醇(l-12)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基色满-7-醇(l-13)；
l-顺式-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-甲基色满(l-14)；
l-顺式-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-甲基色满-7-醇(l-15)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-苯基色满-7-醇(l-16)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)色满-7-醇(l-17)；
l-顺式-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基色满-7-醇(l-18)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-对甲苯基色满-7-醇(l-19)；
l-顺式-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基色满(l-20)；
l-顺式-4-(4-羟基-2,6-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)色满-7-醇(l-21)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(2-羟基苯基)色满-7-醇(l-22)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(3-酰基-2-羟基-4-甲氧基苯基)色满-7-醇(l-23)；
l-顺式-3-(3-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)色满-7-醇(l-24)；
l-顺式-3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)色满-7-醇(l-25)；
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)色满-7-醇(l-26)；
l-顺式-4-(3-氨基苯基)-3-(4-羟基苯基)色满-7-醇(l-27)；以及
l-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-苯氧基苯基)色满-7-醇(l-28)。
在具体的实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物为d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)色满-7-醇。在其他实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物为d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。
在某些实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物为d-异构体。因此，在一些实施方案中，本文提供了处于对映异构体过量的具有式(I)、(II)、(III)或(IV)结构的光学活性d-异构体。在一些实施方案中，d-异构体以至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、95.5％或99.9％的对映异构体过量提供。在其他实施方案中，d-异构体以大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的对映异构体过量提供。在具体的实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物具有大于95％的对映异构体过量。在具体的实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物具有大于98％的对映异构体过量。在具体的实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物具有大于99％的对映异构体过量。在具体的实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物具有大于99.9％的对映异构体过量。
在一些实施方案中，苯并吡喃衍生物为超苯并吡喃。在一些实施方案中，苯并吡喃衍生物为TrilexiumTM(TRXE-009)、CantrixilTM(TRXE-002、Trx-1)或其组合。在一些实施方案中，苯并吡喃衍生物为TrilexiumTM。在一些实施方案中，苯并吡喃衍生物为CantrixilTM。
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物以前药的形式使用。在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在施用于有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的作用，包括期望的治疗作用。
本文所述的任何化合物均可根据方案1和2中所示的示例性合成来合成。例如，化合物6和7由4’-双-叔丁基二甲基硅氧基-8-甲基二氢黄豆苷元合成。用在无水THF中的4-甲氧基-3-甲基苯基溴化镁处理4’-双-叔丁基二甲基硅氧基-8-甲基二氢黄豆苷元。用湿乙醚(50:50H2O/Et2O)处理反应混合物。用Et2O萃取所得混合物。将有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并进行真空浓缩。用pTsOH和乙醇处理所得残余物。将反应混合物加热回流3小时。将反应混合物进行真空浓缩，然后倒入水(0℃)中。将混合物用EtOAc萃取，然后将有机层用水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并进行真空浓缩以提供3-烯烃中间体。用Pd催化剂和乙醇处理中间体。将反应混合物在低压下氢化3h。通过Celite过滤反应混合物，并将滤液浓缩至15mL的体积。将所得溶液加入水中。用Et2O(3x)萃取混合物，将有机层合并，并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并进行真空浓缩。通过重结晶纯化所得残余物，以提供化合物7。
方案1
将化合物7转移到用氮气吹扫的烧瓶中。将在乙酸中的溴化氢(33wt％)逐滴加入反应混合物中。将混合物在130℃加热回流7小时。将反应混合物置于冰浴中，并将pH调节为6。将反应混合物用EtOAc萃取，并将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并进行真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得残余物，得到化合物6。
方案2
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比母体药物更易施用。例如，它们通过口服施用具有生物可利用性，而母体药物则不具有。进一步或可替代地，前药在药物组合物中还具有相对于母体药物的改善的溶解性。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。前药的实例(不限于)为本文所述的化合物，其以酯(“前药”)的形式施用，但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的进一步实例是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢以露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸共轭物、磷酸酯和磺酸酯。参见，例如，Design of Prodrugs,Bundgaard,A编著.,Elseview,1985年和Method inEnzymology,Widder,K.等人编著；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”,Drug Design and Development的教科书,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编著.,1991年,第5章,113-191页；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992年,8,1-38，每个文献均通过引用而并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基基团用于形成前药，其中羟基基团并入酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基基团为前药，其中羟基随后在体内被代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，羧基基团用于提供酯或酰胺(即前药)，其随后在体内被代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为烷基酯前药。
本文所述的化合物的前药形式(其中前药在体内被代谢以产生本文所述的化合物)包含在权利要求的范围内。在一些情况下，一些本文所述化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在施用于有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的作用，包括期望的治疗作用。
本文公开的化合物的“代谢物”是当化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。如本文所用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程的总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)。因此，酶可产生针对化合物的特异性结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移到芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团中。本文公开的化合物的代谢物任选地通过向宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或通过在体外将化合物与肝细胞一起温育并分析所得化合物来鉴别。
糖酵解抑制剂
本文提供的一些实施方案描述了能够抑制细胞中糖酵解途径的至少一个步骤的糖酵解抑制剂。在一些实施方案中，该糖酵解抑制剂为己糖激酶抑制剂。在一些实施方案中，该己糖激酶抑制剂为2-脱氧葡萄糖、6-氟葡萄糖、6-硫葡萄糖、2-氟脱氧葡萄糖、3-溴丙酮酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该己糖激酶抑制剂为2-脱氧葡萄糖、2-氟脱氧葡萄糖、3-溴丙酮酸酯或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该糖酵解抑制剂为2-脱氧-D-葡萄糖的同系物、类似物和/或衍生物。2-脱氧葡萄糖衍生物的非限制性实例包括2-脱氧-D-葡萄糖、2-脱氧-L-葡萄糖；2-溴-D-葡萄糖、2-氟-D-葡萄糖、2-碘-D-葡萄糖、6-氟-D-葡萄糖、6-硫代-D-葡萄糖、7-葡糖基氟化物、3-氟-D-葡萄糖、4-氟-D-葡萄糖、2-脱氧-D-葡萄糖的1-O-丙基酯、2-脱氧-D-葡萄糖的1-O-十三烷基酯、2-脱氧-D-葡萄糖的1-O-十五烷基酯、2-脱氧-D-葡萄糖的3-O-丙基酯、2-脱氧-D-葡萄糖的3-O-十三烷基酯、2-脱氧-D-葡萄糖的3-O-十五烷基酯、2-脱氧-D-葡萄糖的4-O-丙基酯、2-脱氧-D-葡萄糖的4-O-十三烷基酯、2-脱氧-D-葡萄糖的4-O-十五烷基酯、2-脱氧-D-葡萄糖的6-O-丙基酯、2-脱氧-D-葡萄糖的6-O-十三烷基酯，6-O-糖酵解抑制剂为3-卤代丙酮酸酯。在某些实施方案中，3-卤代丙酮酸酯为3-氟丙酮酸酯、3-氯丙酮酸酯、3-溴丙酮酸酯或3-碘丙酮酸酯。
在一些实施方案中，该糖酵解抑制剂为乳酸脱氢酶抑制剂。在某些实施方案中，该乳酸脱氢酶抑制剂为草氨酸酯(oxamate)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该糖酵解抑制剂为甘油醛-3-磷酸脱氢酶(例如，碘乙酸酯或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，该糖酵解抑制剂为葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂。在一些情况下，该葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂为红藻溴苯酚。
在一些实施方案中，该糖酵解抑制剂为血管生成抑制剂。在一些实施方案中，该血管生成抑制剂为多酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，血管生成抑制剂包括靶向(例如抑制)内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)、表皮生长因子(受体)(EGF(R))、胰岛素样生长因子(受体)(IGF-(R))、成纤维细胞生长因子(受体)(FGF(R))、血小板衍生生长因子(受体)(PDGF(R))、肝细胞生长因子(受体)(HGF(R))或血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)的药剂；以及血小板反应蛋白类似物、基质金属蛋白酶(例如，MMP-2或MMP-9)抑制剂、沙利度胺或沙利度胺类似物、整联蛋白、血管抑素、内皮抑素、血管破坏剂、蛋白激酶C(PKC)抑制剂等。
