CN107417644A - 丙烯酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及精细化学品材料领域，特别涉及一类丙烯酰胺型化合物的温和高效且经济性制备新工艺技术，其工艺特征是β‑胺取代的丙酰胺型前体在合适的亲电试剂作用下原位发生胺消除反应以制备目标产物。

Description

丙烯酰胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及精细化学品材料领域，特别涉及丙烯酰胺类化合物的温和高效且经济性制备新工艺技术。
背景技术
结构通式为CH2=CHC(O)NR1R2丙烯酰胺类化合物是重要的有机化学品，其独特的含烯不饱和可聚合特性，生物安全性，油溶性和水溶性，使得其尤其在作为光固化反应性单体，树脂前体，或医药新材料领域，有着日趋广泛的应用。与丙烯酸酯类化合物的“丙烯酸-醇直接酯化法”合成工艺技术截然不同，丙烯酰胺类化合物合成由于其相应胺组分的强亲核试剂化学特性，“丙烯酸-胺直接酰胺化法”会产生大量胺对丙烯酸双键的迈克尔共轭加成（Michael addition）反应副产物而难以得到高收率和/或有经济竞争力的丙烯酰胺产品。因此，丙烯酰胺化合物的合成必须使用其他的反应技术。
文献已知的丙烯酰胺类化合物合成技术有如下八种，以制备丙烯酰吗啉（Acryloyl morpholine，简称ACMO）这一代表性化合物为例逐一说明：其一是丙烯酰氯和吗啉进行酰胺化反应（刘茵，巨雪霞，祁自和，姚桃花，精细与专用化学品，2011，第19卷第5期，35），该方法的问题是不可避免地要使用三氯化磷，二氯亚砜等强腐蚀性酰氯化试剂首先制备丙烯酰氯这一危化品作为关键反应原料，同时酰胺化反应副产物较多；其二是丙烯酸甲酯与甲醇发生双键加成反应，经酯胺解得到甲氧丙酰吗啉，再在催化热裂解条件下制备目标产物（日本专利JP09-279395），该方法的问题是热裂解反应使用磷酸锂等催化剂且反应温度高达摄氏390度，工艺安全性和产品自发热聚合倾向性大；其三是丙烯酸甲酯和两当量的吗啉反应，得到的吗啉基丙酰吗啉（日本专利JP49-66625），该中间体同样需要在苛刻的高真空和加热条件下进行高温热裂解反应；其四是丙烯酸甲酯和环戊二烯先行Diels-Alder加成，再和吗啉进行酯的胺解，最后再进行高温高真空减压裂解反应制备产物（日本专利JP49-66625和国际专利WO2015/146876）；其五是丙烯酸乙烯酯和吗啉反应，先加成再经分子内消除和酯的胺解（日本专利JP05-163279）；其六是使用氨甲酰基咪唑盐和丙烯酸反应（A. G. Justyna, A. B. Robet, Tetrahedron Lett. 2003, 4 4 , 7485）；其七是使用乙酰胺类化合物在强碱作用下和醛/酮羰基缩合后发生消除反应（P. Hullot, T.Cuvigny, M. Larcheveque, H. Normant, Can. J. Chem.1976, 266），上述五六七三种方法的共同问题是使用的试剂昂贵且反应条件较苛刻；其八是使用乙酰吗啉在氢氧化钠等强碱存在下和甲醛水溶液发生加成-脱水反应制备目标产物（中国申请CN103992294）。
由上当前的技术状况总结可知，仍然亟需发展简单温和，高效安全，绿色环保，且具备经济竞争力的生产新工艺来制造系列丙烯酰胺类化合物，以应对产业领域对上述产品日益增长的需求。
发明内容
本项申请现已意外地发现，经由下面方程式（I）描述的反应技术，自结构式A 所示的取代丙酰胺原料出发和适当的试剂R5-X和适当的反应条件Conditions作用，即可制备一系列结构式B 所示的目标产物。该反应的特征是经由了结构式C 所示的中间体物种。
在上述方程式（I）中，R1和R2分别独立的是氢，含有1-24个碳原子（以下标记为C1-C24）的直链或支链的烷基基团，该基团可以为1-6个非连续的氧原子，氮原子，硫原子，氟原子，硅原子，羰基，羟基，胺基，羧基，双键，三键，硅氧基，或芳环取代；或者，R1和R2分别独立的是C6-C24芳基，该芳基可以含有0-4个取代基；R1和R2之间也可以形成一个C3-C12环结构，该环结构可以为1-4个非连续的氧原子，氮原子，硫原子，双键，或羰基间断。