在一些实施方案中，血管生成抑制剂为靶向(例如抑制)血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)的药剂。靶向(例如抑制)VEGF/VEGFR的药剂涉及靶向(例如抑制)VEGF或VEGFR家族的一个或多个成员(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)的化合物，并包括任何血管内皮生长因子(VEGF)配体的抑制剂(诸如例如，配体抗体或可溶性受体)以及任何VEGF受体(VEGFR)的抑制剂(诸如例如，VEGFR酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR拮抗剂或受体抗体)。小分子VEGFR抑制剂的实例包括但不限于索拉非尼(Nexavar，也是Raf、PDGFR、Flt3、Kit和RETR的抑制剂)、舒尼替尼(Sutent，也是Kit、Flt3和PDGFR的抑制剂)、帕唑帕尼(GW-786034，也是Kit和PDGFR的抑制剂)、西地尼布(Recentin，AZD-2171)、阿西替尼(AG-013736，也是PDGFR和Kit的抑制剂)、凡德他尼(Zactima，ZD-6474，也是EGFR和Ret的抑制剂)、瓦他拉尼(也是PDGFR和Kit的抑制剂)、莫特沙尼(AMG-706，也是PDGFR和Kit的抑制剂)、布立尼布(也是FGFR抑制剂)、利尼伐尼(ABT-869，也是PDGFR、Flt3和Kit的抑制剂)、tivozanib(KRN-951，也是PDGFR、Kit和MAP的抑制剂)、BMS-690514(也是EGFR和HER-2的抑制剂)、E-7080(也是Kit和Kdr的抑制剂)、瑞戈非尼(BAY-73-4506，也是Tek的抑制剂)、福替尼(XL-880，也是Flt3、Kit和Met的抑制剂)、替拉替尼(BAY-57-9352)、MGCD-265(也是c-MET、Tie2和Ron的抑制剂)、多韦替尼(也是PDGFR、Flt3、Kit和FGFR的抑制剂)、尼达尼布(也是FGFR和PDGFR的抑制剂)、XL-184(卡博替尼，也是Met、Flt3、Ret、Tek和Kit的抑制剂)。抑制VEGF(R)的生物实体的实例包括但不限于，抗VEGF配体抗体，诸如贝伐单抗(Avastin)；可溶性受体，诸如阿柏西普(VEGF-Trap)；抗VEGF受体抗体，诸如雷莫芦单抗(IMC-1121b)或IMC-18F1；VEGFR拮抗剂，诸如CT-322或CDP-791。
靶向(例如抑制)PDGFR的药剂涉及靶向(例如抑制)PDGFR家族的一个或多个成员的化合物，并包括血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族酪氨酸激酶的抑制剂(作为单激酶抑制剂或多激酶抑制剂)以及抗PDGFR抗体。小分子PDGFR抑制剂的实例包括但不限于尼达尼布(也是VEGFR和FGFR的抑制剂)、阿西替尼(也是VEGFR和Kit的抑制剂)、多韦替尼(也是VEGFR、Flt3、Kit和FGFR的抑制剂)、舒尼替尼(也是VEGFR、Flt3和Kit的抑制剂)、莫特沙尼(也是VEGFR和Kit的抑制剂)、帕唑帕尼(也是VEGFR和Kit的抑制剂)、尼罗替尼(也是Abl和Kit的抑制剂)、坦度替尼(也是Flt3和Kit的抑制剂)、瓦他拉尼(也是VEGFR和Kit的抑制剂)、tivozanib(KRN-951，也是VEGFR、Kit和MAP的抑制剂)、AC-220(也是Flt3和Kit的抑制剂)、TSU-68(也是FGFR和VEGFR的抑制剂)、KRN-633(也是VEGFR、Kit和Flt3的抑制剂)、linifinib(也是Flt3、Kit和VEGFR的抑制剂)、索拉非尼(Nexavar，也是Raf、VEGFR、Flt3、Kit和RETR的抑制剂)、伊马替尼(Gleevec，也是Abl和Kit的抑制剂)。抗PDGFR抗体的实例包括IMC-3G3。
靶向FGFR的药剂涉及靶向FGFR家族的一个或多个成员的化合物，并包括成纤维细胞生长因子受体家族酪氨酸激酶的抑制剂(作为单激酶抑制剂或多激酶抑制剂)。小分子FGFR抑制剂的实例包括但不限于尼达尼布(也是VEGFR和PDGFR的抑制剂)、多韦替尼(也是VEGFR、Flt3、Kit和PDGFR的抑制剂)、KW-2449(也是Flt3和Abl的抑制剂)、布立尼布(也是VEGFR抑制剂)、TSU-68(也是PDGFR和VEGFR的抑制剂)。
靶向(例如抑制)EGFR的药剂涉及靶向(例如抑制)表皮生长因子受体家族的一个或多个成员(erbB1、erbB2、erbB3、erbB4)的化合物，并包括表皮生长因子受体(EGFR)家族激酶的一个或多个成员的抑制剂(作为单激酶抑制剂或多激酶抑制剂)以及与表皮生长因子受体(EGFR)家族的一个或多个成员结合的抗体。小分子表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的实例包括但不限于埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼、拉帕替尼(Tykerb)、凡德他尼(Zactima，也是VEGFR和RETR的抑制剂)、BMS-690514(也是VEGFR的抑制剂)、来那替尼(HKI-272)、伐利替尼、AZD-8931、AC-480、AEE-788(也是VEGFR的抑制剂)。针对表皮生长因子受体(EGFR)的抗体的实例包括抗ErbB1抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗或尼妥珠单抗)，抗ErbB2抗体(曲妥珠单抗(Herceptin)、帕妥珠单抗(Omnitarg)或厄妥索单抗)，以及抗EGFR抗体(扎鲁木单抗)。
IGF(R)抑制剂是靶向胰岛素样生长因子(IGF)家族的一个或多个成员(例如IGF1和/或IGF2)，特别是酪氨酸激酶的IGFR家族的成员如IGFR-1(作为单激酶抑制剂或多激酶抑制剂)和/或胰岛素受体途径的IGFR家族的成员的药剂，并可包括但不限于IGFR酪氨酸激酶抑制剂(OSI-906(linsitinib)和1-{4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-L-脯氨酰胺(BMS-754807))，以及抗IGF(R)抗体(芬妥木单抗(figitumumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、达妥珠单抗(dalotuzumab)、盖尼塔单抗(ganitumab)和罗妥木单抗(robatumumab))。
HGF(R)抑制剂是靶向肝细胞生长因子(HGF)家族，特别是酪氨酸激酶的HGFR家族(作为单激酶抑制剂或多激酶抑制剂)的一个或多个成员的药剂，并可包括但不限于HGFR酪氨酸激酶抑制剂(卡博替尼(XL-184，也是VEGFR、Flt3、Ret、Tek和Kit的抑制剂)、克唑替尼(也是Alk的抑制剂)、福替尼(也是Flt3、Kit和VEGFR的抑制剂)和替万替尼(tivantinib))，以及抗HGF(R)抗体(ficlatuzumab和奥纳珠单抗(onartuzumab))。
在一些实施方案中，血管破坏剂包括但不限于5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA，vadimezan)、康普瑞汀A4磷酸酯(Zybrestat)或康普瑞汀A4类似物，诸如奥瑞布林(AVE-8062)。在一些情况下，血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120，Vargatef)、贝伐单抗(Avastin)、依维莫司(Afinitor)、西罗莫司脂化物(Torisel)、来那度胺(Revlimid)、帕唑帕尼(Votrient)、雷莫芦单抗(Cyramza)、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、沙利度胺(Thalomid)、凡德他尼(Caprelsa)、西地尼布(Recentin)、阿西替尼(Inlyta)、莫特沙尼、瓦他拉尼、多韦替尼、布立尼布、利尼伐尼、tivozanib、乐伐替尼、瑞戈非尼(Stivarga)、福替尼、替拉替尼、卡博替尼(Cometriq)、尼罗替尼(Tasigna)、坦度替尼、伊马替尼(Gleevec)、BMS-690514、奎扎替尼(AC220)、奥安替尼、奥拉珠单抗、埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、拉帕替尼(Tykerb)、伐利替尼、AEE-788、曲妥珠单抗(Herceptin)、西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗(Vectibix)、尼妥珠单抗、帕妥珠单抗(Omnitarg)、厄妥索单抗或扎鲁木单抗。在一些实施方案中，该血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)、依维莫司(Afinitor)、西罗莫司脂化物(Torisel)、帕唑帕尼(Votrient)、阿西替尼(Inlyta)、贝伐单抗(Avastin)、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、沙利度胺(Thalomid)、多韦替尼、瑞戈非尼(Stivarga)或伊马替尼(Gleevec)。在某些实施方案中，该血管生成抑制剂为多韦替尼、瑞戈非尼(Stivarga)或尼达尼布(BIBF 1120)。在某些实施方案中，该血管生成抑制剂为多韦替尼或尼达尼布(BIBF 1120)。在某些实施方案中，该血管生成抑制剂为多韦替尼。在某些实施方案中，该血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)。
方法
本文提供的一些实施方案描述了诱导癌细胞中的凋亡的方法。在其他实施方案中，本文还描述了在需要癌症治疗的个体中治疗癌症的方法。在具体的实施方案中，该方法包括使癌症或癌细胞与氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)和糖酵解抑制剂接触。在某些实施方案中，癌症或癌细胞存在于个体中。在具体的实施方案中，该个体需要癌症治疗。
在其他实施方案中，本文提供了治疗与细胞增殖失调相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，该疾病或病症为癌症。在其他实施方案中，本文提供了在个体中增加、诱导或恢复对癌症治疗的敏感性的方法。本文提供的一些实施方案描述了治疗化疗抗性癌症的方法。在具体的实施方案中，该方法包括使癌症或癌细胞与氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)和糖酵解抑制剂接触。在某些实施方案中，癌症或癌细胞存在于个体中。在具体的实施方案中，该个体需要癌症治疗。
在一些实施方案中，所述癌症或癌细胞对化疗剂、抗癌剂或放疗失去敏感性。在一些实施方案中，氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)与糖酵解抑制剂的组合具有增强的作用。在其他实施方案中，氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)、糖酵解抑制剂和另外的抗癌剂的组合具有增强的作用。在一些实施方案中，本文所述的联合治疗和/或组合物使癌细胞对化疗敏感，其中该联合治疗和/或组合物减少了杀死癌细胞所需的抗癌剂的量。在其他实施方案中，本文所述的联合治疗和/或组合物使癌细胞对化疗敏感，其中该联合治疗和/或组合物将癌细胞从化疗抗性状态转化为化疗敏感性状态。在进一步或另外的实施方案中，本文所述的联合治疗和/或组合物使癌细胞对放疗敏感，其中该联合治疗和/或组合物减少了杀死癌细胞所需的γ辐射的量。在其他实施方案中，本文所述的联合治疗和/或组合物使癌细胞对放疗敏感，其中该联合治疗和/或组合物将癌细胞从放疗抗性状态转化为放疗敏感性状态。
在一些实施方案中，所述癌症是耐药性或化疗抗性的。在一些实施方案中，所述癌症是多重耐药的。如本文所用，“耐药性癌症”是对常规的常见已知癌症治疗具有抗性的癌症。常规癌症治疗的实例包括用诸如甲氨蝶呤、多柔比星、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春花碱、帕米膦酸二钠、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、托瑞米芬、来曲唑、曲妥珠单抗、甲地孕酮、他莫昔芬、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、醋酸戈舍瑞林等药剂的癌症治疗。在一些实施方案中，所述癌症对尼达尼布具有抗性。“多重耐药性癌症”是抵抗超过一种类型或类别的癌症药剂的癌症，即该癌症能够抵抗具有第一作用机制的第一药物和具有第二作用机制的第二药物。
在一些实施方案中，本文提供了治疗个体的癌症的方法，该方法包括向个体施用氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)和糖酵解抑制剂，其中与化疗、放疗或癌症治疗相关的副作用被减少或最小化。在一些情况下，本文所述的联合治疗和/或组合物向非癌细胞提供化疗保护和/或放疗保护性能。在进一步或另外的实施方案中，较低的量的氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)、糖酵解抑制剂或另外的抗癌剂将与化疗相关的任何不期望的副作用降低或最小化。与化疗、放疗或癌症治疗相关的副作用的非限制性实例包括疲劳、贫血、食欲变化、出血问题、腹泻、便秘、脱发、恶心、呕吐、疼痛、周围神经病变、肿胀、皮肤和指甲变化、泌尿和膀胱变化以及吞咽困难。
在一些实施方案中，本文还描述了杀死个体的癌细胞的方法，其中该癌细胞包括厌氧地产生能量ATP的癌细胞和有氧地产生ATP的癌细胞，该方法包括向个体施用氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)和糖酵解抑制剂。
在一些情况下，癌细胞如肿瘤内核处的癌细胞氧合不良，因此依赖于厌氧代谢而存活。在一些情况下，癌细胞使用糖酵解途径的步骤来厌氧地产生能量ATP。在一些情况下，这些肿瘤细胞比外部生长的需氧细胞分裂得更慢，因此对靶向快速分裂细胞的标准化疗剂的抗性更强。在一些情况下，厌氧肿瘤细胞对靶向需氧代谢(例如氧化磷酸化)的化疗剂具有抗性。在一些情况下，厌氧生长的细胞显示出多重耐药性(MDR)形式。
在一些情况下，癌细胞以高速率代谢葡萄糖以合成高水平的ATP，显示出增加的糖酵解。在糖酵解途径被抑制的一些情况下，癌细胞发展出逃避机制，并转向线粒体氧化磷酸化来合成ATP。在一些情况下，癌细胞转变为依赖线粒体代谢作为主要能量来源。
在一些实施方案中，所述联合治疗和/或组合物用于治疗厌氧肿瘤细胞和需氧肿瘤细胞(采用氧化磷酸化抑制剂)。在一些实施方案中，所述联合治疗和/或组合物提供协同的抗肿瘤活性。在一些情况下，抑制氧化磷酸化以将需氧肿瘤细胞转化为厌氧细胞，从而使癌细胞对糖酵解抑制剂超敏化。在一些情况下，抑制糖酵解以将厌氧肿瘤细胞转化为需氧细胞，从而使癌细胞对氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)超敏化。
氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)和糖酵解抑制剂的施用时间不受限制。在一些实施方案中，氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)和糖酵解抑制剂同时施用于个体。在其他实施方案中，氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)和糖酵解抑制剂在错开的时间施用。在某些实施方案中，首先用糖酵解抑制剂，随后用氧化磷酸化抑制剂治疗个体。在某些实施方案中，首先用氧化磷酸化抑制剂，随后用糖酵解抑制剂治疗个体。
本文提供的一些实施方案描述了治疗受试者的癌症或肿瘤的方法，该方法包括i)用糖酵解抑制剂治疗受试者；ii)向受试者施用正电子发射断层显像(PET)扫描(或适合评估使用糖酵解抑制剂的抗癌或抗肿瘤治疗功效的其他成像程序)；以及iii)如果步骤ii中的PET扫描(或其他成像)测试程序的结果是阳性的(即，如果癌症或肿瘤有反应)，则用糖酵解抑制剂和氧化磷酸化抑制剂(例如，苯并吡喃衍生物)治疗受试者。在一些情况下，如果步骤ii中的PET扫描(或其他成像程序)的结果是阴性的(即，肿瘤或癌症对糖酵解抑制剂无反应)，则继续用糖酵解抑制剂进行治疗，并在1个月，2个月，3个月，4个月，5个月或6个月内重新施用步骤ii中的PET扫描(或其他成像程序)，如果那时步骤ii中的PET扫描(或其他成像)测试程序的结果是阳性的(即，如果癌症或肿瘤有反应)，则用糖酵解抑制剂和氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)治疗受试者。
在一些实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、转移性HER2阴性乳腺癌、结肠癌、直肠癌、转移性结肠直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、白血病、肺癌(小细胞和非小细胞肺癌)、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、黑素瘤、Lewis肺癌、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、睾丸癌、前列腺癌、甲状腺癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、食管癌、胃癌、头颈癌、肺癌黑素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和脑癌。在一些实施方案中，所述癌症选自(举非限制性实例而言)人乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌或宫颈癌。在某些具体的实施方案中，癌症为人乳腺癌或卵巢癌。
受试者或个体中的肿瘤细胞可能是任何类型的癌症的一部分。癌症的一些实例包括但不限于胆道癌；膀胱癌；脑癌，包括胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤；乳腺癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠癌；子宫内膜癌；食管癌；胃癌；血液肿瘤，包括急性淋巴细胞性和骨髓性白血病；多发性骨髓瘤；AIDS相关白血病和成人T细胞白血病淋巴瘤；上皮内肿瘤，包括鲍温病和佩吉特病；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括霍奇金病和淋巴细胞性淋巴瘤；神经母细胞瘤；口腔癌，包括鳞状细胞癌；卵巢癌，包括由上皮细胞、基质细胞、生殖细胞和间充质细胞引起的卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肉瘤，包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤、卡波西肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌；睾丸癌，包括生殖细胞瘤如精原细胞瘤、非精原细胞瘤、畸胎瘤、绒毛膜癌；基质瘤和生殖细胞瘤；甲状腺癌，包括甲状腺腺癌和髓质癌；以及肾癌，包括腺癌和肾母细胞瘤。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗多种癌症，包括但不限于骨癌(包括尤因氏肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等)、脑和CNS肿瘤(包括听神经瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤和其他脑肿瘤)、脊髓瘤、乳腺癌(包括导管腺癌、转移性导管乳腺癌)、结肠直肠癌、晚期结肠直肠腺癌、结肠癌、内分泌癌(包括肾上腺皮质癌、胰腺癌、垂体癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤)、胃肠癌(包括胃癌、食管癌、小肠癌)、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌肿瘤、胆囊癌、泌尿生殖癌(包括睾丸癌、阴茎癌、前列腺癌)、妇科癌症(包括宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、外阴癌、妊娠滋养细胞癌、输卵管癌、子宫肉瘤)、头颈癌(包括口腔癌、唇癌、唾液腺癌、喉癌、下咽癌、口咽癌(orthopharynx cancer)、鼻癌、鼻侧癌、鼻咽癌)、白血病(包括儿童白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、浆细胞白血病、红白血病、骨髓瘤)、血液病(包括骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、再生障碍性贫血、范科尼贫血、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、Lewis肺癌)、间皮瘤、淋巴瘤(包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、眼癌(包括成视网膜细胞瘤、眼内黑素瘤)、皮肤癌(包括黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、鳞状细胞癌、梅克尔细胞癌)、软组织肉瘤(诸如儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波西肉瘤)、泌尿系统癌(包括肾癌、肾母细胞瘤、膀胱癌、尿道癌和移行细胞癌)。
在一些实施方案中，所述癌症为恶性血液肿瘤。在一些实施方案中，其中所述恶性血液肿瘤为急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、溶栓性白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病、难治性贫血、白血病前期综合征、淋巴性白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或未分化性白血病。在一些具体的实施方案中，所述癌症为骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓性白血病(AML)。非霍奇金淋巴瘤的非限制性实例包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
可通过本文所述的方法治疗的其他示例性癌症包括但不限于白血病(诸如红白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性T细胞白血病)和淋巴瘤(诸如B细胞淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤)。
另外的药剂
在一些实施方案中，本文所述的任何方法进一步包括向个体或患者施用癌症治疗。在某些实施方案中，举非限制性实例而言，该癌症治疗为至少一种抗癌剂(例如化疗剂)、放疗或外科手术。在一些实施方案中，(1)有效量的本文所述化合物的施用和(2)选自(i)施用有效量的另外的抗癌剂，(ii)施用有效量的激素治疗剂和(iii)非药物治疗的1-3种治疗的组合更有效地防止和/或治疗癌症。
联合治疗/组合物和伴随的抗癌剂的施用时间不受限制。在一些实施方案中，联合治疗/组合物和伴随的抗癌剂同时施用于个体。在其他实施方案中，联合治疗/组合物和伴随的抗癌剂在错开的时间施用。
抗癌剂包括但不限于化疗剂、免疫治疗剂、抑制细胞生长因子及其受体的作用的药剂等。举非限制性实例而言，任选使用的化疗剂为顺铂、卡铂、紫杉醇、吉西他滨或多柔比星。此外，化疗剂的非限制性实例包括烷化剂、抗代谢物、抗癌抗生素、植物来源的抗癌剂等。
烷化剂包括但不限于氮芥、盐酸氮芥N-氧化物、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan tosylate)、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、曲他胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、哌泊溴烷、依托格鲁、卡铂、顺铂、米帕、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺铵盐酸盐(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、ribomustin、替莫唑胺、曲奥舒凡(treosulphan)、氯乙环磷酰胺(trophosphamide)、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新等。
抗代谢物包括但不限于巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、硫代肌苷、甲氨蝶呤、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、盐酸环胞苷、5-FU药物(例如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨(gallocitabine)、乙嘧替氟等)、氨基喋呤、甲酰四氢叶酸钙、硫鸟嘌呤(tabloid)、甘氨硫嘌呤、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、thiazophrine、氨莫司汀等。
抗癌抗生素包括但不限于放线菌素-D、放线菌素-C、丝裂霉素-C、色霉素-A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌菌素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星等。
植物来源的抗癌剂包括但不限于依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨等。
免疫治疗剂包括但不限于毕西巴尼(picibanil)、云芝多糖、西佐喃(sizofuran)、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴毒素、卡介苗、短小棒状杆菌(Corynebacterium parvum)、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑等。
抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药剂中的细胞生长因子的非限制性实例包括促进细胞增殖的任何物质，其通常为能够通过与受体结合在低浓度表现出活性的分子量不超过20,000的肽，包括(1)EGF(表皮生长因子)或与其具有基本相同活性的物质[例如EGF、调蛋白等]，(2)胰岛素或与其具有基本相同活性的物质[例如胰岛素，IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或与其具有基本相同活性的物质[例如酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、FGF-10等]，(4)其他细胞生长因子[例如CSF(集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板源生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)等]等。
细胞生长因子受体包括但不限于能够与上述细胞生长因子结合的任何受体，包括EGF受体、调蛋白受体(HER2)、胰岛素受体、IGF受体、FGF受体-1或FGF受体-2等。
抑制细胞生长因子作用的药剂包括但不限于HER2抗体(如曲妥珠单抗)、甲磺酸伊马替尼、ZD1839或EGFR抗体(如西妥昔单抗)、针对VEGF的抗体(如贝伐单抗)、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂和EGFR抑制剂(如埃罗替尼)。