Q是氮原子或硫原子，R3或R4的定义彼此独立地与R1或R2相同；当Q是氮原子时，R3和R4同时存在；当Q是硫原子时，R3和R4二者仅其中之一存在。R5-X是C1-C24卤代物，拟卤代物，磺酸酯/盐，酰卤，酸酐（均酸酐或混酸酐），硫酸酯，碳酸酯，或合适的其他的能和氮原子或硫原子之孤对电子（Lone-pair electrons）反应生成相应的阳离子鎓盐的亲电型试剂。
Conditions是指有机碱，无机碱，催化剂或促进剂，阻聚剂，热，真空或压力，溶剂等条件中的任意一种，或是上述任意两种或两种以上因素的联合使用，并无特别限定。有机碱是脂肪或芳香叔胺型化合物，包括含有C=N双键的叔胺；无机碱是碱金属，碱土金属，或过渡金属的氢氧化物，氧化物，硫化物，碳酸盐，羧酸盐，或磺酸盐；催化剂或促进剂是指路易斯酸性或碱性化合物；反应中优选地使用到阻聚剂，常用的阻聚剂是苯酚，苯酚类衍生物（包括但不限于对苯二酚，对甲基苯酚，对甲氧基苯酚，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，焦性没食子酸等），三(N - 亚硝基-N -苯基羟胺)铝盐，或CuCl，或上述阻聚剂的混合体系，阻聚剂的用量按照原料的摩尔百分比计为0.01-5%，优选的是0.01-3%；热是指反应体系在加热条件下进行，反应温度是-25-400摄氏度，优选的是0-200摄氏度，更优选的是10-150摄氏度；压力是指反应体系在加压或一定真空度条件下进行，反应工艺的压力可以是0.001-50个大气压，优选的是0.001-20个大气压，更优选的是0.001-10个大气压。
溶剂可以是芳香性或脂肪性烃，卤代芳香性或脂肪性烃，或各类酯，醇，醚，腈，酮，酰胺，砜，碳酸酯，或水，或新兴的“离子液（Ionic Liquids）型”所谓绿色溶剂；或上述任意二者或二者以上的混合溶剂体系。溶剂的使用是优选但非必需的，在某些条件下，可以不使用溶剂，反应原料直接混合后在加热或气相条件下进行反应。
结构式A 所示的取代丙酰胺原料和试剂R5-X通常是已知的化合物，可以直接商业采购和/或经由文献已知方法加以制备（Bai, D.-L.; et. al, Tetrahedron Lett.2008,4 9 , 5147），因此本发明披露的工艺具有很强的实用性。
一个示例性的合成是制备代表性化合物丙烯酰吗啉（ACMO）。如下所示，自文献已知的方法（日本专利JP09-279395或JP2006182676）可方便制备的吗啉基丙酰吗啉和形式为CH3C(O)Y【优选的Y = CH3CO2或Cl或Br】的试剂作用（即乙酸酐或乙酰氯）得到的中间体物种，不必经任何分离纯化，在合适的碱和/或热作用下，即在温和条件下发生消除反应，得到丙烯酰吗啉目标产物的同时，可以副产N -乙酰吗啉这一有其他用途的化合物。因此，该项技术可以温和高效地联产丙烯酰吗啉和N -乙酰吗啉，具有突出的经济竞争优势。
可以经由本申请披露技术制备的丙烯酰吗啉类化合物的示例性而非限定性化合物例如如下结构：
在实施例中我们将进一步说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明要旨。
实施例一：
在氩气保护下，将11 克乙酸酐和10 毫升甲苯加入到1升三口瓶中，室温下滴加23 克吗啉基丙酰吗啉原料于260 毫升的甲苯溶液，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，再加入0.2 克阻聚剂BHT（2,6-二叔丁基对甲酚），13克二异丙基乙胺，逐渐升温至回流反应18小时，反应体系减压浓缩，活性炭脱色处理后得到27.4克粗产物液体，气相色谱-质谱（GC-MS）分析表明含有53%的丙烯酰吗啉和45%的N -乙酰吗啉。硅胶柱色谱分离得到13.4克丙烯酰吗啉纯品（95%收率）和N -乙酰吗啉纯品10.9克（84%收率）。
实施例二：
在氩气保护下，将11 克乙酸酐和23 克吗啉基丙酰吗啉与250毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.2 克阻聚剂BHT和10.4克三乙胺，逐渐升温至回流反应18小时，反应体系减压浓缩后得到粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到13.6克丙烯酰吗啉纯品（96.5%收率）和N -乙酰吗啉纯品12.0克（93%收率）。以0.38 Kg吗啉基丙酰吗啉为原料，重复上述反应，得到了93%收率的目标产物；以二氯丙烷为反应溶剂，重复同样的反应，得到了82%收率的目标产物。
实施例三：