除了上述药物之外，其他抗癌剂包括但不限于L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、盐酸丙卡巴肼、原卟啉-钴络合盐、血卟啉汞-钠、拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康、拓扑替康等)、拓扑异构酶II抑制剂(例如索布佐生等)、分化诱导剂(例如类视黄醇、维生素D等)、α-阻断剂(例如盐酸坦洛新、萘哌地尔、乌拉地尔、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、西洛多辛等)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂(例如阿曲生坦等)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米等)、Hsp 90抑制剂(例如17-AAG等)、螺内酯、米诺地尔、11α-羟孕酮、骨吸收抑制/转移抑制剂(例如唑来膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、氯膦酸)等。
激素治疗剂的非限制性实例包括磷雌酚、己烯雌酚(diethylstylbestrol)、氯烯雌醚、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、达那唑、地诺孕素、asoprisnil、烯丙雌醇、孕三烯酮、诺美孕酮、通尿灵(Tadenan)、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬等)、ER负调节剂(例如氟维司群等)、人类绝经期促性腺激素、促卵泡激素、丸剂、美雄烷、testrolactone、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、环硫雄醇、炔雌醇磺酸酯、芳香酶抑制剂(例如盐酸法曲唑、阿那曲唑、retrozole、依西美坦、伏氯唑、福美司坦等)、抗雄激素(例如氟他米特、bicartamide、尼鲁米特等)、5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺等)、肾上腺皮质激素药物(例如地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德等)、雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙等)以及类视黄醇和延缓类视黄醇代谢的药物(例如利阿唑等)等，以及LH-RH激动剂(例如醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林)。
非药物治疗的实例为外科手术、放疗、基因治疗、热治疗、冷冻治疗、激光烧灼等，及其任意组合。
制剂
本文提供的一些实施方案描述了一种药物组合物，其中该组合物进一步包含一种或多种药物载体、赋形剂、辅助剂、粘合剂和/或稀释剂。药物组合物以常规方式使用促进活性化合物加工为药学上使用的制剂的一种或多种药学上可接受的非活性成分进行配制。适当的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的总结见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack PublishingCompany,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编著.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第十七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)中，该文献通过引用并入本文用于此类公开。
本文所述的任何组合物均任选地包含少量无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂和其他这样的试剂，诸如例如乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。在一些实施方案中，该组合物进一步包含乳糖、右旋糖、甘露醇、pH缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、张力调节剂或其组合中的一种或多种。任选使用的药学上可接受的载体的实例包括但不限于水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、多价螯合或螯合剂以及其他药学上可接受的物质。
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用这样的药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的这样的药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任一种反应以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别使处于游离形式的纯化的化合物与合适的酸或碱反应，并分离由此形成的盐而制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物制备为通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，该无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，其他酸如草酸虽然自身不是药学上可接受的，但在用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐的制备中使用。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的化合物与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)、氨或药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。碱的示例性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包含其含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过这样的季铵化获得水溶性或油溶性或可分散的产物。本文所述的化合物可制备为当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代或与有机碱配位时形成的药学上可接受的盐。碱加成盐通过使本文所述的化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备，该碱包括但不限于有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等，以及无机碱如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，所公开的化合物的盐形式可使用起始物质或中间体的盐来制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用或与药物组合物中的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂联合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。这些方法包括但不限于经由肠途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、颊和局部(包括表皮、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)施用的递送，然而最合适的途径可能取决于例如受体的状况和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可局部施用于需要治疗的区域，通过例如外科手术期间的局部输注、局部应用如乳膏或软膏、注射、导管或植入物。还可通过在患病组织或器官的部位直接注射进行施用。
在一些实施方案中，适用于口服给药的药物组合物呈现为各自含有预定量的活性成分的离散单元，诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。在一些实施方案中，活性成分呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。
可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。可通过压缩或模制，任选地使用一种或多种辅助成分来制备片剂。可通过在合适的机器中压缩任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分，来制备压缩片剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备模制片剂。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并进行配制，以提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。片剂含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或通过已知技术进行包衣以掩盖药物的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间段提供持续作用。例如，可适当使用水溶性掩味材料如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素。口服使用的制剂还可呈现为硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)，或呈现为软明胶胶囊(其中活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)。
用于口服施用的所有制剂均应处于适用于这样的施用的剂量。推入配合胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖衣丸的芯设有合适的包衣。为此，可使用浓缩糖溶液，该溶液可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣以供标识或呈现活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型与添加的防腐剂一起呈现，例如呈现于安瓿或多剂量容器中。该组合物可采取如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂(formulatory agent)，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该组合物可呈现于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存(在使用前仅需即刻添加无菌液体载体如盐水或无菌无热原水)。临时注射溶液和悬浮液可由上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液(其可含有使制剂与预期受体的血液等渗的抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质)；以及水性和非水性无菌悬浮液(其可包含悬浮剂和增稠剂)。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。
药物组合物还可配制为贮库型制剂(depot preparation)。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，所述化合物可用合适的聚合或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或作为微溶衍生物如微溶盐来配制。
对于颊或舌下施用，所述组合物可采用以常规方式配制的片剂、糖锭、锭剂或凝胶的形式。这样的组合物可包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物还可以以直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂的形式进行配制，例如含有常规栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
药物组合物可局部施用，即非全身施用。这包括将本发明的化合物外用于表皮或颊腔，以及将这样的化合物滴入耳朵、眼睛和鼻子，使得化合物不显著进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适用于局部施用的药物组合物包括适用于穿透皮肤至炎症部位的液体或半液体制剂，诸如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合施用于眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。对于局部施用，活性成分可占制剂重量的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。
用于通过吸入施用的药物组合物从吹入器、雾化器加压包装或递送气雾剂喷雾的其他方便的装置便利地递送。加压包装可包含合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供阀来确定，以递送计量的量。或者，为了通过吸入或吹入施用，药物制剂可采取干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。该粉末组合物可以以单位剂型呈现，例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装(可借助吸入器或吹入器从中施用粉末)。
水性悬浮液含有与适用于生产水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然的磷脂如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七碳乙烯-氧代十六醇，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂。在一些实施方案中，所述药物组合物含有另外的成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂与各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐以及粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常用于压片目的。在其他实施方案中，在软和硬填充明胶胶囊中使用相似类型的固体组合物。因此，优选的材料包括乳糖(lactose)或牛奶糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。在需要水性悬浮液或酏剂用于口服施用的某些实施方案中，其中的活性化合物与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料以及在需要的情况下与乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合一起组合。
在一些实施方案中，通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制油性悬浮液。在某些实施方案中，该油性悬浮液含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。在进一步或另外的实施方案中，添加诸如上文所述的甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。在其他实施方案中，通过添加抗氧化剂如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚来保存这些组合物。
适用于通过加水制备水性悬浮液的分散粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂如上述已经提到的试剂所例示的。在一些实施方案中，还存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。在进一步或另外的实施方案中，通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
在一些实施方案中，药物组合物为水包油乳剂的形式。在一些实施方案中，油相为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或它们的混合物。合适的乳化剂包括但不限于天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如失水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。在进一步或另外的实施方案中，该乳剂含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物为无菌可注射水溶液的形式。使用的可接受的媒介物和溶剂包括但不限于水、林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液、乙醇和1,3-丁二醇。
此外，任选地使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，任选地使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体，或可用于将药剂靶向血液组分或一个或多个器官的其他微粒体系。在一些实施方案中，无菌可注射制剂为无菌可注射的水包油微乳剂，其中活性成分溶解在油相中。在某些实施方案中，活性成分首先溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将该油溶液引入水和甘油的混合物中并加工形成微乳剂。在进一步或另外的实施方案中，通过局部团注将可注射溶液或微乳剂引入个体的血流中。或者，在一些实施方案中，以维持本发明化合物的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳剂是有利的。为了维持这样的恒定浓度，使用连续静脉递送装置。这样的装置的实例为Deltec CADD-PLUSTM型5400静脉泵。
在其他实施方案中，所述药物组合物为用于肌内和皮下施用的无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。在进一步或另外的实施方案中，使用以上提到的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制该悬浮液。在一些实施方案中，无菌可注射制剂为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为在1,3-丁二醇中的溶液。此外，常规使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，在一些实施方案中，任选地使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
在某些实施方案中，药物组合物以用于药物直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物通过将活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这样的材料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物在囊泡如脂质体中递送。在进一步或替代的实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物在控制释放系统中递送，或控制释放系统可放置在治疗靶标附近。在一个实施方案中，使用泵。
对于局部使用，使用含有活性剂的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。如本文所用的，局部施用包括漱口剂和含漱剂。
在某些实施方案中，药物组合物经由局部使用合适的鼻内媒介物和递送装置或经由经皮途径使用经皮皮肤贴剂以鼻内形式施用。为了以经皮递送系统的形式施用，在整个给药方案中的剂量施用将是连续的而不是间歇的。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物进一步包含环糊精。在一些实施方案中，环糊精具有在约0.001％至约50％范围内的浓度(w/v)。在其他实施方案中，环糊精具有在约2％至约48％范围内的浓度(w/v)。在其他实施方案中，环糊精具有在约4％至约45％范围内的浓度(w/v)。在其他实施方案中，环糊精具有在约10％至约43％范围内的浓度(w/v)。在其他实施方案中，环糊精具有在约15％至约40％范围内的浓度(w/v)。在其他实施方案中，环糊精具有在约20％至约38％范围内的浓度(w/v)。在其他实施方案中，环糊精具有在约22％至约37％范围内的浓度(w/v)。在其他实施方案中，环糊精具有在约25％至约35％范围内的浓度(w/v)。在优选的实施方案中，环糊精具有在约28％至约32％范围内的浓度(w/v)。
本文所述的一些实施方案提供了进一步包含环糊精的组合物，其中当环糊精衍生物为SBE7-β-CD时，环糊精具有约15％、18％、20％、22％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％或38％的浓度(w/v)。在一个实施方案中，当环糊精衍生物为SBE7-β-CD时，环糊精具有约30％的浓度(w/v)。在另一个实施方案中，当环糊精衍生物为SBE7-β-CD时，溶解度增强剂具有约29.4％的浓度(w/v)。
适用于本文所述的静脉内组合物的其他环糊精衍生物是本领域已知的，并且描述于例如美国专利号5,134,127和5,376,645中，每个专利均通过引用并入本文用于此类公开。此外，下面描述了合适的环糊精衍生物的实例。
用于本文所述的组合物、方法和试剂盒的某些实施方案的合适的环糊精和衍生物包括例如在Challa等人,AAPS PharmSciTech 6(2):E329-E357(2005)、美国专利号5,134,127、5,376,645、5,874,418中所描述的那些，每个文献均通过引用并入本文用于此类公开。在一些实施方案中，用于本文所述的组合物、方法和试剂盒的某些实施方案的合适的环糊精或环糊精衍生物包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、SAE-CD衍生物(例如SBE-α-CD、SBE-β-CD、SBE1-β-CD、SBE4-β-CD、SBE7-β-CD和SBE-γ-CD)(Cydex，Inc.Lenexa，KS)、羟乙基、羟丙基(包括2-羟丙基和3-羟丙基)和二羟丙基醚、它们相应的混合醚以及与甲基或乙基基团进一步混合的醚(诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的甲基羟乙基醚、乙基-羟乙基醚和乙基-羟丙基醚)；以及可含有一个或多个糖残基(例如葡糖基或二葡糖基、麦芽糖基或二麦芽糖基)的α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的麦芽糖基、葡糖基和麦芽三糖基衍生物，以及它们的各种混合物(例如麦芽糖基和二麦芽糖基衍生物的混合物)。用于本文的具体的环糊精衍生物包括羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、三-O-甲基-β-环糊精、三-O-乙基-β-环糊精、三-O-丁酰基-β-环糊精、三-O-戊酰基-β-环糊精和二-O-己酰基-β-环糊精以及甲基-β-环糊精，及其混合物(诸如麦芽糖基-β-环糊精/二麦芽糖基-β-环糊精)。任何合适的程序均可用于制备这样的环糊精，包括例如美国专利号5,024,998中所述的那些程序，该专利通过引用并入本文用于此类公开。适用于本文所述的组合物、方法和试剂盒的某些实施方案的其他环糊精包括羧基烷基硫醚衍生物如ORGANON(AKZO-NOBEL)的ORG 26054和ORG25969、EASTMAN的羟基丁烯基醚衍生物、磺烷基-羟烷基醚衍生物、磺烷基-烷基醚衍生物和其他衍生物，例如美国专利申请号2002/0128468、2004/0106575、2004/0109888和2004/0063663或美国专利号6,610,671、6,479,467、6,660,804或6,509,323中描述的衍生物，每个文献特别地通过引用并入本文用于此类公开。
羟丙基-β-环糊精可从Research Diagnostics Inc.(Flanders，NJ)获得。示例性的羟丙基-β-环糊精产品包括(取代度～4)和(取代度～8)；然而，包含其他取代度的实施方案也是可用的，并且在本发明的范围内。
二甲基环糊精可从FLUKA Chemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)获得。适用于本发明的其他衍生环糊精包括水溶性衍生环糊精。示例性的水溶性衍生环糊精包括羧基化衍生物；硫酸化衍生物；烷基化衍生物；羟烷基化衍生物；甲基化衍生物；以及羧基-β-环糊精，例如琥珀酰基-β-环糊精(SCD)。所有这些物质均可根据本领域已知的方法制备和/或可商购获得。合适的衍生环糊精公开于Modified Cyclodextrins:Scaffolds and Templates forSupramolecular Chemistry(Eds.Christopher J.Easton,Stephen F.Lincoln,ImperialCollege Press,London,UK,1999)和New Trends in Cyclodextrins and Derivatives(Ed.Dominique Duchene,Editions de Sante,Paris,France,1991)中。
给药和治疗方案
在一个实施方案中，本文所述的抑制剂和药剂或其药学上可接受的盐在用于治疗疾病或病况的药物的制备中使用。用于在需要这样的治疗的个体中治疗本文所述的疾病或病况中的任一种的方法包括将本文所述的药物组合物施用于所述个体。
在某些实施方案中，施用本文所述的组合物以供预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已经患有该疾病或病况的患者。对于该用途有效的量取决于疾病或病况的严重性和病程、先前治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。治疗上有效的量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于特定疾病、病症或病况风险下的患者。这样的量被定义为“预防上有效的量或剂量”。在该用途中，精确量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和病程、先前治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。一方面，预防性处理包括向先前经历了正在治疗的疾病的至少一种症状且目前正在缓解的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病况的症状恢复。
在其中患者的病况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期(即在延长的时间段，包括患者的整个生命持续时间)施用化合物，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在其中患者状况确实改善的某些实施方案中，将正在施用的药物的剂量暂时减少或暂时停止某一时间长度(即“休药期”)。在具体的实施方案中，休药期的长度为1天至1年，仅举例而言，包括1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少仅举例而言10％-100％，仅举例而言包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦发生患者病况改善，则在必要时施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，将施用的剂量或频率或两者作为症状的函数降低至保持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某些实施方案中，患者在任何症状复发时均需长期的间歇治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如特定化合物、疾病病况及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如体重、性别)等因素而变化，但仍然根据关于病例的特定情况，包括例如正在施用的具体药剂、施用途径、正在治疗的病况以及被治疗的受试者或宿主而确定。