在氩气保护下，将8.6克乙酸酐和23 克吗啉基丙酰吗啉与250毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.2 克阻聚剂BHT和10.8克三乙胺，逐渐升温至回流反应16小时，反应体系减压浓缩后得到粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到7.8克丙烯酰吗啉纯品（55%收率）和N -乙酰吗啉纯品3.9克（30%收率）。
实施例四：
在氩气保护下，将17.8克苄基溴和23 克吗啉基丙酰吗啉与250毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.2 克阻聚剂BHT和11.1克三乙胺，逐渐升温至回流反应12小时，反应体系减压浓缩后得到粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到10.8克丙烯酰吗啉纯品（77%收率）和N -苄基吗啉纯品14.9克（84%收率）。
实施例五：
在氩气保护下，将22.8克乙酸酐和36.8 克双吗啉基丙酰哌嗪与320毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.3 克阻聚剂BHT和21.6克三乙胺，逐渐升温至回流反应过夜，反应体系减压浓缩后得到粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到N-乙酰吗啉纯品22.1克（85%收率）和16.1克双丙烯酰哌嗪白色固体纯品（83%收率），1H-NMR数据（400 MHz, CDCl3内标）: 6.36-6.42 (dd,2H), 5.66-5.76 (dd, 2H), 6.51-6.66 (dd, 2H), 3.64 (s, 8H)。
实施例六：
在氩气保护下，将11.2 克乙酸酐和21.4 克二乙胺基丙酰吗啉与200毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.2 克阻聚剂BHT和10.6克三乙胺，逐渐升温至回流反应过夜，反应体系减压浓缩后得到粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到13.3克丙烯酰吗啉纯品（94%收率）。
实施例七：
在氩气保护下，将11 克乙酸酐和20 克二乙胺基丙酰二乙胺与200毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.2 克阻聚剂BHT和10.6克三乙胺，逐渐升温至回流反应过夜，反应体系减压浓缩后得到粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到12.3克丙烯酰二乙胺纯品（87%收率）。
实施例八：
在氩气保护下，将33.1克乙酸酐和24.6 克吗啉基丙酰二乙醇胺与250毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.3克阻聚剂BHT和28.5克三乙胺，逐渐升温至回流反应过夜，反应体系减压浓缩后得到粗产物和24克碳酸钾和140毫升甲醇混合，室温反应2小时后再次减压浓缩，粗产品用己烷搅拌稀释后在硅藻土上过滤，滤液浓缩后直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到12.5克丙烯酰二乙醇胺纯品（79%收率）。
实施例九：
在氩气保护下，将22.4克乙酸酐和20.2克吗啉基丙酰乙醇胺与200毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.2 克阻聚剂BHT和20.5克三乙胺，逐渐升温至回流反应过夜，反应体系减压浓缩后得到粗产物和13.8克碳酸钾和150毫升甲醇混合，室温反应2小时后再次减压浓缩，粗产品用己烷搅拌稀释后在硅藻土上过滤，滤液浓缩后直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到9.4克丙烯酰乙醇胺纯品（81.7%收率）和N -乙酰吗啉纯品8.6克（67%收率）。
实施例十：