适用于活性剂的日剂量为约0.1mg至约3000mg，便利地以分剂量(包括但不限于一天最多四次)或以延长释放形式施用。用于口服施用的合适的单位剂型包含约0.1mg至1000mg的活性成分、约0.1mg至500mg的活性成分、约1mg至250mg的活性成分、约1mg至约100mg的活性成分、约1mg至约75mg的活性成分、约1mg至约50mg的活性成分、约1mg至约30mg的活性成分、约1mg至约20mg的活性成分、或约1mg至约10mg的活性成分。这样的剂量任选地根据多种变量，不限于所使用的化合物的活性、施用方式、个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重性以及从业者的判断而变化。在一个实施方案中，期望的剂量方便地呈现为单次剂量或以同时或适当间隔施用的分剂量，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一个实施方案中，适用于本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的变量的数目，剂量或剂型中活性剂的量低于或高于本文所述的范围。在多个实施方案中，单位剂量根据许多变量而改变，该变量包括但不限于使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用方式、个体受试者的需求、所治疗的疾病或病况的严重性以及从业者的判断。
在一些实施方案中，氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg/kg至约30mg/kg，例如约25mg/kg、约20mg/kg、约15mg/kg或约10mg/kg。在一些情况下，氧化磷酸化抑制剂的剂量降低至氧化磷酸化抑制剂与糖酵解抑制剂组合时有效的水平。在一些实施方案中，该降低的剂量为约0.5mg/kg至约10mg/kg，例如约9mg/kg、8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg或1mg/kg。在某些实施方案中，该降低的剂量为约5mg/kg。在一些实施方案中，氧化磷酸化抑制剂的施用频率独立地降低或与氧化磷酸化抑制剂的剂量降低一起降低。
在一些实施方案中，索拉非尼(Nexavar)的剂量为每天两次，每次400mg。在一些实施方案中，舒尼替尼(Sutent)的剂量为每天50mg，持续4周，随后停止2周。在一些实施方案中，帕唑帕尼的剂量为每天800mg。在一些实施方案中，阿西替尼的剂量为每天两次，每次5mg。在一些情况下，阿西替尼的维持剂量为每天两次，每次2-10mg。在一些实施方案中，瑞戈非尼的剂量为在每个28天的周期内每天一次160mg，持续21天。在一些实施方案中，卡博替尼的剂量为每天一次，每次140mg。在一些实施方案中，西罗莫司脂化物的剂量为每周一次，每次25mg静脉内输注30-60分钟。在一些实施方案中，依维莫司的剂量为每天10mg。在一些实施方案中，埃罗替尼的剂量为每天150mg。在一些实施方案中，尼达尼布的剂量为150mg。在一些实施方案中，尼达尼布的剂量为每天两次，每次150mg。在一些实施方案中，多韦替尼的剂量为在28天的周期内约500mg/kg持续5天并停止2天。在一些实施方案中，多韦替尼的剂量为在28天的周期内约250mg/kg持续5天并停止2天。在一些实施方案中，多韦替尼的剂量为在28天的周期内约400mg/kg持续5天并停止2天。
在前述方面的任一方面为这样的进一步的实施方案，其中有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于个体；和/或(b)口服施用于个体；和/或(c)静脉内施用于个体；和/或(d)通过注射施用于个体；和/或(e)局部施用于个体；和/或(f)非全身或局部施用于个体。
在前述方面的任一方面为包括多次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用化合物：作为单次剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时一次；(iii)将化合物每8小时一次施用于个体；(iv)将化合物每12小时一次施用于个体；(v)将化合物每24小时一次施用于个体。在进一步或替代的实施方案中，该方法包括休药期，其中化合物的施用暂时停止或施用的化合物的剂量暂时降低；在休药期结束时，恢复化合物的剂量。在一个实施方案中，休药期的长度从1天到1年不等。
在一些实施方案中，将氧化磷酸化抑制剂(例如苯并吡喃衍生物)或其药学上可接受的盐每周三次施用于受试者，并将糖酵解抑制剂每周5天施用于受试者(例如，周一至周五)。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物为适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分为含有适量的一种或多种活性成分的单位剂量。在一些实施方案中，单位剂量为含有离散量的制剂的包装形式。非限制性实例为包装的片剂或胶囊，以及小瓶或安瓿中的散剂。在一些实施方案中，水性悬浮液组合物包装在单剂量不可重新封闭的容器中。或者，使用多剂量可重新封闭的容器，在这种情况下，组合物中通常包含防腐剂。仅举例而言，用于肠胃外注射的制剂以包括但不限于安瓿的单位剂型呈现，或与添加的防腐剂一起在多剂量容器中呈现。
本文所述的一些实施方案提供了包含如本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其对映异构体的药物组合物，该药物组合物用于与包含如本文所述的糖酵解抑制剂的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。
本文所述的一些实施方案提供了包含如本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其对映异构体，以及如本文所述的糖酵解抑制剂的药物组合物，该药物组合物用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。
一些实施方案提供了包含糖酵解抑制剂的药物组合物，该药物组合物用于与包含如本文所述的(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其对映异构体的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。
一些优选的实施方案包括包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物，该药物组合物用于与包含如本文所述的糖酵解抑制剂的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在一些优选的实施方案中，提供了包含d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇的药物组合物，该药物组合物用于与包含如本文所述的糖酵解抑制剂的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在一些实施方案中，如本文所述，糖酵解抑制剂为己糖激酶、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂或血管生成抑制剂。
一些优选的实施方案包括包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物和如本文所述的糖酵解抑制剂的药物组合物，该药物组合物用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在一些优选的实施方案中，该药物组合物包含d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇和如本文所述的糖酵解抑制剂。在一些实施方案中，如本文所述，糖酵解抑制剂为己糖激酶、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂或血管生成抑制剂。在一些实施方案中，该血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)。
一些优选的实施方案包括包含如本文所述的己糖激酶、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂或血管生成抑制剂的药物组合物，该药物组合物用于与包含如本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在一些优选的实施方案中，提供了包含如本文所述的己糖激酶、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂或血管生成抑制剂的药物组合物，该药物组合物用于与包含d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在某些实施方案中，提供了包含己糖激酶、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂或血管生成抑制剂的药物组合物，该药物组合物与包含处于至少或大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的对映异构体过量的如本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的d-异构体的药物组合物组合，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在某些实施方案中，提供了包含如本文所述的己糖激酶、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂或血管生成抑制剂的药物组合物，该药物组合物用于与包含处于至少或大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的对映异构体过量的d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇的药物组合物组合，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在一些实施方案中，该糖酵解抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)。
本文所述的一些实施方案提供了如本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其对映异构体用于生产药物的用途，该药物用于与包含如本文所述的糖酵解抑制剂的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在一些实施方案中，该血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)。
本文所述的一些实施方案提供了如本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其对映异构体以及糖酵解抑制剂用于生产药物的用途，该药物用于在治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症中使用。
本文所述的一些实施方案提供了糖酵解抑制剂用于生产药物的用途，该药物用于与包含如本文所述的(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其对映异构体的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。
一些优选的实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物用于生产药物的用途，该药物用于与包含如本文所述的糖酵解抑制剂的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。该药物包含d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在一些实施方案中，如本文所述，糖酵解抑制剂为己糖激酶、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂或血管生成抑制剂。在一些实施方案中，该血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)。
一些优选的实施方案包括如本文所述的己糖激酶、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂或血管生成抑制剂在药物生产中的用途，该药物用于与包含如本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在一些优选的实施方案中，该药物用于与包含d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在某些实施方案中，该药物包含己糖激酶、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂或血管生成抑制剂，用于与包含处于至少或大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的对映异构体过量的如本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的d-异构体的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在某些实施方案中，该药物包含如本文所述的己糖激酶、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂或血管生成抑制剂，用于与包含处于至少或大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的对映异构体过量的d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇的药物组合物联合使用，以用于治疗如本文所述的与细胞增殖失调相关的疾病或病症。在一些实施方案中，该血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)。
实施例
以下实施例仅为了说明性目的而提供，并不限制本文提供的权利要求的范围。
材料与方法
小鼠模型。从W.Muller(McMaster University，Ontario，Canada)获得PyMT[FVB/NTg(MMTV-PyVT)634Mul/J]小鼠。从CNIO Animal House(Madrid，Spain)获得C57BL/6JOlaHsd。从Charles River Laboratories(Spain)购得4周至6周龄雌性无胸腺裸鼠(Hsd:AthymicNude-Foxn1nu)。Pulm24PDX由Manuel Hidalgo博士惠赠。在Athymic Nude-Foxn1nu的下背部皮下植入肿瘤，并进行小鼠-小鼠传代(mouse–mouse passage)以获得实验动物队列。
动物治疗。使用计算机生成的随机数随机指定治疗分配(www.randomization.com)。进行肿瘤测量的研究人员对治疗分配不了解。在7周龄(T0)采用不同药物开始治疗。动物根据连续的时间表如在临床环境中一样进行治疗。根据以下时程监测治疗过程中发生的适应性变化：T0、T1(治疗第1周)和Tend。研究的功效参数是媒介物处理的动物达到安乐死人道终点(Tend)时的肿瘤生长抑制(TGI)。
从周一至周五通过经口管饲(oral gavage)分别以85mg/kg/d和10mg/kg/d施用尼达尼布(BIBF)和瑞戈非尼(Rego)。每周以50mg/kg腹膜内施用化合物5(ME)三次。在pH 2.5的水中新鲜制备多韦替尼(Dovi)，并从周一至周五通过经口管饲以40mg/kg/d施用多韦替尼。
肿瘤测量和治疗组合作用。使用卡尺每周测量一次肿瘤尺寸。使用公式V＝(D×d2)/2mm3计算肿瘤体积，其中D为最大直径，且d为最短直径；所有测量值均以毫米表示。在每只动物中测量乳腺中出现的所有肿瘤。为了计算TGI，我们使用以下公式：TGI＝[1-(TF/T0)A/(TF/T0)V]×100，其中TF为分析的时间点，T0为初始时间，A为相应的药物，且V为媒介物。
对于治疗组合，拮抗、累加或协同作用的阈值计算如下：TA＝Fa+Fb(1-Fa)，其中Fa为第一药物在给定时间点的相对TGI(从0到1)值，且Fb为第二药物在相同时间点的相对TGI值。累加阈值±15％之内的变化被认为是累加药物相互作用的结果；发挥出<85％的预计累加作用的组合被认为不重要(且低于70％为拮抗)；发挥出>115％的预计累加作用阈值的组合是协同的。
实施例1：乳腺癌小鼠模型
将用作基因工程乳腺癌小鼠模型的FVB-PyMT小鼠在第一次出现肿瘤细胞生长时用尼达尼布进行治疗(图1)。一旦几乎达到处死大小(10周)，则将动物队列分成两个队列；一个队列接受尼达尼布加化合物5(BIBF-BIBF+ME)，而另一个队列继续单独用尼达尼布(BIBF-BIBF)进行治疗。虽然肿瘤生长最初延缓，但长期暴露于尼达尼布导致肿瘤细胞抗性，表明获得性抗性的特征是从主要糖酵解代谢转变为主要线粒体代谢。用尼达尼布+化合物5治疗的动物经历持续的肿瘤消退。
实施例2：乳腺癌小鼠模型(尼达尼布+化合物5)
在首次出现肿瘤细胞生长时用媒介物、尼达尼布(BIBF1120)、化合物5(ME)或组合尼达尼布+化合物5(BIBF+ME)治疗FVB-PyMT小鼠。用尼达尼布+化合物5的组合治疗的动物经历持续的肿瘤生长抑制(图2)。
实施例3：乳腺癌小鼠模型(多韦替尼+化合物5)
在首次出现肿瘤细胞生长时用媒介物、多韦替尼(Dovi)、化合物5(ME)或组合多韦替尼+化合物5(Dovi+ME)治疗FVB-PyMT小鼠(乳腺癌模型)。用多韦替尼+化合物5的组合治疗的动物经历持续的肿瘤生长抑制(图3)。
实施例4：乳腺癌小鼠模型(瑞戈非尼+化合物5)
在首次出现肿瘤细胞生长时用媒介物、瑞戈非尼(Rego)、化合物5(ME)或组合瑞戈非尼+化合物5(Rego+ME)治疗FVB-PyMT小鼠(乳腺癌模型)。瑞戈非尼作为单药治疗缺乏功效。用瑞戈非尼+化合物5的组合治疗的动物经历持续的肿瘤生长抑制(图4)。
实施例5：肺癌小鼠模型
使用小鼠异种移植模型(Pulm024)作为非小细胞肺癌模型。Pulm024是源于肺癌患者的异种移植(PDX)。该PDX为肺的腺癌，是KRAS的突变体和EGFR的野生型，代表肺癌最常见的变体。肿瘤生长抑制分析证明，单独使用尼达尼布能够延缓肿瘤生长，但尼达尼布(BIBF)加化合物5(ME)的组合完全消除肿瘤生长(图5)。
实施例6：肺癌小鼠模型
使用小鼠异种移植模型(ECB1)作为鳞状细胞肺癌模型。在媒介物、尼达尼布和化合物5的单药治疗以及尼达尼布与化合物5的联合治疗后完成肿瘤生长抑制分析。肿瘤生长抑制分析证明，尼达尼布和化合物5的联合治疗显著延缓肿瘤生长(图6)。
实施例7：用于卵巢癌的联合治疗
针对卵巢癌的联合治疗的安全性和/或功效的人类临床试验
目的：比较施用化合物5和尼达尼布的安全性和药代动力学。
研究设计：本研究是卵巢癌患者中的I期、单中心、开放标签、随机化剂量递增研究，随后是II期研究。患者在进入研究前不应暴露于化合物5。患者在试验开始2周内不可接受针对其癌症的治疗。治疗包括使用化疗、造血生长因子和生物治疗如单克隆抗体。患者必须已从与先前治疗相关的所有毒性恢复(至0或1级)。对所有受试者评估安全性，并按照预定时间收集用于药代动力学分析的所有血液采集。所有研究均在机构伦理委员会批准和患者同意的情况下进行。
I期：患者在每个28天周期的第1、8和15天静脉内接受化合物5(10mg/kg)。化合物5的剂量可基于如下概述的评估而保持或针对毒性进行修改。患者在第1-28天每天两次(BID)口服(PO)接受尼达尼布(150mg)。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复疗程。3-6名患者的队列接受递增剂量的化合物5和尼达尼布，直到确定化合物5和尼达尼布的最大耐受剂量(MTD)。MTD被定义为3名患者中的2名或6名患者中的2名经历剂量限制性毒性之前的剂量。根据国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)不良事件常用术语(Common Terminology for Adverse Events，CTCAE)3.0版(2006年8月9日)所设定的定义和标准确定剂量限制性毒性。
II期：患者在I期中确定的MTD下如I期中那样接受化合物5和尼达尼布。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每4周重复治疗，进行2-6个疗程。完成2个疗程的研究治疗后，达到完全或部分反应的患者可再接受4个疗程。只要符合原始资格标准，在完成6个疗程的研究治疗后维持稳定疾病超过2个月的患者在疾病进展时可再接受6个疗程。
实施例8：用于小细胞肺癌的联合治疗
针对小细胞肺癌的联合治疗的安全性和/或功效的人类临床试验
目的：比较施用化合物5和尼达尼布的安全性和药代动力学。
研究设计：本研究是小细胞肺癌患者中的I期、单中心、开放标签、随机化剂量递增研究，随后是II期研究。患者在进入研究前不应暴露于化合物5。患者在试验开始2周内除尼达尼布外不可接受针对其癌症的治疗。治疗包括使用化疗、造血生长因子和生物治疗如单克隆抗体。患者必须已从与先前治疗相关的所有毒性恢复(至0或1级)。对所有受试者评估安全性，并按照预定时间收集用于药代动力学分析的所有血液采集。所有研究均在机构伦理委员会批准和患者同意的情况下进行。
I期：患者在每个28天周期的第1、8和15天静脉内接受化合物5(10mg/kg)。化合物5的剂量可基于如下概述的评估而保持或针对毒性进行修改。患者在第1-28天每天两次(BID)口服(PO)接受尼达尼布(150mg)。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复疗程。3-6名患者的队列接受递增剂量的化合物5和尼达尼布，直到确定化合物5和尼达尼布的最大耐受剂量(MTD)。MTD被定义为3名患者中的2名或6名患者中的2名经历剂量限制性毒性之前的剂量。根据国家癌症研究所(NCI)不良事件常用术语(CTCAE)3.0版(2006年8月9日)所设定的定义和标准确定剂量限制性毒性。
II期：患者在I期中确定的MTD下如I期中那样接受化合物5和尼达尼布。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每4周重复治疗，进行2-6个疗程。完成2个疗程的研究治疗后，达到完全或部分反应的患者可再接受4个疗程。只要符合原始资格标准，在完成6个疗程的研究治疗后维持稳定疾病超过2个月的患者在疾病进展时可再接受6个疗程。
实施例9：用于乳腺癌的联合治疗
针对乳腺癌治疗的化合物5和尼达尼布的安全性和功效的人类临床试验
研究设计：本研究是乳腺癌患者中的II期研究。患者在试验开始2周内不可接受针对其癌症的治疗。治疗包括使用化疗、造血生长因子和生物治疗如单克隆抗体。患者必须已从与先前治疗相关的所有毒性恢复(至0或1级)。对所有受试者评估安全性，并按照预定时间收集用于药代动力学分析的所有血液采集。所有研究均在机构伦理委员会批准和患者同意的情况下进行。
II期：患者在每个28天周期的第1、8和15天静脉内接受化合物5(10mg/kg)。患者在第1-28天每天两次(BID)口服(PO)接受尼达尼布(150mg)。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每4周重复治疗，进行2-6个疗程。完成2个疗程的研究治疗后，达到完全或部分反应的患者可再接受4个疗程。只要符合原始资格标准，在完成6个疗程的研究治疗后维持稳定疾病超过2个月的患者在疾病进展时可再接受6个疗程。
血液取样：在施用化合物5之前和之后，通过直接静脉穿刺抽取连续血液。在给药前约10分钟和给药后约下列时间获得用于确定血清浓度的静脉血液样品(5mL)：第1、8、15和22天。将每个血清样品分为两个等分试样。所有血清样品均储存于-20℃下。血清样品在干冰上运送。
药代动力学：患者在开始治疗前和第1、8、15和22天经历血浆/血清样品采集以用于药代动力学评估。使用最新版本的BIOAVL软件在Digital Equipment Corporation VAX8600计算机系统上通过模型独立方法计算药代动力学参数。确定下列药代动力学参数：峰值血清浓度(Cmax)；达到峰值血清浓度的时间(tmax)；使用线性梯形规则计算的从时间零到最后血液取样时间(AUC0-72)的浓度-时间曲线下面积(AUC)；以及由消除速率常数计算的终末消除半衰期(t1/2)。通过对数-线性浓度-时间图的末端线性区域中的连续数据点的线性回归来估计消除速率常数。针对每次治疗计算药代动力学参数的平均值、标准差(SD)和变异系数(CV)。计算参数平均值的比例(保留的制剂/非保留的制剂)。
患者对联合治疗的反应：经由采用X射线、CT扫描、MRI的成像评估患者反应，并在开始研究之前和在第一个周期结束时进行成像，并且每四周或在随后的周期结束时进行额外的成像。基于癌症类型和可行性/可用性选择成像模式，并对相似的癌症类型以及在每个患者的整个研究疗程中使用相同的成像模式。使用RECIST标准确定反应率。(Therasse等人,J.Natl.Cancer Inst.2000年2月2日；92(3):205-16；http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf)。患者还经历癌症/肿瘤活检，以通过流式细胞术、蛋白质印迹法和IHC评估癌祖细胞表型和克隆生长的变化，并通过FISH评估细胞遗传学变化。研究治疗完成后，定期随访患者4周。
实施例10：用于卵巢癌的联合治疗
针对卵巢肺癌的联合治疗的安全性和/或功效的人类临床试验
目的：比较施用TrilexiumTM和尼达尼布的安全性和药代动力学。
研究设计：本研究是小细胞肺癌患者中的I期、单中心、开放标签、随机化剂量递增研究，随后是II期研究。患者在进入研究前不应暴露于TrilexiumTM。患者在试验开始2周内除尼达尼布外不可接受针对其癌症的治疗。治疗包括使用化疗、造血生长因子和生物治疗如单克隆抗体。患者必须已从与先前治疗相关的所有毒性恢复(至0或1级)。对所有受试者评估安全性，并按照预定时间收集用于药代动力学分析的所有血液采集。所有研究均在机构伦理委员会批准和患者同意的情况下进行。
I期：患者在每个28天周期的第1、8和15天在腹腔中通过腹膜内注射接受TrilexiumTM。TrilexiumTM的剂量可基于如下概述的评估而保持或针对毒性进行修改。患者在第1-28天每天两次(BID)口服(PO)接受尼达尼布(150mg)。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复疗程。3-6名患者的队列接受递增剂量的TrilexiumTM和尼达尼布，直到确定TrilexiumTM和尼达尼布的最大耐受剂量(MTD)。MTD被定义为3名患者中的2名或6名患者中的2名经历剂量限制性毒性之前的剂量。根据国家癌症研究所(NCI)不良事件常用术语(CTCAE)3.0版(2006年8月9日)所设定的定义和标准确定剂量限制性毒性。
II期：患者在I期中确定的MTD下如I期中那样接受TrilexiumTM和尼达尼布。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每4周重复治疗，进行2-6个疗程。完成2个疗程的研究治疗后，达到完全或部分反应的患者可再接受4个疗程。只要符合原始资格标准，在完成6个疗程的研究治疗后维持稳定疾病超过2个月的患者在疾病进展时可再接受6个疗程。
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。
实施例11：用于肾细胞癌的联合治疗
针对肾细胞癌治疗的化合物5和索拉非尼(Nexavar)的安全性和功效的人类临床试验
研究设计：本研究是肾细胞癌患者中的II期研究。患者必须已从与先前治疗相关的所有毒性恢复(至0或1级)。对所有受试者评估安全性，并按照预定时间收集用于药代动力学分析的所有血液采集。所有研究均在机构伦理委员会批准和患者同意的情况下进行。
II期：患者在每个28天周期的第1、8和15天静脉内接受化合物5(10mg/kg)。患者在第1-28天在饭前一小时或饭后两小时每天两次(BID)口服(PO)接受400mg索拉非尼(2片200mg药片)。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每4周重复治疗，进行2-6个疗程。完成2个疗程的研究治疗后，达到完全或部分反应的患者可再接受4个疗程。只要符合原始资格标准，在完成6个疗程的研究治疗后维持稳定疾病超过2个月的患者在疾病进展时可再接受6个疗程。