在氩气保护下，将11.3 克乙酸酐和15.8克吗啉基丙酰胺与200毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.2 克阻聚剂BHT和10.9克三乙胺，逐渐升温至回流反应过夜，反应体系减压浓缩后得到粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到6.1克丙烯酰胺纯品（86%收率）和N -乙酰吗啉纯品10.9克（84%收率）。
实施例十一：
在氩气保护下，将11.2 克乙酸酐和25.6克N -(2-甲基-4-氧杂戊烷-2-基)-3-吗啉基丙酰胺原料与250毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.2 克阻聚剂BHT和0.1克氯化亚铜以及10.8克三乙胺，逐渐升温至回流反应过夜，反应体系减压浓缩后得到粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到14.1克丙烯酰吗啉纯品（85%收率）和N -乙酰吗啉纯品9.8克（76%收率）。
实施例十二：
在氩气保护下，将11.5 克乙酸酐和24.3 克N -(3-(二甲胺基)丙烷)-3-吗啉基丙酰吗啉与250毫升甲苯混合，加毕由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应2小时后，在搅拌下再加入0.2 克阻聚剂BHT和0.1克氯化亚铜以及10.8克三乙胺，逐渐升温至回流反应过夜，反应体系减压浓缩后得到粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到12.8克丙烯酰吗啉纯品（82%收率）和N -乙酰吗啉纯品10.4克（81%收率）。
实施例十三：
在氩气保护下，将16.5克乙酸酐和23 克吗啉基丙酰吗啉固体粉末混合于研磨机中匀速研磨处理1小时，混合物转移至烧瓶中后，减压下脱除过量的醋酸酐，再加入0.3 克阻聚剂BHT和11.8克三乙胺，体系加热至90-110摄氏度搅拌反应，用薄层色谱TLC法跟踪反应进程。反应结束后得到的粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到11.3克丙烯酰吗啉纯品和N -乙酰吗啉纯品9.4克。
实施例十四：
在氩气保护下，将8.9克市售胺基醇和3.6克丙烯酸置于100毫升干燥的二氯乙烷溶液中，加入6.5克三乙胺，0.5克DMAP（4-二甲胺基吡啶）和3克4A分子筛脱水剂后，回流反应4小时至薄层色谱TLC检测大部分原料消失，再加入8.0克丙烯酸，10.9克三乙胺，10克分子筛，和150毫升二氯乙烷，继续回流反应6小时至薄层色谱TLC检测反应完毕。混合物冷却到室温，过滤，用等体积水洗涤两次，有机相干燥，硫酸钠过滤，清液浓缩后直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到11.6克胺化双丙烯酸酯中间体（即结构式A 所示的取代丙酰胺原料），将此中间体和3.8克乙酸酐及180毫升甲苯混合，体系由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应3小时后，再加入0.4 克阻聚剂BHT和3.5克三乙胺，逐渐升温至回流反应过夜，反应体系减压浓缩后得到粗产物直接在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到4.9克目标产物。
实施例十五：
在氩气保护下，将121.1克市售胺基三醇底物和35.8克丙烯酸置于1800毫升干燥的二氯乙烷溶液中，加入110克三乙胺，2.7克DMAP（4-二甲胺基吡啶）和120克4A分子筛脱水剂后，回流反应9小时至薄层色谱TLC检测大部分原料消失，再加入210克丙烯酸，302克三乙胺，200克分子筛，和2800毫升二氯乙烷，继续回流反应过夜。混合物冷却到室温，过滤，用等体积0.1N 稀盐酸水和去离子水分别洗涤两次（调节水相pH为近中性），有机相干燥，硫酸钠过滤，清液浓缩后得到的中间体混合物（即含有结构式A 所示的取代丙酰胺原料），将此中间体和51.3克乙酸酐及2000毫升甲苯混合，体系由室温缓缓升至60-80摄氏度搅拌反应7小时后，再加入8.1克阻聚剂BHT和50.8克三乙胺，逐渐升温至回流反应过夜，反应体系冷却到室温后分别用活性炭和硅藻土脱色处理，滤液减压浓缩后得到粗产物276.5克液体。取其中8.5克在硅胶柱色谱上用己烷-乙酸乙酯洗脱分离得到3.4克淡黄色目标产物。高分辨质谱HRMS分析：分子式（M+H）C16H20NO7理论值338.1240，实测值338.1252。HPLC和HRMS分析高极性组分显示是上面反应式虚线方框内所示的化合物混合物。