实施例12：用于肝癌的联合治疗
针对肝癌治疗的化合物5和索拉非尼(Nexavar)的安全性和功效的人类临床试验
研究设计：本研究是肝癌患者中的II期研究。患者必须已从与先前治疗相关的所有毒性恢复(至0或1级)。对所有受试者评估安全性，并按照预定时间收集用于药代动力学分析的所有血液采集。所有研究均在机构伦理委员会批准和患者同意的情况下进行。
II期：患者在每个28天周期的第1、8和15天静脉内接受化合物5(10mg/kg)。患者在第1-28天在饭前一小时或饭后两小时每天两次(BID)口服(PO)接受400mg索拉非尼(2片200mg药片)。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每4周重复治疗，进行2-6个疗程。完成2个疗程的研究治疗后，达到完全或部分反应的患者可再接受4个疗程。只要符合原始资格标准，在完成6个疗程的研究治疗后维持稳定疾病超过2个月的患者在疾病进展时可再接受6个疗程。
实施例13：用于卵巢癌的联合治疗
针对卵巢癌的联合治疗的安全性和/或功效的人类临床试验
目的：比较施用化合物5和多韦替尼的安全性和药代动力学。
研究设计：本研究是卵巢癌患者中的I期、单中心、开放标签、随机化剂量递增研究，随后是II期研究。患者在进入研究前不应暴露于化合物5。患者在试验开始2周内不可接受针对其癌症的治疗。治疗包括使用化疗、造血生长因子和生物治疗如单克隆抗体。患者必须已从与先前治疗相关的所有毒性恢复(至0或1级)。对所有受试者评估安全性，并按照预定时间收集用于药代动力学分析的所有血液采集。所有研究均在机构伦理委员会批准和患者同意的情况下进行。
I期：患者在每个28天周期的第1、8和15天静脉内接受化合物5(10mg/kg)。化合物5的剂量可基于如下概述的评估而保持或针对毒性进行修改。患者在28天的周期中口服(PO)接受多韦替尼(500mg/kg)(接受5天，停止2天)。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复疗程。3-6名患者的队列接受递增剂量的化合物5和多韦替尼，直到确定化合物5和多韦替尼的最大耐受剂量(MTD)。MTD被定义为3名患者中的2名或6名患者中的2名经历剂量限制性毒性之前的剂量。根据国家癌症研究所(NCI)不良事件常用术语(CTCAE)3.0版(2006年8月9日)所设定的定义和标准确定剂量限制性毒性。
II期：患者在I期中确定的MTD下如I期中那样接受化合物5和多韦替尼。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每4周重复治疗，进行2-6个疗程。完成2个疗程的研究治疗后，达到完全或部分反应的患者可再接受4个疗程。只要符合原始资格标准，在完成6个疗程的研究治疗后维持稳定疾病超过2个月的患者在疾病进展时可再接受6个疗程。
实施例14：用于乳腺癌的联合治疗
针对乳腺癌治疗的化合物5和多韦替尼的安全性和功效的人类临床试验
研究设计：本研究是乳腺癌患者中的II期研究。患者在试验开始2周内不可接受针对其癌症的治疗。治疗包括使用化疗、造血生长因子和生物治疗如单克隆抗体。患者必须已从与先前治疗相关的所有毒性恢复(至0或1级)。对所有受试者评估安全性，并按照预定时间收集用于药代动力学分析的所有血液采集。所有研究均在机构伦理委员会批准和患者同意的情况下进行。
II期：患者在每个28天周期的第1、8和15天静脉内接受化合物5(10mg/kg)。患者在28天的周期中口服(PO)接受多韦替尼(500mg/kg)(接受5天，停止2天)。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每4周重复治疗，进行2-6个疗程。完成2个疗程的研究治疗后，达到完全或部分反应的患者可再接受4个疗程。只要符合原始资格标准，在完成6个疗程的研究治疗后维持稳定疾病超过2个月的患者在疾病进展时可再接受6个疗程。
血液取样：在施用化合物5之前和之后，通过直接静脉穿刺抽取连续血液。在给药前约10分钟和给药后约下列时间获得用于确定血清浓度的静脉血液样品(5mL)：第1、8、15和22天。将每个血清样品分为两个等分试样。所有血清样品均储存于-20℃下。血清样品在干冰上运送。
药代动力学：患者在开始治疗前和第1、8、15和22天经历血浆/血清样品采集以用于药代动力学评估。使用最新版本的BIOAVL软件在Digital Equipment Corporation VAX8600计算机系统上通过模型独立方法计算药代动力学参数。确定下列药代动力学参数：峰值血清浓度(Cmax)；达到峰值血清浓度的时间(tmax)；使用线性梯形规则计算的从时间零到最后血液取样时间(AUC0-72)的浓度-时间曲线下面积(AUC)；以及由消除速率常数计算的终末消除半衰期(t1/2)。通过对数-线性浓度-时间图的末端线性区域中的连续数据点的线性回归来估计消除速率常数。针对每次治疗计算药代动力学参数的平均值、标准差(SD)和变异系数(CV)。计算参数平均值的比例(保留的制剂/非保留的制剂)。
患者对联合治疗的反应：经由采用X射线、CT扫描、MRI的成像评估患者反应，并在开始研究之前和在第一个周期结束时进行成像，并且每四周或在随后的周期结束时进行额外的成像。基于癌症类型和可行性/可用性选择成像模式，并对相似的癌症类型以及在每个患者的整个研究疗程中使用相同的成像模式。使用RECIST标准确定反应率。(Therasse等人,J.Natl.Cancer Inst.2000年2月2日；92(3):205-16；http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf)。患者还经历癌症/肿瘤活检，以通过流式细胞术、蛋白质印迹法和IHC评估癌祖细胞表型和克隆生长的变化，并通过FISH评估细胞遗传学变化。研究治疗完成后，定期随访患者4周。

Claims (33)

1.一种治疗与细胞增殖失调相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的
(i)糖酵解抑制剂；以及
(ii)式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为羟基或烷氧基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中R2为羟基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R3、R4、R5和R6独立地为氢或烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R3、R4、R5和R6独立地为氢。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R7为甲基或氢。
7.根据权利要求1所述的方法，其中
R1为羟基或烷氧基；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中
R1为羟基或烷氧基；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基。
9.根据权利要求1所述的方法，其中
R1为羟基或甲氧基；
R2为羟基或甲氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、甲氧基、甲基；
R7为甲基或氢；并且
R9为羟基或甲氧基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中
R1为羟基或甲氧基；
R2为羟基或甲氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢；
R7为甲基或氢；并且
R9为羟基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述糖酵解抑制剂为己糖激酶抑制剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述己糖激酶抑制剂为2-脱氧葡萄糖、2-氟脱氧葡萄糖或3-溴丙酮酸酯。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述糖酵解抑制剂为葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂为红藻溴苯酚。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述糖酵解抑制剂为血管生成抑制剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)、贝伐单抗(Avastin)、依维莫司(Afinitor)、西罗莫司脂化物(Torisel)、来那度胺(Revlimid)、帕唑帕尼(Votrient)、雷莫芦单抗(Cyramza)、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、沙利度胺(Thalomid)、凡德他尼(Caprelsa)、西地尼布(Recentin)、阿西替尼(Inlyta)、莫特沙尼、瓦他拉尼、多韦替尼、布立尼布、利尼伐尼、tivozanib、乐伐替尼、瑞戈非尼(Stivarga)、福替尼、替拉替尼、卡博替尼(Cometriq)、尼罗替尼(Tasigna)、坦度替尼、伊马替尼(Gleevec)、奎扎替尼(AC220)、奥安替尼、奥拉珠单抗、埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、拉帕替尼(Tykerb)、伐利替尼、AEE-788、曲妥珠单抗(Herceptin)、西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗(Vectibix)、尼妥珠单抗、帕妥珠单抗(Omnitarg)、厄妥索单抗或扎鲁木单抗。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)、贝伐单抗(Avastin)、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、沙利度胺(Thalomid)、多韦替尼、瑞戈非尼(Stivarga)或伊马替尼(Gleevec)。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述血管生成抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、肾癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、肝癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤或恶性血液肿瘤。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症为乳腺癌。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述癌症对于化疗和/或单倍体相合干细胞移植是难治性的、无响应的或具有抗性。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症对于所述糖酵解抑制剂无响应或具有抗性。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中同时或依次施用所述糖酵解抑制剂和式(II)的化合物。
25.一种治疗化疗抗性癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的
(i)糖酵解抑制剂；以及
(ii)式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、黑素瘤或恶性血液肿瘤。
27.根据权利要求25-26中任一项所述的方法，其中所述癌症对所述糖酵解抑制剂具有抗性。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中所述糖酵解抑制剂为尼达尼布(BIBF 1120)。
29.一种杀死人的癌细胞的方法，其中所述癌细胞包括厌氧地产生能量ATP的癌细胞和有氧地生成ATP的癌细胞，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的：
(i)糖酵解抑制剂；以及
(ii)式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
30.一种药物组合物，其包含：
(i)有效量的至少一种糖酵解抑制剂；以及
(ii)有效量的至少一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基；以及
(iii)药学上可接受的赋形剂。
31.一种试剂盒，其包含一个或多个填充有糖酵解抑制剂的容器以及一个或多个填充有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的容器：
其中
R1为羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代；
R2为羟基或烷氧基；
R3、R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或烷基；
R7为烷基或氢；并且
R9为羟基或烷氧基。
32.一种治疗与细胞增殖失调相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的
(i)糖酵解抑制剂；以及
(ii)TrilexiumTM(TRXE-009)、CantrixilTM(TRXE-002，Trx-1)或其药学上可接受的盐。
33.一种杀死人的癌细胞的方法，其中所述癌细胞包括厌氧地产生能量ATP的癌细胞和有氧地生成ATP的癌细胞，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的：
(i)糖酵解抑制剂；以及
(ii)TrilexiumTM(TRXE-009)、CantrixilTM(TRXE-002，Trx-1)或其药学上可接受的盐。
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