需要强调的是，上述实施例仅仅为示例性而非限定性说明，基于本项申请披露，任何从业技术人员所通常可能采用的反应条件或参数等调整或变动均不会偏离本发明的要旨，本专利的保护范围应以相关的权利书记载条目为准。

Claims (10)

1.方程式（I）描述的反应工艺技术，结构式A 所示的取代丙酰胺原料和试剂R5-X在适当的反应条件Conditions下作用，即可制备一系列结构式B 所示的目标产物；
该反应的特征是经由了结构式C 所示的中间体物种；
在上述方程式（I）中，R1和R2分别独立的是氢，含有1-24个碳原子（以下标记为C1-C24）的直链或支链的烷基基团，该基团可以为1-6个非连续的氧原子，氮原子，硫原子，氟原子，硅原子，羰基，羟基，胺基，羧基，双键，三键，硅氧基，或芳环取代；或者，R1和R2分别独立的是C6-C24芳基，该芳基可以含有0-4个取代基；R1和R2之间也可以形成一个C3-C12环结构，该环结构可以为1-4个非连续的氧原子，氮原子，硫原子，双键，或羰基间断；
Q是氮原子或硫原子，R3或R4的定义彼此独立地与R1或R2相同；当Q是氮原子时，R3和R4同时存在；当Q是硫原子时，R3和R4二者仅其中之一存在；
R5-X是C1-C24卤代物，拟卤代物，磺酸酯/盐，酰卤，酸酐（均酸酐或混酸酐），硫酸酯，碳酸酯，或合适的其他的能和氮原子或硫原子之孤对电子（Lone-pair electrons）反应生成相应的阳离子鎓盐的亲电型试剂；
Conditions是指有机碱，无机碱，催化剂或促进剂，阻聚剂，热，真空或压力，溶剂等条件中的任意一种，或是上述任意两种或两种以上因素的联合使用，并无特别限定。
2.根据权利要求（1）描述的工艺方法，有机碱是脂肪或芳香叔胺型化合物，包括含有C=N双键的叔胺；无机碱是碱金属，碱土金属，或过渡金属的氢氧化物，氧化物，硫化物，碳酸盐，羧酸盐，或磺酸盐；催化剂或促进剂是指路易斯酸性或碱性化合物。
3.根据权利要求（1）描述的工艺方法，阻聚剂是苯酚，苯酚类结构衍生物（包括但不限于对苯二酚，对甲基苯酚，对甲氧基苯酚，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，焦性没食子酸等），三(N-亚硝基-N-苯基羟胺)铝盐，或氯化亚銅，或上述阻聚剂的混合体系；阻聚剂的用量按照原料的摩尔百分比计为0.01-5%，优选的是0.01-3%。
4.根据权利要求（1）描述的工艺方法，反应温度是-25-400摄氏度，优选的是0-200摄氏度，更优选的是10-150摄氏度。
5.根据权利要求（1）描述的工艺方法，反应压力可以是0.001-50个大气压，优选的是0.001-20个大气压，更优选的是0.001-10个大气压。
6.根据权利要求（1）描述的工艺方法，溶剂可以是芳香性或脂肪性烃，卤代芳香性或脂肪性烃，或各类酯，醇，醚，腈，酮，酰胺，砜，碳酸酯，或水，或新兴的“离子液（IonicLiquids）型”所谓绿色溶剂；或上述任意二者或二者以上的混合溶剂体系；溶剂的使用是优选但非必需的，在某些条件下，可以不使用溶剂，反应原料直接混合后在加热或气相条件下进行反应。
7.根据权利要求（1）描述的工艺方法，由如下所示系列吗啉基丙酰胺和形式为CH3C(O)Y【Y = CH3CO2或Cl或Br】的试剂（即乙酸酐或乙酰氯/溴）在合适的碱和/或热作用下，同时制备系列丙烯酰胺和N - 乙酰吗啉；
。
8. 根据权利要求（1）和（7）描述的工艺方法，由吗啉基丙酰吗啉和形式为CH3C(O)Y 【 Y= CH3CO2或Cl或Br】 的试剂（即乙酸酐或乙酰氯/溴）在合适的碱，和/或酸，和/或热作用下，同时制备丙烯酰吗啉（ACMO）和N -乙酰吗啉；
。
9.根据权利要求（1）描述的工艺方法，制备下述丙烯酰吗啉类化合物：
。
10. 根据权利要求（1）和（9）描述的工艺方法或结构，由下述胺基醇和丙烯酸和形式为R1C(O)Y【 Y = R2CO2或Cl或Br】的试剂（即酸酐或酰卤）在合适的碱，和/或酸，和/或热作用下，制备下述结构式所示的目标产物；优选的R1 = R2 = CH3（即乙酸酐或乙酰卤）；
。
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